CN113045578B - 一种消旋汉防己甲素的全合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种消旋汉防己甲素的全合成新方法，属于药物化学合成技术领域，本发明分别以廉价易得的5‑溴香兰素和4‑羟基苯乙酸为起始物料合成化合物10，化合物10分别通过简洁的路线合成化合物12和14，二者通过分子间和分子内Ullmann反应合成消旋汉防己甲素；其中，关键中间体12和14均通过化合物10合成，合成效率大大提高，原料得到最大化利用，是一条目前为止操作最简便、成本最低的消旋汉防己甲素全合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种消旋汉防己甲素的全合成新方法。
背景技术
汉防己甲素，又名粉防己碱，是从防己科植物粉防己(Stephamia tetrandraS.Moore) 块根中提取的一种生物碱，属于双苄基异喹啉类化合物，为新型钙拮抗剂，是粉防己的主要有效成分。它具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺、降低血糖、抗自由基损伤、抗肝纤维化和等抗肿瘤多种药理作用，临床用于单纯性硅肺和煤硅肺，也用于早期轻度高血压、风湿痛、关节痛、神经痛等，同时还用于肝癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌以及白血病的治疗。结构如下式所示：
工业上主要通过植物提取的方式分离汉防己甲素，但是汉防己根中汉防己甲素的含量仅有1％左右，导致原材料需求量大，供不应求，三废排放多，环保成本高。化学合成法能以廉价的化工品为起始原料，大批量连续生产，同时，溶剂等也可以回收后再利用，减少三废排放，最大限度降低成本，相对于植物提取的方式有明显优势。因此，汉防己甲素化学合成工艺的研究具有十分重要的意义。
目前，有关汉防己甲素全合成的文献报道很少。
J.Chem.Soc.1969,1547-1556采用直线式合成策略，以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料，通过14步反应合成汉防己甲素及其异构体，路线长，多个步骤反应条件苛刻，反应温度大大超出了溶剂的沸点，存在很大风险，总收率仅有1％左右；
Org.Biomol.Chem.,2020,18,3047-3068通过Pictet-Spengler反应构建四氢异喹啉环，根据Ullmann反应及环合反应的先后顺序不同，共提出了4条汉防己甲素及其异构体的合成路线，仍然采用直线式合成策略，以3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛和3-甲氧基酪胺为起始原料，经过10步反应合成汉防己甲素，该方法路线较短，但起始物料价格昂贵，反应过程中需要用到二异丙基氨基锂、氢化铝锂等危险性高的试剂，仅适用于学术研究，应用到工业化生产存在很大的风险，可行性低；
中国专利申请CN109942593A由本申请的发明人发明，采取汇聚式合成策略，以化工品香兰素和5-溴香兰素为起始原料，分别合成出两个四氢异喹啉中间体，再经过两步Ullmann 反应合成消旋汉防己甲素，该方法主要原料廉价易得，反应条件温和，合成效率较高，但 3-羟基-4-甲氧基苯乙酸价格昂贵，导致汉防己甲素的合成成本较高。
因此，开发一条新的汉防己甲素全合成路线具有重大意义。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种操作简便、成本较低的消旋汉防己甲素新的全合成方法，为光学纯汉防己甲素化学合成生产工艺的开发奠定基础。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种消旋汉防己甲素的全合成新方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)以5-溴香兰素为起始原料，在碱性条件下经羟基保护后合成化合物2；
(2)化合物2与硝基甲烷在催化剂作用下，经过Henry反应合成化合物3；
(3)化合物3经过还原剂还原合成化合物4；
(4)以4-羟基苯乙酸为原料，在碱性条件下与溴代试剂反应合成化合物5；
(5)化合物5在碱性条件下经羟基保护后合成化合物6；
(6)化合物4和化合物6在缩合剂作用下，经过酸胺缩合反应合成化合物7；
(7)化合物7在无水惰性溶剂中，在脱水剂作用下脱水关环合成化合物8；
(8)化合物8经过还原剂还原合成化合物9；
(9)化合物9与甲基化试剂反应合成化合物10；
(10)化合物10分别在酸性条件和碱性条件下脱去羟基保护基合成化合物11；
(11)化合物11在碱性条件下与甲基化试剂反应合成化合物12；
(12)化合物10在催化剂作用下脱去卤素合成化合物13；
(13)化合物13在酸性或碱性条件下脱去羟基保护基合成化合物14；
(14)化合物12与化合物14在催化剂及配体作用下，碱性、高温条件下经过分子间Ullmann反应合成化合物15；
(15)化合物15在酸性或碱性条件下脱去羟基保护基合成化合物16；
(16)化合物16在催化剂及配体作用下，碱性、高温条件下经过分子内Ullmann反应合成目标产物消旋汉防己甲素。
上述的化合物及反应式如下：
作为优选的技术方案：所述步骤(1)中，碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺中的一种，进一步优选氢氧化钠；羟基保护基选自叔丁基二甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基或对甲苯磺酰基中的一种，进一步优选苄基；溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙腈中的一种，进一步优选二氯甲烷。采用最优选的技术方案，操作简便，产物纯度高，溶剂可以回收套用，减少三废排放。
所述步骤(1)中，5-溴香兰素与羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1:4，反应温度为0℃至回流，反应时间为3～10小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(2)中，催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸铵或三乙胺中的一种，进一步优选三乙胺；溶剂选自硝基甲烷、乙醇、异丙醇或醋酸中的一种，进一步优选乙醇。采用最优选的技术方案，原料廉价易得，收率高。
所述步骤(2)中，化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1:1～1:5，催化剂用量为化合物2重量的10％～50％，反应温度为50℃至回流，反应时间为10～20小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(3)中，还原剂选自锌粉、氢化铝锂或硼烷中的一种，进一步优选氢化铝锂；溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲苯中的一种，进一步优选四氢呋喃。采用最优选的技术方案，溶剂可以回收套用，减少三废排放。
所述步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1:1～1:10，反应温度为0℃至回流，反应时间为6～20小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(4)中，碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺中的一种，进一步优选三乙胺；溴代试剂选自溴素或N-溴代丁二酰亚胺中的一种，进一步优选N-溴代丁二酰亚胺；溶剂选自二氯甲烷、醋酸或乙腈中的一种，进一步优选乙腈。采用最优选的技术方案，条件温和，溴代反应选择性高。
所述步骤(4)中，4-羟基苯乙酸和溴代试剂的摩尔比为1:1～1:1.5，反应温度为-20℃至 0℃，反应时间为2～10小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(5)中，碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺中的一种，进一步优选氢氧化钠；羟基保护基选自叔丁基二甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基或对甲苯磺酰基中的一种，进一步优选对甲苯磺酰基；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种，进一步优选二氯甲烷。采用最优选的技术方案，产物纯度高，收率高。
所述步骤(5)中，化合物5和羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1:1.5，反应温度为0℃至回流，反应时间为3～10小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(6)中，缩合剂选自CDI、EDCI、氯化亚砜或HATU中的一种，进一步优选CDI；溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或DMF中的一种，进一步优选二氯甲烷。采用最优选的技术方案，条件温和，溶剂可以回收套用，减少三废排放。
所述步骤(6)中，化合物4与化合物6的摩尔比为1:1～1:1.5，化合物4与缩合剂的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为0～60℃，反应时间为1～5小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(7)中，脱水剂选自三氯氧磷、五氧化二磷或多聚磷酸中的一种，进一步优选三氯氧磷；无水惰性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中的一种，进一步优选甲苯。采用最优选的技术方案，产物纯度高，收率高。
所述步骤(7)中，化合物7与脱水剂的摩尔比为1:1～1:20，反应温度为30℃至回流，反应时间为2～8小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(8)中，还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾中的一种，进一步优选硼氢化钾；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种，进一步优选乙醇。采用最优选的技术方案，条件温和，操作简便。
所述步骤(8)中，化合物8与还原剂的摩尔比为1:1～1:10，反应温度为0～50℃，反应时间为1～5小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(9)中，甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或甲醛/甲酸中的一种，进一步优选对甲苯磺酸甲酯；溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮或DMF中的一种，进一步优选DMF。采用最优选的技术方案，甲基化反应选择性高，副产物少。
所述步骤(9)中，化合物9与甲基化试剂的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为50℃至回流，反应时间为2～6小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(10)中，酸性试剂选自醋酸、三氟醋酸、盐酸或氢溴酸中的一种，进一步优选三氟醋酸；碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，进一步优选甲醇。采用最优选的技术方案，原料廉价易得，操作简便，溶剂可以回收套用，减少三废排放。
所述步骤(10)中，化合物10与酸性试剂的摩尔比为1:20～1:200，与碱性试剂的摩尔比为1:5～1:30，反应温度为40℃至回流，反应时间为4～10小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(11)中，甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的一种，进一步优选对甲苯磺酸甲酯；溶剂选自二氯甲烷、乙腈或DMF中的一种，进一步优选DMF。采用最优选的技术方案，甲基化反应选择性高，副产物少。
所述步骤(11)中，化合物11与甲基化试剂的摩尔比为1:2～1:4，反应温度为0℃至50℃，反应时间为4～8小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(12)中，催化剂选自钯炭、氯化钯或醋酸钯中的一种，进一步优选钯炭；溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇或四氢呋喃中的一种，进一步优选乙醇。采用最优选的技术方案，催化剂及溶剂均可回收套用，减少三废排放，降低成本。
所述步骤(12)中，化合物10和催化剂的重量比为1:0.05～1:0.5，反应温度为50℃至回流，反应时间为2～8小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(13)中，酸性试剂选自醋酸、三氟醋酸、盐酸或氢溴酸中的一种，进一步优选三氟醋酸；碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种，进一步优选氢氧化钾；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，进一步优选甲醇。采用最优选的技术方案，原料廉价易得，操作简便，溶剂可以回收套用，减少三废排放。
所述步骤(13)中，化合物10与酸性试剂或碱性试剂的摩尔比为1:5～1:50，反应温度为 40℃至回流，反应时间为6～10小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(14)中，催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚混合物中的一种，进一步优选碘化亚铜；配体选自N,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸或 1,10-菲啰啉中的一种，进一步优选N,N-二甲基甘氨酸；碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或碳酸铯中的一种，进一步优选碳酸铯；溶剂选自吡啶、甲苯、DMF或DMSO中的一种，进一步优选DMF。采用最优选的技术方案，Ullmann反应选择性较好，杂质较少。
所述步骤(14)中，化合物12与化合物14的摩尔比为1:0.5～1:2，化合物12与碱性试剂的摩尔比为1:1～1:5，化合物12和催化剂的重量比为1:0.05～1:0.5，反应温度为70℃至回流，反应时间为24～72小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(15)中，酸性试剂选自三氟醋酸、盐酸或氢溴酸中的一种，进一步优选三氟醋酸；碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种，进一步优选氢氧化钾；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，进一步优选甲醇。采用最优选的技术方案，原料廉价易得，操作简便，产物纯度高，溶剂可以回收套用，减少三废排放。
所述步骤(15)中，化合物15与酸性试剂或碱性试剂的摩尔比为1:20～1:200，反应温度为40℃至回流，反应时间为4～10小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(16)中，催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚混合物中的一种，进一步优选溴化亚铜二甲硫醚；配体选自N,N-二甲基甘氨酸、L- 脯氨酸或1,10-菲啰啉中的一种，进一步优选N,N-二甲基甘氨酸；碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或碳酸铯中的一种，进一步优选碳酸铯；溶剂选自吡啶、甲苯、DMF或DMSO中的一种，进一步优选DMF。采用最优选的技术方案，Ullmann反应选择性好，转化率高，产物收率较高。
所述步骤(16)中，化合物16与碱性试剂的摩尔比为1:1～1:5，化合物16和催化剂的重量比为1:0.05～1:0.5，反应温度为70℃至回流，反应时间为24～72小时。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明分别以廉价易得的5-溴香兰素和4-羟基苯乙酸为起始物料合成化合物10，化合物10分别通过简洁的路线合成化合物12和14，二者通过分子间和分子内Ullmann反应合成消旋汉防己甲素；其中，关键中间体12和14均通过化合物10合成，合成效率大大提高，原料得到最大化利用，是一条目前为止操作最简便、成本最低的消旋汉防己甲素全合成路线。
附图说明
图1为本发明实施例1的化合物12的氢谱图；
图2为本发明实施例1的化合物12的碳谱图；
图3为本发明实施例1的化合物14的氢谱图；
图4为本发明实施例1的化合物14的碳谱图；
图5为本发明实施例1的终产物消旋汉防己甲素的氢谱图；
图6为本发明实施例1的终产物消旋汉防己甲素的碳谱图；
图7为本发明实施例1的终产物消旋汉防己甲素的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)化合物2的制备
2L三口瓶中加入100g 5-溴香兰素、8g碘化钾、30g氢氧化钠和800g二氯甲烷，室温下滴加96g溴化苄。滴毕，加热至回流反应3小时，原料反应完全。降至室温，过滤，滤液用800g 5％氢氧化钠溶液洗两次，400g水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，经400g石油醚结晶后得白色固体124g，即为化合物2，收率89.2％；
(2)化合物3的制备
2L三口瓶中加入100g化合物2、36g三乙胺、57g硝基甲烷和500g乙醇，加热至回流反应12小时，原料反应完全。反应液降至室温，加入500g水，析出大量固体。过滤，滤饼用水搅洗两次，异丙醇搅洗两次，干燥后得黄色固体99g，即为化合物3，收率87.2％；
(3)化合物4的制备
2L三口瓶中加入500g四氢呋喃和22g氢化铝锂，降温至-5℃左右；将50g化合物3溶于200g四氢呋喃中，缓慢滴加至上述三口瓶中，滴毕，加热至回流反应8小时，原料反应完全。降温至0℃左右，依次滴加200g乙酸乙酯、150g水淬灭反应。加入硫酸钠搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩至干，用10％稀盐酸调节pH＝2左右，500g乙酸乙酯萃取杂质两次。水相再用20％氢氧化钠溶液调节pH＝10左右，500g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，200g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物40.5g，即为化合物4，收率87.7％；
(4)化合物5的制备
1L三口瓶中加入40g 4-羟基苯乙酸、52g对甲苯磺酸和400g乙腈，降温至-10℃左右，加入N-溴代丁二酰亚胺，保温反应2小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入400g乙酸乙酯溶解后，有机相用200g 20％亚硫酸氢钠溶液洗一次，400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体56.9g，即为化合物5，收率93.6％；
(5)化合物6的制备
2L三口瓶中加入30g化合物5、300g二氯甲烷和25g三乙胺，降温至5℃左右；将26.1g 对甲苯磺酰氯溶解于600g二氯甲烷中，缓慢滴加至上述三口瓶中，滴毕，保温反应4小时，原料反应完全。加入300g水，用12％盐酸调节pH＝3左右，静置分液，有机相再用600g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体45.7g，即为化合物6，收率91.5％；
(6)化合物7的制备
1L三口瓶中加入38.5g化合物6和400g二氯甲烷，溶解澄清后分批加入19.3g CDI。加毕，室温反应2小时后加入33.6g化合物4，继续反应2小时，原料反应完全。加入200g 水淬灭反应，静置分液，水相用200g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物61.2g，即为化合物7，收率87.0％；
(7)化合物8的制备
1L三口瓶中加入20g化合物7、65g三氯氧磷和200g三氯甲烷，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，缓慢滴加300g水至反应液中，滴毕，继续搅拌 1小时。静置分液，三氯甲烷相再用300g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物16.0g，即为化合物8，收率82.0％；
(8)化合物9的制备
1L三口瓶中加入20g化合物8和400g乙醇，溶解澄清后分批加入7.4g硼氢化钾。加毕，20℃反应3小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入150g水，用200g二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，200g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，经50g异丙醇结晶后得淡黄色固体16.9g，即为化合物9，收率84.4％；
(9)化合物10的制备
500mL三口瓶中加入17.2g化合物9和172g DMF，溶解澄清。降温至15℃左右，加入2.8g氢氧化钾，保温反应1小时。将5.1g对甲苯磺酸甲酯溶解于10g DMF中，滴加到上述三口瓶中。滴毕，加热至50℃左右反应4小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，用150g乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯相，150g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，经50g乙醇结晶后得类白色固体15.1g，即为化合物10，收率85.9％；
(10)化合物11的制备
1L三口瓶中加入17.5g化合物10、14g氢氧化钾和350g乙醇，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，过滤，滤液中加入60g三氟醋酸，氮气保护下加热至回流反应8小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，搅拌均匀后过滤，得灰白色固体9.7g，即为化合物11，收率84.4％；
(11)化合物12的制备
500mL三口瓶中加入13.7g化合物11和137g DMF，溶解澄清。降温至15℃左右加入4g氢氧化钾，保温反应1小时。将11.2g对甲苯磺酸甲酯溶解于25g DMF中，滴加到上述三口瓶中。滴毕，加热至50℃左右反应7小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，用150g乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯相，150g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，经柱层析纯化后得固体12.4g，即为化合物12，收率84.5％；化合物12的氢谱碳谱图分别如图1、图2所示；
(12)化合物13的制备
500mL氢化釜中加入17.5g化合物10、1.75g 10％钯炭和175g乙醇，氢气加压至0.5MPa，升温至50℃反应4小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化后得油状物12.4g，即为化合物13，收率91.1％；
(13)化合物14的制备
250mL三口瓶中加入10.8g化合物13、11.2g氢氧化钾和108g乙醇，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入100g乙酸乙酯，用100g 水洗涤两次，有机相减压浓缩至干，得淡黄色油状物7.1g，即为化合物14，收率90.7％；化合物14的氢谱碳谱图分别如图3、图4所示；
(14)化合物15的制备
250mL三口瓶中加入2.4g化合物12、2.0g化合物14、0.2g碘化亚铜、0.32g N,N-二甲基甘氨酸、4.9g碳酸铯和60g DMF，氮气保护下加热至回流反应60小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入20g水，用10％稀盐酸调节pH＝3左右，再用80g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用80g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕黑色固体3.5g，即为化合物15粗品，收率89.5％，不纯化，直接投下一步反应；
(15)化合物16的制备
250mL三口瓶中加入3.0g化合物15、30g三氟醋酸和60g甲醇，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入30g水，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8左右，用60g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用60g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化后得白色固体1.5g，即为化合物 16，收率58.6％；
(16)消旋汉防己甲素的制备
250mL三口瓶中加入2g化合物16、0.4g溴化亚铜二甲硫醚、2.8g碳酸铯和60g DMF，氮气保护下加热至回流反应60小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入30g 水，用10％稀盐酸调节pH＝3左右，再用60g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用60g 水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色固体，经柱层析纯化后得类白色固体0.96g，即为消旋汉防己甲素，收率54.2％；
所得消旋汉防己甲素的结构鉴定的氢谱、碳谱和高分辨质谱图如图5-7所示。
实施例2
(1)化合物2的制备
2L三口瓶中加入120g 5-溴香兰素、12g碘化钾、72g碳酸钾和800g乙醇，室温下滴加115g对甲氧基溴化苄。滴毕，加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后，加入600g二氯甲烷溶解，有机相用800g 5％氢氧化钠溶液洗两次， 400g水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，经480g石油醚结晶后得白色固体150g，即为化合物2，收率82.1％；
(2)化合物3的制备
2L三口瓶中加入110g化合物2、67g醋酸铵和330g硝基甲烷，加热至回流反应10小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入300g二氯甲烷溶解后，有机相用400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，经300g异丙醇纯化后得黄色固体 103.4g，即为化合物3，收率83.7％；
(3)化合物4的制备
2L三口瓶中加入400g四氢呋喃和15g硼氢化钠，降温至-5℃左右，缓慢滴加57g三氟化硼乙醚；将40g化合物3溶于200g四氢呋喃中，缓慢滴加至上述三口瓶中，滴毕，加热至回流反应8小时，原料反应完全。降温至0℃左右，滴加150g水淬灭反应，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝10左右，400g二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物31.7g，即为化合物4，收率83.3％。
(4)化合物5的制备
1L三口瓶中加入45g 4-羟基苯乙酸和225g醋酸，降温至-10℃左右，缓慢滴加47g溴素。滴毕，升至0℃反应10小时，原料反应完全。反应液加入225g水中，用400g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用200g 20％亚硫酸氢钠溶液洗一次，400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体58.7g，即为化合物5，收率85.9％；
(5)化合物6的制备
2L三口瓶中加入46g化合物5、4.6g碘化钾、54g碳酸钾和460g乙醇，室温下滴加37.6g 溴化苄。滴毕，加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后，加入460g二氯甲烷溶解，有机相用460g 5％氢氧化钠溶液洗两次，300g水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，经184g石油醚结晶后得白色固体53.6g，即为化合物6，收率87.1％；
(6)化合物7的制备
1L三口瓶中加入37.6g化合物4、32.1g化合物6、50g HATU和500g二氯甲烷，缓慢滴加26g DIPEA，滴毕，室温反应3小时，原料反应完全。过滤，滤液分别用200g 10％稀盐酸、200g饱和碳酸氢钠洗一次，400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色固体，经150g异丙醇结晶后得淡黄色固体54.7g，即为化合物7，收率80.5％；
(7)化合物8的制备
500mL三口瓶中加入33g化合物7、66g多聚磷酸和165g甲苯，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，缓慢滴加300g水至反应液中，滴毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8左右。静置分液，甲苯相再用300g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物24.7g，即为化合物8，收率76.9％；
(8)化合物9的制备
500mL三口瓶中加入16g化合物8和160g甲醇，溶解澄清后分批加入3.7g硼氢化钠。加毕，20℃反应4小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入80g水，用200g二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，200g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，经50g异丙醇结晶后得淡黄色固体12.3g，即为化合物9，收率76.7％；
(9)化合物10的制备
500mL三口瓶中加入16.3g化合物9和163g丙酮，溶解澄清。降温至15℃左右加入4.8g 甲醛，保温反应1小时。将4.6g甲酸缓慢滴加到上述三口瓶中，滴毕，加热至回流反应6小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，用150g乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯相，150g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，经50g乙醇结晶后得类白色固体13.7g，即为化合物10，收率82.4％；
(10)化合物11的制备
500mL三口瓶中加入16.6g化合物10、120g浓盐酸和166g甲醇，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，搅拌均匀后过滤，得灰白色固体9.5g，即为化合物11，收率82.7％；
(11)化合物12的制备
500mL三口瓶中加入15.2g化合物11和152g二氯甲烷，降温至15℃左右加入3.3g氢氧化钠，保温反应1小时。加入9.4g碘甲烷，加热至回流反应4小时，原料反应完全。降至室温，加入75g水，静置分液，水相再用150g二氯甲烷萃取两次。合并有机相，300g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，经柱层析纯化后得固体 13.4g，即为化合物12，收率83.2％；
(12)化合物13的制备
500mL三口瓶中加入16.7g化合物10、0.5g醋酸钯、2.5g三苯基膦、12.5g碳酸钾和167g正丁醇，加热至回流反应4小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化后得油状物10.8g，即为化合物13，收率84.6％；
(13)化合物14的制备
250mL三口瓶中加入5.1g化合物13、51g浓盐酸和108g甲醇，氮气保护下加热至回流反应8小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g乙酸乙酯，用100g饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物3.5g，即为化合物14，收率83.3％；
(14)化合物15的制备
100mL三口瓶中加入2.4g化合物12、2.1g化合物14、0.24g溴化亚铜二甲硫醚、0.6g氢氧化钠和48g吡啶，氮气保护下加热至回流反应48小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入24g水，用10％稀盐酸调节pH＝3左右，再用48g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用48g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕黑色固体3.5g，即为化合物15粗品，收率85.7％，不纯化，直接投下一步反应；
(15)化合物16的制备
250mL三口瓶中加入4.1g化合物15、30g浓盐酸和50g乙醇，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入50g水，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8左右，用100g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用100g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化后得白色固体1.65g，即为化合物 16，收率45.8％；
(16)消旋汉防己甲素的制备
250mL三口瓶中加入1.75g化合物16、0.35g碘化亚铜、0.7g N,N-二甲基甘氨酸、0.3g 氢氧化钠和70g吡啶，氮气保护下加热至回流反应72小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入30g水，用10％稀盐酸调节pH＝3左右，再用60g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用60g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色固体，经柱层析纯化后得类白色固体0.67g，即为消旋汉防己甲素，收率43.7％。
实施例3
(1)化合物2的制备
2L三口瓶中加入115g 5-溴香兰素、75g三乙胺和675g乙腈，降温至0～5℃，分批加入95g对甲苯磺酰氯。加毕，保温反应3小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入300g水和300g二氯甲烷，用12％盐酸调节pH＝3左右，静置分液，有机相再用600g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，经675g乙醇纯化后得类白色固体168g，即为化合物2，收率87.4％；
(2)化合物3的制备
2L三口瓶中加入96g化合物2、12g氢氧化钠、58g硝基甲烷和400g醋酸，加热至回流反应12小时，原料反应完全。冷却至室温，缓慢倒入600g水中，析出固体。过滤，滤饼经300g异丙醇纯化后得黄色固体89.9g，即为化合物3，收率84.3％；
(3)化合物4的制备
1L三口瓶中加入23g化合物3、25g锌粉和300g甲醇，降温至0℃左右，缓慢滴加100g浓盐酸。滴毕，保温反应5小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入150g二氯甲烷和100g水，滴加15％氢氧化钠溶液调节pH＝10左右。静置分液，有机相用200g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物17.5g，即为化合物4，收率81.6％；
(4)化合物5的制备
1L三口瓶中加入50g 4-羟基苯乙酸、20g氢氧化钠和250g二氯甲烷，降温至-10℃左右，缓慢滴加58g N-溴代丁二酰亚胺。滴毕，保温反应4小时，原料反应完全。反应液用200g 20％亚硫酸氢钠溶液洗一次，400g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体63.5g，即为化合物5，收率83.6％；
(5)化合物6的制备
1L三口瓶中加入35g化合物5、3.5g碘化钾、18g氢氧化钠和350g甲醇，室温下滴加31.1g溴化苄。滴毕，加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干后，加入300g二氯甲烷溶解，有机相用300g 5％氢氧化钠溶液洗两次，200g水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，经120g石油醚结晶后得白色固体43.5g，即为化合物6，收率89.3％；
(6)化合物7的制备
1L三口瓶中加入20g化合物4、16g化合物6、19.2g EDCI和300g DMF，缓慢滴加12.8g DIPEA，滴毕，加热至50℃反应5小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，用200g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，200g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物26.9g，即为化合物7，收率76.4％；
(7)化合物8的制备
500mL三口瓶中加入35g化合物7、38.1g三氯氧磷和175g甲苯，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。降至室温，缓慢滴加200g水至反应液中，静置分液，有机相再用200g饱和碳酸氢钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物30.2g，即为化合物8，收率88.5％；
(8)化合物9的制备
500mL三口瓶中加入17.1g化合物8和171g四氢呋喃，溶解澄清后分批加入5.4g硼氢化钾。加毕，20℃反应3小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入80g水，用150g 二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，150g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物13.4g，即为化合物9，收率78.2％；
(9)化合物10的制备
250mL三口瓶中加入12.0g化合物9、4.8g碳酸钾和120g四氢呋喃，降温至5℃左右，缓慢滴加2.2g硫酸二甲酯。滴毕，加热至50℃左右反应2小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，用150g乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯相，150g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，经48g乙醇结晶后得类白色固体 9.8g，即为化合物10，收率79.7％；
(10)化合物11的制备
500mL三口瓶中加入10.3g化合物10、11.7g氢氧化钠和150g乙醇，氮气保护下加热至回流反应5小时，原料反应完全。降至室温，过滤，滤液中加入50g盐酸，氮气保护下加热至回流反应7小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g水，搅拌均匀后过滤，得灰白色固体5.5g，即为化合物11，收率81.6％；
(11)化合物12的制备
500mL三口瓶中加入11.4g化合物11和100g丙酮，降温至5℃左右加入2g氢氧化钠，缓慢滴加4.7g硫酸二甲酯。滴毕，加热至回流反应3小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入75g水和75g二氯甲烷，静置分液，水相再用75g二氯甲烷萃取一次。合并有机相，150g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，经柱层析纯化后得固体8.9g，即为化合物12，收率73.8％；
(12)化合物13的制备
500mL氢化釜中加入10.0g化合物10、1g氯化钯、3.2g叔丁醇钾和100g四氢呋喃，氢气加压至0.5MPa，升温至50℃反应6小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化后得油状物6.5g，即为化合物13，收率83.4％；
(13)化合物14的制备
250mL三口瓶中加入5.4g化合物13、22.8g三氟醋酸和100g甲醇，氮气保护下加热至回流反应6小时，原料反应完全。反应液减压浓缩至干，加入100g乙酸乙酯，用100g饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物 3.1g，即为化合物14，收率80.6％；
(14)化合物15的制备
100mL三口瓶中加入1.7g化合物12、1.4g化合物14、0.17g氧化亚铜、0.4g L-脯氨酸、0.6g氢氧化钾和34g DMSO，氮气保护下加热至120℃左右反应72小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入17g水，用10％稀盐酸调节pH＝3左右，再用34g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用34g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕黑色固体2.5g，即为化合物15粗品，收率89.9％，不纯化，直接投下一步反应；
(15)化合物16的制备
100mL三口瓶中加入2.2g化合物15、4.7g氢氧化钾和50g乙醇，氮气保护下加热至回流反应7小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干。加入30g水，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8左右，用60g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用60g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化后得白色固体0.76g，即为化合物16，收率39.5％；
(16)消旋汉防己甲素的制备
50mL三口瓶中加入1.0g化合物16、0.1g碘化亚铜、0.3g 1,10-菲啰啉、1.4g碳酸铯和20g DMF，氮气保护下加热至回流反应72小时，原料反应完全。过滤，滤液减压浓缩至干，加入10g水，用10％稀盐酸调节pH＝3左右，再用20g二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用20g水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色固体，经柱层析纯化后得类白色固体0.38g，即为消旋汉防己甲素，收率42.6％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (40)
1.一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)以5-溴香兰素为起始原料，在碱性条件下经羟基保护后合成化合物2；
(2) 化合物2与硝基甲烷在催化剂作用下，经过Henry反应合成化合物3；
(3) 化合物3经过还原剂还原合成化合物4；
(4) 以4-羟基苯乙酸为原料，在碱性条件下与溴代试剂反应合成化合物5；
(5) 化合物5在碱性条件下经羟基保护后合成化合物6；
(6) 化合物4和化合物6在缩合剂作用下，经过酸胺缩合反应合成化合物7；
(7) 化合物7在无水惰性溶剂中，在脱水剂作用下脱水关环合成化合物8；
(8) 化合物8经过还原剂还原合成化合物9；
(9) 化合物9与甲基化试剂反应合成化合物10；
(10) 化合物10分别在酸性条件和碱性条件下脱去羟基保护基合成化合物11；
(11) 化合物11在碱性条件下与甲基化试剂反应合成化合物12；
(12) 化合物10在催化剂作用下脱去卤素合成化合物13；
(13) 化合物13在酸性或碱性条件下脱去羟基保护基合成化合物14；
(14) 化合物12与化合物14在催化剂及配体作用下，碱性、高温条件下经过分子间Ullmann反应合成化合物15；
(15) 化合物15在酸性或碱性条件下脱去羟基保护基合成化合物16；
(16) 化合物16在催化剂及配体作用下，碱性、高温条件下经过分子内Ullmann反应合成目标产物消旋汉防己甲素；
上述各化合物的结构式及反应式如下：
上述结构式中，R1和R2均为羟基保护基，其中，R1选自叔丁基二甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基或对甲苯磺酰基中的一种，R2选自叔丁基二甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基或对甲苯磺酰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺中的一种；羟基保护基选自叔丁基二甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基或对甲苯磺酰基中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙腈中的一种；
所述步骤(1)中，5-溴香兰素与羟基保护试剂的摩尔比为1:1~1:4，反应温度为0℃至回流，反应时间为3~10小时。
3.根据权利要求2所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，碱性试剂选自氢氧化钠；羟基保护基选自苄基；溶剂选自二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸铵或三乙胺中的一种；溶剂选自硝基甲烷、乙醇、异丙醇或醋酸中的一种；
所述步骤(2)中，化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1:1~1:5，催化剂用量为化合物2重量的10%~50%，反应温度为50℃至回流，反应时间为10~20小时。
5.根据权利要求4所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，催化剂选自三乙胺；溶剂选自乙醇。
6.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，还原剂选自锌粉、氢化铝锂或硼烷中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲苯中的一种；
所述步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1:1~1:10，反应温度为0℃至回流，反应时间为6~20小时。
7.根据权利要求6所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，还原剂选自氢化铝锂；溶剂选自四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺中的一种；溴代试剂选自溴素或N-溴代丁二酰亚胺中的一种；溶剂选自二氯甲烷、醋酸或乙腈中的一种；
所述步骤(4)中，4-羟基苯乙酸和溴代试剂的摩尔比为1:1~1:1.5，反应温度为-20℃至0℃，反应时间为2~10小时。
9.根据权利要求8所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，碱性试剂选自三乙胺；溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺；溶剂选自乙腈。
10.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺中的一种；羟基保护基选自叔丁基二甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基或对甲苯磺酰基中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种；
所述步骤(5)中，化合物5和羟基保护试剂的摩尔比为1:1~1:1.5，反应温度为0℃至回流，反应时间为3~10小时。
11.根据权利要求10所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，碱性试剂选自氢氧化钠；羟基保护基选自对甲苯磺酰基；溶剂选自二氯甲烷。
12.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，缩合剂选自CDI、EDCI、氯化亚砜或HATU中的一种；溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或DMF中的一种；
所述步骤(6)中，化合物4与化合物6的摩尔比为1:1~1:1.5，化合物4与缩合剂的摩尔比为1:1~1:3，反应温度为0~60℃，反应时间为1~5小时。
13.根据权利要求12所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，缩合剂选自CDI；溶剂选自二氯甲烷。
14.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(7)中，脱水剂选自三氯氧磷、五氧化二磷或多聚磷酸中的一种；无水惰性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中的一种；
所述步骤(7)中，化合物7与脱水剂的摩尔比为1:1~1:20，反应温度为30℃至回流，反应时间为2~8小时。
15.根据权利要求14所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(7)中，脱水剂选自三氯氧磷；无水惰性溶剂选自甲苯。
16.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(8)中，还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种；
所述步骤(8)中，化合物8与还原剂的摩尔比为1:1~1:10，反应温度为0~50℃，反应时间为1~5小时。
17.根据权利要求16所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(8)中，还原剂选自硼氢化钾；溶剂选自乙醇。
18.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(9)中，甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或甲醛/甲酸中的一种；溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮或DMF中的一种；
所述步骤(9)中，化合物9与甲基化试剂的摩尔比为1:1~1:3，反应温度为50℃至回流，反应时间为2~6小时。
19.根据权利要求18所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(9)中，甲基化试剂选自对甲苯磺酸甲酯；溶剂选自DMF。
20.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(10)中，酸性试剂选自醋酸、三氟醋酸、盐酸或氢溴酸中的一种；碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
21.根据权利要求20所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(10)中，酸性试剂选自三氟醋酸；碱性试剂选自氢氧化钾；溶剂选自甲醇。
22. 根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(10)中，化合物10与酸性试剂的摩尔比为1:20~1:200，与碱性试剂的摩尔比为1:5~1:30，反应温度为40 ℃至回流，反应时间为4~10小时。
23.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(11)中，甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的一种；溶剂选自二氯甲烷、乙腈或DMF中的一种。
24.根据权利要求23所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(11)中，甲基化试剂选自对甲苯磺酸甲酯；溶剂选自DMF。
25. 根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(11)中，化合物11与甲基化试剂的摩尔比为1:2~1:4，反应温度为0℃至50 ℃，反应时间为4~8小时。
26.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(12)中，催化剂选自钯炭、氯化钯或醋酸钯中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇或四氢呋喃中的一种。
27.根据权利要求26所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(12)中，催化剂选自钯炭；溶剂选自乙醇。
28. 根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(12)中，化合物10和催化剂的重量比为1:0.05~1:0.5，反应温度为50 ℃至回流，反应时间为2~8小时。
29.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(13)中，酸性试剂选自醋酸、三氟醋酸、盐酸或氢溴酸中的一种；碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
30.根据权利要求29所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(13)中，酸性试剂选自三氟醋酸；碱性试剂选自氢氧化钾；溶剂选自甲醇。
31. 根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(13)中，化合物10与酸性试剂或碱性试剂的摩尔比为1:5~1:50，反应温度为40 ℃至回流，反应时间为6~10小时。
32.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(14)中，催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚混合物中的一种；配体选自N,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸或1,10-菲啰啉中的一种；碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或碳酸铯中的一种；溶剂选自吡啶、甲苯、DMF或DMSO中的一种。
33.根据权利要求32所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(14)中，催化剂选自碘化亚铜；配体选自N,N-二甲基甘氨酸；碱性试剂选自碳酸铯；溶剂选自DMF。
34. 根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(14)中，化合物12与化合物14的摩尔比为1:0.5~1:2，化合物12与碱性试剂的摩尔比为1:1~1:5，化合物12和催化剂的重量比为1:0.05~1:0.5，反应温度为70 ℃至回流，反应时间为24~72小时。
35.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(15)中，酸性试剂选自三氟醋酸、盐酸或氢溴酸中的一种；碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
36.根据权利要求35所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(15)中，酸性试剂选自三氟醋酸；碱性试剂选自氢氧化钾；溶剂选自甲醇。
37. 根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(15)中，化合物15与酸性试剂或碱性试剂的摩尔比为1:20~1:200，反应温度为40 ℃至回流，反应时间为4~10小时。
38.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(16)中，催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚混合物中的一种；配体选自N,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸或1,10-菲啰啉中的一种；碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或碳酸铯中的一种；溶剂选自吡啶、甲苯、DMF或DMSO中的一种。
39.根据权利要求38所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(16)中，催化剂选自溴化亚铜二甲硫醚；配体选自N,N-二甲基甘氨酸；碱性试剂选自碳酸铯；溶剂选自DMF。
40.根据权利要求1所述的一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(16)中，化合物16与碱性试剂的摩尔比为1:1~1:5，化合物16和催化剂的重量比为1:0.05~1:0.5，反应温度为70℃至回流，反应时间为24~72小时。
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