JPS59130843A - （＋）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、公知鎮痛剤６セダペイン１の合成中１ｊｉ１
体として有用な下記式１ｊｌ で表わされる従来公知文献未記載の（ト）−１−（２−
ジメチルアミンエチル）−１−メチル−７−メドキシー
１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン及びその製法
に関する。

１セダペイン″に、下記式〔ＸＩＩＩ〕で表わされる（
−）−１ｅ４−ジメチル−１０−ヒドロキシ−２，３，
４，５，６，７−へキサヒドロ−１，６−メタノ−１ｉ
ｆ　−４−ペンザゾニン臭化水索咳塩の呼称であって１
手術後の疼痛、ガン注疼痛などの寛解に非麻薬性の＠補
剤として有用な公知医桑化合物である。そして、該０セ
ダペイン０の鎮痛作用については、セ：１えば応用柴」
里１９　、（６）、ｐ、９７３〜９８２．１９８０年に
ＭＬｊ載されている。

ＪｌＭｇｄ、Ｃｈｇｍ、　　１９．８０３（１９７６）
には鎮痛剤としての１０−ヒドロキシ−４−メチル−２
，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１゜６−メタノ
−１ｊｉ　−４−ペンザゾニンの６ケの誘導体に関して
記１閾され、１−（２−ヅメチルアミノエチル）−１−
メチル−７−メドキシー１，２゜３．４−テトラヒドロ
ナフタレンが中Ｈ４７体として記載されている。しかし
ながら、この中市１庫を包苫して該公知文献てはそれら
化合物の光学活性に関しては全く内反きれていない。

史に、ｌ除開昭４９−１３４６９０〜号下記式％式％ で表わされる４−メチル−２＋３＋４＋５＋６＋７−へ
キサヒドロ−１，６−メタノ−ＩＢ−４−ペンザゾニン
ー７−オール酵導体および薬理学的に活性なその塩の製
法に関して記載され、その中１１１］体として上記１−
（２−ツメチルアミノエチル）−１−メチル−７−メド
キシー１＋２＋３＊４−テトラヒドロナフタレンを包旨
し得る一般式の中間本化合一１グが記、：戊さｒしてい
る。しかしながら、この中間体を包含して該特開昭４９
−１３４６９０号にもこれら化合物の光学活性に関して
は全く言及されていない。

本発明者等は、前記式［Ｘ［Ｉ［：）”セダペイン１そ
のＡ≠来、従米文献禾記載のｍｌ　Ｍ上式〔！〕の（ト
）−１−（２−ヅメチルアミノエチル）−１−メチル−
７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレ
ンが笑仕し、１１．つ従来文献がその光学活性について
具’Ａ−ｂ’Ｊに全くｂ及していない（ト）−１−レン
力・ら元学分嗣十法によって分割可能であることを発見
した。

史Ｖこ、この従来文献禾記載の（ト）−１−（２−ヅメ
チルアミノエチル）−１−メチル−７−メドキシー１１
２）３１４−テトラヒドロナフタレンは、・置に詳しく
述べるように−ｓ＋ＪＴｈｅ式［ｘｎ＋］”セダペイン
“合成中間座として傷めて有用であって。

同−出頼人の同日付出願に係わる特願昭５８−号（発明
の名称「（→−１，４−ジメ チルー１０−ヒドロキシ−２，３，４，５，６゜７−ヘ
キサヒドロ−１，６−メタノ−１１〕−４−ペンザゾニ
ン共化水系：”１２　塙の為、１８法」）における従来
文献未記載の１５目」化合Ｃ；勿（＋）−１，４−ツメ
チル−１０−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，６−メタノ−ＩＨ−４−ペンザゾニンーｑｃ６１
１）−＊ンの合成中１ｉ４１体として有用で、好収３毛
、好純度で且つ工業的に有利に、該式〔ＸＩＩＩ〕化合
物を製造するのを可能とすることを９．１１つだ。

又更に、法式［１）の（＋）　−１−（２−ツメチルア
ミノエチル）−１−メチル−７−メドキシー１゜２．３
．４−テトラビトロナフタレンは公知且つ入手容易な佼
記式Ｅｌｌ）アニソール肪導体から、上記（ト）−１−
（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−７−メド
キシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレンを小孟
て容易に耳又イ得できることがわかった。

従って、本発明の自ｌｌＩ′シに、医薬として有用な公
り、口火［Ｘｌ１１３化合物の装逍に有用な式Ｃ１］の
（→−１−（２−ジメーフ゛−ルアミノエチル）−１−
メチル−７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
ナフタレン及びその表法を虎供するにある。

本発明の上記目的ノブび更に多くの−のｌａ的ならひに
オリ点は、以下の記載から一僧明ら刀・となるであろう
。

沙、発明の式［１〕新規１′、！：Ｉｌｉ」１令化合勿
は、従来文１砿がその充孝ｙ占注については具１本げＪ
ＶＣ全く河及してなかった＋−１−（２−ヅメチルアミ
ノエチル）−１−メチル−７−メドキシー１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを１分悼」試条ｆｆ用いて
光字分割″ｆることにより取得１−ることかできる。そ
して該（ト）−１−（２−ツメチルアミノエチル）−１
−メチル−７−メドキシー１．２，３１４−テトラヒド
ロナフタレンは、たとえは、容易に入手及びし２逅可１
１１１：なハ知のｐ−クロロもしくはブロモアニソール
から容易に装窺することができる。十６１訳休による・
Ｎ発明式［１）化合物の襞法分図式的に示すと以下のよ
うに７５丁ことかでさる。

〔！〕

上記態様に於て、式（ＩＮ化合物は市場で容易に入手で
きるし、よむアニソールを常法によりクロル化もしくは
ブロム化することにまり容易に得ることかできる。、法
式ＣＩｌｌ　ｐ−ハロケ゛ノアニソールを不活・注６媒
中でマグネシウムとの反応に賦して法式［１１〕化合物
のダリニャール試薬を形成し、形成された化合物と式［
［［１］　ＸＣＨ，Ｃノｆ、ＣＨ，Ｘ（世し式中、Ｘは
、ｔｉ；ｌ旨１ぢ又は睨、累ノドを子ケ示し、二つのＸ
（ｒｉ向−でも４’４つていてもよい）の１，３−ジ″
。ケ゛ノプロ・ゼンとケ、ＦＢ！　ｌｊ＃たとえばＬｉ
２Ｃフｂｃ　ｌ。

もしく１はＬｉＣｒｂＣｌ、の存在下に、不、古・ｊ牛
、・行・楳中で反応さぜることにより、前記式〔■〕公
知化合物を得ることかできる。この式〔ｌｌ化合物の隼
°Ｌ法は、従米文献未記城の方法である。

上記式［１１］化合・１勿とマグネシウムとの反応そｎ
自体は、グリニヤール試系製薄の手法に従って行うこと
ができ＊　’ｌＪｊ用する不活性温媒の例とじては、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはＴＨＦとベンゼン
の混合ｉ笠媒などを好ましく例示できる。

これら溶媒の・開用ｔｔに（ｄどくべっ々？１ｉｌＪ約
はなく適宜に選択利用できる゛が１例えば、式〔■〕化
合物に対して約２〜釣５倍容量の如き使用量を例示する
ことができる。父、マグネシウムの使用量も適宜に４択
できるが、１幻えば１式〔■〕化合物に対して約１〜約
１．３倍”５　Ｔｃの使用量を例示することができる。

反応に際して、翻始剤として例えばヨード、エチルプロ
ミドなどの微続を反応系に加えることかでき、好ましい
。反応時間及び温度も適宜に選択でき、例えば、約４０
°−約９０℃、よシ好ましくは約６５９−約７０℃の反
応温度及び約１〜約５時間程朋の反に５温度を例示する
ことができる。

例えば上述のようにして得ることのできる式〔■〕化合
物のグリニヤール試薬と、式［１＋１）化合ｑ勿たとえ
ば１−ブロモ−３−クロログロパン、１．３−ジプロモ
プロノぞン、１，３−ヅクロロプロ、ｅン等との反応は
、例えばｂＢイグリニャール試薬を約０（約１０℃程度
に冷却し、式Ｃｍ）化合物及び上記例示の如き態様の不
活性溶媒済液を添加して行うことができる。１史用する
不活性溶媒としては触媒をｄ解し倚る溶媒が好ましく利
用でき、たとえばＴ　Ｉｉ　Ｆの如き不活性ｄ媒を秒１
」示することかできる。その使用量は適亘に選択でき１
例えば。

触媒１ｔＣ刈して約３０〜約５０倍′６ｂのｊ丈用凧を
例示−〇きる。又、朋嫌の１史用瞳も適宜に」択できる
が、１′ｃとえば式〔ｌｌ）化合・吻にｙ、□ｉ　して
約１％当耐ＦｌｉＪ後の使用ｉで光分である。史に、式
〔■〕化合・ｒ／ｉ　１　＋　３−ジハロゲノプロ・ぞ
ンの沈用量としては、例えば、式［１］化合物に対して
約１〜約２当量の１史用ｊｋを挙げることかでさる。

上記式［１１〕化合切のグリニヤール試薬と式［１１１
）化合物との反応温度及び反応時ｔｔＪｊとしては。

例えば、約０９−約１０℃の如き比狡的低温条件の採用
及び約４〜約８時間の反応時間を好ましく例示できる。

上記式〔■〕公知化合物はまた。たとえば、Ｊ。

Ｃ，Ｓ、　３０２８　（１９５３）に記載さノｔた方法
で製造することもできるが、上述した新しい方法で製造
するのが工条的に有利であり且つ好ましい。

又、上記方法で利用できる触媒Ｌ　％、　Ｃｕ　Ｃｌ　
４はＬｉＣｌ２当量とＣｕＣ１，１当被とを″室温に於
てＴＨＦに同時に浴屏することによ多形成することがで
きる。

また、ＬｉＣｒｂＣ１＠はＬｉＣ１１幽重とＣｕ、Ｃ１
ｌ当量とを用いて、上記と同様にして形成することがで
きる。

たとえば上述のようにして得ることのできる式［）化合
９勿３−（４−メトキシフェニル）−１−ハロゲノプロ
・ぐンは、不活性溶媒中でマグネシウムとの反応に賦し
て法式［Ｒ’）化合物のグリニヤール試夕らを形成し、
ついで式〔ｖ〕４−ツメチルアミノ−２−ブタノンをＩ
／ｌ：ＦＰＵさぜることによって、従来文献禾記載の式
［Ｕ化合物４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
−１−（２−ソメチ・ルアミノエチル）−１−ブタノー
ルに転化することができる。この式［Ｖｌ）化合賜の合
成反応力法も健米文献未へ上載の方法である。上記式〔
■〕化化合のグリニヤール試薬の形成反応は、それ自陣
公仰のグリニヤール試薬製造の手法にイ１って行うこと
ができる。反応に、たとえば３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−クロロプロノソンや３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ブロモプロパンの如き式（ＩＶ）化合物と
マグネシウムとを不活性溶媒中で接線させて行うことが
できる。利用する不ｒ占１生浴久裟の１１’！Ｉとして
は、エチルエーテル、ｉ’ｌｉＦ。

ジオキサン、１．２−ソメトキシエタン、これらのγ係
合溶媒、ベンゼンとＴＨＦとの混合溶媒、トルエンとＴ
　ＩＩ　Ｆとの混合溶媒、トルエンとエチルエーテルと
の混合溶媒などを例示することができる。その１史用）
首は適肩二に；河択できるが１例えば、式［ＩＶ）化合
物に対して約３〜約１０倍′８健の如き１吏用１・ｔを
例示することができる。

上記式〔Ｖ〕化合物のダニャール、試薬の形ノ又反応に
１県して、マグネシウムの献月１−盟ことしては、求〔
■〕化化合に対してボーク１〜約１．３倍幽−の、＋ξ
用犀を例示することができる。反応ら１度は、・縛亘に
選択できるが、？ｌｌえば、約り０℃〜約８０℃、ニジ
好゛ましくに約６５９−約７０℃程度の加温仲身１・下
で反ＬＬ；ゲ何うことが好ましい。又、反応時間として
は。

たとえ（・１約２〜約４時間の如き反応時間ｆ例示でき
る。反応にｊ’）’＋　シて、開始剤として例えばヨー
ド。

エチルプロミドなどの倣１１：　ｋ反応系に加えること
ができ、好ましい。

たとえは上述のようにして得ることのできる式〔■〕化
合物のグリニヤール試毎と式［Ｖ］４−ツメチルアミノ
−２−ブタノンとの反応は、例えば１式［ＩＶ］化合物
のグリニヤール試柴全冷却し。

式〔ｖ〕４−ジメチルアミン−２−ブタノンの不１盾性
溶媚ｄ液を加え反応させる態４未で何なうことができる
。この上うな溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、
１’ＨＦ、エチルエーテル、’（ｆ’Ｌうの混合酸など
をν１」示できる。その疏用量は適宜に選択できるか、
たとえば、式［Ｖ］化化合に対して約５〜刊１０倍番匿
の：史用晴６・π０示することかできる。

上記式〔■〕化合Ｉ勿のグリニヤール試薬と式［Ｖ）化
合物との反応に除して、式［Ｖ］化合物の配用九ｔ（ｌ
″ｊｊ適亘へ択できるが、式ＣＩＶ］化合物に対して約
１−約１．３当量程灰の１更用曾を好寸しく１＋ｕ示で
きる。反応は比較的低温で行うのが好ましく１例えば約
−７０℃〜約１０℃の反応ン、１度を例示することがで
きる。父、ｊＸ応１侍間としては例えば約２〜ｙ−ｙ　
ｓ　ｌｔ″Ｆ間の如き反応時間を１１１１示できる。

尚、式［、Ｖ、］］４−ツメチルアミノー２−ブタノは
、たとえばＺｈフｂｒ、Ｏｂｓノば７＋、ｓｊ　Ｋｈ、
ｉｍ、　７ユ。

１７２２（１９５’ｌ又は１８１８（１９５？）に目じ
部この方法により年Ｖ造することができる。

従来文献がその光学活性についで全＜ｔｆ及していない
前、耐火〔■〕の（ト）−】−（２−ヅメチルアミノエ
チル）−１−メチル−７−メトキシ・−１゜２．３．４
−テトラヒドロナフタレンｔ’：Ｌ、ｆＣとえば上述の
ようにして得ることのでさる式〔■〕４−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチル−１−（２−ツメチルアミノ
エチル）−１−ブタノールに脱水剤を作用させて脱水閉
僚反応せしめることによりイ操ることができる。この式
〔■〕化什二１勿の合成方法もｆ’Ｃ来文献木：４Ｃ載
の方法である。

反応は１式ＣＭ）化合物と脱水剤好ましくは酸類とを接
触させることにより行うことができ、例えば、約１０９
−約４０℃の反応１ｍ　Ｋ及び約２〜約３時間程度の反
応瞬間を例示することができる。

これらの反応条件は利ル］するば類の梅ガ１．一度など
によっても適宜に変更することができる。利用する醒脱
水剤の例としては、たとえば、イ・（社）酸、ポリＩＪ
ンｄｈ　＊４ｉ’暇とリン酸の混液（１：４肖量比）な
どｆ例示することができる。これら酸脱水剤の１史ハＪ
量も適宜に、・Δ択できるが、たとえば、式〔■〕化合
物に対して約１．５〜約７．５倍山幇の如き１丈用はを
例示できる。

本づ６明の式［Ｄ（＋）−ｔ−（２−ツメチルアミノエ
チル）−１−メチル−７−メドキシー１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレンは、たとえは上述のようにして
得ることのできる式〔■〕（ト）−１−（２−ヅメチル
アミノエチル）−１−メチル−７〜メトキシ−１＋２＋
３＋４−テトラヒドロナフタレンを分割試剤を用いて光
学分割することにより製造できる。１ノξ来、１−（２
−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−７−メドキシ
ー１．２゜３．４−テトラヒドロナフタレンについては
、既述のとおり、その光学活性に関してさえ全く言及さ
れていないことから、当然のことであるか、式［Ｉ〕（
＋）一体の存在は勿論のこと式〔■〕化合物を光学分割
することも全く未知であった。

本発明方法によれは、ｄ１体である式〔■〕化合物を適
当な分割め媒中で光学活性な有機酸（分割試剤）と反応
させて対応する２榎のノアステレオマ−を形成し１両者
の該溶媒に対する俗解ＩＷ差を利用して一方のジアステ
レオマーｆ：　ｎ！ｉ：　耐性の結晶性鳴として析出さ
せ％　’ｊｌｊ、！方のジアステレオマーをに４　Ｈ？
とじ、これらを分離することによシ、Ｈ１望の光学異性
体化置物を採取することができる。

ここで利用する光学活性な有づ・訣ｒ・戊としては、−
たとえば←）−Ｄ−泗石阪、汗）−Ｌ−触石「・暁を挙
げることができる。（→−Ｄ−メ西石酸を月Ｊいたに易
合には、ｒＪｂ要な一方のジアステレオマ一式〔１〕（
→一体ヲー′、ｈ俗１１トのｉ吉晶・に１已塩としてイ
くＰることかできる。一方。

←）−゛Ｌ−Ｍ石咳を用いた；７合には、必峨な式［１
）（ト）一体を分割ｎキ媒中にのこし、不必要な・ｉｉ
！４方のノアステレオマ−を寸浴住の結晶性・、ＩＡと
して析出させ分離除去することができる。

し刀・しながら、に）−〇−歯石「及は、晦常、自然界
にｐ（ｚ出せす雉めて市価につくので、１栗的実施に利
用するのに適しない。庇って、本発明方法の実施に除し
ては、自然界に多にに産出して入手答易且つ安価な←）
−Ｌ−γ西石煉もしくはその邸導体たとえばソアシルー
Ｌ−酒石ｒ設の如きその官能性Ｂ導体全分割試剤として
利用するのが狩に好ましく且つ有利である。斯くで、本
発明の好適態様によれば、前記式〔■〕で表わされるω
−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−７
−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン
を←）−Ｌ−酒右酸もしくばそぐ＞紡２桿体を分割試剤
として光学分割することを性徴とする式（１３％式％） ドロナフタレンの製法が提供でき、玉子的に有利に収率
よく式〔Ｉ〕化合物を得ることができる。

以下、この好適態様について更に詳しく説明する。

このＭ様の実施に１トＪミして、利７−１１する分割溶
媒の例としては、アセトン、メチルエチルケトンなどの
如きケトン温媒やエタノールの如きアルコール温媒を例
示することかできる。その使用駄は適宜に選択できるが
、たとえば式〔■〕化合物に対して、約３〜約６倍容墳
の如き゛反用役を例示することができる。又１分割試剤
の１更用蛍としては１式〔■〕化合物に対してはソ所・
モル付近の跡で用いることを好ましく例示できる。

光学分割は、上記例示の如き分割溶媒中で、式〔■〕化
合物と上記例示の如き分割試剤とを１例えば室温で約２
４時間の如き条件で、接’ｐ：：Ｈせしめることにより
行うことができる。次いで、形成された不必要な一方の
ジアステレオマーである（→一体結晶性」想を分配除去
し、得られた式〔■〕（→一体をより多くの割合で含む
母液から式〔！〕←）−１−（２−ツメチルアミノエチ
ル）−１−メｆルー７−メドキシー１．２，３．４−テ
トラヒドロナフタレンｆ得ることができる。例えば、１
０％苛性カリ水浴液の如きアルカリ水浴液を上記母液に
加え、たとえばトルエン抽出操作（ｌこ賦して分割試剤
を除去し、組成〔Ｉ〕化化合（いくらかの式〔■〕化合
物を含有し得る）ｆ取得することができる。このように
して得ることのできる粗式ＣＩ〕化合９勿は、たとえば
安価な←）−Ｌ−酒石酸刀・ら容易に製造できる（→−
ソペンゾイルーＬ−酒石歌を用いて杓び同峠な光学分割
に付して純粋な式〔Ｉ〕（ト）−１−（２−ヅメチルア
ミノエチル）−１−メチル−７−メドキシー１．２，３
．４−テトラヒドロナフタレンにイ′肯製することがで
きる。析出した結晶全採取し、上記と同様にたとえば１
０係苛性力リ水％液を加え、トルエン抽出操作に”賦し
て分割試剤を除去し、純粋な式ＣＩ）化合吻を得ること
ができる。

上記５清製に利Ｊ’ｉ−＋する分割溶媒の例としては、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンなどの如きケトン溶媒や酢酸エチルの如きエステル類
を例示することができる。その使用量は適宜にス大択で
き、たとえば上記組成［１〕化合物に対して約１〜約５
倍容量の如き咬用ら１を例示することができる。又、分
割試剤（→−ジベンゾイルーＬ−泗石酸の吠用首として
は上肥粗式〔Ｉ〕化合！１勿に対してはｙＩＩ２モル付
近の１更用重を好−ましく・例示することかできる。な
お、分列試剤（→−ソペンゾイルーＬ−酒ろ取は、別え
は「夷、験化字論座」、１８川、下、５４５（１９５８
）に記載の方法に従ってり・Ｚ這することがて゛さる。

本づ６明の式［１１（＋）ｌ−（２−ツメチルアミノエ
チル）−１−メチル−７−メドキシー１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレンに、すでに述べたように、下Ｈ
１二式〔ＸＩＩＩ〕 ＣＭ。

法については、同一出願人の同日付イイ計出願Ｉｆｆ許
願５８−　　　　　　号〔究明の名伺＼：（→−１゜４
−ジメチル−１０−ヒドロキシ−２，３，４゜５．６．
７−ヘキサヒドロ−１，６−メタノ−１ｆｉ　−４−ペ
ンザゾニン臭化水系仄頃の製法〕に詳しく記載されてい
る。従って、その詳卸１な説明は一昌略するが、８考″
までに、本発明の式〔１〕化合吻を用いて上記式［ｘｍ
］化合物を製造する一例について以下に要約する。６（
１１すｈτ・１１として下記図式に示す製法を例示でき
る。

［１） 〔■〕 〔■〕 〔ｘ〕 （ＸＩ） 〔刈〕 ［ｘｍｌ 上記式に示したように１本発明の式（１）（＋）−１−
（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−７−メド
キシー１＋２＋３＋４−テトラヒドロナフタレンは、た
とえばベンゼンの如き反応溶媒中で、たとえばクロロ炭
酸エチルと接触せしめることによりアミノ基のエトキシ
カルボニル化反応を行うことにより、従来文献未配紙の
削成〔■〕で表わされる（＋）−１−（２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エトキシカルブニルアミノ）エチル）−１−メ
チル−７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナ
フタレンに転化することができる。反応条件としては、
たとえば、約７０９−約８０℃で約１時間の如き条件を
例示することができる。

上述のようにして得ることのできる式〔■〕（→一体は
、それ自体公知の手法を利用して教化反応に賦すること
によって、従来文献未配紙の削成〔■〕記載の←）一体
で・らる←）−４−Ｃ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシ
カルブニルアミノ）エチル〕−４−メチル−６−メドキ
シー３，４−ソヒドロ−１（２＃）−ナフタレノンに転
化するととができる。反応に、たとえば、目゛μ酸の如
き反応溶媒中でａ文化クロムと、例えば約り０℃〜約３
０℃の温度に力・さて、たとえは約１．５〜約４時間反
応させることにより行うことかできる。

例えば上記のようにして得ることのできる式［ＩＫ）化
合物は、たとえはメタノールの如き反応溶媒中で、アル
カリたとえは砺性カリと約８７！−約９５℃の如き温、
度で約２〜約３時間の如き時間、１首触させたのち、飯
たとえば基数で処理す旭ことによシ、前記式ＣＸ〕の従
来文献未配紙の化合物に）−４−（２−メチルアミノエ
チル）−４−メチル−６−メドキシー３，４−ソヒドロ
−１（２＃）−ナフタレノイ塩献塩に転化することがで
きる。

得られた式〔Ｘ〕のに）一体化合ｊ吻は、それ自体公知
の手法全利用して、根比反応に賦することによって、従
来文献未配紙の式〔Ｘ〕の従来文献未配紙の←）一体で
ある（ト）−１，′４−ツメチルー１０−メトキシー２
　＋　３　ｔ　４．５−テトラヒドロ−１゜６−メタノ
−ＩＨ−４−ペンザゾニン−７（６Ｈ）−オン塩諌塩に
転化することができる。反応は、たとえばメタノールの
如き反応（ｇ媒中で、ＪｆｌｌＬ当な験化剤たとえばシ
ュウ叡水累ナトリウム及びパラホルムアルデヒドと例え
ば約６時間程度の加熱還υＩＬ条件下の反応に賦するこ
とにより行うことができる。

上述のようにして得ることのできる式ＣＸＩ）の（＋）
一体化合物は、映触水系化反応に賦することによって公
知の式〔刈〕の←）一体化合物である←）−１，４−ツ
メチル−１０−メトキシ−２＋３ｔ４＋５．６．７−へ
キサヒドロ−１，６−メタノ−ＩＨ−４−ペンザゾニン
に転化することができる。

反応は、それ自体公知の手法をオリ用して、たとえは約
１０％位・註カリ水浴液とトルエンの抽出操作に賦した
のち、たとえば；°１１°ヘス、・イ９媒中で、７０％
ｊ尚ｊ＾１イ素敵の存在下に水素ガス及びパラソウム炭
素を用いて、例えば約２０９−約２５℃及び約５〜約６
時間の如き反応条件下に、候触水素化反応せしめること
により行うことかできる。

たとえば上述のようにして得ることのできる式。

〔刈〕化合物は、公知の方法に従って、たとえば４７チ
臭化水素敞と約１〜約１．５時間の如き条件で〃ｕ熱還
流操作に賦することにより、前記式（ＸＩ［Ｉ〕の”セ
ダペイン”に転化することができる。

以下、実施例により１本発明方法の数爬様及び化合物に
ついて、更に詳しくｖ０示する。

犬　　施　　十シリ　　１ ３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロプロパンの
Ｖ造〔■→■〕。

マグネシウム４８．６ｉ、ＴＨＦ１５０７ｎｌｌ、ヨー
ドｇ、肚の混合故にバラブロモアニソール３７４９、Ｔ
ＨＦ　８５０　ｎｒｌの浴液を速流下にン薗下した後さ
らに２時ｒ＃４１還流した。冷却＜ｊｔ−Ｌ　Ｚ、　Ｃ
ｕｃ　１４４．３８　ｇ、１’ＨＦ’　１５０　ｍｔ、
の浴液及び１−ブロモー３−クロロプロ・ぞン３１５ｇ
を０９−１０℃でｒｉＴｈｉｉ下した陵、さらに０９−
１０℃で５時間撹（ギした。次に又６液を濾過して不溶
物を除き、得られた′Ｐ故を諌縮した。得られ′ｆｃ残
分及び先の不り信Ｉ勿に塩化アンモニウム水浴液を別え
て浴液とした。この水増部全ソクロロメタンを用いて抽
出した。抽出欣全布塩噌。

食塩水の順で抗浄し、・成畝マグネシウムで乾探し。

溶媒を餉去して得た残分を真壁蒸留して表題化合物２８
８．６１ｉを得た。ｂ　ｐ、　９０９−９５℃（４ＴＯ
ｒｒ） 実施例２ ３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロプロ・ぞン
の製造〔■→■〕。

マクネ’／’）ムＺ４３　ｙ、　ＴＨＦ　５０ｍｌ、ノ
９ラクロロアニソール１４．２’６ｇヨード−微ｉＱＨ
の混液を４７？−５０°Ｃ，２時間攪拌した。冷却後１
−ブロモー３−クロロブｏ、ぞ：／１５．Ｔ４９、Ｌ　
ｉ２ＣｕＣｌ。

０．２１８ｇ、ＴＨＦ　１　ｏ　＋Ｊ（７）溶１（ｌ−
ｋ　ｒ的下Ｌ、５（１０℃で４時間シ覚押した。次に実
施１クリ１に９己戟したと同様に侯処理をして表題化合
物１１．５１Ｆを得た。ｂｐ、９０°−９５℃（４’　
１’ｏｒｒ　）実施例３ ３−（４−メトキシフェニル）−１−クロロプロパンン
の製造〔■→Ｖ〕。

マグネシウム２．４３　＆、　ＴＨＦ　１５０　＋＋＋
ｅ、　ノぞラプロモアニソール１８．７０Ｉ、ヨード微
量の混液伊６５９−７０℃、２１寺間遣拌した。冷却後
、１−ブロモ−３−クロロプロパン１５．７４　＆　、
ＬｉＣｕＣ１゜０、１４１　ｇ、Ｔ　１１　Ｆ　１０　
ｍｌＩ７）７ｇ液ｅ　ｉＨ’Ｊ６下し、５（１０℃で４
時間攪拌した。次に実施例１に記載したと同様のは処理
をしてべ層化合吻７．３６．９を得た。ｂｐ、、９０°
−９５℃（４Ｔｏｒｒ）実施例４ ３−（４−メトキシフェニル）−１−ブロモ７’。

パンの製造〔■→■〕。

−ｒｆネシウム３．６５１７．７’ノｉＦ　２００　ｒ
ａ％ａｅ５ブロモアニソール２８．０６Ｉ１．ヨード微
量の混液を３０９−３５℃、２時間づ：ｆ拌した。冷却
後１，３−ノプロモグｏ　Ａ７２０．１８１　％Ｌｉ＋
ＩＣｕＣｌ。

０、３２９　ｇ、　ＴＩＩＦ　１００　ｍ１７）浴１ｅ
７１ｓ下り、　５’〜１０℃、５時間１・ｌｉ：拌した
。次に実施例１に記載したと同様の後処理伊して成層化
合物１８．９０　、ｇを得た。ｂ　ｐ、　　１１０’−
１２０”Ｃ（３Ｔｏｒｒ”）実施例５ ４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−（２
−ジメチルアミノエチル）−１−ゲタノールの製造〔■
→■〕。

マグネシウム２４．３　＆、’１’ｉｉＦ　７５ｍＪ、
エチルプロミド２ｍｌの混故に３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−クロロプロパン１８４．７　、！ｉ’　、
ｉ”１−ＩＦ’５００　ｍｌの浴液を速流下に品］下し
た後、さらに６５゜〜７０℃で２１寺間攪拌した。冷囚
ｊ後４−ツメチルアミノー２−ブタノン１４９．７ｇ、
Ｔｌ１ＦＩＩｌの浴液をｔ１＾ｊ下した後、さらにｏ（
１０℃で２時間攪拌した。次に反応′ｋを濃縮して磐媒
を亀云して得られた残分に、塩化アンモニウム水浴液を
加えてトルエンを用いて抽出した。トルエン浴液を２０
％ｊ４ば音用いて抽出して得た塙醒ハ★に１０チー八１
性カリを加えてアルカリ性とした。水層を円びトルエン
を用いて抽出し得られたトルエン溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ｍ謀を留去して得た残分を真空蒸留して表
題化合物１１６．８ｇを得た。ｂｐ。

１４０５−１４５°’Ｃ（Ｉ　Ｔｏｒｒ）実施例６ ４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−（２
−−ツメチルアミノエチル）−１−ブタノールの製造〔
■→■〕。

マグネシウム０．３４９．エチルエーテル−トルエン混
液（１：１）８ｍ／の混液に３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ブロモプロパン３．２０　ｇ、エチルモーチ
ル２０−の溶液を還ｌＡｃ下に滴下した後、さらに３０
分還流した。冷却後、４−ツメチルアミノ−２−ブタノ
ン１．６０．９．エチルエーテル−トルエン混液（１７
１）８−の溶液を−７０゜〜−６０℃で滴下した後、徐
々に昇温せしめ室温で２時間攪拌゛した。実施例５に記
載したと同様に後処理をして表題化合ζ勿１．９０＃を
得た。ｂｐ。

１４０’−１４５°Ｃ（Ｉ　Ｔｏｒｒ）実施例７ ｌ−（２−ツメチルアミノエチル）−１−メチル−７−
メドキシー１　ｔ　２　ｓ　３．ｔ　４−テトラヒドロ
ナフタレンのｐ造［■→■〕。

４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−（２
−ジメチルアミンエチル）−１−ブタノール２６５．４
　ｇに８５係・晩敗５７６．５．９を滴下した後、さら
に２０ｇ−２５℃で２詩１’＋＋Ｊ　ｆ拌した。反応７
１氷水中に投入しｔＣ銃、２８優アンモニア水溶１ｙε
を力ｌえてすへ新性とした。次にトルエンで抽出し、イ
；１られたトルエン７１悼液會炭［狡カリウムで乾・廉
し、饅姪？苗去した。得られた伐分子真ｒと蒸留して表
題化合’：４１１２２１．６１／を１）だ。ｂｐ、１２
８°−１３２℃（２１’ｏｒｒ） 実施例８ ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−７−
メドキシー’１　、２　、３　、４−テトラヒドロナフ
タレンの製ｊＭ　ＣＮｌ→■］。

４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−（２
−ジメチルアミノエチル）−１−ブタノール２０．（１
，ポリリン酸２００ｇの混液を１００゜〜１２０℃で４
時間攪拌した。次圧実・雄側７に記載したと同様の後処
理をして表題化合物１６．１．７ｙ’ｉ得た。ｂ　ｐ、
　、１４６°−１４８℃（３Ｔｏｒｒ）実施例９ （ト）−１−（２−ヅメチルアミノエチル）−１−メチ
ル−７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフ
タレンの製造〔■→ｌ〕。

１−（２−ツメチルアミノエチル）−１−メチル−７−
メドキシー１．２．ａ、４−テトラヒドロナフタレン２
２６．１　ｇ、Ｌ−砧石ば１３７．２Ｌアセトン１０１
０４Ｏを加熱攪拌して浴液とした。

室温にて２４時ｊ…放置し結晶を析出させた。析出した
結晶を濾過して得た戸液の溶媒を留去した後１０％苛性
カリ水ｇ％ダ５５０　ｎｒｌ：を加えた。トルエンを用
いて抽出した。抽出７ｗを水洗した後、炭酸カリウムで
乾燥し、！＠媒を留去して油状物１４５．２１を得た。

この油状物１４５ｇ、メチルエチルケトン２７３　ｍｌ
の溶液に（→−ソベンゾイルーＬ−６石酸１；＋に’ｔ
・１］物、１１０．３＆、メチルエチルケトン１１０−
の浴液をず画工した後、さらに至温にて２４時間立押し
た。析出した結晶をＰ＊し、メチルエチルケトンで洸浄
し、乾燥して表題化合物のｌ−ジベンゾイル酒石歳塩３
１６．６　、Ｐを得た。

〔α）ニー１４．４°（１１＋１．４４、メタノール）
、ｍｐＨ５’−１１８℃ この結晶をアセトンから丹結シて 〔α）”−１４，６°（ｃｌ、５７．メタノール）、ｍ
ｐ　１１７’−１１９，５℃ の塩結晶２１７Ｉを得た。

上記Ｈ１晶２１６！；！に１０係苛性カリ水浴液３９０
ｒｒ＋ｌ全加えてトルエンを用いて抽出した。づ↑ｈ出
蔽を水洗した侵炭敵カリウムで乾燥し溶媒を留去して表
題化合５吻の油状物８４．４　＆を得た。

〔α）”＋５８．４°　（ｃｌ、４５＋エタノール）参
考例１ （ト）−１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカル、ボ
ニルアミノ）エチルクー１−メチルーフーメドキシー１
　、２　、３．４−テトラヒドロナフタレンの（ν２Ｌ
Ｊ告　〔Ｉ　→■　〕。

（＋）−１−（２−ツメチルアミノエチル）−１−メチ
ル−７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフ
タレン２４７．４ｆ１．ベンゼン６９０　Ｔｕｌの浴故
にクロロ炭酸エチル３４７．２　＆を財びＬ下に１１に
Ｊ下した佼、さら【９０分還流した。冷却後反応液を１
０％塩獣、食増水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して表題化合９勿２　８　３．４
　．９をイ与だ。

〔α〕”　＋２９．６°　（Ｃ２，ＯＯ，エタノール）
参考例２ に）−４−〔２−ＣＭ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニ
ル゛アミノ〕エチル〕−４−メチル−６−メドキシー３
，４−ジヒドロ−１（２＃）−ナフタレノンの製造〔■
→■〕。

（ト）−１−［２−（７Ｖ−メチル−Ｎ−エトキシカル
ボニルアミノ）エチルクー１−メチルーフーメドキシー
１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン９４．７　、
！７％酢酸３ＴＯｍｌの重液に酸化クロム５２．２，９
、水５２ｍ１の溶液を３０℃以下で１＋ｔｍ下した彼、
さらに室温で２時間攪拌した。次にメタノール２５Ｏｄ
ケ訓えて３０分攪拌した後、≧￥：を媒を留去した。得
られた残分に水を加えて不路物を涙去した蟻、Ｆ液をト
ルエンで抽出した。抽出’／＆に食：ｌ：、ｉｊべで洗
浄した或、ｉ：・１没マグネシウムで乾燥し、溶媒を拍
去した。得られたり４分を真空然留して表題化合物のγ
山＄、物８５．５Ｎも一得た。

ｂｐ、２０８’−２２０℃（Ｉ　Ｔｏｒｒ）〔α）　２
１　２０２°　（Ｃ１，９？、エタノール）参考例３ ←）−４−（２−メチルアミノエチル）−４−メチル−
６−メドキシー３，４−ジヒドロ−１（２＃）−ナフタ
レノンｊ：Ｕｖｖ１．傭の１片！、′η〔■→Ｘ〕。

←）−’４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボ
ニルアミノ）エチルクー４−メチル−６−メドキシー３
，４−ジヒドロ−１（２＃　）−ナフタレノン７２．２
，１；’、メタノール８３廓の（４液に苛１−Ｌカー）
　６３．７１１ケ訓えて２１．′ｌ二間トｆυＴシシた
。反応液に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を炭
岐カリウムで乾燥しブヒ俊、温媒を留去した。得られた
？＋ｌＩＫ’ｉシー＋　５５．８　／ｊ　Ｋ　ｓ　ｇ　
ａ−１タノール１８０　ｍｌ、を刀１ｊえてから５．６
Ｎ−１１Ｃｌ　−ｓｇｃ−ブタノール溶液４４　ｍｌ　
ｆｉ薗画工た後放冷した。析出した結晶′Ｉｒ：炉取し
１ｓｅｃ−ブタノールで洗浄した。母液′（ｆ−ａｍし
て得られた残分を５ｅｅ−ブタノールから２回再結晶し
て表題化合物の結晶を合わせて５０．２　ｇをイ＋ｔブ
辷。

ｍ、ｐ、１７６　°−１７９℃ 〔α］　２２　＋　２．２°　（Ｃ１，２１＋メタノー
ル）参考例４ （＋）−１，４−ヅメチル−１０−メトキシ−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−１，６−メタノ−１Ｂ−４−ペ
ンザゾニン−７（６＃）−オン）、４ｉ、　ｉ大ね・１
水塩の製造〔Ｘ→Ｘ〕。

（→−４−（２−メチルアミノエチル）−４−メチル−
６−メドキシー３，４−ジヒドロ−１（２Ｂ）−ナフタ
レノン塩酸塩４４．２９．メタノール４４０μの溶液に
シュウば水素ナトリウム１水利物２０．３９％ノクラホ
ルムアルデヒド１６．５．９’ｌｉ＝加えて６時間加熱
還υ比した。冷却＋＜５．不１が・吻を戸去して得たｐ
液の溶媒を留去した。得られた粗結晶を水５０１ｎｌよ
り丹結晶して衣＄１化合物３０．２．９金得た。

ｍｐ、１３８°−１４２℃ 〔α）２Ｓ＋４３．７°　（ｃｌ、２７．メタノール）
参考例５ （−）−１１４−ヅメチル−１０−メトキシ−２，３゜
４＋５ｚ６ｍ？−ヘキサヒドロー１，６−メタン−１１
ノー４−ベンザノニンのｆｉ！ｙ造〔Ｘ→刈〕。

（＋）−１，４−ジメチル−１０−メトキシ−２゜３．
４．５−テトラヒドロ−１，６−メタノ−１１１−４−
ベンザノニン−７’（６Ｊｉ　）−オン塩酸塩・１水塩
２４．６Ｆ、１０％苛性カリ水に’３液５６　ｍｅ。

トルエン５６　ｍｌ　ｆ　ＫＭ温で３０分卜せ拌した後
、トルエン層を分取し、炭酸カリウムで乾燥し、トルエ
ンを情夫して（ト）−１，４−ツメチル−１０−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，６−メタノ−
１１１−４−ベンザノニン−７（６Ｂ）−ノンｆ２０．
５ｇ得た。〔α：）　”　＋　６．　ｓｏ（１１！１．
１０゜エタノール）。これに酢ｔ、’＆　２００　ｍｅ
、７０％過塩素醒３３．６　ｍ、５チノぞラジウム炭紫
（５０％つｍット）８．１．？全力すえて２０９−２５
℃、５１Ｐ？間の傑触水素化反応に付した。反応液を濾
過して得たｒ液の温媒不−留去したのち、１０％苛性カ
リ水溶液を加えて中和した。析出した精品を沖云して得
たび液ｗトルエンで抽出した。抽出液を炭酸カリウムで
乾燥した後溶媒ｆ留去して傅だ鉄分を真空蒸留して表題
化合′吻１５．９．９を得た。

ｂｐ、１３２’−１３３，５℃（０，２１’ｏｒｒ”）
〔α）”−１８，２°　（ｃｌ、６０．エタノール）参
考例６ （−）−１，４−ツメチル−１０−ヒドロキシ−２゜３
　＋　４　＋　５　ｐ　６　＋　７−ヘキサヒドロ−１
，６−メタ／　−１、ｉｉ　−４−ヘンザゾニン臭化水
素酸塩の製造〔刈→ｘｍ）。

←）−１，４−ジメチル−１０−メトキシ−２゜３　ｓ
　４　＋　５　＋　６　＋　７−ヘキサヒドロ−１，６
−メタノ−ＩＢ−４−ペンザゾニン２８ｇ、４７％臭化
水素収１４０　ｒａｇの音数を６０分還ｌノ’＋Ｌした
。反゛応次を巖ボ浴してイ尋たギ且を吉晶をメタノール
６５ｍｅに・溶ノイした後、菟扉で２４時間放冷した。

析出した結晶を涙取し、エタノールでθ°ｄ浄し７た後
乾燥して衣層化合物３０．５　、、ｌｉ’を得た。

”１．２６６°−２６８°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　下記式（１） で表わされる（＋）−１−、ｃ　２−ジメチルアミノエ
   チル）−１−メチル−７−メドキシーｉ　１２５３Ｊ−
   テトラヒドロナフタレン。 ２）　下記式〔■〕 で次わされる（ト）−１−（２−ヅメチルアミノエチル
   ）−１−メチル−７−メドキシー１．２，３゜４−テト
   ラヒドロナフタレンを分割試剤音用いて光孝分割するこ
   とを・時機とする（＋）−１−（２−ジメチルアミノエ
   チル）−１−メチル−７−メドキシー１．２，３．４−
   テトラヒドロナフタレンの般法。 ３）　前記分割試剤が光学ｆ６性な酒石・投及びジベン
   ゾイル酒石叡よりえらばれた有慎騒である特許、ｎ求の
   聞囲漿２項記城の方法。 ４）　下記式［ＶＩ） で表わされる４−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
   ル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１−ブタノー
   ルに脱水剤を作用させて脱水閉壌反応に賦して下記式 で衣わされる（ト）−１−（２−ジメチルアミノエチル
   ）−１−メチル−７−メドキシー１７２．３゜４−テト
   ラヒドロナフタレンを得、該化合物を分割試剤を用いて
   光学分割に付することを特徴とする（＋）−１−（２−
   ツメチルアミノエチル）−１−メチル−７−メドキシー
   １．２，３．４−テトラヒドロナフタレンの製法。 ５）　下記式（ＩＶ） （但し式中、Ｘは塙系又は臭素原子金示す）で表わされ
   る３−（４−メトキシフェニル）−１−ハロゲノゾロ・
   ９ンを不活性溶媒中でマグネシウムとの反応に賦し、つ
   いで下記式〔ｖ〕ＣＭ、Ｃ−（ＣＢ、）、−ＮＣＣＨｌ
   ）、　　　　ＥＶ）！１ で表わされる４−ジメチルアミノ−２−ブタノンを作用
   させて下記式［ＶＩ） で表わされる化合１勿を得、該化合・カに脱水剤を作用
   させて脱水閉環反応に賦して下記式〔■〕で表わされる
   化合物を得、該化合物を分割試剤を用いて光学分割に付
   すること全特徴とする（ト）−１−（２−ジメチルアミ
   ノエチル）−１−メチルータレンの製法。 ６）　下記式〔■〕 （但し式中、Ｘは順素又は臭素原子を示す）ｆ表わされ
   る・ぞラーハロｒノアニソールを不活性溶媒中でマグネ
   シウムとの反応に賦し、ついで下記式〔■〕 Ｘ−Ｃ１１，Ｃ鵡ＣＨ，−Ｘ　　　　　　　　［ＩＩ　
   ）（但し式中、Ｘは塩紮又ｔよ臭素原子を示し、二つの
   Ｘは同一でも異っていてもよい） で表わされる１、３−ジハロゲノプロパンと触媒の存在
   下に反応させることによ、り下記式（ＩＶ）（但し式中
   、Ｘは錫系又は臭素原子を示す）で次わされる化合物ヲ
   得、ついで該化合物を不活性溶媒中でマグネシウムとの
   反応に賦し、ついで下記式〔■〕 ＣＨ，Ｃ−（ＣＨ，）、−Ｈ（にＨ，’）、　　　　（
   ｙ）で表わされる４−ツメチルアミノ−２−ブタノンを
   作用させて下記式（１ で表わされる化合′Ｉｊ７Ｊを得、復化合物に脱水剤を
   作用させて脱水閉環反応に賦して下記式〔■〕で衣わさ
   れる化合物を得、該化合物を分割試剤を用いて光学分割
   に付すること１［徴とする（＋）、−１−（２−ツメチ
   ルアミノエチル）−１−メチル−７−メドキシー１．２
   ，３．４−テトラヒドロナフタレンの製法。