CN102906091A - 苦参酸/碱衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

苦参酸/碱衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N-取代的苦参酸衍生物或苦参碱衍生物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)或(II)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，其中：各符号如说明书所述。本发明还涉及本发明化合物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制药中的用途。本发明化合物具有可用于预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。

Description

苦参酸 /碱衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一类新颖的化合物， 具体涉及苦参酸 /减树生物特别是
N -取代的苦参酸及取代苦参碱衍生物及其制备方法和用途，尤其是它们 在用于预防和 /或治疗病毒性疾病如乙型肝炎和 /或丙型肝炎和 /或艾滋 病中的用途。 背景技术
早在 20 世纪 30 年代初开始人们就对豆科植物苦参 WopAora a Ai t)的化学成分进行研究， 诸多研究工作的重点放在生 物碱上， 目前国内自苦参植物中提取、 分离、 鉴定的生物碱主要有 苦参减（Ma tr ine , 在本文可简称为 MT， C15H24N20)、 氧化苦参碱 (Oxymatr ine, 又称为苦参素， 在本文可简称为 OMT, C15H24N202)等。 此外， 苦参中还含有部分黄酮类化合物例如苦参醇（kurar inol)等。 苦参碱和氧化苦参碱的化 结构分别如下：
(Matrine, MT) (Oxymatrine, OMT)
在苦参碱或氧化苦参碱结构上， 环上的羰基与氮连接的键在一 定奈件下会开环而形成苦参酸或氧化苦参酸。 其中氧化苦参酸在 20 世纪 50年代已有日本学者合成用于有关疼痛方面的研究， 苦参酸的结 构式如下：
与病毒感染有关的疾病是当前影响人类健康的重大疾病之一，到目 前为止虽然有众多抗病毒药物陆续被人们发现，但是仍然缺乏完全有效 的临床治疗方案。 因此， 提供一种新颖的抗病毒药物仍是本领域技术人 员努力研究的课题。 发明内容
本发明人以宿主热休克同源蛋白 70 (Hsc70)为作用靶点， 设计合 成了一类新型 Hsc70 下调剂一N-取代苦参酸衍生物或者苦参碱衍生物 及其类似物。 以 Hsc70为靶点的化合物具有抗病毒活性广、 不易产生耐 药性、 安全性高的特点。 本发明提供的式（I)或式（Π )所示的苦参酸 / 碱衍生物在转录后水平， 通过下调肝细胞 Hsc70的基因表达， 进而对乙 型肝炎和 /或丙型肝炎以及艾滋病毒显示出良好的抑制活性， 从而可用 于预防和 /或治疗病毒性疾病如乙型肝炎和 /或丙型肝炎和 /或艾滋病。 本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述：
为此， 本发明第一方面提供式（I)或式（I I ) 的化合物， 或其药学 可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药，
其中：
X为未取代或者为 0; 选自
(1) d-6烷基- CO—、 C2-6烯基- CO—、 芳基- d—6烷基- CO—、 芳 基 -C2-6烯基 -CO—、 芳氧基 - d-6烷基- CO—、 或芳氧基 - C2-6烯基- CO—， 其中所述的烷基、 烯基和芳基任选被 1-3 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
C 6坑基，
(2) d— 6烷基 -S02—、 或芳基 -S02—， 其中所述的烷基和芳基 任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d-6烷基，
(3) 1个或 2个 6烷基、 或者 1个或 2个 C2-6烯基， 其中所 述的坑基和烯基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 d-6烷基，
(4) 芳基 -d-6烷基一、或杂芳基- d-6坑基一，其中所述的芳基 和杂芳基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： d-6 烷基氧基、 硝基、 卤素、 、 d-6烷基、 烯基， 并且 其中所述杂芳基的环中含有 1或 2个选自 N、 0、 S的杂 原子，
(5) 芳基， 其任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： d-6 烷基、 硝基、 卤素、 HJ^,
(6) C】—n烷基、 C5-12芳基、 C厂 12链浠基、 C2-12链块基、 （：厂12链 烯基芳基、 C7-C12链炔基芳基、 或 C6- C12烷基芳基， 其任 选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 d-6烷氧 基、 卤素；
R2表示 1或 2个选自以下的基团： - H、 羟基、 C「12烷氧基、 任选被 硝基或氨基取代的 - 12的烷基、 C2-12酯基；
若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： - H、羟基、 d- 12烷氧基、
C2-12的酯基；
若存在， R4选自一 C00H、 — CH0、 — CH=N0H、 一 CH=N-NH2、 羟基- C1-6 烷基一、 C2- Cn的酯基、 C2-C12的酰胺基、 CfC12的醚基、 C2-C12的肟醚 基； 表示单键或者双键。 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其为以下式（la)的化合物 或其药学可接受的盐、几 、溶剂合物、酯和前药，
(la)
其中：
X， R R2, R3和 R4的定义与式（I ) 的定义相同 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其为以下式（lb)的化合物， 或其药学可接受的盐、几 、溶剂合物、酯和前药，
(lb)
其中：
X， R R2, 和1 4的定义与式 ( I ) 的定义相同。 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 X为未取代。
根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 X为氧。
根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 I 选自：
(1) d—6烷基 -CO—、 C2—6烯基- CO—、 芳基 -Cw烷基 -CO—、 芳 基- C2-6烯基 -CO—、 芳氧基 -Cw烷基 -co—、 或芳氧基 - C2-6烯基 -co—， 其中所述的烷基、 烯基和芳基任选被 1-3 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
C卜 6燒基，
(2) d-6 )^^-S02—、 或芳基 -S02—， 其中所述的烷基和芳基 任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d-6烷基，
(3) 1个或 2个 d-6烷基、 或者 1个或 2个 C2-6烯基， 其中所 述的坑基和烯基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 d-6烷基，
(4) 芳基 -(^烷基一、或杂芳基- d-6烷基一，其中所述的芳基 和杂芳基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： CI-6 烷基氧基、 硝基、 卤素、 、 d-6烷基、 C2—6烯基, 并且 其中所述杂芳基的环中含有 1或 2个选自 N、 0、 S的杂 原子，
(5) 芳基， 其任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： d—6 烷基、 硝基、 卤素、 H基，
(6) d-12烷基、 C5-12芳基、 C2-12链烯基、 （：2-12链炔基、 C7-u链 烯基芳基、 C7- C12链炔基芳基、 或 C6-C12烷基芳基， 其任 选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 d-6烷氧 基、 卤素。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其中 R2表示 1或 2个选自以 下的基团： - H、 羟基、 C「12烷！ L^、 任选被硝基或 ^取代的 C,-u的烷 基、 c2-12酯基。
根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中， 若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 d-12烷氧基、 （2-12的酯基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其中，若存在， R4选自一 C00H、 羟基 -d-6烷基一、 C「C12的酯基、 C2-C12的酰胺基、 C2-C12的醇基、 C2-C12 的醚基、 C2- C12的醛基、 C「C12的腙基、 C「C12的肟基、 C2-C12的肟醚基； 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 表示单键。
根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 表示双键, 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中： X为未取代或者为 0;
R,选自
(1) d-4垸基 -CO—、 （：2 4烯基- CO—、 苯基 -CH烷基- CO—、 苯 基- C2_4烯基 -CO—、 苯氧基 - d-4烷基 -CO—、 或苯氧基 -C2-4烯基- CO—， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-3 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基，
(2) CH烷基 -S02—、 或笨基 - S02—， 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d-4烷基，
(3) 1个或 2个 -4烷基、 或者 1个或 2个 C2_4烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 烷基，
(4) 苯基 -d-4烷基一、或杂芳基- d— 6烷基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： CH 烷基氧基、硝基、 卤素、 ^J>、 C 烷基、 C2-4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
(5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： CH 烷基、 硝基、 卤素、 ^&，
(6) d-6坑基、 C5—8芳基、 C2—6链蹄基、 （2-6链炔基、 C2—6链婦 基-芳基一、 C「C6链炔基-芳基一、或 C「C6烷基-芳基一， 其任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 烷氧基、 卤素；
R2表示 1或 2个选自以下的基团： - H、 羟基、 d- 6烷 l^、 任选被 硝基或氨基取代的 - 6的烷基、 C 酯基；
若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： - H、羟基、 d-6烷氧基、 C2-6的酯基；
若存在， R4选自一 C00H、 — CH0、 — CH=N0H、 — CH=N- NH2、 羟基- d—6 烷基一、 C2- C12的酯基、 C2-C12的酰胺基、 C2- C12的醚基、 C厂 C12的肟醚 基； 表示单键或者双键。
根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中：
X为未取代或者为 0;
R】选自
(1) d— 4烷基- co—、 （：2 4烯基-( 0—、 苯基 - 烷基-^)—、 苯 基- C2-4烯基- CO—、 苯氧基 -d-4烷基 -co—、 或苯氧基 - CH烯基- CO—， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-2 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
Ci— 4燒基，
(2) CH烷基- S02—、 或苯基 - S02—， 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d-4烷基，
(3) 1个或 2个 d-4烷基、 或者 1个或 2个（^締基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 CH烷基，
(4) 苯基 - d-4烷基一、或杂芳基 -Cw垅基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d-4 烷基 H &、 硝基、 卤素、 、 d-4烷基、 C2—4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
(5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d— 4 烷基、 硝基、 卤素、
R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 d-4坑氧基、 任选被 硝基或 ^取代的 -4的烷基、 C2-4酯基；
若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： - H、羟基、 d- 4烷氧基、 C2-4的酯基；
若存在， R4选自一 C00H、 一 CH0、 一 CH=N0H、 — CH=N- NH2、 羟基- d—6 烷基一、 C2- C12的酯基、 C2- C12的酰胺基、 C2-C12的醚基、 C2-C12的肟醚 基；
ι ζ^表示单键或者双键。 根据本发明第一方面任一项的化合物 , 其为以下式（la- 1)化合物：
(Ia-1)
或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和 前药， 其中：
Ri选自
(1) 烷基 -co―、 C2— 4烯基 -CO—、 苯基 -d-4烷基- CO—、 苯 基- C2-4烯基 -CO—、 苯氧基 -CH烷基- CO—、 或苯氧基 - C2-4烯基 -co—， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-2 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
(2) 烷基 -S02—、 或苯基 -S02—， 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 基、 Cl-4燒基，
(3) 1个或 2个 d-4烷基、 或者 1个或 2个 C2-4烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 4烷基，
(4) 苯基 -d— 4烷基一、或杂芳基 -d:6烷基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： C-4 烷基氧基、 硝基、 卤素、 、 d— 4烷基、 C2-4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
(5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： CH 烷基、 硝基、 卤素、
R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 d-4烷 l^、 任选被 硝基或 取代的 的烷基、 C2-4酯基；
R3表示 1或 2个选自以下的基团： - H、 羟基、 d- 4坑！ L^、 C2- 4的酯 R4选自一 C00H、 — CH0、 一 CH=N0H、 — CH=N-NH2、 羟基 -d— 6烷基一 C2-C12的酯基、 C2-C12的酰胺基、 C「C12的醚基、 C2-C12的肟醚基；
^^表示单键或者双键。 根据本发明第一方面 一项的化合物， 其为以下式（Ia-2)化合物：
或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和 前药， 其中：
选自
(1) CO—、 C2-4烯基- CO—、 苯基 -CH烷基 -CO—、 苯 基- C2-4烯基- CO—、 苯氧基 -d-4烷基- CO—、 或苯氧基 - c2-4烯基 -co—， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-2 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基
Ci-4坑基，
(2) d_4烷基 -S02—、 或苯基 -S02—， 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 烷基，
(3) 1个或 2个 d-4烷基、 或者 1个或 2个 C2-4烯基， 其中所 述的烷基和婦基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 烷基，
(4) 苯基 -d-4烷基一、或杂芳基 - -6烷基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： CH 垸基 、、硝基、 卤素、 、 d-4烷基、 C2-4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
(5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d—4 烷基、 硝基、 卤素、 R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 C「4坑 、 任选被 硝基或 取代的 d-4的烷基、 C2-4酯基；
R3表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 d- 4烷！ L^、 C2-4的酯 基；
R4选自一C00H、 一 CH0、 一CH=N0H、 一 CH=N- NH2、 羟基 -d— 6烷基一、 C2-C12的酯基、 C「C12的酰胺基、 C2-C12的醚基、 C2-C12的肟醚基；
^^表示单键或者双键。 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 11:是选自表 1 -表 3所 示的 R1基团， 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 R2是选自表
1 -表 3所示的 R2基团，
根据本发明第一方面任一项的化合物， 其中 ^是选自表 1 -表 3所 示的 R1基团， 或者选自下列基团：
C1CH2C0—、 CH3C0—、 0HCH2C0—、 CH3CH0HC0—、 (/B-CH3C6H40) CH2C0 ―、 C6H5CH=CHCO—、 CH3 OZK:H3C6H40) CH2CO—、 C6H5CO―、 /»~N02C6H4C0—、
2- CH「5-N02C6H3CO—， ^-CH3C6H4S02-, C6H5S02—、 CH3S02—，
CH3CH3 +- CH3CH2—、 CH3CH2CH2—、 (CH2CH2CH) CH2- , (CH2CH2CH) CH2 ―、 OHCH2CH2―， C6H5CH2―、 /J-CH3OC6H4CH2 -、 /T-CH3OC6H4CH2―、 j9-N02C6H4CH2―、 i?-ClC6H4CH2―、 ^C1C6H4CH2 -、 ^-C1C6H H2 -、
3- Cl-4-ClC6H3CH2—、 /?-BrC6H4CH2- , 2-Cl-4-ClC6H3CH2 、 j?-FC6H4CH2 - , /ff-FC6H4CH2―、 ^-CNC6H4CH2 -、 o-FC6H4CH2―、 ( -CH2=CH) C6H4CH2一、 /B-N02C6H4CH2―、 o-CH3C6H4CH2―、 zz ¾C6H4CH2―、 /?~CH3C6H4CH2―、z?~CH3OC6H4CH2—、 2-F-4 - BrC6H3CH2—、 2-C5H4NCH2—、 4-C3H2SNCH2 - , CH3CH2CH2 -、 CH3CH2CH2―、 CH3CH2CH2CH2CH2 -、 CH3CH2CH2CH2CH2―， /?"N02C6H5—、 2-CH3C6H5—、 2-CH3C6H5—、 4-BrC6H5—、 4- BrC6H5 _、 3，5- (CH3) 2C6H5—、 ；?~CNC6H5—、 ；?"CNC6H5—。 根据本发明第一方面任一项的化合物， 其选自：
N-乙酰基苦参酸；
N-对甲^ 酰基苦参酸； N -氯乙酰基苦参酸；
N- (2-间甲基苯氧基）乙酰基苦参酸；
N- (2-羟基）乙酰基苦参酸；
N- (2-羟基）丙酰基苦参酸；
N- (2-间曱基苯氧基）丙酰基苦参酸；
N -苯曱酰基苦参酸；
N- (3-硝基苯甲酰基)苦参酸；
N- (2-曱基 -5 -硝基苯甲酰基)苦参酸;
N-苄基苦参酸；
N -苄基氧化苦参酸；
N-苯磺酰基苦参酸；
N-肉桂酰基苦参酸；
N，N， -二甲基苦参酸；
N, N' -二曱基氧化苦参酸；
N-乙基苦参酸；
N-丙基苦参酸；
N -环丙甲基苦参酸；
N -环丙曱基氧化苦参酸;
N -羟基乙基苦参酸；
N- (4-曱氧基苄基)苦参酸；
N- (4-曱氧基苄基)氧化苦参酸；
N- (4-硝基苄基)苦参酸；
N- (2-氯苄基)苦参酸；
N- (3-氯苄基)苦参酸；
N- (4-氯苄基)苦参酸；
N- (3， 4-二氯苄基)苦参酸；
N- (4-溴苄基)苦参酸；
N- (2, 4-二氯苄基)苦参酸；
N- (4-氟苄基)苦参酸；
N- (3-氟苄基)苦参酸； N- (4-氰基苄基)苦参酸;
N- (2-氟苄基)苦参酸；
N- (4-乙烯基苄基)苦参酸；
N- (3-硝基苄基)苦参酸；
N- (2-甲基苄基)苦参酸；
N- (3-曱基苄基)苦参酸；
N- (4-曱基苄基)苦参酸；
N- (3-曱氧基)苄基苦参酸；
N- (2-吡啶苄基)苦参酸；
N- (3-吡啶苄基)苦参酸；
N- (4-吡啶苄基)苦参酸；
N- (4-噻唑苄基)苦参酸；
N -（1-萘基苄基)苦参酸；
N- (4-曱基苯曱酰基)苦参酸；
N- (4-曱氧基苯曱酰基)苦参酸；
N- (4-氰基苯曱酰基)苦参酸；
N- (4-氟苯甲酰基)苦参酸；
N- (4-三氟曱基苯甲酰基)苦参酸;
N -对曱氧基^ 酰基苦参酸；
N- (4-三氟甲氧基苄基)苦参酸； 苦参烯酸；
N -苯甲酰苦参烯酸；
N -苄基苦参烯酸；
N-乙酰氧基苦参烯酸；
N -丙基苦参烯酸；
N- ( 2-氟 -4-溴苄基）苦参烯酸；
N-特戊酰基苦参烯酸；
N-戊基苦参烯酸；
N- ( 4-氛基苄基）苦参烯酸；
N- ( 4-硝基苄基）苦参烯酸；
N- ( 2-曱基苄基）苦参烯酸；
N- ( 4-溴苄基）苦参烯酸； N- ( 4-三氟甲基苄基）苦参烯酸；
N- (对三氟甲基苯蹟酰基）苦参烯酸；
N- (间氰基苯磺酰基）苦参烯酸；
N -苄基 -13-羟基苦参酸；
N-4-氰基苄基 -13-羟基苦参酸；
N- 2-甲基苄基 -13-羟基苦参酸；
N-4-溴苄基 -13-羟基苦参酸；
N-3 , 5-二甲基苄基- 13-羟基苦参酸；
N-4-三氟甲基苄基 -13-羟基苦参酸；
N-乙酰基 -（5R) -苦参酸；
N -叔丁酰基- (5R) -苦参酸；
N -溴乙酰基-（5R) -苦参酸；
N-曱酰乙酯基- (5R) -苦参酸；
N-曱酰曱酯基- (5R) -苦参酸；
N-甲酰苄酯基- (5 R) -苦参酸；
酰基- (5R) -苦参酸；
N -对甲^^酰基- (5R) -苦参酸；
N -苯曱酰基 (5R) -苦参酸；
N- (3-硝基苯曱酰基)一 (5R) -苦参酸；
N- (对曱基苯甲酰基)一 (5R) -苦参酸；
N- (对曱氧基苯甲酰基) - (5R) -苦参酸；
N- (对氟苯曱酰基) - (5R) -苦参酸；
N- (2-曱基 -5-硝基苯甲酰基） -（5R) -苦参酸； N- (3-硝基 -4-氟苯曱酰基） -（5R) -苦参酸； N- (3-硝基- 4-甲氧基苯曱酰基) - (5R) -苦参酸， 1 3-羟基苦参碱；
1 3-曱氧基苦参碱；
13 -苄氧基苦参碱；
13-乙氧基苦参碱；
13-苯甲酰氧基苦参碱； 13-硝基曱基苦参碱；
13-甲 ^苦参碱；
13, 14-二羟基苦参碱；
13， 14-二曱！ ^苦参碱；
13， 14-二苄！ ^苦参碱；
13, 14-二乙氧酰氧基苦参碱；
13, 14-二（4-氟 -3-硝基）苯甲酰氧基苦参碱；
14-羟基- 13-乙酰氧基苦参碱；
14-羟基- 13-氯乙酰氧基苦参碱；
14-羟基 -13-2-氯丙酰氧基苦参碱；
14 -羟基 -13-苯曱酰氧基苦参碱；
14 -羟基 -13- (4-氟 -3-硝基)苯甲酰氧基苦参碱；
14 -羟基 -13-乙氧酰氧基苦参碱；
14 -曱氧 果碱
或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和 前药。 本发明第二方面提供制备本发明第一方面任一项所述化合物的方 法， 其包括以下步骤：
(1)在碱的水溶液中， 使下式 ia)化合物：
(ia)
在搅拌下回流 2- 20小时， 然后在 I O-40'C下（例如 15-35 'C , 例如室温 下）反应（例如 5- 30小时， 例如 5-15小时）， 用酸调节 pH值至 4-7 (例 如 5- 6) , 浓缩至干燥， 得到以下式（i i)的酸：
(2) 在有机溶剂（例如石油醚， 例如沸程为 60- 90 的石油醚）中， 使二苯甲酮腙与黄色氧化汞在 IO-40'C下（例如 15- 35°C， 例如室温下) 反应（例如 2-20小时， 例如 5-15小时）， 得到二苯基重氮曱烷的溶液;
(3) 将式（ii)的酸在溶剂（例如醇， 例如甲醇）中的溶液与步骤（2) 所得溶液混合， 使该混合液在 10- 40'C下（例如 15-35'C， 例如室温下) 反应， 得到以下式（iii)
(iii);
(4) 在碱（例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐， 例如氢氧化钾、 碳酸钟)存在下，使式（i i i)的酯与式 Ri- Y表示的化合物在 10-40°C下（例 如 15-35°C， 例如室温下）反应（例如 1-50小时， 例如 2-30小时）， 得 到以下式（iv)化合物：
(iv); (5) 在间曱酚存在下， 使式（iv)化合物在 70-90°C下（例如约 80'C 下）反应（例如 2-20小时， 如 5-15小时）， 得到式（la)化合物
(la)，
其中， Y表示卤素（例如氟、氯、溴或碘）， R,、 R2、 R3、 R4、 X和键- 的含义如本发明第一方面任一项所述。
以上是由式（ia)所起始物质， 制备式（la)化合物。 类似地， 在本发 明上下文中， 可以由下式（ib)所起始物质， 制备下式（lb)
本发明第三方面提供了一种药物组合物， 其包含治疗和 /或预防有 效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异 构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药， 以及任选的一种或多种药学 可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其药 学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药或者本 发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和 /或预防与病毒 感染有关的疾病或病症的药物中的用途。才艮据本发明第四方面任一项的 用途， 其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病（例如乙 型肝炎、 丙型肝炎、 曱型肝炎） 、 艾滋病。 本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其药 学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药或者本 明第三方面任一项所述药物组合物作为抗与病毒感染有关的疾病或 病症的药物的用途。 才艮据本发明第五方面任一项的用途， 其中所述的与 病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病（例如乙型肝炎、 丙型肝炎、 曱型肝炎） 、 艾滋病。
本发明第六方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和 /或预防与 病毒感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用 治疗和 /或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可 接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药或者本发明 第三方面任一项所述药物组合物。 根据本发明第六方面任一项的方法， 其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病（例如乙型肝炎、 丙型肝炎、 曱型肝炎） 、 艾滋病。
本发明第七方面提供了用于治疗和 /或预防与病毒感染有关的疾病 或病症的本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、几 何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药。 根据本发明第七方面的 化合物， 其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病（例如 乙型肝炎、 丙型肝炎、 甲型肝炎） 、 艾滋病。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于 其它任一方面或该其它任一方面的任一项。在本发明中，例如，提及"本 发明第一方面任一项" 时， 该 "任一项"是指本发明第一方面的任一子 方面， 在其它方面以类似方式提及时， 亦具有相同含义。
发明详迷:
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并 且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。 此夕卜，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含 义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明 和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所表述 的含义为准。 在本发明式 I化合物的结构式中， 当提及 "N -取代的" 时， 表示以 下结构式或其类似结构式 以 *号标示处的 N原子被取代：
另外， 在本文 及 "N-氧化苦参酸" 时， 表示以下结构式或其
类似结 **号标示处的 N原子呈氧化态而
成为： 提及的化合物例如 "N-氧化苦参 醇，， 亦具有类似含义。 本文提及 "苦参碱" 时， 表示以下结构式或其类 似
中的 R1和 R2为 H， X未被取代的情况, 如本文所述的， 术语 "药学可接受的" 例如在描述 "药学可接受的 盐，， 时， 表示该盐其不但是受试者生理学上可接受， 而且还可指在药学 上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间 体的盐， 虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者， 但该盐可在为获 得本发明终产物中起作用。 如本文所述的， 术语 "几何异构体"和 "立体异构体"分别是指由 双键产生的顺反异构体和有不对称碳原子产生的立体异构体。
本文所用的术语 "烷基" 包括含指定数目碳原子的直链和支链饱和 烃基。 如本文所述的， 术语 "d-6烷基" 是指具有指定数目碳原子数的 烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如 (^烷基、 d-3烷基、 d-2烷基、 C2-6烷基、 CH烷基等， 例如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 己基等。
如本文所述的， 术语 "C2-6烯基" 是指具有指定数目碳原子数的链 烯基，其为直链或支链的烯基，并且其可包括其子基团，例如 C2-4烯基、 C2-3烯基、 C3-6烯基、 C3-4烯基等，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、 己烯基等。
如本文所述的， 术语 "C2- 12链炔基"是指具有指定数目碳原子数的 链炔基， 其为直链或支链的炔基， 并且其可包括其子基团， 例如（^炔 基、 C2-3炔基、 C2-6炔基、 3—8炔基等， 例如乙炔基、 丙炔基、 块丙基、 丁 炔基、 己炔基等。
如本文所述的， 术语 "d-6烷基- CO— "是指烷酰基， 其通过酰基上 的碳原子与化合物的其它部分连接， 其中术语 "烷基" 同上定义。 。 其 它基团部分例如 "C2-6烯基- CO— " 、 "芳基 - 烷基- CO— " 亦具有类 似含义。
如本文所述的， 术语 "芳基"在本文中单独或在组合中定义为单环 或双环芳族基团（例如苯基或萘基）。 其例如但不限于苯基、 萘基、 蒽基 等。在一个实施方案中， 所述的芳基是苯基。类似地， 术语 "芳氧基-" 是指一个芳基， 其通过氧与化合物的其它部分连接。
如本文所述的， 术语 "d-6烷基 -S02—" 是指一个 -6烷基， 其通过 磺酰基 (-S0 -)与化合物的其它部分连接。
如本文所述的， 短语 "任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代" 包括其所涵盖的任何含义， 例如其包括短语 "任选被 1-2个独立地选自 以下的基团取代"和 "任选被 2-3个独立地选自以下的基团取代" 的含 义。 连接键 " ，，表示一个单键或者双键， 例如在 112和113各为一个 基团（例如 112和 R3各表示一个氢）时， 该连^ ¾表示双键； 当 R2和 R3各 为二个基团（例如 R2和 R3各表示两个氢）时，该连接键表示单键。此外， 也可以通过上述连接键 " ，，确定 R2和 113作为取代基的个数， 例如 当连接键 " " 为单键时， R2和 R3分别为 2个取代基 (例如分别为 两个氢）， 当连接键 " ，， 为双键时， R2和 R3分别为 1个取代基 (例 如分别为 1个氢）。
如本文所述的， 作为 11!的基团， "CH3CH3+— " 表示两个曱基与式 I 的环氮原子同时连接。
如本文所述的， 短语 "X为未取代或者为 0" 分别表示例如以下两 种结构式 所示符号 X：
其中式（la- 1)是苦参酸衍生物， 式（la- 2)是氧化苦参酸衍生物（即 X为 氧)。
如本文所述的， 特别是对于实施例所制备的化合物进行命名时 (在 无另外的特别指明时）， "苦参酸"和 "（5R) -苦参酸"分别是指具有式
的化合物。 本发明出现的其它情形特别是在命名时出现的情形， 亦具有 上述类似的含义。
如本文所述的， 术语 "卤素" 、 "卤素原子" 、 "卤代"等表示氟、 氯、 溴或碘， 特别是表示氟、 氯或溴。
如本文所述的， 术语 "有效量" 是指可在受试者中实现治疗和 /或 预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的， 术语 "药物组合物" ， 其还可以是指 "组合物" ， 其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和 /或预防本发明所述疾 病或病症^
如本文所述的， 术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受本发明式
I 化合物或其药物组合物以治疗和 /或预防本发明所述疾病或病症的动 物， 特别是哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
如本文所述的， 如未特别指明， 是指重量 /重量的百分比， 特 别是在描述固体物质的情况下。 当然， 在描述液体物质时， 该 可 以指重量 /体积的百分比 (对于固体溶于液体的情形），或者可以指体积 / 体积百分比 (对于液体溶于液体的情形）。
在一个实施方案中， 供的式（I)化合物如下：
X为 0或者无取代；
独立的为 - H， 未取代的或者被羟基、烷氧基、 卤素等取代的^-。 烷基、 C5-C12芳基、 C2-Cu链烯基、 C2-C12链炔基、（：7-(：12链婦基芳基、 c7-c 链炔基芳基或 c6-c12烷基芳基；
R2 独立的为 -H、 羟基、 d-C12烷氧基、 被硝基或 ^取代的 d-C 的烷基、 C广 C12的酯基；
R3独立的为 -H、 羟基、 d-C 烷氧基、 c2- c12的酯基； R4羧酸、 C2-C12的酯基、 醇、 醚、 醛；
根据本发明， 本发明的优选化合物包括但不限于： N-苄基苦参酸 (DM-108) , N-苄基氧化苦参酸（DM- 1081)、 N- (4-甲氧基苄基）苦参酸 (DM-122) , N- (4-曱氧基苄基)氧化苦参酸(01 -1221)、 N-苄基苦参烯酸 (SC-17)等。
在本发明式（I)化合物的一个实施方案中， 当侧链 ot、 P -位存在双 键时， 化合物可以存在顺、 反几何异构体。 本发明化合物包括这些顺、 反几何异构体。
在一个实施^案中， 本发明涉及式（I)的 N-取代苦参酸衍生物或其 药用盐、 几何异构体或立体异构体的制备方法， 其包括如下步骤：
(1)、 使苦参碱加至氢氧化鉀的水溶液中， 加热回流（5- 15小 时，例如约 9小时），然后室温反应过夜，再用 3N盐酸调 PH5 - 6 , 减压浓缩至干， 得苦参酸；
(2)、向二苯甲酮腙与黄色氧化汞的混合物中加入沸程 60°C ~ 90°C的石油醚， 在室温下搅拌反应（3-10小时， 例如约 6 小时）， 得深紫色的二苯基重氮曱烷的石油醚溶液；
(3)、 使步骤（2)的溶液加至苦参酸的曱醇溶液中， 使所得混 合液在室温下反应至紫色消失， 过滤， 滤液浓缩至干， 所得残余 物用石油醚浸泡， 过滤即得苦参酸二苯基甲酯；
(4)、使苦参酸二苯基曱酯溶于二氯曱烷中，加入无 酸钾， 在冰水浴冷却下加入 4-曱氧基氯化苄或乙酰氯的二氯甲烷溶液， 室温反应完全， 过滤， 将滤液蒸发干燥， 使所得油状物溶于间曱 酚中， 加热 110。C反应 5h ~ 15h, 即得。
本发明化合物可以采用以下示例性的反应路线进行合成：
以上反应流程中，各步骤的反应条件可以采用以下 a至 e的任一项 或多项的组合：
a: K0H/H20, 回流， 8h;
b: 二苯重氮曱烷， 室温， 12h;
c: 酰卤、 磺酰氯或卤代烃， K2C03或 K0H, 室温， 3-24h;
d: 间甲酚， 70-90°C , 8h ；
e: 为得到本发明式（I)化合物中 R4为 -CH20H醇， 可以将步骤 a 所得的羧酸还原为醇， 反应所用的试剂例如但不限于： LiAlH4或 Pd/C。
在一个实施方案中， 本发明涉及式（I)的 N-取代苦参酸衍生物， 其 药用盐， 几何异构体或立体异构体在制备用于预防和 /或治疗与病毒感 染有关的疾病或病症（例如肝炎， 如乙型肝炎和 /或丙型肝炎）的药物中 的用途。
在一个实施方案中， 本发明涉及预防和 /或治疔与病毒感染有关的 疾病或病症（例如肝炎， 如乙型肝炎和 /或丙型肝炎）的方法， 其包括将 预防和 /或治疗有效量的通式（I)的 N-取代苦参酸衍生物， 其药用盐， 几何异构体或立体异构体给予需预防和 /或治疗的患者。 映异构体)形式存在。 本发 P明考虑、了5所有这种异构体的纯化形式和混合 形式， 包括外消旋混合物。 烯醇形式也包括在内。 本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在， 包括水 合形式， 例如半水合物。 一般来说， 对于本发明的目的， 与药物可接受 的溶剂如水、 乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明的某些化合物还可形成药物可接受的盐， 例如酸加成盐。 例 如，氮原子可与酸成盐。用于成盐的合适酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、 乙酸、 杵檬酸、 草酸、 丙二酸、 7J杨酸、 苹果酸、 富马酸、 琥珀酸、 抗 坏血酸、 马来酸、 甲磺酸和本领域技术人员公知的其他矿物酸和羧酸。 这些盐是通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸相接触而产生 盐来制备的。 用合适的稀碱水溶液如氢氧化钾、 碳酸钟、 氨水和碳酸氢 钠的稀水溶液处理所得的盐， 可使游离碱形式再生。 各游离碱形式与它 同， 但对于本 明目 ^， 各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当: 见例如 S. M. Berge, et al. , "Pharmaceut ica l Sal t s, " J. Pharm. ScL , 66: 1-19 (1977)， 其通过引用并入本文。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的 形式使用。 词语 "药物可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内， 适合 用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、 刺激、 过敏反 应等， 且与合理的效果 /风险比相称的盐。 药物可接受的盐是本领域公 知的。 例如， S. M. Berge等在 J. Pharmaceut ica l Sciences, 1977， 66: 1 (参照以下) 中对药物可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本 发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最 终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但 不限于乙酸盐、 己二酸盐、 海藻酸盐、 杵檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯曱酸 盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 二葡糖酸 盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢 溴酸盐、 氢礁酸盐、 2-羟基乙磺酸盐 (异硫代硫酸盐）、 乳酸盐、 马来酸 盐、 曱磺酸盐、 烟酸盐、 2-萘磺酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 谷氨酸盐、 碳酸氢盐、 对曱苯蹟酸盐和 十一烷酸盐。 同样， 碱性含氮基团可用以下物质季铵化： 低级烷基卤化 物如曱基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和琪化物； 硫酸二烷基 酯如硫酸二甲酯、 二乙酯、 二丁酯和二戊酯； 长链卤化物如癸基、 十二 烷基、 十四烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物和 化物； 芳基烷基卤化 物如苄基溴和苯乙基溴及其他。 因此得到可溶于或分散于水或油的产品。 可用来形成药物可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、 硫酸和磷酸， 以及有机酸如草酸、 马来酸、 琥珀酸和杵檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在 本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药物可 接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺。
药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如 锂、 钠、 钾、 钙、 镁和铝盐等， 以及无毒的季铵和胺阳离子， 包括铵、 四甲基铵、 四乙基铵、 曱基铵、 二曱基铵、 三甲基铵、 三乙基铵、 二乙 基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌噪等。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以便所得 的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治 疗反应。 剂量水平须 >据具体化合物的活性、 给药途径、 所治疗病况的 严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是， 本领域的做 法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始， 逐 渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可 以以纯形式应用， 或者以药物可接受的盐、 酯或前药形式 (在存在这些 形式的情况下）应用。 或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一 种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。 词语 "有效量" 或 "治 疗有效量" 的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果 /风险 比治疗障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的 总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具 体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包 括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的具体化合物的活性； 所 采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域 的 类似因素。 例如， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治 疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
给予人或哺乳动物的本发明化合物总日剂量可在约 0. 0001 至约 1000 mg/kg/天（例如约 0. 001 至约 100 mg/kg/天、 约 0. 001 至约 10 mg/kg/天、 约 0. 01至约 10 mg/kg/天、 或约 0. 1至约 10 mg/kg/天）的 范围内。对于口月艮给药的目的，更优选剂量可在约 0. 001至约 50 mg/kg/ 天（例如约 0. 001至约 40 mg/kg/天、 约 0. 001至约 30 mg/kg/天、 约 0. 01至约 20 mg/kg/天、 或约 0. 1至约 10 mg/kg/天）的范围； 对于注 射用药， 其剂量可参考上述口服剂量， 必要时可以作适当调整。 如果需 要， 有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量； 因此， 单剂量组合物可 含有这种数量或其分剂量， 以构成日剂量。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起 的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固 体或液体形式供口服给药、 供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、 直肠、 胃肠外、 池内、 阴道内、 腹膜内、 局部（如通过散剂、 软骨剂或滴剂）、 口颊给予人类和其他哺乳 动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语 "胃肠外" 指包括静脉内、 肌肉内、 腹膜内、 胸骨内、 皮下和关节内注射和输液的 给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非 水溶液剂、 分散剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射溶液剂或分 散剂的无菌散剂。 合适的含水或非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实 例包括水、 乙醇、 多元醇（丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等）、 植物油（如橄 榄油）、 可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分散剂。 通过各种抗细菌剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生物的作用。 还期望包括等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。 通过使用能延迟吸收的物质， 例如单硬脂酸铝和明胶， 可达 到可注射药物形式的延长吸收。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物 形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水 或其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂 或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和 /或以下物质混合： a)填充剂或增量剂 如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂如羧曱基纾 维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯树胶； c)保湿 剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、 碳酸 、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、 某 些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如季铵化合物； g)湿润剂如鯨蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如高岭土和膨润土以及 i)润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫 酸钠和它们的混合物。 在胶嚢剂、 片剂和丸剂的情况下， 所述剂型中也 可包含緩冲剂。
供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、 溶液剂、 混悬剂、 糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰 性稀释剂， 例如水或其他溶剂， 增溶剂和乳化剂例如乙醇、 异丙醇、 碳 酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙二醇、 1，3-丁二醇、 二曱基 曱酰胺、 油类（特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖 麻油和芝麻油）、 甘油、 四氢呋喃醇、 聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪 酸酯及它们的混合物。
本文所用的术语 "药物可接受的前药" 代表本发明化合物的前药， 其在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而 不出现过度的毒性、 刺激、 过敏反应等， 与合理的效果 /风险比相称且 对其预定用途有效，在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形 式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的 母体化合物。 充分讨论提供于 T. Higuchi and V. Stel la, Pro-drugs as Novel Del ivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Sympos ium Ser ies 以及 Edward B. Roche, ed. , Biorevers ible Carr iers in Drug Des ign, Amer ican Pharmaceut ica l As sociat ion and Pergamon Press (1987)， 其通过引用并入本文。
针对 "以病原为靶抗病毒传统药物"存在的诸如耐药变异、 毒副作 用大等天然缺欠与不足， 本发明人首次提出了 "以细胞成分为靶的抗病 毒研究"新理论与新策略。 即以细胞内辅助病毒复制的非细胞必需蛋白 为靶点的化合物， 可以明显抑制病毒复制进而发挥抗病毒作用； 同时宿 主细胞本身的生长和活性不受影响；针对这些靶的抗病毒新药将与传统 抗病毒药物不同: 化疗压力不在病毒蛋白上， 难以诱导产生病毒耐药变 异， 由此而研发的药物具有抗病毒活性广、 抗耐药性的特点。 这一新理 论与新策略已经在苦参素抗乙肝的实验与临床实践中得到证实，并已成 为解决病毒耐药难题的有效途径。 附图说明
Fig. 1、显示 DM122作用于雏鸭后肝脏中 HBVDNA的含量。 图中表示 肝脏中的 HBVDNA, 纵坐标表示抑制率， 最右侧 37. 5mg/kg组的棒表示 抑制率为- 5. 14%。
Fig. 2A、 显示 DM122作用于雏鸭后血清中 HBVDM的含量。 图中表 示血清中的 HBVDNA, 纵坐标表示抑制率。
Fig. 2B、 化合物 DM-122在感染乙肝病毒的鸭体内血清中抗 HBV活 性。
Fig. 3、 显示 DM122对 Huh7. 5细胞毒性低。 图中纵坐标表示（标化 的）存活细胞。
Fig. 4、 显示 DM122在 Huh7. 5细胞培养内对胞内 Hsc70 mRNA具有 剂量依赖的抑制作用。 图中纵坐标表示对照的倍数。
Fig. 5、显示 DM122在 Huh7. 5细胞培养内对胞内 Hsc70具有剂量依 赖的抑制作用。
Fig. 6、显示 DM122在 Huh7. 5细胞培养内对感染 HCV后细胞内病毒 的抑制作用。 Fig. 7A、显示 DM122在 Huh7. 5细胞培养内对感染 HCV后细胞内 HCV Core和 Hsc70 的抑制作用。
Fig. 7B、 其它化合物对 Huh7. 5细胞内 HCV核蛋白及 Hsc70蛋白水 平的改变。
Fig. 7C、 化合物 6b对急性 HCV感染的 Huh7. 5细胞内 HCV RNA的改 变。 （细胞对照， 病毒对照； INF- o : α -干扰素）
Fig. 8、显示 DM122在 Huh7. 5细胞培养内对感染 HCV后细胞培养上 清病毒颗粒内 Hsc70 包装减少作用。
Fig. 9、 显示 DM122腹腔注射 1次后 7天时对昆明种小鼠的体重无 影响。 图中， 纵坐标表示小鼠体重， 横坐标表示 ip给予 IMB-DM122 (即 化合物 DM122)之后的天数。
Fig. 10A、 显示 DM122腹腔注射 1次后 7天时对昆明种小鼠的肝肾 功能无影响。 图中， 纵坐标表示小鼠血清中的浓度。
Fig. 10B、 DM-122的组织学检查。 图中， 左侧一列为空白对照的组 织切片，右侧一列为给药 1000mg/kg的肝、肾、脾组织切片 ,显示 DM-122 有很好的安全性。
Fig. 11A、 口服 6b对老鼠体重的影响。 图 11B、 口服 6b对老鼠肝肾功能的影响。 给药 6b后血液中各指标 水平： BUN: 血尿素氮（mM ) ； CRE: 肌酸 （ μ Μ ) ； G0P: 谷草转氨 酶（U/L ) ； GPT: 谷-丙转氨酶（U/L ) 。
Fig. 12、 化合物 6b对拉米夫定耐药的 HBV的抑制作用。 具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明 的范围并不限于下述实施例。 本领域的专业人员能够理解， 在不背离本 发明的精神和范围的前提下， 可以对本发明进行各种变化和修饰。 本发 明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或具体的描述。 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 对于以下全部实施例， 可以使用本领域技术人员已知的标准操作和 纯化方法， 除非另有说明， 所有温度以 C (摄氏度)表示。 化合物的结 构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 m. p.是以 °C给出的熔点， 温度未加校正。 在以下实施例中， 苦参緘和苦参素（即氧化苦参碱)可以 从商业购得。 实施例 1 苦参酸 (DM-100)的合成：
取苦参碱 4.96g(0.02mol)， 加至氢氧化钾（KOH) 6.72g (0.12 mol, 6 eq.)的 100 ml j溶液中， 加热回流 9h， 然后室温反应过夜。 将反应 液于冰水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH5~6， 减压浓缩至干。 将所得固体 加曱醇充分溶解， 过滤， 滤饼用曱醇洗， 滤液合并蒸干得粗品苦参酸 (DM-100) ,此浅黄色固体用乙醇 /丙酮重结晶得纯品 DM-100共 5.23g (收 率： 98.3%), 熔点： 185.7 - 187.7Πβ
MS- ESI (M/Z)： 267.5【M+H】 +
Ή-NMR (CDsOD, δ ppm): 3.474 - 3.534 (1H, m)， 3.379 - 3.443 (1H, t, 7=25.6), 2.905 - 2.946 (1H， q, /=16.4), 2.764 - 2.829 (2H, t， 7=26), 2.243 - 2.314 (1H, m) , 2.097 - 2.202 (2H, m) , 1.892 - 2.039 (4H, m), 1.760 ~ 1.846 (1H， m) , 1.398 ~ 1.706 (11H, m)
IR (KBr, cm"1)： 1645 (-CO, v). 实施例 2 N-氧化苦参酸 (DM-1001)的合成：
取苦参素 5.28g (0.02 mol)， 加至氢氧化钾 (K0H) 6.72g (0.12 mol, 6 eq.)的 100 ml 7J溶液中， 加热回流 9h， 然后室温反应过夜。 将反应 液于水水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH5~6, 减压浓缩至干。 将所得固体 加曱醇充分溶解， 过滤， 滤饼用曱醇洗， 滤液合并蒸干得粗品 N-氧化苦 参酸（DM-1001)， 此浅黄色固体用乙醇 /丙酮重结晶得纯品 DM-1001 5.1 g (收率: 90.4%), 熔点： 184.6~186.9°C。
MS- ESI (M/Z)： 283.3【M+H】 +
'H-NMR (CD3OD, δ ppm): 4.513-4.571 (1H， m)， 4.272 - 4.333 (1H， t， 7=24.4), 3.363 - 3.383 (1H， t， 7=8), 3.289 - 3.302 (1H, m), 3.006 - 3.033 (2H， d， 7=10.8), 2.919 - 2.962 (1H， q, 7=17.2),
2.352 - 2.526 (2H, m), 2.097 - 2.256 (4H， m), 1.962 - 1.998 (1H， d，
7=14.4), 1.772 - 1.875 (3H， m)， 1.430 ~ 1.727 (7H， m).
IR (KBr, cm1): 3529 (CO-OH, v), 3382, 3359 (N-H， v)， 1707 (-CO, v). 实施例 3 苦参醇（DM-200)的合成：
取四氢铝锂 0.95g(0.025 mol)悬浮于 40ml四氢呋喃中，保温 50°C。 滴加化合物苦参酸（DM- 100) 1.33g (0.005 mol)的 10ml四氢呋喃混悬 液， lh内加完， 反应液加热至回流 3h。 TLC显示反应完全， 将反应液 于冰水浴冷却条件下加水 1.8ml淬灭。过滤，滤饼重复用乙酸乙酯回流、 过滤， 滤液合并蒸干， 所得固体用石油醚 /乙酸乙酯重结晶得化合物苦 参醇（DM- 200) 0.45g (收率: 35.7%) , 熔点： 155.9 ~ 156.7°C。
MS- ESI (M/Z)： 253.4 【M+H】 +
'H-NMR (CDsOD, δ ppm): 3.494 ~ 3.526 (2H, t, 7=12.8), 3.085 ~ 3.146 (1H， t, 7=24.4) , 2.999 ~ 3.019 (1H， t， 7=8), 2.699 - 2.768 (2H, m), 2.516 - 2.546 (1H， q, 7=12), 2.113 (1H, s)， 1.871 - 1.965 (3H， m)， 1.205 - 1.730 (16H, m). 实施例 4 N-氧化苦参醇（DM-2001)的合成：
取四氢铝锂 0.48g(0.013 mol)悬浮于 40 ml四氢呋喃中，保温 50' (：。 滴加化合物氧化苦参酸（DM-1001) 0.7g (0.0025 mol)的 10ml四氢呋喃 混悬液， lh内加完， 反应液加热至回流 3h。 TLC显示反应完全， 将反 应液于水水浴冷却条件下加水 0.9ml淬灭。 过滤， 滤饼重复用乙酸乙酯 回流、 过滤， 滤液合并蒸干， 所得固体用石油醚 /乙酸乙酯重结晶得化 合物 N-氧化苦参醇（DM- 2001) 0.2g (收率: 29.8%), 熔点： 142.7- 144.6 。
MS-ESI (M/Z)： 269.2【M+H】 +， 251.2【M-18+H】 +
^-NMR (CD30D, δ ppm): 3.495 - 3.527 (2H， t, /=12.8), 3.090 ~
3.151 (1H， t, 7=24.4), 3.006 - 3.052 (1H， t, 7=18.4), 2.700 - 2.769 (2H, m)， 2.522 - 2.562 (1H， q, 7=16), 2.114 (1H, s)， 1.872 - 1.966
(3H， m)， 1.205 - 1.743 (16H, m).
IR (KBr, cm—1): 3272 (N-H, v)， 3091 (CH-OH, v).
N-取代苦参酸的合成： 实施例 5 N-乙酰基苦参酸（DM- 101)的合成
步驟 1. 苦参酸（DM-100)的合成：
取苦参碱 19.84g (0.08 mol)，加至氢氧化钾（K0H) 26.88g (0.48 mol， 6 eq.)的 500 ml 7j溶液中， 加热回流 9h, 然后室温反应过夜。 将反应 液于冰水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH5~6， 减压浓缩至干， 得粗品苦参 酸 (DM- 100), 此浅黄色固体不经純化加入 500 ml甲醇用于下步反应。 歩骤 2. 苦参酸二苯基甲酯（DM-100P)的合成：
二苯曱酮腙 23.52g (0.12 mol, 1.5 eq. )及黄色氧化汞 26.64g (0.12 mol)的混合物中加入沸程 60°C ~90°C的石油醚 300 ml, 于室温搅拌反 应 6h，得深紫色的二苯基重氮曱烷的石油醚溶液。将此溶液过滤至上步 所得苦参酸 (DM- 100)的曱醇溶液中，所得混合液于室温反应至紫色消失。 过滤， 滤液浓缩至干， 所得残余物用石油醚浸泡， 过滤即得苦参酸二苯 基曱酯（DM- 100P)粗品， 其不经纯化直接用于下步反应。 熔点： 199.6~ 202.0。C。
歩骤 3. N-乙酰基苦参酸（DM- 101)的合成： 取苦参酸二苯基甲酯 (DM-100P) 2g(0.0046 mol)溶于 50 ml 二氯甲烷中， 加入无水碳酸钾 2g，于冰水浴冷却下滴加乙酰氯 329.2 μ 1 (0.0046 mol)的 10 ml二氯曱 烷溶液。 滴加完后转至室温反应至 TLC显示原料点消失。 过滤， 滤饼用 二氯曱烷洗， 滤液合并蒸干， 所得油状物溶于 10 ml间曱酚， 加热 80'C 反应 8h~9h, 反应液冷至室温， 加曱基异丁酮 50 ml稀释， 用水充分 萃取。水层合并蒸干，所得残余物用乙醇 /丙酮重结晶得白色固体 92mg。
(收率: 6.5°/。）， 熔点： 196.8 - 198.9°Co
MS- ESI (M/Z)： 309.3【M+H】 + Ή- MR (500 MHz, CD30D, δ ppm) : 3.919 (1H， s)， 3.730 - 3.759 (1H, m), 3.403 - 3.481 (3H， m)， 3.257 (1H, s)， 3.068 - 3.092 (1H, d) , 2.869 ~ 2.955 (1H, m)， 2.765 ~ 2.776 (2H, m)， 2.318 - 2.375 (2H, m)， 2.235 - 2.268 (1H, m)， 1.998 ~ 2.053 (3H, d) , 1.626 ~ 1.847 (11H, m). 实施例 6 N-对甲^ 酰基苦参酸 (DM- 102)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与对甲苯磺酰氯在上述反应条件下进行， 脱保护基用
10 ml间甲酚加热 70~80°C反应 8h~9h。 目标物用乙醇 /丙酮重结晶得 白色固体 150 mg。 （收率： 7.8%), 熔点： 239.1 ~241.5。 (：。
MS-ESI (M/Z)： 421.5 【M+H】 +
Ή-NMR (CD30D, δ ppm): 7.705 - 7.725 (2H， d， 7=8, Ar-H) , 7.377 - 7.397 (2H, d， 7=8, Ar-H)， 3.636 - 3.684 (1H, m)， 3.332 - 3.473 (5H， m)， 2.877 - 2.960 (2H, m), 2.398 (3H, s)， 2.311 - 2.350 (1H， m)， 1.751 - 2.096 (11H, m), 1.318 - 1.464 (3H, m), 1.165 ~ 1.210 (1H， m). 实施例 7 N- (4-甲氧基 酰基)苦参酸 (DM-103)的合成：
参考实施例 5步驟 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与 4-曱 ^酰氯在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10 ml间曱纷加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得 黄褐色固体 430 mg。 （收率： 21.3%)， 熔点： 86.4'C，分解。
MS-ESI (M/Z)： 437.2 【M+H】 +
'H-NMR (CD30D， δ ppm): 6.158 - 6.175 (2Η, d， J=8.5 Hz) , 5.464 - 5.481 (2H， d， J=8.5 Hz) , 2.252 (3H, s)， 1.990 - 2.001 (1H， m)， 1.755 - 1.788 (2H, m) , 1.504 - 1.559 (2H, t, J= 27.5), 1.370 (1H, s)， 1.336 - 1.436 (7H, m). 实施例 8 N-氯乙酰基苦参酸 (DM-104)的合成： 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与氯乙酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间甲酚加热 80°C反应 8h ~ 9h。目标化合物由硅胶柱层析分离得到 20 mg。
(收率： 1.3%), 熔点： 206.3 ， 分解。
MS-ESI (M/Z)： 343.3【M+H】 +， 345.3【M+2+H】 +， （C135，C137)
Ή-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 4.302 (1H, s)， 4.176 (1H, s)， 4.094 (1H, s)， 3.410 (1H, s)， 3.283 (2H, s)， 2.891 - 2.940 (2H， q, 7=24.5) , 2.383 (1H， s)， 2.271 - 2.324 (2H, m), 2.037 (1H, s)， 1, 150 ~ 1,890 (14H, m). 实施例 9 N- (2-间甲基苯氧基）乙酰基苦参酸（DM- 104a)的合成： 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与氯乙酰氯 (或溴乙酰溴）， 脱保护基用 10 ml 间甲酚 加热 50'C反应 3d。 终产物由硅胶柱层析分离得灰白色固体 21mg。 质谱 显示氯 (或溴)原子被间曱基苯氧基取代的分子量，这是脱保护基过程与 间曱酚发生取代反应。 （收率： 1.1%)， 熔点： 91.7~93.9'C。
MS-ESI (M/Z)： 415.4【M+H】 +
!H-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 7.883 (1H, s)， 7.503 (2H, s), 7.412 (1H， s)， 5.482 (2H， s)， 4.829 (1H, s)， 4.123 - 4.165 (1H， m), 3.919 - 3.938 (1H, m)， 3.637 (1H, m) , 3.440 (1H， m)， 3.065 - 3.170 (1H, m), 3.010 (3H, s)， 2.952 (2H， s)， 2.190 - 2.738 (16H, m). 实施例 10 N-(2-羟基）乙酰基苦参酸 (DM-105)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 2-羟基乙酰氯在上述反应条件下进行， 酰化试剂为 2-溴乙酰溴， 脱保护基用 10 ml间甲酚加热 80°C反应 8h~9h。 终产物 用硅胶柱层析分离得浅黄色固体 35mg。质谱显示溴原子被羟基取代的分 子量， 可能是加热过程水解。 （收率： 2.3%), 熔点： 217.1°C， 分解。
MS-ESI (M/Z)： 325.4 【M+H】 + 'H-NMR (500 MHz, CD30D， δ ppm) : 3.526 - 3.568 (2H, q, 7=21), 3.443 (1H, s)， 3.319 - 3.385 (1H， m)， 3.269 ~ 3.295 (2H， m) , 3.108 (1H, m)， 2.905 - 2.948 (2H， m) , 2.380 (1H, s)， 2.269 - 2.307 (2H， m)，
2.049 (1H, s), 1.524 ~ 1.798 (11H, m) , 1.104 - 1.133 (2H, t, 7=14.5). 实施例 11 N-甲酰基苦参酸 (DM- 106a)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 2-溴丙酰溴在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml间甲酚加热 110°C反应 8h~9h。 终产物用乙醇 /丙酮重结晶得浅紫色 固体 85mg。 (收率: 5.4%)， 熔点： 213.7。C， 分解。
MS-ESI (M/Z)： 295.5 【M+H】 +
'H-NMR (400MHz, CD30D, δ ppm)： NMR (400 MHz, CD30D)： δ 9.56 (s， 1H), 4.65 (s, 1H)， 4.33 4. 0 (m, 2H)， 4.16 4.21 (m, 1H), 4.05 (s， 2H)， 3.89 3.91 (d， /= 9.6 Hz, 1H), 3.69 3.74 (m, 2H) , 3.06
3.16 (m， 3H), 2.82 2.85 (d, 7=12.0 Hz, 1H), 2.30 2.67 (m, 11H). IR: v 3506 (OH), 2923, 2735 (CH2) , 1738, 1618 (C=0)， 1087 (C-0) cm—1. 实施例 12 N- (2-间曱基苯 丙酰基苦参酸 (DM-106)的合成： 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 2-溴丙酰溴在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml间甲酚加热 50 反应 3d。终产物用硅胶柱层析分离得白色固体 360mg。 质谱显示溴原子被间甲基苯氧基取代的分子量，这是脱保护基过程与间 甲酚发生取代反应。 （收率： 18.2%)， 熔点： 95.8~97.2°C。
MS-ESI (M/Z)： 429.4【M+H】 +
Ή-NMR (500 MHz, CD30D， δ ppm): 7.076 - 7.106 (1H, t, /=15), 6.730 - 6.774 (3H, m) , 5.178-5.217 (1H, q， 7=19.5), 3.700 - 3.740 (1H， m), 3.322 - 3.422 (3H, m) , 3.125 (2H, s)， 2.877 - 2.985 (2H, m), 2.331 - 2.366 (1H, d, 7=27.5), 2.248 (3H, s)， 1.564 - 1.864 (18H, m).
IR (KBr, cm—1): 3410 (CO-OH, v), 1719 (-CO, v). 实施例 13 N-苯甲酰基苦参酸（DM-107)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与苯甲酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间甲盼加热 110 反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体
150mgo (收率: 8.8%), 熔点： 84.6~87· 8Ό。
MS- ESI (M/Z)： 371 .5 【M+H】 +
^-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 7.396 - 7.410 (5H， d， 7=7), 3.388 - 3.406 (1H, t， 1=9), 2.829 - 2.903 (2H, q， 7=37), 2.340 (1H, s)， 2.243 - 2.253 (2H, d, 7=5) , 2.073 - 2.097 (2H, m), 1.916 (2H, s)， 1.813 (1H， s)， 1.354 - 1.715 (12H, m), 1.232 (1H, s).
IR (KBr, cm1): 3056 (CO-OH, v), 1708 (-C0, v). 实施例 14 N-苄基苦参酸 (DM-108)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保护基用 10 ml 间甲酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体 180mgo (收率: 10.4%), 熔点： 121.3~124.1*C。
MS-ESI (M/Z)： 357.5 【M+H】 +
^-NMR (CDsOD, δ ppm): 7.535 - 7.543 (2H, d， 7=3.2, Ar-H) , 7.451 - 7.467 (3H, t, 7=6.4, Ar-H) , 4.173 (2H， s)， 3.830 (1H, m) , 3.548 (1H， s)， 3.351 - 3.427 (2H, t， 7=30.4), 2.912-3.017 (3H, m), 2.439 - 2.471 (2H, t, 7=12.8), 2.331 (2H, s)， 2.131-2.165 (2H: d， 7=13.6), 1.683 ~ 1.985 (10H, m)， 1.551 ~ 1.585 (1H， d， =13.6). IR (KBr, cm-1)： 3386 (CO-OH, v)， 1722 (-CO, v). 实施例 15 N-苄基氧化苦参酸（DM- 1081)的合成： 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得氧化苦参酸的相应酯（例如 氧化苦参酸的二苯基曱酯）与苯曱酰氯在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10 ml间曱酚加热 80°C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得 灰褐色固体 70mg。 (收率: 4.2%)， 熔点： 121.5 ， 分解。
MS-ESI (M/Z)： 373.5【M+H】 +
'H-NMR (CD30D, δ ppm): 7.334 - 7.406 (5H, m), 4.047 - 4.080 (1H， d， 7=13.2), 3.983 - 4.016 (1H， d, 7=13.2), 3.828 - 3.851 (1H, t， 7=9.2) , 3.003 ~ 3.061 (1H, m) , 2.822 (1H， s)， 2.659 (1H, s)， 2.446 - 2.471 (1H, m) , 2.152 - 2.287 (7H, m) , 1.744 - 1.958 (4H, m) , 1.529 - 1.608 (6H， m)， 1.413 - 1.435 (2H， m). 实施例 16 酰基苦参酸（DM-109)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与^ 酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用 10ml 间曱酚加热 70~80 反应 8h~ 9h, 目标产物用乙醇 /丙酮重结晶得白色 固体 210mg。 （收率： 11.2%), 熔点： 208.5 ~ 210， 3' ( 。
MS-ESI (M/Z)： 407.5 [M+H] +
]H-NMR (CD3OD, δ ppm): 7.834 - 7.855 (2H， d， 7=7.2) , 7。 558 ~ 7.667 (3H, m)， 3.671 ~ 3.720 (1H, m)， 3.344 - 3.498 (5H， m)， 2.900 ~ 2.984 (2H, m), 2.350 - 2.369 (1H, m) , 1.734 - 2.123 (12H, m)， 1.319- 1.477 (3H, m), 1.119 - 1.238 (1H, m).
IR (KBr, cm"1)： 3062 (CO-OH, v)， 1741 (-CO, v). 实施例 17 N-肉桂酰基苦参酸 (DM- 110)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与肉桂酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间甲酚加热 80'C反应 8h~9h。 目标物用乙醇 /丙酮重结晶得灰白色固体
78mg0 (收率: 4.3%) , 熔点： 217.2~219.8°C.
MS-ESI (M/Z)： 397.5 【M+H】 + Ή-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 7.536 - 7.550 (1H, d)， 7.439 - 7.452 (2H, t), 7.252 - 7.324 (3H, m), 6.424 - 6.456 (1H， d) , 2.645 (2H， t), 2.123 - 2.165 (2H， m), 2.032 (1H, s)， 1.426 - 1.894 (19H, m). 实施例 18 N， N' -二甲基苦参酸（DM-111)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与碘曱烷在上述反应条件下进行， 脱保护基用 10 ml 间甲酚加热 110 反应 8h~9h。终产物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体
150mg。 (收率: 11%) , 熔点： 83.9 - 85.2°Ce
MS- ESI (M/Z)： 295.5 M+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm): 3.701 - 3.751 (1H， t, 7=25), 3.482 - 3.494 (1H, d, 7=6), 3.186 (3H, s)， 2.953 (3H， s)， 2.694 - 2.763 (2H, m), 2.223 - 2.378 (3H, m) , 2.051 (2H， m)， 1.802 - 1.948 (5H， m), 1.346 - 1.601 (11H, m). 实施例 19 N， N， -二曱基氧化苦参酸 (DM-1111)的合成：
参考实施例 5步驟 3中的操作程序， 将所得氧化苦参酸的相应酯（例如 氧化苦参酸的二苯基甲酯）与碘曱烷在上述反应条件下进行， 目标产物 用硅胶柱层析分离得褐色固体 85mg。 （收率： 6.1%)， 熔点： 59.7'C, 分解。
MS-ESI (M/Z)： 311.4 M+
]H-NMR (500 MHz, CD30D, δ p m): 3.135 - 3.152 (5Η, m) , 3.020 - 3.098 (2H, m), 2.950 (3H, d)， 1.458 - 2.429 (20H, m), 1.236 - 1.289 (1H, m).
IR (KBr, cm"1)： 3398 (CO- 0H， v)， 1752 (-CO, v). 实施例 20 N-乙基苦参酸 (DM- 112)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与溴乙烷在上述反应条件下进行， 脱保护基用 10 ml 间曱酚加热 110°C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体 95mge (收率: 7%) , 熔点： 90.8 - 93.2°Ce
MS-ESI (M/Z)： 295.2 【M+H】 +
!H-NMR (CD30D, δ ppm): 3.525 - 3.568 (2H， q, 7=21.5), 3.391 - 3.429 (2H, m), 3.047 - 3.068 (1H， d, 7=10.5), 2.715 - 2.790 (1H, m)， 2.661 - 2.702 (2H， m)， 2.126 - 2.299 (5H, m)， 1.437 - 2.029 (15H m), 1.212 - 1.240 (1H, t， 7=14).
IR (KBr, cm1): 3381 (C0-0H, v)， 1635 (-CO, v). 实施例 21 N-丙基苦参酸（DM- 113)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与碘丙烷在上述反应条件下进行， 脱保护基用 10 ml 间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体 70mg。 (收率: 4.9%) , 熔点： 82.3 - 84.7°C.
MS-ESI (M/Z)： 309.5 【M+H】 +
'H-NMR (500 MHz, DMS0, δ ppm): 3.201 (1H, s)， 3.058 - 3.103 (1H， t， =22.5)， 2.902 (1H, s)， 2.625 - 2.806 (4H, m) , 2.235 ~ 2.246 (2H d， 7=5.5), 2.047 (2H， s)， 1.741 - 1.893 (4H, m) , 1.450 - 1.621 (10H m), 1.333 - 1.355 (3H, d, 7=11), 0.862 - 0.891 (3H, t, 7=14.5). 实施例 22 N-环丙曱基苦参酸 (DM-115)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与环丙基曱基溴在上述反应条件下进行， 脱保护基用
10 ml间曱酚加热 110。C反应 8h~9h, 目标产物用硅胶柱层析分离得黄 褐色固体 95mg。 (收率： 6.4%)， 熔点： 75.8 - 77.6 „
MS-ESI (M/Z)： 321.2 【M+H】 +
]H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm): 3.251 - 3.275 (2H, d, 7=12), 2.899 - 3.147 (4H, m) , 1.825 - 2.264 (19H, m)， 1.234 (1H, s)， 0.825 - 0.840 (2H, d, 7=7.5) , 0. 91 (2H, s). 实施例 23 N-环丙甲基氧化苦参酸 (DM-1151)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得氧化苦参酸的相应酯（例如 氧化苦参酸的二苯基甲酯）与碘曱烷在上述反应条件下进行， 目标产物 用硅胶柱层析分离得褐色固体 75mg。 (收率: 5%)，熔点： 126.6 ~ 129.5°C0 MS-ESI (M/Z)： 337.5 【M+H】 +
'H-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm)： 3.821 (1H, s)， 2.868 - 3.101 (4H, m), 2.672 (1H, s)， 2.451 (4H, s)， 2.084 - 2.164 (7H, m) , 1.379 - 1.955 (9H, m), 1.036 (1H, s)， 0.652 - 0.70 (2H, m)， 0.219-0.298
(2H， m)。
IR (KBr, cm"1)： 3371 (CO— 0H， v). 实施例 24 N-羟基乙基苦参酸 (DM- 117)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 2-溴乙醇在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间曱酚加热 反应 8h~9h。 目标产物用乙醇 /丙酮重结晶得褐色固体
50mgo (收率: 6.9%), 熔点： 118.9-120.6°Ce
MS-ESI (M/Z)： 311.5 【M+H】 +
JH-NMR (CD30D, δ ppm): 3.791 - 3.817 (2H， t, 7=10.4), 2.795 ~ 2.857 (2H， t， 7=24.8) , 2.020 - 2.262 (8H， m)， 1.866 - 1.884 (2H, d， 7=7.2) , 1.454 ~ 1.703 (14H, m). 实施例 25 N- (3-硝基苯甲酰基）苦参酸 (DM-121)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与间硝基苯曱酰氯在上述反应条件下进行， 脱保护基 用 10 ml间曱酚加热 80。C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅 黄色固体 150mg。 (收率: 7.8%) , 熔点： 82.0 - 83.9°C
MS-ESI (M/Z)： 416 .5 【M+H】 +
'H-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 8.345 (1H， s)， 8.261 - 8.287 (1H， m), 7.783 - 7.798 (1H, d， 7=7.5) , 7.650 - 7.682 (1H， t, 7=8), 3.387 (1H, m), 2.830 - 2.930 (1H, dd, 7=11.5, 38.5), 2.232 (3H, s)， 1.988
(3H， s)， 1.376 - 1.843 (15H， m).
IR (KBr, cm1): 3070 (CO— 0H， v), 1721 (-CO, v). 实施例 26 N- (4-甲氧基苄基)苦参酸 (DM- 122)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与 4-曱氧基氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保护基 用 10 ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标产物用硅胶柱层析分离得 浅黄色固体 0.6g。 (收率: 33.8%)， 熔点： 78.6 - 80.9°C0
MS-ESI (M/Z)： 387.5【M+H】 +
'H-NMR (500 MHz, CD30D， δ ppm): 7.387 - 7.404 (2H, d， /=8.5) , 6.945 - 6.962 (2H， d， /=8.5)， 4.660 - 4.685 (1H, d， =12.5)， 3.914 - 3.939 (1H， d， /=12.5)， 3.740 (3H, s)， 3.364 - 3.409 (1H， m), 3.115-3.186 (2H， m) , 2.993 - 3.019 (1H， m)， 2.820 - 2.855 (1H， m)， 2.605 (2H, s)， 2.363 ~ 2.446 (2H, m)， 2.160 -2.216 (2H， t, 7=28), 2.030 - 2.056 (2H, d, 7=13), 1.570 ~ 1.908 (10H, m)， 1.487 - 1.513 (1H， d, 7=13). 实施例 27 N-(4-曱氧基苄基)氧化苦参酸 (DM-1221)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得氧化苦参酸的相应酯（例如 氧化苦参酸的二苯基曱酯）与 4-甲^^氯化苄在上述反应条件下进行， 目标产物用硅胶柱层析分离得褐色固体 90mg。（收率： 5%) ,熔点： 122.4 ~ 124. IX：。
MS-ESI (M/Z)： 403.5 【M+H】 +
Ή-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 6.744 - 6.759 (2Η, d, 7=7.5) , 6.401-6.417 (2H, d， 7=8), 3.497 - 3.523 (1H, d, 7=13), 3.442 - 3.416 (1H, d， J=13), 3.296 (1H, s), 3.250 (3H, s), 2.509 (1H, s)， 2.297 (1H， s), 2.144 (1H， s) , 1.941 (1H, s)， 1.662 - 1.768 (7H， ra), 1.262 ~ 1.463 (4H, m) , 1.054 - 1.085 (6H, m)， 0.898 (2H, s).
IR (KBr, cm")： 3394 (CO-OH, v)， 1652 (-CO, v). 实施例 28 N- (4-硝基苄基)苦参酸 (DM- 123)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与 4-硝基溴化苄在上述反应条件下进行， 脱保护基用
10 ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标产物用硅胶柱层析分离得褐 色固体 60mg。 (收率: 3.2%)， 熔点： 198.6'C， 分解。
MS-ESI (M/Z)： 402.5【M+H】 +
'H-NMR (CDsOD, δ ppm)： 8.139-8.161 (2H, d) , 7.582 - 7.603 (2Η, d)， 4.209 - 4.244 (1Η, d)， 3.433 - 3.469 (1H, d) , 2.973 (1H， s)， 2.862 - 2.890 (1H, m), 2.554 - 2.659 (2H, t), 2.413 - 2.456 (2H， m), 1.982 - 2.203 (7H， m)， 1.401 - 1.777 (11H， m). 实施例 29 N- (2-氯苄基）苦参酸 (DM- 124)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与 2-氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间甲酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标产物用硅胶柱层析分离得浅黄 褐色固体 85mg。 （收率： 4.7%)， 熔点： 140.2~143. l'C。
MS-ESI (M/Z)： 391.2 【M+H】 +， 393.2【（M+2) +H】 +， （C135，C137)
'H -腿 (CD30D, δ ppm)： 7.673 ~ 7.688 (lH, d), 7.528 ~ 7.547 (1H， d)， 7.402 - 7.480 (2H, m), 4.442 (1H, s)， 3.555 (1H， s)， 3.359 ~
3.432 (2H， t), 2.923 - 3.027 (4H, m) , 2.419 - 2.450 (2H, t)， 2.349
(2H， s)， 1.698 - 2.158 (13H, m), 1.581-1.615 (1H， d). 实施例 30 N- (3-氯苄基）苦参酸 (DM-125)的合成:
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯 (例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 3-氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间甲酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色 固体 50mg。 (收率: 2.8%)， 熔点： 78.0 - 80. VC„
MS-ESI (M/Z)： 391.4 【M+H】 +， 393.4【（M+2) +H】 +， (C135，C137) 'H- MR (CD3OD, δ ppm): 7.575 (1H， s)， 7.412 - 7.450 (3H, m) , 4.680 (1H， s)， 3.847 (1H， s)， 3.373 - 3.456 (2H， m), 2.819 - 3.037 (4H, m)， 2.401 - 2.434 (2H, t)， 2.264 ~ 2.374 (2H, m) , 1.550 - 1.919 (14H ffl).
IR (KBr, cm"1)： 3386 (CO-OH, v)， 1719 (-CO, v). 实施例 31 N- (4-氯苄基）苦参酸 (DM-126)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 4-氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间曱酚加热 110Π反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅黄褐 色固体 50mg。 （收率： 2.8°/。）， 熔点： 105.3~107.9°C。
MS- ESI (M/Z)： 391.2【M+H】 +， 393.2 【（M+2) +H】 +， （C135，C137)
-腿 (CD30D, δ ppm)： 7.416 - 7.437 (2H， d), 7.362 - 7.383 (2H, d), 4.535 (1H， s)， 3.718 (1H, s), 3.307 - 3.422 (2H， m) , 2.725 ~ 3.150 (4H， m), 2.335 - 2.367 (2H, t)， 2.147 - 2.227 (2H, m) , 1.502 - 2.071 (14H, m).
IR (KBr, cm1): 3395 (CO-OH, v)， 1721 (-CO, v). 实施例 32 N- (3， 4-二氯苄基）苦参酸 (DM- 127)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 3， 4-二氯氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保护基 用 10 ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得黄 褐色固体 75mg。 (收率: 3.8%), 熔点： 92.5 - 94.7 o
MS-ESI (M/Z)： 425.4 【M+H】 +， 427.4【（M+2)+H】 +， 429.4 【（M+4)+H】
+， (CI 35, CI 37)
JH-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm): 7.977 (1H, s)， 7.708 - 7.724 (1H， d), 7.566 - 7.581 (1H, d)， 4.184 (1H， s)， 3.589 (1H, s) , 3.245 - 3.298 (2H, t), 2.861 - 2.903 (4H， m) , 2.359 (4H， m)， 1.503 - 2.031 (14H, m).
IR (KBr, cm1): 3386 (CO-OH, v), 1722 (-CO, v). 实施例 33 N- (4-溴苄基）苦参酸 (DM- 128)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基甲酯）与 4-溴溴化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色 固体 20mg。 （收率： 1%) , 熔点： 133.5 - 135.0 ο
MS- ESI (M/Z)： 435.2 【M+H】 +， 437.2 【（M+2) +H】 +， (Br79, Br81)
]H-NMR (CD30D, δ ppm): 7.481 - 7.502 (2H, d) , 7.308 - 7.329 (2H， d)， 4.221 - 4.250 (1H, d)， 3.584 - 3.616 (1H， d)， 3.023 - 3.103 (3H， m)， 2.826 (2H， m) , 2.513 - 2.607 (3H, m)， 2.213 - 2.339 (2H, m) ,
2.108 - 2.133 (1H, d)， 1.956 - 2.031 (2H, t) , 1.427 - 838 (11H, m). 实施例 34 N-(2， 3 -二氯苄基）苦参酸 (DM-129)的合成：
参考实施例 5步驟 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 2， 3-二氯氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保 护基用 10 ml间甲酚加热 110 反应 8h~9h。 终产物用硅胶柱层析分离 得黄褐色固体 120mg。 (收率: 6.1%), 熔点： 112.0~114.2。C。
MS-ESI (M/Z)： 425.4 【M+H】 +, 427.2 [ (M+2) +H] +， 429.3【（M+4)+H】
， (CI 35, CI 37)
JH-NMR (CD3OD, δ ppm): 7.665 - 7.686 (1H， d)， 7.558 - 7.562 (1H， d)， 7.390 - 7.415 (1H, m)， 4.196 (1H， s)， 3.555 (1H， s)， 3.327 - 3.402 (2H， t), 2.860 - 3.033 (4H， m), 2.328 - 2.392 (4H, m) , 1.561-2.113 (14H, m) . 实施例 35 N- (2-甲基 -5-硝基苯甲酰基)苦参酸 (DM-131)的合成： 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 2-曱基 -5-硝基苯曱酰氯在上述反应条件下进 行， 脱保护基用 10 ml间曱酚加热 反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱 层析分离得浅黄色固体 180mg。 （收率： 9%), 熔点： 86.8~89.0'C。 MS-ESI (M/Z)： 430.6 [M+H] + 1H-NMR (CD30D, δ ppm): 8.559 - 8.565 (1H, d, J=2.4) , 8.161 ~ 8.167 (1H, d, J=2.4) , 7.438 - 7.460 (1H, d， J=8.8) , 4.485 - 4.532 (3H， m)， 2.023 - 2.395 (12H， m) , 1.465 - 1.856 (12H， m) .
IR (KBr, cm-1)： 3040 (CO-OH, v)， 1719 (-CO, v). 实施例 36 N-(4-氟苄基)苦参酸 (DM-132)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 4-氟氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保护基 用 10 ml间甲酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得灰 白色固体 95mg。 （收率： 5.5%)， 熔点： 84.9~87.3。C。
MS- ESI (M/Z)： 375.5 【M+H】 +
'H-NMR (CD30D, δ ppm): 7.409 - 7.443 (2H, m) , 7.035 - 7.078 (2H, t)， 4.314 ~ 4.347 (1H, d) , 3.596 ~ 3.629 (1H， d)， 3.101 - 3.250 (2H， m), 3.000 (1H, s)， 2.880 - 2.944 (1H, t)， 2.554 - 2.666 (3H, m) , 2.270 - 2.319 (2H， m)， 1.973 - 2.172 (3H, m)， 1.533 - 1.868 (11H, m), 1.414 ~ 1.447 (1H, d). 实施例 37 N- (3-氟苄基)苦参酸 (DM- 133)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如苦参 酸的二苯基曱酯）与 3-氟氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用 10 ml 间曱酚加热 反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅黄褐 色固体 75mg。 (收率: 4.3%)， 熔点： 81.5-83. VC0
MS- ESI (M/Z)： 375.5 【M+H】 +
'H-NMR (CD30D, δ ppm): 7.424 - 7.479 (1H, m)， 7.345 - 7.375 (2H, t)， 7.142 - 7.189 (1H, m)， 4.056 - 4.089 (1H， d) , 3.656 - 3.689 (1H, d)， 3.547 (1H， s)， 3.326 - 3.402 (2H， t), 2.880 - 3.028 (3H， m)， 2.372 - 2.439 (4H, m)， 1.665 - 2.139 (13H, m), 1.542 - 1.577 (1H, d). 实施例 38 N- (4-氛基苄基）苦参酸 (DM- 134)的合成: 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 溴化苄在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10 ml间曱酚加热 110 反应 8h~9h。 终产物用硅胶柱层析分离得 浅黄褐色固体 70mg。 (收率: 4%) , 熔点： 88.0 - 90.9°Co
MS-ESI (M/Z)： 382.5 【M+H】 +
^-NMR (CD30D， δ ppm)： 7.583 - 7.603 (2H, d), 7.488 ~ 7.508 (2H, d)， 4.147 - 4.182 (1H, d)， 3.383 - 3.418 (1H, d)， 3.128 - 3.185 (2H, t)， 3.055 (1H， s)， 2.875 - 2.902 (1H, t) , 2.598 ~ 2.695 (3H, m)， 2.372 ~ 2.415 (lH, m), 2.073 - 2.146 (3H, m)， 1.952 ~ 1.982 (2H, d)， 1.508 - 1.770 (10H, m) , 1.356 - 1.389 (1H, d). 实施例 39 N-(2-氟苄基）苦参酸（DM-135)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 2-氟氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保护基 用 10 ml间甲酚加热 反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅 黄色固体 50mg。 (收率: 2.9%)， 熔点: 90.3~92.7X：。
MS-ESI (M/Z): 375.4 [M+HJ +
^-NMR (CD30D, δ ppm): 7.570 - 7.599 (1H, t) , 7.427 - 7.467 (1H， m), 7.222 - 7.252 (1H, t)， 7.166 - 7.203 (1H, t), 4.718 - 4.744 (1H, d)， 4.066 - 4.092 (1H, d)， 3.844 - 3.861 (1H, d)， 3.521 - 3.570 (1H, t), 3.474 (1H, s), 3.298 - 3.367 (2H， m)， 2.888 - 2.977 (3H, m) , 2.389 - 2.414 (3H, t), 2.296 - 2.318 (1H， d), 1.666 ~ 2.109 (11H, m), 1.549 ~ 1.577 (1H, d) .
IR (KBr, cm"1)： 3424 (CO-OH, v)， 1721 (-CO, v). 实施例 40 N- (4-乙烯基苄基）苦参酸 (DM- 136)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-乙烯基氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保 护基用 10 ml间甲酚室温反应脱保护至 TLC显示反应基本完全。 终产物 用硅胶柱层析分离得白色固体 110mg。 （收率： 6.2%)， 熔点： 190.2 ， 分解。
MS-ESI (M/Z) 397.5 (382.5+15) [M+Hl +
Ή-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 7.523 (4H, s) 6.708 - 6.765 (1H, m 5.819 - 5.855 (1H, d) , 5.279 - 5.301 (1H d) 4.123 (1H, s) 3.558 - 3.571 (1H, s) 3.357 - 3.477 (2H m) 2.974 - 3.024 (3H m) , 2.866 - 2.894 (1H t) 2.476 ~ 2.487 (2H, d) , 2.245 ~ 2.335 (2H, m) 2.032 - 2.064 (2H, m) , 1.682 - 2.032 ( 11H, m) , 1.560 - 1.589 (1H d) . 实施例 41 N-(3-硝基苄基）苦参酸 (DM-137)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 3-硝基溴化苄在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10 ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得 浅褐色固体 60mg。 (收率: 3.2%)， 熔点： 92.5~94.7 。
MS-ESI (M/Z)： 402.5【M+H】 +
^-NMR (500 MHz, CD30D, δ p m): 8.230 (1H s), 8.087 - -8. 103 (1H d), 7.741- '7.756 (1H, d 7. 523 ' - Ί.554 (1H, t), 4.254 ' -4. 282 (1H d), 3.425 - - 3.453 (1H, d), 3. 315- - 3.524 (2H, d 2.849 - -2. 952 (3H, m 2.513 - '2.590 (2H, m), 2. 322 ' -2.349 (1H t), 2.190- -2. 275 (4H m), 1.591· -1.810 (11H, m), (1H, d). 实施例 42 N-(2-曱基苄基)苦参酸 (DM-138)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 2-曱基溴化苄在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得 浅褐色固体 85mg。 (收率: 5%) , 熔点： 110.9~113.6°Ce
MS-ESI (M/Z)： 371. 【M+H】 +
Ή-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 7.354 - 7.367 (1H d) , 7.162- 7.204 (3H, m 4.352 - 4.418 (1H, d) 3.672 - 3.713 (1H, d) , 3.094 ~ 3.115 (1H， d)， 3.034 - 3.056 (1H, d)， 2.839 (2H, s)，
2.499 - 2.592 (3H, m), 2.375 (3H, s)， 2.227 - 2.323 (2H， m)，
2.049 - 2.098 (2H, t) , 1.987 - 2.013 (1H， d)， 1.863 - 1.885 (1H, m)，
1.566 ~ 1.792 (9H, m)， 1.517 ~ 1.534 (1H， d)， 1.389 - 1.411 (1H, d) · 实施例 43 N- (3-甲基苄基)苦参酸 (DM- 139)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 3-甲基氯化苄在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10ml间甲酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标产物用硅胶柱层析分离 得浅黄色固体 65mg。 （收率： 3.8%), 熔点： 103.3~105.2 。
MS-ESI (M/Z)： 371. 5 IM+H] +
Ή-NMR (CD30D, δ ppm): 7.386 (1H, s)， 7.327 - ' 7.338 (2H, d),
7.273 - ' 7.312 (1Η, d)， 4.194 ' 4.123 (1H, d),
3.808 ' 3.862 (1H, t)， 3.592 3.418 (3H, m)，
2.934 - ' 3.040 (3H， m)， 2.409 · - 2.451 (4H, t)， 2· 349 (3H, s),
1.709 - 2.154 (11H, m)， 1.542 - 1.569 (1H， d). 实施例 44 N- (4-曱基苄基）苦参酸（DM- 140)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-甲基溴化苄在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10 ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得 浅黄色固体 70mg。 （收率： 4.1%)， 熔点： 106.0~107.8'C。
MS-ESI (M/Z)： 371.2 【M+H】 +
'H-NMR (500 MHz, CD30D, δ ppm): 7.421 ~ 7.437 (2H, d) , 7.261- 7.276 (2H, d), 4.191 (1H, s)， 4.114 (1H, s)， 3.802 - 3.856 (1H， t)， 3.591 (1H, s)， 3.348 - 3.418 (2H, m)， 2.930 - 3.038 (3H, m) , 2.393 - 2.453 (4H, m), 2.331 (3H, s)， 2.125 ~ 2.153 (2H， d)， 1.935 - 2.007 (3H, m)， 1.652 - 1.864 (7H, m) , 1.538 - 1, 566 (1H, d). 实施例 45 N-(3-曱氧基)苄基苦参酸 (DM-142)的合成: 参考实施例 26合成 N- (4-甲氧基苄基)苦参酸的方法， 将苦参酸与 3 -曱氧基氯化苄在上述条件下进行反应， 脱保护基用 10 ml间曱酚加热 llO'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体 45mg。 （收 率： 2.5 %), 熔点： 97.6 - 100. IX：„
MS-ESI (M/Z)： 387.2 【M+H】 +
'H- MR (500 MHz, CD30D， δ ppm)： 7.331 - 7.363 (1H, t, 7=16), 7.180 (1H， s)， 7.101-7.116 (1H, d， /=7.5) , 6.983 - 7.003 (1H， q, 7=10), 4.200 (1H， s)， 4.108 (1H， s)， 3.793 (3H, s)， 3.820 - 3.874 (1H, t, 7=27), 3, 616 (1H, s)， 3.344 - 3.416 (2H, q, 7=36) , 2.926 - 3.056 (3H， m), 2.402 - 2.480 (4H, m), 1.675 - 2.152 (12H, m), 1.533 - 1.560 (1H， d， 7=13.5). 实施例 46 N- (2 -吡 苄基苦参酸 (DM-143)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 2-吡啶基氯化苄盐酸盐在上述反应条件下进行, 脱保护基用 10 ml间甲酚加热 50 反应 8h~9h (或者室温反应至 TLC显 示反应基本完全）。 目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体 20mg。 （收 率： 1.2%), 熔点： 89.9~91.4 。
MS-ESI (M/Z)： 358.5 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 8.714 (1H， d， J=4.8) , 8.06 (1H， t， J=7.6) , 7.76 (1H, d， J=8) , 7.57 - 7.60 (1H, m)， 4.99 (1H, d, J=14.8)， 4.47 (1H， d, J=14.8), 4.23 (1H， d， J=12.4), 3.89 (1H， t, J=13.6), 3.63 (1H， s)， 3.34 - 3.42 (2H， m)， 3.18-3.23 (1H, m)， 2.96 - 3.07 (2H, m), 2.35-2.61 (4H， m),l.60- 2.15 (12H, m)。 实施例 47 N- (3-吡啶基） 苄基苦参酸（DM-144)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 3-吡啶基氯化苄盐酸盐在上述反应条件下进行， 脱保护基用 3NK0H水溶液室温反应至 TLC显示反应基本完全）。 目标物 用硅胶柱层析分离得褐色固体 （收率： 3%)。 MS- ESI (M/Z)： 358.5 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 8.98 (1H， s)， 8.49 (1H， d， J=8) , 8.25 (1H, d， J=8)， 7.73 - 7.76 (1H, m)， （1H， s)， 5.09 (1H, s)， 4.30 (1H, s)， 4.26 (1H, s)， 4.14 (1H， s)， 3.79 (1H, s)， 3.59 ~
3.62 (2H, m)， 2.94 - 3.05 (3H， m) , 2.37 - 2.56 (4H, m), 1.59 ~ 2.15 (12H, m)。 实施例 48 N- (4-吡啶基） 苄基苦参酸 (DM- 145)的合成：
参考实施例 5步驟 3中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯（例如苦 参酸的二苯基甲酯）与 4-吡¾ ^氯化苄盐酸盐在上述反应条件下进行， 脱保护基用 3NK0H水溶液室温反应至 TLC显示反应基本完全）。 目标物 用硅胶柱层析分离得褐色固体 （收率： 3.7%)。
MS-ESI (M/Z)： 358.5 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 8.95 (2H, d, J=6) , 8.43 (2H, d, J=6), 5.23 (1H， s)， 4.51 (1H, s), 4.21 (1H， s)， 3.84 (1H， s)， 3.64 (1H, s)， 3.42 - 3.47 (2H， m), 2.98 ~ 3.17 (3H, m)， 2.42 - 2.70 (4H, m), 1.60~2.15 (12H, m)。 实施例 49 N- (4-瘙唑基） 苄基苦参酸（DM- 146)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-氯甲基噻唑盐酸盐在上述反应条件下进行， 脱保护基用 10 ml间甲酚室温反应至 TLC显示反应基本完全。 目标物用 乙醚充分浸泡， 过滤得浅褐色固体 35mg。 （收率： 2.1%)，熔点： 79.5 ~ 81.0。 (：。
MS-ESI (M/Z)： 364.2 [M+HJ +
'H-NMR (500 MHz, CD30D， δ ppm): 8.896 (1Η, s)， 7.502 (1H， s)，
4.094 - 4.122 (1H， d)， 3.692 - 3.720 (1H， d) , 2.112-2.181 (5H, m)， 1.903 - 2.007 (5H, m)， 1.551 - 1.672 (7H, m) , 1.336 - 1.436 (7H, m) . 实施例 50 N- (1-萘基）苄基苦参酸 (DM-148)的合成: 参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 1-氯曱基萘盐酸盐在上述反应条件下进行， 脱 保护基用 10 ml间曱酚加热 110°C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分 离得浅褐色固体 （收率： 5.8%)。
MS-ESI (M/Z)： 407.5 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm)： 8.40 (1H， d， J=7.6) , 8.01 (1H, d， J=8), 7.95 (1H， d， J=8)， 7.80 (1H, d， J=6.8) , 7.67 (1H， t， J=7.6) 7.56 (2H, t， J=7.8), 5.43 (1H, s)， 4.40(1H, s)， 4.06 (1H， s)， 3.54 (1H， s)， 3.34 - 3.45 (2H, m) , 2.89 - 3.03 (2H， m)， 2.65 - 2.70 (1H, m)， 1.60 - 2.55 (16H, m) , 1.34 (1H, d， J=14)。 实施例 51 N- (4-甲氧基苯甲酰基)苦参酸 (DM-151)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基甲酯）与 4-曱氧基苯曱酰氯在上述反应奈件下进行， 脱 保护基用 10 ml间甲酚加热 110'C反应 8h - 9h。 目标物用硅胶柱层析分 离得浅黄色固体 390 mg。 （收率： 21.2%), 熔点： 68.2~69.1Ό。
MS-ESI (M/Z)： 401.2 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 7.37 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 6.92 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (s， 1H), 3.78 (s, 3H) , 3.57 3.60 (m, 1H)， 3.43 (dd， J = 8, 13.6 Hz, 1H)， 2.83 2.91 (m, 2H) , 2.38 (s， 1H), 2.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 2.11 (dd, J = 11.8, 23.8 Hz, 2H)， 1.86 1.99 (m， 3H), 1.67 1.85 (m, 2H)， 1.35 1.62 (m, 9H) · 实施例 52 N- (4-氰基苯甲酰基）苦参酸 (DM-152)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-氰基苯曱酰氯在上述反应条件下进行， 脱保 护基用 10 ml间曱酚加热 110°C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离 得浅褐色固体 310 mg。 （收率： 17.03%), 熔点： 83.5'C，分解。
MS-ESI (M/Z)： 396.3 [M+H] + 1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm) : 7.764 - 7.784 (d， J=8 Hz, 2H)， 7.552 - 7.572 (d， J=8 Hz, 2H) , 3.289 - 3.351 (m， 1H), 2.775 - 2.857 (m, 2H), 2.191 - 2.245 (m, 3H)， 1.954 ~ 1.988 (m， 4H)， 1.378 - 1.726 (m， 14H). 实施例 53 N -（4-甲基苯曱酰基）苦参酸 (DM-153)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-甲氧基苯甲酰氯在上述反应条件下进行， 脱 保护基用 10 ml间曱酚加热 110°C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分 离得浅黄色固体 460 mg。 (收率: 25.9°/»)， 熔点： 72.8~74,8'C。
MS— ESI (M/Z)： 385.2 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 7.30 (d， J = 8 Hz, 2H)， 7.20 (d， J = 8 Hz, 2H)， 4.01 (s， 1H)， 3.37 3.42 (m, 1H)， 2.87 (dd, J = 11.6, 20， 4 Hz, 2H)， 2.36 (s， 1H)， 2.33 (s， 3H) , 2.22 2.77 (m, 2H), 2.10 (dd, J = 11.8, 24.2 Hz, 2H), 1.70 1.91 (m, 5H)， 1.36 1.63 (m， 10H). 实施例 54 N- (4-氟苯甲酰基）苦参酸 (DM-154)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-氟苯曱酰氯在上述反应条件下进行， 脱保护 基用 10 ml间曱酚加热 110'C反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分离得 黄褐色固体 170mg。 (收率: 9.5%) , 熔点： 67.9 - 69.3^β
MS-ESI (M/Z)： 389.1 【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 7.434 - 7.469 (dd, J=5.2, 8.8 Hz, 2H)， 7.105 - 7.149 (t, J=8.8 Hz, 2H)， 4.027 (s， 1H), 3.520 - 3.573 (m， 1H)， 3.357 ~ 3.412 (m， 1H)， 2.806 ~ 2.889 (m， 2H)， 2.245 ~ 2.305 (m， 3H), 2.014-2.102 (m， 2H)， 1.361-1.914 (m， 14H). 实施例 55 N- (4-三氟甲基苯甲酰基)苦参酸 (DM-155)的合成: 参考实施例 5步骤 3中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯（例如苦 参酸的二苯基曱酯）与 4-三氟曱基苯甲酰氯在上述反应条件下进行， 脱 保护基用 10 ml间甲盼加热 110 反应 8h ~ 9h。 目标物用硅胶柱层析分 离得黄褐色固体 120mg。 （收率： 6%)， 熔点： 93.2 ~ 95.0' (：。
MS-ESI (M/Z)： 439.3【M+H】 +
1H-NMR (400 MHz, CD30D, δ ppm): 7.700 - 7.720 (d， J=8 Hz, 2H) , 7.569 - 7.589 (d， J=8 Hz, 2H), 3.358 ~ 3.377 (m, 1H), 2.780 - 2.860 (m， 2H), 2.190 - 2.255 (m， 3H), 1.935 - 2.014 (m, 4H)， 1.375 - 1.733 (m， 14H). 实施例 56 N- (4-三氟甲氧基苄基)苦参酸 (DM- 162)的合成：
参考实施例 5步骤 3中的操作程序， 将所得苦参酸的相应酯（例如 苦参酸的二苯基曱酯）与 4-三氟曱氧基氯苄在上述反应条件下进行， 脱 保护基用 10 ml间曱酚加热 llOX反应 8h~9h。 目标物用硅胶柱层析分 离得浅黄色固体 210 mg。 （收率： 10.3%), 熔点： 80.5 ，分解。
MS-ESI (M/Z)： 441.5【M+H】 +
1H-NMR (CD30D, δ ppm): 7.484 - 7.505 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.225 - 7.246 (2H, d, J=8.4 Hz) , 4.259 - 4.292 (1H， d, J=13.2 Hz), 3.612 - 3.646 (1H， d， J=13.2 Hz), 3.036 - 3.118 (3H， m)， 2.777 ~ 2.854 (2H, m)， 2.499 - 2.594 (3H, m) , 2.120 - 2.306 (3H, m)， 1.965 - 2.039 (2H, m)， 1.809 - 1.842 (1H, m)， 1.522 - 1.734 (9H， m) , 1.423 - 1.452 (1H, m) . 实施例 57 苦参烯酸（SC-1)的合成：
Wfe果碱 12.3g(0.05 mol), 加至氢氧化钾（KOH) 33.6g (0.6 mol) 的 300 ml水溶液中， 加热回流 9h, 然后室温反应过夜。 将反应液于冰 水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH 6-7, 减压浓缩至干。 将所得固体加乙醇 充分溶解，过滤，滤饼用乙醇洗，滤液合并蒸干得粗品苦参烯酸 (SC-1)， 此浅黄色固体用乙醇 /丙酮重结晶 2次得纯品苦参烯酸 (SC- 1， 亦可称为 槐果酸)共 4.9g (收率： 37.1%)。 MS-ESI (M/Z)： 265. 4 【M+H】 +
'H-NMR (CD3OD, δ ppm) : 6. 50-6. 58 (1H， m)， 6. 01-6. 05 (1H, d, J=15. 6 Hz) , 3. 51-3. 55 (1H， m) , 3. 01-3. 34 (6H, m) , 2. 76-2. 80 (1H， m)， 2. 44-2. 58 (3H, m)， 2. 01-2. 28 (3H, m) , 1. 58-1. 80 (8H， m) .
N -取代苦参烯酸的合成： 实施例 58 N-苯甲酰苦参烯酸（SC- 15)的合成：
步骤 1. 苦参烯酸（SC-1)的制备： 取槐果碱 12. 3g (0. 05 mol)， 加 至氢氧化钾（KOH) 33. 6g (0. 6 mol)的 300 ml 水溶液中， 加热回流 9h， 然后室温反应过夜。 将反应液于水水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH 6-7 , 减压浓缩至千。 将所得的固体加曱醇充分溶解， 过滤， 滤饼用甲醇洗， 滤液合并， 得 SC- 1的曱醇溶液， 直接用于下步反应：
歩骤 2. 二苯重氮甲烷的制备： 取二苯甲酮腙 9. 8g (0. 05mol) , 加 入石油醚（30-60 ） 120mL,加入电解二氧化锰 13. 05g (0. 15mol)回流 lh， 抽滤， 滤饼用石油醚洗涤， 合并滤液， 直接用于下步反应。
步骤 3. 苦参烯酸二苯基甲酯的制备:将二苯重氮甲烷的石油醚溶 液直接加入 SC-1的曱醇溶液中， 室温搅拌， 直至紫色完全退去， 约 12 小时， 浓缩至干， 加入二氯曱烷和水分层， 二氯甲烷层用无水 Na2S04干 燥， 得到苦参烯酸的二苯基甲酯的二氯甲烷溶液， 直接用于后续的 N- 取代苦参烯酸的合成的反应。
歩骤 4. N-苯甲酰苦参烯酸（SC- 15)的合成：
向步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入 K2C03 3. 45g (0. 025mol) , 滴加苯曱酰氯 2. 15mL (18. 5mmol)， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 lg 白 色固体 A, 和 1 g白色固体 B， 将人、 B中分别加入加入间曱酚 15mL, 80-90 反应 8小时， 加入甲丁酮 50mL， 用水提取 3遍， 水层合并， 浓 缩， 得到白色固体 A: 0. 26g， 熔点： 152 ~ 154 °C ; B: 0. 27g, 熔点： 108 ~ 110°C .
SC-15A: MS-ESI (M/Z)： 369.0【M+H】 +
1H-NMR (D20， δ ppm) : 7.65-7.76 (2H， m) , 7.57-7.63 (3H, m) ,
7.30 (1H, t， J=7.6 Hz), 6.28 (1H, d， J=15.6Hz), 4.52 (1H, s)，
4.10 (1H, s)， 3.68-3.70 (1H, m)， 3.50-3.52 (1H, m) , 3.39-3.41 (2H, m)， 2.94-2.97 (1H, m)， 2.75 (1H, s)， 2.51 (1H, s)， 2.33-2.41 (2H, m) ,
1.69-2.31 (9H, m).
SC-15B:
MS-ESI (M/Z)： 369.0【M+H】 +
1H-NMR (D20, δ ppm): 7.50 (2H, d, J=6.8Hz) , 7.36-7.47 (3H, m) ,
6.04-6.16 (2H, m), 4.53 (1H, s)， 3.82 (1H, s)， 3.49-3.59 (2H, m),
3.31 (1H, d， J=10.8Hz), 3.17 (1H, d, J=15.6Hz), 2.95-3.01 (1H, m) ,
2.72(1H， s)， 2.29 (1H, d， J=9.2Hz) , 2.14 (2H, s)， 1.95 (2H， d， J=12.8Hz), 1.82 (2H, s) , 1.35-1.59 (5H, m). 实施例 59 N-苄基苦参烯酸（SC-17)的合成：
向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C033.45g(0.025mol)， 滴加溴苄 2.2mL (18.5mmol)， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 lg 白色固体 A, 1. lg白色固体 B， 分别加入间甲酚 15mL， 80-90°C, 反应 8小时， 加入甲丁酮 50mL， 用 取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得到白色 固体 Α: 0.51g, 熔点： . B: 0.53g, 熔点： 103~105°C.
SC-17 A:
MS-ESI (M/Z)： 355.4 [M+H] +: 1H-NMR (D20, δ ppm): 7.43-7.62 (5H, m), 6.09-6.13 (1H, m)， 5.40-5.46 (1H， m)， 4.40 (1H, s)， 2.95-3.48 (4H， m)， 1.93-2.31 (10H, m) , 1.56-1.73 (8H, m).
SC-17B:
MS-ESI (M/Z)： 355.4 [M+H] +
1H-NMR (D20， δ ppm): 7.36-7.49 (5H， m) , 6.03-6.07 (1H, m)， 5.37 (1H, dd， J=9.2, 14.8 Hz), 4.24-4.39 (1H, m) , 3.00-3.50 (5H, m) , 2.74-2.97 (5H, m)， 1.94-2.13 (3H, m) , 1.50-1.97 (8H, m). 实施例 60 N-乙酰氧基苦参烯酸（SC-19)的合成：
向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C03 3. 45g (0. 025mol)， 滴加氯曱酸乙酯 1. 76mL (18. 5腿 ol) , 室 温搅拌，直至 TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析， 得到 lg白色固体， 加入间甲酚 15mL， 80-90°C反应 8小时， 加入曱丁 酮 50mL， 用 取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得到白色固体： 0. 30g。
MS-ESI (M/Z)： 337. 5 [M+H] +: Ή-NMR (D20, δ ppm) : 6. 54-6. 62 (1H, m) , 5. 88 (1H, d， J=15. 2 Hz) , 4. 11-4. 62 (2H, m) , 3. 30-3. 64 (5H, m)， 2. 91-3. 00 (3H, m) , 2. 39-2. 55 (2H, m)， 2. 20 (1H, s)， 2. 09 (1H, s)， 1. 77-1. 85 (8H, m) , 1. 28 (3H, t， J=6. 8 Hz) . 实施例 61 N-丙基苦参烯酸 (SC-21)的合成：
向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C03 3. 45g (0. 025mol)， 滴加碘丙烷 1. 8mL (18. 5隱 ol)， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 lg 白色固体 A， lg白色固体 B， 分别加入间曱酚 15mL， 80- 90Ό反应 8小 时， 加入曱丁酮 50mL, 用 τ!<^取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得到白色固 体 Α: 0. 26g, B: 0. 18g， 熔点： 206 ~ 208'C e A与 B是两个几何异构 体。
SC-21A:
MS-ESI (M/Z)： 307. 5 [M+H] + ： 'H-NMR (D20, δ ppm) : 6. 08-6. 15 (1H， m)， 5. 29-5. 36 (1H, m)， 3. 67 (1H, s) , 2. 83-3. 23 (9H, m) , 2. 18-2. 36 (3H, m)， 1. 57-2. 00 (11H, m)， 0. 89-0. 99 (3H, m) .
SC-21B:
MS-ESI (M/Z)： 307. 5 [M+H] +: ^-NMR (D20, δ ppm) : 6. 08-6. 14 (1H, m) , 5. 30-5. 36 (1H, m) , 3. 68 (1H, s)， 2. 84-3. 24 (9H, m) , 2. 19-2. 36 (3H, m) , 1. 57-2. 00 (11H, m)， 0. 89-0. 99 (3H, m) . 实施例 62 N- (2-氟- 4-溴苄基)苦参烯酸 (SC- 22)的合成 向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C033.45g (0.025mol)， 滴加 2 -氟- 4-溴溴苄 4.96g (18.5隱 ol)， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层 析， 得到 1. Ig白色固体， 加入间曱酚 15mL， 80-90°C反应 8小时， 加 入甲丁酮 50mL， 用 取 3遍， 水层合并， 浓缩，得到白色固体 0.25g， 熔点： 103 ~ 105° ( 。
MS-ESI (M/Z)： 451.3 M+ 543.4 [M+2]+ ： 1H-NMR (D20, δ ppm)： 7.40-7.46 (2H， m)， 7.29-7.35 (1H, m) , 6.69-6.75 (1H， m)， 6.05 (1H, d, J=15.6Hz), 4.19-4.27 (1H, m),3.48-3.51 (1H， d， J=12.8 Hz), 3.25-3.32 (3H, m) , 3.07-3.09 (1H, d, J=7.2Hz) , 2.86-2.90 (3H， m) , 2.53-2.78 (3H， m) , 1.93-2.19 (3H, m)， 1.58-1.74 (8H, m). 实施例 63 N-特戊酰基苦参烯酸（SC- 23)的合成
向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基曱酯的二氯甲烷溶液中 加入 K2C033.45g(0.025mol)， 滴加特戊酰氯 2.29mL (18.5讓 ol)， 室温 搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 0.8g白色固体， 加入间甲酚 15mL， 80- 90°C反应 8小时， 加入曱 丁酮 50mL， 用水提取 3遍， 7J层合并， 浓缩， 得到白色固体 0.25g。
MS-ESI (M/Z)： 349.5 [M+H]+ ： 'H-NMR (D20， δ ppm): 5.75-5.96 (2H, m)， 4.01-4.05 (1H， m) , 3.55-3.67 (2H, m), 3.37-3. 0 (2H, m)， 2.95-2.02 (3H, m) , 2.55-2.64 (1H, m)， 2.25-2.38 (2H, m)， 1.70-2.02 (9H, m), 1.21-1.29 (9H, m). 实施例 64 N-戊基苦参烯酸（SC-32)的合成：
向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基曱酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C033.45g(0.025mol)， 滴加碘戊烷 2. ½L (18.5mmol) , 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 lg 白色固体 A, lg白色固体 B， 分别加入间甲酚 15mL， 80-90°C, 反应 8 小时， 加入曱丁酮 50mL， 用 取 3遍， 7J层合并， 浓缩， 得到白色 固体 A: 0.18g， 熔点： 。 B: 0.26g, 熔点： 66~67'C 。 A与 B是两个 几何异构体。
SC-32A:
MS-ESI (M/Z)： 335.5 [M+H]+ ： Ή-NMR (D20, δ ppm): 6.11-6.16 (1H， m)， 5.31-5.37 (IH, m)， 3.72 (1H， s)， 2.84-3.30 (9H， m)， 2.23-2.44 (3H, m), 2.03-2.06 (IH, d， J=ll.6 Hz), 1.60-1.93 (11H, m), 1.28-1.33 (4H， m)， 0.88-0.93 (3H， m) ·
SC-32B:
MS-ESI (M/Z)： 335.5 [M+H]+ ： ]H-NMR (D20， δ ppm): 6.10-6.17 (1H， m)， 5.30-5.36 (1H， m)， 3.71 (IH, s)， 2.71-3.25 (9H, m) , 2.20-2.36 (3H, m)， 2.02-2.00 (IH, d， J=ll.2 Hz), 1.58-1.93 (11H, m)， 1.20-1.37 (4H, m), 0.88-0.93 (3H, m). 实施例 65 N- (4-氛基苄基)苦参烯酸 (SC-36)的合成：
向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C033.45g(0.025mol)， 滴加 4-氰基溴苄 3.63g (18.5mmol)， 室温 搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 1. lg白色固体 A, lg白色固体 B,分别加入间甲酚 15mL, 80-90'C , 反应 8小时， 加入曱丁酮 50mL， 用水提取 3遍， 7j层合并， 浓缩， 得 到白色固体 A: 0.23g, 熔点： 150~152。C，B: 0.17g，熔点： 128 ~ 130'C。 A与 B是两个几何异构体。
SC-36A:
MS-ESI (M/Z)： 380.4 [M+H] + ： 1H-NMR (D20, δ ppm): 7.92 (2H， d， J=8 Hz), 7.69 (2H, d， J=8 Hz) , 6.35-6.42 (1H， m)， 5.66 (IH, dd, J=9.2, 15.6 Hz), 4.91-4.94 (1H， d， J=13.6 Hz), 4.20-4.23 (IH, d， J=13.6 Hz), 4.01-4.06 (IH, m)， 3.75 (IH, s)， 3.46-3.53 (2H, m), 3.23-3.37 (4H， m), 3.08-3.18 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, d, J=10.8 Hz), 2.25 (1H， s)， 1.67-2.06 (8H, m).
SC-36B: MS— ESI (M/Z)： 380.6 [M+H]+ ： ^-NMR (D20, δ ppm): 7.90-7.94 (2H, m)， 7.69 (2H, d, J=8 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 6.27-6.31 (1H， d， J=15.6 Hz), 4.92 (1H, d， J=13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.03-4.06 (1H, m)， 3.85 (1H, s)， 3.46-3.54 (2H, m) , 3.04-3.36 (6H, m), 2.49-2.63 (2H， m)， 2.23 (1H, s) , 1.63-2.06 (8H, m).
实施例 66 N-4-硝基苄基苦参餘酸（SC-61A) 的合成：
' 向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C03 3.45g(0.025mol)， 滴加 4-硝基溴苄 4g ( 18.5隱 ol ) , 室温 搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 1.5 g白色固体， 加入间甲酚 15mL， 80-90。C, 反应 8小时， 加入 曱丁酮 50mL， 用 取3遍， 水层合并， 浓缩， 得到白色固体 0.4g， 熔点： 139~141 。
MS-ESI (M/Z)： 400.2 [M+H] +
1H-NMR (CD30D, δ ppm)： 8.12-8.15 (2H, m) , 7.51-7.57 (2Η, m)， 6.97-7.04 (1H, m)， 5.85 (1H, d， J=15.6 Hz), 4.23 (1H, d， J=14.4 Hz), 3.27-3.47 (4H， m) , 2.90-3.01 (3H, m)， 2.79-2.85 (1H, m)， 2.47-2.78 (3H, m) , 2.19-2.22 (1H, m)， 1.93-2.08 (2H, m)， 1.65-1.88 (7H， m).
实施例 67 N- 2-甲基苄基苦参烯酸（ SC- 62A ) 的合成： 向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加 入 K2C03 3.45g (0.025mol)， 滴加 2-甲基溴苄 2.47mL ( 18.5睡 1 )， 室 温搅拌，直至 TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析， 得到 1. lg白色固体， 加入间曱酚 15mL， 80-90X, 反应 8小时， 加入 曱丁酮 50mL， 用 取 3遍， 水层合并， 浓缩，得到白色固体 0.3g, 熔 点： 98~100°C。 MS— ESI (M/Z)： 369.2 [M+H] +
1H-NMR (CD30D, δ ppm)： 7.13-7.31 (4H, m) , 5.95-6.06 (1H， m)， 5.30 (1H, dd， J=9.2， 15.2 Hz)， 4.46 (1H, m)， 3.03-3.10 (3H, m)， 2.99 (2H, d， J=7.2 Hz), 2.82-2.93 (2H, m)， 2.42-2.61 (3H， m)， 2.31-2.33 (3H， m), 2.19 (1H， s)， 1.87-2.03 (3H， m), 1.41-1.79 (7H, m).
实施例 68 N-4-溴苄基苦参烯酸（ SC-64A ) 的合成: 向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中 加入 K2C03 3.45g (0.025mol)，， 滴加 4-溴溴苄 4.63g ( 18.5醒 ol )， 室 温搅拌，直至 TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析， 得到 1.45g白色固体， 加入间曱酚 15mL, 80-90 ， 反应 8小时， 加入 曱丁酮 50mL,用 7j<^取 3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体 0.51g, 熔 点： 98~100°C。
MS-ESI (M/Z)： 433.4 M+
Ή-NMR (CDjOD, 5 pm): 7.42-7.47 (2H， m) , 7.24-7.26 (2H, d, J=8 Hz) , 5.94-6.01 (1H， m)， 5.25 (1H, dd， J=9.2, 15·2Ηζ，）， 4.13-4.29 (1H， m)， 2.89-3.20 (5H， m)， 2.42-2.63 (4H， m)， 1.71-2.48 (5H, m) , 1.41-1.68 (7H， m).
实施例 69 N-4-三氟曱基苄基苦参烯酸（SC- 69A) 的合成： 向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基曱酯的二氯曱烷溶液中 加入 K2C033.45g (0.025mol)，， 滴加 4-三氟曱基溴苄 4.42g( 18.5隱 ol )， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层 析， 得到 1. lg白色固体， 加入间甲酚 15mL， 80- 90 ， 反应 8小时， 加入曱丁酮 5 OmL，用 7j<^取 3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体 0.51 g, 熔点： 102 ~ 103' ( 。
MS-ESI (M/Z)： 439.2 [M+H] +
1H-NMR (CD30D, δ ppm)： 7.37 (2H, d, J=8 Hz) , 7.25 (2H， d， J=8 Hz) ,
5.64-5.71 (IH, m), 5.22 (1H， dd, J=8.8, 15.6 Hz), 4.09-4.15 (IH, m), 3.35-3.44 (2H, m)， 3.11-3.17 (IH, m) , 2.97-3.01 (2H, m) ,
2.64-2.73 (3H， m) , 2.16-2.23 (1H， m), 2.04 (IH, s)， 1.21-1.99 (11H m).
实施例 70 N-对三氟甲基苯磺酰基苦参烯酸（SC-84A)的合成： 向实施例 58步骤 3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯曱烷溶液的 一半中加入 K2C03 3.45g(0.025mol), 滴加三氟曱基苯磺酰氯 3.05g (12.5匪 ol)， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓 缩， 快速柱层析， 得到 3.3g 白色固体， 加入间曱酚 15mL, 80- 90Ό反 应 8小时， 加入曱丁酮 50mL， 用水提取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得到 白色固体 1.5g。 快速柱层析， 得到 SC-84A 0.5g
HRMS-ESI (M/Z)： C22H28N204F3S 473.1715 (M+l);
474.1768 (M+2)； 1H-NMR (CD30D, δ ppm): 7· 95 (2H， d， J=8.4Hz) , 7.85 (2H, d, J=8.4Hz) , 5.47-5.49 (2H, m) , 3.79 (IH, dd, J=4.4， 12Hz): 3.40-3.50 (2H, m)， 3.05 (IH, t, J=12Hz), 2.94 (3H, s)， 2.70 (IH, s)， 2.20-2.39 (2H, m) , 2.08-2.11 (IH, m)， 1.81-1.86 (2H， m), 1.61-1.70 (3H, m), 1.33-1.54 (4H, m)。
实施例 71 N-间氰基 酰基苦参烯酸（ SC-89B ) 的合成: 向实施例 58步驟 3所得的苦参烯酸二苯基曱酯的二氯曱烷溶液的 一半中加入 K2C03 3. 45g (0. 025raol) , 滴加间氰基苯磺酰氯 2. 52g (12. 5隱 ol)， 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓 缩， 快速柱层析， 得到 3. 8g 白色固体， 加入间曱酚 15mL， 80- 90°C反 应 8小时， 加入甲丁酮 50mL， 用 7j<^取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得到 白色固体， 快速柱层析， SC- 89B 0. 8g。
HRMS-ESI (M/Z)： C22H28N304S 430. 1782 (M+1) ;
1H-NMR (CDC13, δ ppm)： 8. 01-8. 07 (2H, m)， 7. 78 (1H, d， J=8Hz) , 7. 61 (1Η, J=8Hz) , 5. 40-5. 56 (2Η, m)， 4. 11-4. 16 (1H, m) , 3. 50-3. 91 (2H, m)， 3. 42-3. 49 (1H, m)， 3. 18-3. 42 (1H, m) , 2. 58-2. 91 (3H, m) , 2. 19-2. 39 (4H, m)， 1. 42-2. 06 (8H, m)。
实施例 72 13-羟基苦参碱的合成（ SC-27-C ) 取槐^ « 12. 3g ( 0. 05 mol ) , 加至氢氧化钾（ Κ0Η ) 33. 6g (0. 6 mol) 的 300 ml水溶液中， 加热回流 9h， 然后室温反应过夜。 将反应液于冰 水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH7- 7. 5， 减压浓缩至干。 甲醇浸泡， 去除 无机盐， 甲醇液浓缩至干， 柱层析（二氯曱烷和甲醇为洗脱剂） ， 得到 SC-27-C 6. lg (46. 2 %)。
1H MR (CD30D, 400 Hz) : δ 4. 51 (dd, J = 4. 4, 13. 8 Hz, 1H) ， 4. 14- 4. 18 (m, 1H) , 3. 86- 3. 92 (m, 1H) , 3. 47 (s， 1H)， 3. 36 (m， 2H) , 3. 24-3. 26 (m, 1H)， 2. 89-3. 04 (m， 3H) , 2. 52 (dd, J = 3. 6, 17. 6 Hz, 1H)， 2. 37 (dt, J = 17. 6， 3. 2 Hz, 1H) , 2. 17-2. 24 (m, 1H)， 1. 95- 2. 04 (m, 2H)， 1. 81-1. 94 (m, 3H) , 1. 69一一 1. 79 (m, 4H) , 1. 59-1. 68 (m, 1H) ; '
HRMS: calcd for C15H25N202 (M+H) +: 265. 1916; found: 265. 1921. 实施例 73 N-苄基 -13-羟基苦参酸（SC- 17C ) 的合成： 步骤 1. 13-羟基苦参酸的合成
SC-27-C ( 6. 6g， 25腿 ol )加至氢氧化钾 ( K0H ) 16. 8g (0. 3 mol)的 150 ml水溶液中， 加热回流 9h， 然后室温反应过夜。 将反应液于水水浴冷 却下， 用 3N盐酸调 PH7-7. 5， 减压浓缩至干。 曱醇浸泡， 去除无机盐， 曱醇液浓缩至原体积的一半， 待下一步反应。 歩骤 2. 二苯重氮甲烷的制备： 取二苯曱酮腙 4. 9g ( 0. 025mol ) , 加入石油醚（ 30-60。C ) 60mL, 加入电解二氧化锰 6. 5g ( 74, 8腿 ol ) 回流 lh， 抽滤， 滤饼用石油醚洗 涤， 合并滤液， 直接用于下步反应。 歩骤 3. 13-羟基苦参酸的 苯基甲酯的制备： 将二苯重氮甲烷的石油醚溶液直接加入 13-羟基苦参酸的曱醇溶液 中， 室温搅拌， 直至紫色完全退去， 约 12小时， 浓缩至干， 加入二氯 曱烷， 直接用于下步反应。 取上述 13-羟基苦参酸的二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入 K2C03 1. 725g (12. 5mmol) , 滴加溴苄 1. lmL ( 9· 25腿 ol )， 室温搅拌，直至 TLC 检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 0. 9g 白色 固体， 加入间曱酚 15mL， 80-90 : , 反应 8小时， 加入曱丁酮 50mL， 用 7 取 3遍,水层合并，浓缩，得到白色固体 0. 31g, 熔点： 115 ~ 117 °C .
MS- ESI (M/Z)： 373. 4 [M+H] +
1H-NMR (CD30D, δ ppm) : 7. 26-7. 44 (5H, m) , 4. 38-4. 47 (1H, m) , 4. 08-4. 13 (1H， m) , 3. 72-3. 74 (1H, m) , 3. 15-3. 25 (2H, m)， 2. 76-3. 18 (3H， m) , 2. 59-2. 70 (1H, m)， 2. 32-2. 49 (3H, m)， 1. 85-2. 25 (6H， m) , 1. 39-1. 72 (7H, m) . 实施例 74 N-4-氰基苄基 -13-羟基苦参酸（SC-36C) 的合成 向实施例 73步骤 3所得的 13-羟基苦参酸的二苯基曱酯的二氯甲 烷溶液中加入 K2C03 1.725g(12.5mmol), 滴加 4-氰基溴苄 1.81g (9.25mmol) , 室温搅拌， 直至 TLC检测， 原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 1. Og白色固体， 加入间曱酚 15mL， 80-90X, 反应 8小时， 加入甲丁酮 50mL， 用 ^取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得 到白色固体 0.53g， 熔点： 119~121iCo
MS-ESI (M/Z)： 398.3 [M+H] +
1H-NMR (CD30D, δ ppm):7.65 (2H， d， J=8 Hz) , 7.54 (2H, d， J=8 Hz) , 4.20 (1H， d， J=14.4 Hz), 4.00-4.03 (1H， m) , 3.64 (1H, d, J=14.4 Hz), 3.05-3.25 (2H， m)， 2.97 (1H, s)， 2.66-2.82 (1H, m)， 2.56-2.66 (1H， m)， 2.29-2.50 (4H， m)， 2.19 (1H, s)， 1.90-2.10 (4H, m) , 1.43-1.82 (8H， m) .
实施例 75 N- 2-甲基苄基 -13-羟基苦参酸（SC-62B) 的合成: 向实施例 73步骤 3所得的 13-羟基苦参酸的二苯基曱酯的二氯曱 烷溶液中加入 K2C03 1.725g(12.5画 1)， 滴加 2 -曱基溴苄 1.8mL (13.75画 1)， 室温搅拌， 直至 TLC检测，原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 l.Og白色固体， 加入间曱酚 15mL， 80-90。C， 反应 8小时， 加入甲丁酮 50mL， 用水提取 3遍， 7j层合并， 浓缩， 得 到白色固体 0.5g， 熔点： 105 ~ 107 。
MS-ESI (M/Z)： 387.4 [M+H] +
1H-NMR (D20, δ ppm)： 7.26-7.37 (4H, m)， 4.28 (1H, s)， 4.04-4.06 (1H， m), 3.54 (1H， dd, J=6.8, 14.4 Hz), 3.08-3.32 (4H, m)， 2.53-2.71 (3H, m)， 2.37-2.51 (m， 6H)， 2.26 (1H, s)， 1.93-2.26 (5H， m)， 1.40-1.65 (6H, m) . 实施例 76 N- 4-溴苄基 -13-羟基苦参酸（SC-64B) 的合成： 向实施例 73步骤 3所得的 13-羟基苦参酸的二苯基曱酯的二氯曱 烷溶液中加入加入 K2C03 1.725g(12.5隱。1)， 滴加 4 -溴溴苄 3.44g (13.75mmol), 室温搅拌，直至 TLC检测，原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 0.8g白色固体， 加入间曱酚 15mL， 80-90 ， 反应 8小时， 加入曱丁酮 50mL， 用 7j ^取 3遍， 7J层合并， 浓缩， 得 到白色固体 0.32g， 熔点： 106 - 108 .
MS-ESI (M/Z)： 451.3 [M] +, 453.3 [M+2] +
1H-NMR(CD30D, δ ppm)： 7.32-7.36 (2H, m)， 7.49-7.53 (2H, m)， 4.22-4.25 (1H， m), 4.03-4.05 (1H, m), 3.46 (1H， m)， 2.90-3.07 (4H， m)， 2.58-2.66 (1H， m)， 2.31-2.50 (3H, m)， 2.16-2.27 (2H, m)， 1.74-2.19 (5H, m) , 1.41-1.70 (7H， m).
实施例 77 N-3, 5-二甲基苄基 -13-羟基苦参酸（SC- 65B) 的合成： 向实施例 73步骤 3所得的 13-羟基苦参酸的二苯基曱酯的二氯甲烷 溶液中加入 K2C03 1.725g(12.5画 1)， 滴加 3， 5-二甲基溴苄 2.74g (13.75麵 ol)， 室温搅拌，直至 TLC检测，原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 0.6g白色固体， 加入间曱酚 10mL， 80- 90'C， 反应 8小时， 加入曱丁酮 50mL, 用 取 3遍， 水层合并， 浓缩， 得 到白色固体 0.22g， 熔点： 135~137 .
MS-ESI (M/Z)： 401.6[M+1] +
1H-NMR(CD30D, δ ppm): 7.00-7.04 (3H, m), 4.35-4.38 (1H， m), 4.07-4.12 (2H， m)， 3.79 (1H， br)， 3.24-3.30 (2H， m)， 2.82-2.91 (2H, m)， 2.64 (1H, dd, J=4， 12.8Hz) , 2.32-2.49 (3H, m) , 2.27 (6H, s), 2.06-2.25 (4H， m)， 1.87-1.99 (3H, m) , 1.36-1.65 (7H, m) ·
实施例 78 N-4-三氟甲基苄基 -13-羟基苦参酸（SC-69B) 的合成： 向实施例 73步骤 3所得的 13-羟基苦参酸的二苯基曱酯的二氯曱 烷溶液中加入 K2C03 1.725g(12.5隱。1)， 滴加 4-三氟甲基溴苄 3.29g ( 13.75睡 ol )， 室温搅拌，直至 TLC检测,原料点消失， 滤除无机盐， 浓缩， 快速柱层析， 得到 0.8g白色固体， 加入间曱酚 10mL， 80-90 ， 反应 8小时， 加入甲丁酮 50mL, 用 7j ¾取 3遍， 7j层合并， 浓缩， 得 到白色固体 0.4g， 熔点： 114~116°C.
MS-ESI (M/Z)： 457.3 [M+1] +
1H-NMR (CD30D, δ ppm)： 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d， J=7.6Hz) , 3.97-4.10 (2H, m)， 3.05-3.27 (2H, m) , 2.64-2.79 (3H, m), 2.11-2.41 (4H， m)， 1.98-2.00 (1H, m), 1.60-1.83 (8H, m) , 1.18-1.36 (5H， m).
实施例 79 N-乙酰基 -（5R)-苦参酸的合成 步骤 1. (5R)-苦参酸的合成： 取槐定碱 12.4 g (0.05 mol)， 加至氢 氧化钾 33.6 g (0.6mol， 12 eq. )的 300 ml水溶液中， 加热回流 9h， 然后室温反应过夜。 将反应液于水水浴冷却下， 用 3N盐酸调 PH5-6, 减压浓缩至干。 将所得固体加曱醇充分溶解， 过滤， 滤饼用甲醇洗， 滤 液合并蒸干得粗品（5R)-苦参酸。此黄色固体用乙醇 /丙酮重结晶得纯品 (5R) -苦参酸共 12.1 g (收率: 91.0%)。
MS-ESI (M/Z)： 267.1 【M+H】 Ή NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm): δ 3.54-3.50 (m, 1H)， 3.44-3.37 (m， 1H)， 3.30-3.23 (m， 3H) , 3.21-3.15 (m， 1H), 3.06-3.02 (m， 1H), 2.95 -2.92 (m， 1H), 2.84-2.78 (m, 1H)， 2.47-2.39 (m, 1H)， 2.27-2.23 (m， 2H), 2.17-2.14 (m， 1H), 2.01-1.55 (m， 10H), 1.36-1.25 (m, 1H). 步骤 2. 二苯曱酮腙 14.7 g (0.075 mol)及二氧化锰 18.75 g(0.22 mol) 的混合物中加入沸程 30。C-60O的石油醚 300 ml, 于 50。C回流 1.5 h， 得深紫色的二苯基重氮曱烷的石油醚溶液。 将此溶液过滤至上步所得 (5R)-苦参酸的曱醇溶液中，所得混合液于室温反应至紫色消失。过滤， 滤液浓缩， 得油状物， 加入 80 ml丙酮充分浸泡， 所得固体过滤， 滤饼 用石油醚洗涤， 即得（5R)-苦参酸二苯基曱酯粗品 10.0 g, 不经纯化直 接用于下步反应（收率： 46.3%)。
步骤 3. N-乙酰基 -（5R)-苦参酸的合成： 取（5R)-苦参酸二苯基曱酯 2.0 g (0.0046 mol)溶于 100 ml二氯曱烷中， 加入无 酸钾 1.5 g， 于水水浴冷却下滴加乙酰氯 0.49 ml (0.0069 mol)的 10 ml二氯甲烷 溶液。 滴加完后转至室温反应至 TLC显示原料点消失。 过滤， 滤饼用二 氯甲烷洗， 滤液合并蒸干， 所得油状物溶于 30 ml 间甲酚， 80'C反应 4h-5h。 反应液冷至室温， 加甲基异丁酮 50 ml稀释， 用水充分萃取。 水层合并蒸干， 所得残余物用乙醇 /丙酮重结晶得黄色固体 0.16g( 收 率： 11.0%), 熔点： 127.4-129.6°C。
MS- ESI (M/Z)： 309.2【M+H】 +
NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm): δ 4.61-4.58 (m， 1H) , 4.41 (dd, / = 13.6, 4.4 Hz, 1H)， 3.84 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, /= 14, 4 Hz, 1H)， 3.53-3.47 (m， 2H) , 3.43-3.36 (m， 2H), 3.15-3.12 (m， 2H), 2.94-2.88 (m, 3H) , 2.44-2.38 (m, 1H)， 2.35-2.30 (m, 1H) , 2.22 -1.41 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 2H). 实施例 80 N~ ^丁酰基 -(5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化试剂为叔丁酰氯。 目标物用乙 醇 /丙酮重结晶得白色固体 0.19g (收率： 12.1%)，熔点： 52.2-54.6 。
MS- ESI (M/Z)： 351.6 [M+H] + :H NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm) : δ 4.06-4.03 (m, 1H) , 3.62-3.50 (m, 2H)， 3.33-3.20 (m， 5H) , 3.00-2.87 (m, 2H) , 2.36-2.26 (m， 1H)， 2.23 -2.19 (m, 2H)， 2.09-1.91 (m， 3H), 1.80-1.64 (m, 4H)， 1.55-1.41 (m, 4H), 1.36-1.20 (m， 9H). 实施例 81 N-溴乙酰基-（5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化试剂为溴乙酰溴。 目标物用乙 醇 /丙酮重结晶得淡黄色固体 0.18 g (收率： 10.0%)， 熔点： 127.4- 129, 6'C。
MS- ESI (M/Z)： 387.4 【M+H】 +
:H NMR (DMSO-i/,, 400 Hz, ppm): δ 9.62 (s， 1H)， 4.45-4.41 (m, 1H)， 4.24-4.12 (m， 2H) , 4.08-4.00 (m, 1H)， 3.73-3.63 (m, 2H)， 3.51 -3.39 (m, 1H), 3.21 (s， 2H)， 3.01 (s, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.49 -2.32 (m, 1H), 2.27-2.18 (m， 2H) , 2.01—1.98 (m, 1H) , 1.90-1.67 (m, 6H)， 1.55-1.27 (m， 5H). 实施例 82 N-甲酰乙酯基 -(5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化试剂为氯甲酸乙酯。 目标物用 乙醇 /丙酮重结晶得白色固体 0.14 g (收率: 9.0%)，熔点： 48.2-50.7°C。 MS-ESI (M/Z)： 339.3【M+H】 +
]H NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm): δ 4.17-3.94 (m， 4H) , 3.56-3.42 (m， 2H), 3.32-3.24 (m， 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.94 (d， / = 12 Hz, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.29-2.15 (m， 3H), 1.98-1.47 (m， 12H), 1.28-1.18 (m, 4H) . 实施例 83 N-甲酰甲酯基-（5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化试剂为氯曱酸曱酯。 目标物用 乙醇 /丙酮重结晶得淡黄色固体 0.13g (收率： 9.0%)， 分解点： 170.2 - 172.2X。
MS-ESI (M/Z)： 325.5 【M+H】 + NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm): δ 4.15-3.90 (m, 2H), 3.62 (d， / = 5.2 Hz, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H)， 3.20-3.13 (m, 2H)， 2.89 (d， J = 12.0 Hz, IH), 2.67—2.55 (m， IH), 2.28-2.15 (m, 3H) , 1.96-1.87 (m, 3H)， 1.81—1.45 (m, 9H), 1.29-1.20 (m， IH). 实施例 84 N -甲酰苄酯基 -(5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化试剂为氯甲酸苄酯。 目标物用 乙醇 /丙酮重结晶得白色固体 0.11 g (收率： 6.0 %), 分解点： 233.2 -236.5'C。
MS-ESI (M/Z)： 401.3【M+H】 +
lH NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm): δ 7.31-7.24 (m, 5H) , 4.17-4.11 (m, IH), 4.03-3.97 (m, IH)， 3.48-3.39 (m, 2H) , 3.25-3.16 (m， 2H) , 2.91 (d， /= 12 Hz, 1H)， 2.71-2.57 (m, IH), 2.27-2.13 (m， 3H) , 1.97 —1.66 (m, 8H)， 1.57-1.45 (m, 6H)， 1.29-1.21 (m, IH). 实施例 85 N-苯横酰基-（5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，磺化试剂为苯磺酰氯。 目标物用乙 醇 /丙酮重结晶得黄色固体 0.30 g (收率: 16.0%)，熔点： 66.3-68.7 iCo MS-ESI (M/Z)： 407.5 【M+H】 +
NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm): δ 7.80-7.78 (m， 2H)， 7.61-7.50 (m， 3H), 3.92-3.89 (m, 1H)， 3.74-3.70 (m, IH)， 3.57-3.46 (m， 2H), 3.01 (d， 7= 12.8 Hz, IH), 2.71-2.65 (m, IH), 2.35-2.32 (m, IH), 2.20 -2.15 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H)， 1.84-1.73 (m， 4H)， 1.68-1.62 (m, IH), 1.61-1.35 (m, 6H) , 1.29-1.21 (m， IH). 实施例 86 N-对甲^ 酰基- (5R) -苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，磺化试剂为对甲苯磺酰氯。 目标物 用乙醇 /丙酮重结晶得黄色固体 0.29 g (收率： 15.2 %) , 熔点： 64.2 -66.9 。
MS-ESI (M/Z)： 421.5 [M+H] + !H NMR (CD30D， 400 Hz, ppm): δ 7.67-7.65 (m, 2H) , 7.34-7.32 (m, 2H), 3.89 (t， / = 6.4 Hz, 1H)， 3.68 (dd, 7=13.6, 4.4 Hz, 1H)， 3.56-3.46 (m， 2H), 3.01 (d， /= 12.8 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m， 1H)， 2.37-2.31 (m， 5H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.10-1.89 (m， 3H) , 1.83 -1.66 (m， 4H), 1.58-1.36 (m, 6H) , 1.27—1.21 (m， 1H). 实施例 87 N-苯曱酰基（5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步驟 3，酰化试剂为苯曱酰氯。 目标物用乙 醇 /丙酮重结晶得淡黄色固体 0.17 g (收率： 10.3 %) , 熔点： 191.2- 194.0。 (：。
MS-ESI (M/Z)： 371.2 【M+H】 +
Ή NMR (CD30D， 400 Hz, ppm): δ 7.43-7.31 (m， 5H) , 3.50-3.36 (m， 2H), 3.24-3.07 (m， 3H) , 2.95-2.84 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H)， 2.08 -2.01 (m, 2H), 1.96—1.24 (m, 12H)， 1.19-1.10 (m, 1H). 实施例 88 N- (3-硝基苯甲酰基) - (5R) -苦参酸的合成：
取间硝基苯曱酸 2.0 g (0.0120 mol), 置于 100 ml 圆底烧瓶中， 加入 SOC1210 ml, 回流 1.5 h， 减压浓缩至油状， 此油状物作为酰化剂 使用。
取（5R)-苦参酸二苯基曱酯 2.0 g (0.0046 mol)溶于 100 ml二氯 曱烷中， 加入无水碳酸钾 1.5 g， 滴加上述油状物于此体系中， 室温搅 拌 10 h， 至 TLC显示原料点消失， 新化合物生成。 用硅胶柱层析将新 化合物分离， 浓缩至油状。 此油状物加入 30 ml间甲酚， 80°C反应 4h- 5h。 反应液冷至室温， 加曱基异丁酮 50 ml稀释， 用水充分萃取。 7J层 合并蒸干， 得白色固体 0.21 g (收率： 11.1 %)， 熔点： 74.2-75.8X：。
MS-ESI (M/Z)： 416.1 【M+H】 +
^ NMR (CD30D, 400 Hz, ppm): δ 8.32-8.20 (m, 2Η) , 7.82-7.68 (m， 2Η)， 3.68-3.58 (m， 3Η) , 3.08-3.02 (m， 2Η) , 2.49-2.33 (m, 3Η) , 2.19 —2.17 (m， 1Η), 2.02-1.97 (m， 3H) , 1.87-1.64 (m， 9H)， 1.42 (s， 2H) , 1.24-1.19 (m, 1H). 实施例 89 N- (对甲基苯甲酰基) -(5R)-苦参酸的合成： 操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化剂使用对曱基苯曱酰氯，得白 色固体 0.19 g (收率： 11.0 ), 分解点： 215.0-217.0' (：。
MS-ESI (M/Z)： 385.4 [M+Hl +
)H NMR (CD30D, 400 Hz, ppm)： δ 7.29-7.22 (m, 4Η) , 3.64-3.43 (m, 3Η), 3.19-3.15 (m, 2H) , 2.97-2.91 (m， 2H) , 2.39-2.32 (m, 4H) , 2.29 -2.19 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 11H), 1.52-1.15 (m, 3H). 实施例 90 N- (对甲氧基苯甲酰基 )-(5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化剂使用对甲氧基苯甲酰氯，得 白色固体 0.18 g (收率: 10.3 ), 熔点： 74.0-76.0°Co
MS-ESI (M/Z)： 401.5 【M+H】 +
:H NMR (CD3OD, 400 Hz, ppm)： δ 7.38-7.28 (m, 2H)， 6.97-6.94 (m, 2H)， 3.78 (d, / = 3.6 Hz, 3H), 3.74-3.54 (m, 3H)， 3.05-2.96 (m, 2H)， 2.44-2.29 (m, 3H) , 2.21 (t, J = 1.2 Hz, 1H) , 2.10-1.54 (m， 13H), 1.48-1.35 (m， 1H)， 1.23-1.19 (m, 1H). 实施例 91 N- (对氟苯甲酰基)-（5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化剂使用对氟苯甲酰氯，得淡黄 色固体 0.09 g (收率: 5.1 %), 熔点： 7.0-49.0°Co
MS-ESI (M/Z)： 389.5 【M+H】 +
:H NMR (CDC13， 400 Hz, ppm)： δ 11.70 (s， br， 1H)， 7.41-7.10 (m， 4H), 3.88 (s， 1H)， 3.57 (s， 2H)， 3.24-3.13 (m, 3H)， 2.65-2.09 (m, 6H), 1.89-1.25 (m， 12H). 实施例 92 N- (2-甲基 -5-硝基苯甲酰基） -（5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步驟 3，酰化剂使用 2-曱基 -5-硝基苯曱酰 氯， 得淡黄色固体 0.12 g (收率: 6.1 %), 分解点： 232.2-234.0°Co MS-ESI (M/Z)： 430.2 [M+H] +
!H NMR (DMSO-d„ 400 Hz, ppm): δ 8.15 (d, / = 8.4 Hz, IH), 7.96
-7.82 (m， IH), 7.61-7.54 (m， IH) , 2.95-2.62 (m, 6H) , 2.40-2.20
(m, 6H)， 2.03-1.34 (m， 13H), 1.22-1.11 (m， 2H). 实施例 93 N- (3-硝基- 4-氟苯曱酰基） -(5R)-苦参酸的合成：
操作方法参考实施例 79步骤 3，酰化剂使用 3-硝基 -4-氟苯甲酰氯， 得白色固体 0.22 g (收率： 11.3 ), 熔点： 168.0-170.0。 (：。
MS-ESI (M/Z)： 434.1 ίΜ+Η] +
]H NMR (CD30D, 400 Hz, ppm): δ 8.12-8.08 (m, IH), 7.80-7.72 (m, 1H)， 7.52-7.48 (m， IH), 3.57-3.55 (m, 1H)， 3.51-3.40 (m, 2H) , 3.20 —3.16 (m， 1H)， 3.06-2.93 (m， 2H), 2.40-1.55 (m， 16H), 1.41-1.34 (m, 2H). 实施例 94 N- (3-硝基- 4-甲氧基苯甲酰基) - (5R) -苦参酸的合成： 操作方法参考实施例 79步驟 3，酰化剂使用 3 -硝基 -4-曱氧基苯曱 酰氯， 得黄色固体 0.07 g (收率: 3.4%) , 熔点： 201.4-203.0°C„ MS-ESI (M/Z)： 446.5 【M+H】 +
^ NMR (DMS0-d„ 400 Hz, ppm): δ 7.84-7.79 (m， 1H)， 7.67-7.59 (m， IH), 7.44—7.39 (m, IH)， 4.19-4.17 (m, 2H) , 3.61-3.16 (m， 6H)， 3.11 -2.97 (m, 2H), 2.85 (s, 2H)， 2.18-2.04 (m, 3H) , 1.87-1.03 (m， 12H). 实施例 95-114的合成路线
实施例 95 氧化槐果碱 （4) 的合成：
室温， 搅拌下， 向槐果碱（1.0 g， 4.07麵。1)中加入30%的1!202 (2 mL, 19.6 mmol), 50 X： 反应 16 h。 用 CH2C12提取， 除去未反应的槐 果碱， 剩余物浓缩， 拌硅胶， 以 CH2C12 和 MeOH为流动相， 进行快速 柱层析， 得到氧化槐果碱， 白色固体（0.7 g， 66%). Mp 207-208 °C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 6.61-6.66 (m, 1H) ， 5.80 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H)， 4.48-4.55 (m, 1H)， 3.87-3.92 (m， 1H) , 3.74 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32-3.41 (m, 3H) , 3.16-3.25 (m, 1H)， 2.67- 2.74 (m, 1H)， 2.31-2.51 (m, 3H) , 1.94-2.10 (m， 3H) , 1.67- 1.87(m， 4H), 1.56 - 1.64 (m, 2H); HRMS: calcd for C15H23N202 (M+H) +, 263.1760; found, 263.1758. 实施例 96 13-羟基苦参碱 ( 5 )的合成：
室温下， 向槐^ U12.3 g， 0.05 mol) 中加入 KOH (33.6 g, 0.6 mol)的水溶液 （300 mL)， 回流 8h， 降温至 0 ， 用 3N的盐酸中和至 PH=7， 浓缩至干， 加曱醇 150mL， 抽滤， 去除无机盐， 剩余物浓缩， 以 CH2C12 和 MeOH为流动相， 进行快速柱层析， 得到 13-羟基苦参緘， 白 色固体 (6.2 g， 47%)„ Mp 211-213 "C . 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 4.51 (dd， J = 4.4， 13.8 Hz, 1H) ， 4.14-4.18 (m， 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 3.47 (s， 1H), 3.36 (m, 2H), 3.24-3.26 (m， 1H), 2.89-
3.04 (m， 3H), 2.52 (dd， J ^ 3.6, 17.6 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 17.6， 3.2 Hz, 1H), 2.17— 2.24 (m, 1H), 1.95— 2.04 (m, 2H) , 1.81-1.94 (m， 3H), 1.69-1.79 (ra， 4H) , 1.59— 1.68 (m， 1H); HRMS: calcd for C15H25N202 (M+H) +, 265.1916; found, 265.1921. 实施例 97 13-甲氧基苦参碱（6a)的合成:
向化合物 SC-27-C(0.8 g, 3醒 ol)的 50% KOH水溶液（2 mL)中滴 加碘甲烷（3.3 mmol), 室温搅拌 8h， 反应完全后， 用 3N的盐酸中和， CH2C12提取， 合并有机层， Na2S04干燥。 过滤， 浓缩， 以环己烷和 EA 为流动相，进行快速柱层析，得到 13-曱氧基苦参碱， 白色固体（0.18g， 22%). Mp 62-64 1Η NMR (CDC 13, 400 MHz): δ 4.30 (dd, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m， 1H)， 3.63 (d, J = 4 Hz, 1H)， 3.28 (s, 3H), 3.06 (t, J = 12.8 Hz, 1H)， 2.73-2.81 (m, 2H) , 2.40— 2.56 (m, 2H)， 2.15-2.20 (m， 1H) , 2.06 (s， 1H), 1.84-1.96 (m， 3H)， 1.61-1.74 (m， 4H)， 1.33-1.57 (m, 6H); HRMS: calcd for C16H27N202 (M+H) +, 279.2073; found, 279.2085. 实施例 98 13-苄氧基苦参碱（6c)的合成： 向化合物 SC- 27-C(0.8 g, 3 mmol)的 50% KOH水溶液（2 mL)中滴 加溴苄（3.3醒 ol) ,室温搅拌 8h，反应完全后，用 3N的盐酸中和， CH2C12 提取， 合并有机层， Na2S04干燥。 过滤， 浓缩， 以环己烷和 EA为流动 相， 进行快速柱层析， 得到 13-苄氧基苦参碱， 白色固体（0.6g， 57%). Mp 121-123 V. 1H NMR (CDC 13, 400 MHz): δ 7.24-7.34 (m， 5H) , 4.47-4.56 (m, 2H)， 4.35 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.8 Hz, 1H)， 2.76- 2.84 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H) , 2.16-2.23 (m， 1H) , 2.09 (s， 1H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.33-1.77 (m, 10H); HRMS: calcd for C22H31N202 (M+H) +, 355.2386; found, 355.2371. 实施例 99 13-乙氧基苦参碱（6b)的合成:
向化合物 SC-27- C(0.8 g， 3 mmol)的 50% KOH水溶液（2 mL)中滴 加碘乙烷（3.3 mmol), 室温搅拌 8h， 反应完全后， 用 3N的盐酸中和， CH2C12提取， 合并有机层， Na2S04干燥。 过滤， 浓缩， 以环己烷和 EA 为流动相，进行快速柱层析，得到 13-乙氧基苦参碱， 白色固体（0.17g， 20%). Mp 71-73 。C . 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.54-4.61 (m， 1H), 3.47-3.90 (m, 7H)， 3, 17 (s， 1H)， 2.51-2.74 (m, 3H) , 2.30-
2.48 (m, 3H), 1.61— 2.10 (m, 10H), 1.22 (t， J = 6.8 Hz, 3H) ; HRMS: calcd for C17H29N202 (M+H) +, 293.2229; found, 293.2230. 实施例 100 13-苯甲酰氧基苦参碱（6d)的合成:
向 SC- 27- C(l.0 g， 3.79 mmol)的无水 CH2C12 (10. O mL)溶液中， 滴加苯甲酰氯（0.48 mL, 4.17 mmol), 滴毕，分批加入 KOH粉末（0.42 g， 7.5 mmol) , 混合物室温搅拌 4 h， 滤除无机盐， 有机层浓缩， 以 CH2C12 和 MeOH为流动相， 进行快速柱层析， 得到 13-羟基苦参碱， 白色固体 (0.51 g， 37%) . Mp 108-110 。C， 1H NMR (CDC 13, 400 MHz): δ 7.96 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H) , 5.38-5.39 (m， 1H), 4.32 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.05 (m， 1H),
3.10 (t, J = 12.8 Hz, 1H)， 2.47-2.81 (m， 4H)， 2.40-2.46 (m, 1H)， 2.17 (s， 1H)， 1.91-2.03 (m， 3H) , 1.39-1.82 (m, 10H); HRMS: calcd for C22H29N203 (M+H) +, 369.2178; found, 369.2188. 实施例 101 13-硝基甲基苦参碱 ( 7a )的合成：
向槐果碱（4, 92 g, 20 mmol)的乙腈（10 mL)溶液中， 加入硝基曱烷 (1.08 mL, 20 mmol) , 室温搅拌下， 加入 DBU (3.04 g, 20 mmol) , 室 温搅拌过夜，将反应液倒入 50mL水中，用稀盐酸调 ΡΗ=2， 然后用 CH2C12 提取， Na2S04干燥。 抽滤， 浓缩。 以 EA和 MeOH为流动相， 进行快速 柱层析， 得到 13-硝基甲基苦参碱， 白色固体（2.90 g， 47%)。 Mp 80- 82 n. 1H NMR (CDC 13, 400 MHz): δ 4.28-4.39 (m， 3H) , 4.04- 4.09 (m， 1H), 3.12 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m， 3H) , 2.56 (dd， J = 5.2， 17.2 Hz, 1H)， 2.16— 2.24 (m, 2H)， 1.91— 2.01 (m, 5H)， 1.82— 1.90 (m， 3H), 1.51-1.78 (m， 3H) , 1.38— 1.48 (m， 3H); HRMS: calcd for C16H26N303 (M+H) +, 308.1974; found, 308.1973. 实施例 102 13-甲氨基苦参碱 (7b)的合成：
0 °C 下， 将金属钠（0.46 g, 20 mmol)分批加入到甲胺的乙醇溶液 (60 mL)中， 反应毕, 加入槐果碱（2.46 g， 10隱 ol), 升至室温， 搅拌 24h, 浓缩至干， 加入乙醚， 滤除析出的固体， 滤液浓缩， 以 CH2C12 和 MeOH为流动相，进行快速柱层析，得到 13-曱氨基苦参碱，白色固体（1.1 g, 40%). Mp 80-81 V. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.34 (dd， J = 4.4， 12.8 Hz, 1H), 4.00 (br, 1H) , 3.10 (t， J = 12.8 Hz, 1H), 2.94 (ra， 1H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 4.4, 16.8 Hz, 1H), 2.46 (s， 3H), 2.32 (dd, J = 5.6, 16.8 Hz, 1H)， 2.12 (s， 1H)， 1.89- 1.97 (m, 4H), 1.63— 1.77 (m, 5H) , 1.37-1.54 (m， 6H); HRMS: calcd for C16H28N30 (M+H) +, 278.2232; found, 278.2243. 实施例 103 13, 14-二羟基苦参碱 ( 8 )的合成：
0 °C, 向槐果碱（6.15 g， 25 mmol)的水（20 mL)和丙酮（20 mL)的 混合溶液中， 分批加入 KMn04 (5.93 g, 37.5 mmol), 混合物在 0 'C反 应约 lh， TLC检测， 反应完全。 加入曱醇（50 mL), 混合物抽滤， 滤饼 用曱醇洗， 滤液浓缩去除曱醇和丙酮， 剩余物加入 10% NaOH水溶液， 调节 PH为 10— 11， 用 CH2C12提取三遍， 合并有机层， 无水 Na2S04干 燥。 浓缩， 加乙醚析出固体， 抽滤得白色固体（3.3 g, 47%) . Mp 156- 158 °C. 1H NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 4.27 (s， 1H), 4.09-4.18 (m， 3H), 3.96 (s, 1H)， 3.21 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80 (m， 2H)， 2.60 (s， 1H)， 2.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.07 (m， 1H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.41-1.71 (m, 10H); HRMS: calcd for C15H25N203 (M+H) +, 281.1865; found, 281.1882. 实施例 104 13， 14-二甲氧基苦参碱 ( 9a )的合成：
室温， 搅拌下， 向化合物 SC-1 (0.84g， 3隱 ol)的 50%的 K0H(2 mL) 溶液中滴加砩曱烷（0. ½L， 6.5 隱 ol)， 室温搅拌 8h， 反应毕， 用 3N 的稀盐酸中和， CH2C12提取， 合并有机层， 无水 Na2S04干燥。 浓缩， 以 CH2C12为流动相，进行快速柱层析，得到 13, 14-二甲氧基苦参碱， 白色固体（0.32g， 35%) . Mp 77-79 "C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 4.16 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H)， 3.78-3.84 (m, 1H)， 3.60-3.63 (m， 1H)， 3.56— 3.57 (m, 1H), 3.44 (s， 3H) , 3.35 (s， 3H)， 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.74-2.81 (m， 2H), 2.14-2.20 (m， 2H) , 1.91— 2.02 (m, 3H), 1.21— 1.76 (m, 10H); HRMS: calcd for C17H29N203 (M+H) +, 309.2178; found, 309.2191. 实施例 105 13， 14 -二苄氧基苦参碱（ 9b)的合成：
室温， 搅拌下， 向化合物 SC- 1 (0.84g， 3 mmol)的 50%的 K0H(2 mL) 溶液中滴加溴苄（0.77mL， 6.5 隱 ol)， 室温搅拌 8h， 反应毕， 用 3N的 稀盐酸中和， CH2C12提取， 合并有机层， 无水 Na2S04千燥。 浓缩， 以 CH2C12为流动相， 进行快速柱层析， 得到 13, 14-二曱氧基苦参碱， 白 色固体（1.12g， 81%). Mp 105-108 X . 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.21-7.43 (m, 10H), 4.99 (d, J = 12.4 Hz, 1H)， 4.66 (m, 3H), 4.45 (m， 2H), 3.30-3.90 (m， 6H)， 2.69 (m, 2H) , 2.07-2.27 (m, 3H) , 1.59-1.89 (m， 8H) , 1.39 (m, 1H); HRMS: calcd for C29H37N203 (M+H) +, 461.2804; found, 461.2820. 实施例 106 13， 14-二乙氧酰氧基苦参碱 (9c) 的合成：
向 SC-l(0.84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5. O mL)溶液中， 滴加氯 乙酰氯（0.68mL, 9 mmol) , 滴毕， 加入 Κ0Η ( 0.34g， 6腿 ol )粉末， 室 温搅拌 8h,滤除无机盐，浓缩，以 CH2C12为流动相，进行快速柱层析， 得到 13， 14 -二乙氧酰氧基苦参碱， 白色固体（0.38g, 30%), Mp 64- 66 °C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 5.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (d， J = 2.8 Hz, 1H) , 4.10— 4.20 (m, 4H) , 3.86-3.93 (m, 1H)， 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H )， 2.73-2.80 (m， 2H)， 2.46 (dt， J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H)， 1.93-2.01 (m, 2H) , 1.72-1.88 (m, 2H) , 1.39-1.71 (m， 10H), 1.24 (m， 6H) ; HRMS: calcd for C21H33N207 (M+H) +, 425.2282; found, 425.2325. 实施例 107 13,14-二（4-氟 -3-硝基）苯甲酰氧基苦参碱（9d) 的合 ：
向 SC-1(0, 84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5. O mL)溶液中， 滴加 4- 氟 -3-硝基苯曱酰氯（1.83g, 9 mmol), 滴毕， 室温搅拌 24h， 浓缩， 以 CH2C12和甲醇为流动相， 进行快速柱层析， 得到 13, 14-二（ 4 -氟 -3-硝基）苯曱酰 苦参碱， 白色固体（0.57g， 31%). Mp 115-117 °C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.62 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd， J = 7· 2， 2.0 Hz, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.54-7.59 (m， 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 5.83-5.87 (m, 2H) , 4.28 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, , 1H)， 4.09-4.16 (m, 1H)， 3.23 (t, J = 12.8 Hz, 1H)， 2.80-2.84 (m， 2H)， 2.61— 2.67 (m, 1H), 2.22 (s， 1H)， 1.41 -2.12 (m, 13H); HRMS: calcd for C29H29N409F2 (M+H) +, 615.1903; found, 615.1885. 实施例 108 14-羟基 -13-乙酰氧基苦参碱 ( 9e ) 的合成: 向 SC-l(0.84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5.0 mL)溶液中， 滴加乙 酰氯（0.6½L， 9 mmol), 滴毕， 室温搅拌 8h， 浓缩， 以 CH2C12和曱 醇为流动相， 进行快速柱层析， 得到 14-羟基- 13-乙酰氧基苦参碱， 白 色固体（0.2g， 21%). Mp 194-196 °C. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 12.22 (s， 1H), 5.19 (s， 1H) , 5.00 (s， 1H), 4.63 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 4， 14.4 Hz, 1H), 4.33-4.40 (m, 2H), 3.74 (t, J = 13.6 Hz,. 1H), 3.51-3.59 (m, 2H)， 3.13 (d， J = 9.2 Hz, 1H), 2.52-2.66 (m, 3H), 2.33-2.43 (m, 2H)， 2.02-2.13 (m, 3H) , 1.87-1.90 (m， 1H)， 1.63-1.75 (m， 6H); HRMS: calcd for C17H27N204 (M+H) +, 323.1971; found, 323.1966. 实施例 109、 14-羟基- 13-氯乙酰氧基苦参械 (9f ) 的合成：
向 SC-1(0.84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5. O mL)溶液中， 滴加氯 乙酰氯（0.68mL， 9 mmol), 滴毕， 室温搅袢 8h, 浓缩， 以 CH2C12和 乙醇为流动相，进行快速柱层析，得到 14-羟基 -13-氯乙酰氧基苦参碱， 白色固体（0.27g， 25%). Mp 226-227 °C . 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 5.43 (s， 1H), 4.41-4.42 (m, 1H), 4.32 (d， J = 15.2 Hz, 1H) , 4.19 (d， J = 15.2 Hz, 2H)， 3.95 (m， 1H) , 3.36-3.57 (m， 4H) , 2.97— 3.05 (m, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H)， 1.69— 2.07 (m, 10H); HRMS: calcd for C17H26C1N204 (M+H) +, 357.1581; found, 357.1582. 实施例 110、 14-羟基 -13- 2-氯丙酰氧基苦参减 (9g) 的合成：
向 SC- 1(0.84g， 3隱 ol)的无水 CH2C12 (5. O mL)溶液中， 滴加 2- 氯丙酰氯（0.92mL, 9 mmol) , 滴毕， 室温搅拌 5h， 浓缩得淡黄色粗品， 用乙醇重结晶 2遍， 得白色固体（0.57g， 51%). Mp 239-240 . 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 5.32— 5.34 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H)， 4.37 (dt, J = 4.4, 14 Hz, 1H)， 4.26 (d， J = 2.8 Hz, 1H)， 3.77-3.84 (m， 1H), 3.50 (s， 1H)， 3.37 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.02 (m， 2H) , 2.87 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 5.2, 14.4 Hz, 1H), 1.96- 2.10 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 8H), 1.67-1.69 (m, 3H); HRMS: calcd for C18H28C1N204 (M+H) +, 371.1738; found, 371.1753. 实施例 111、 14-羟基- 13-苯曱酰氧基苦参碱 (9h) 的合成：
向 SC-1(0.84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5. O mL)溶液中， 滴加苯 曱酰氯（1. OmL, 9 mmol)， 滴毕， 室温搅拌 3h， 浓缩， 以 CH2C12和 MeOH 为流动相， 进行快速柱层析， 得到 14-羟基 -13-苯甲酰氧基苦参碱， 白 色固体（0.36g， 31%). Mp 225-226 。C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.10 (d， J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.55 (s， 1H)， 4.37-4.44 (m, 2H), 3.79-3.86 (m， 1H), 3.51 (s， 1H), 3.01-3.06 On, 2H) , 2.86 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.79-2.13 (m, 12H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H); HRMS: calcd for C22H29N204 (M+H) +, 385.2127; found, 385.2131. 实施例 112、 14-羟基- 13- (4-氟 -3-硝基)苯甲酰氧基苦参碱 (9i) 的合 向 SC-1 (0.84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5.0 mL)溶液中， 滴加 4- 氟 -3-硝基苯甲酰氯（1.83g， 9 mmol) , 滴毕， 室温搅拌 lh， 浓缩， 以 CH2C12和 MeOH为流动相， 进行快速柱层析， 得到 14-羟基 -13- ( 4 -氟 -3-硝基）苯曱酰 苦参碱， 白色固体（0.42g， 31%). Mp 103-105 。C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.60 (dd， J = 2.0， 7.2 Hz, 1H) , 8.26- 8.30 (m， 1H)， 7.49-7.53 (m, 1H)， 5.60 (t, J = 2.8 Hz, 1H)， 4.24- 4.30 (m, 2H)， 3.88-3.95 (m, 1H), 3.14 (t, J = 12.8 Hz, 1H)， 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 (dt, J = 5.6, 14.8 Hz, 1H), 2.24 (s， 1H)， 2.01-2.06 (t, J = 10.8 Hz, 2H)， 1.38-1.89 (m, 11H); HRMS: calcd for C22H27N306F (M+H) +, 448.1883; found, 448.1881. 实施例 113、 14-羟基- 13-乙氧酰氧基苦参碱 (9,i) 的合成：
向 SC-1(0.84g， 3 mmol)的无水 CH2C12 (5.0 mL)溶液中， 滴加氯 曱酸乙酯（0.29mL， 9 mmol) , 滴毕， 室温搅拌 12h， 浓缩， 以 CH2C12 和乙醇为流动相， 进行快速柱层析， 得到 14-羟基- 13-乙氧酰氧基苦参 碱， 白色固体（0.30g， 28%). Mp 50-52 °C . 1H NMR (CDC 13, 400 MHz): δ 4.99-5.03 (m， 1H), 4.17-4.29 (m， 4H) , 3.96-4.00 (m， 1H) , 3.13 (t, J = 12.8 Hz, 1H)， 2.76— 2.83 (m， 2H) , 2.17-2.22 (m， 1H)， 2.09-2.13 (m， 2H)， 1.91-1.99 (m， 2H) , 1.34-1.84 (m, 10H), 1.28-1.32 (m， 4H); HRMS: calcd for C18H29N205 (M+H) +, 353.2077; found, 353.2076. 实施例 114、 14-甲氧基槐果碱 (10) 的合成：
向 SC- 1(0.84 g， 3 mmol)的 50% K0H水溶液（2 mL)中滴加碘曱烷 (0.37 mL, 6 mmol) , 滴毕， 加入丙酮 lmL， 混合物在室温下搅拌 8h， 反应毕， 用 3N的稀盐酸中和， 用 CH2C12提取， 合并有机层， 用无水 Na2S04千燥。 过滤， 浓缩， 以 CH2C12为流动相， 进行快速柱层析， 得 到 14-甲 L^½:^, 白色固体（0.30 g， 36%) . Mp 110-111 。C. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 5.43 (t， J = 4.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H)， 3.80-3.86 (m， 1H)， 3.53 (s， 3H) , 3.12 (t， J = 12.8 Hz, 1H)， 2.77 (t， J = 10.8 Hz, 2H) , 2.65 (dt, J = 6， 17.6 Hz, 1H), 2.14-2.24 (m， 2H) , 1.84— 2.00 (m， 3H) , 1.54- 1.76 (m, 6H)， 1.40-1.49 (m, 3H); HRMS: calcd for C16H25N202 (M+H) +, 277.1916; found, 277.1908. 试验例 1 化合物作用细胞后 HBV Hsc70基因表达水平的检测
将 1 X 106个 2.2.15 细胞（购自美国 Vertex制药公司， ）接种于 6 孔板， 在含 10%胎牛血清的培养基中培养 24hr后， 弃去原有培养基， 换成含 40(^g/mlOMTR培养基， 以此做为对照。 将化合物先用 MEM溶解 成 20mg/ml的母液， 使用时用培养基稀释后作用于细胞。之后分别用实 施例 1 - 114的化合物处理 12、 24、 36hr后，收集细胞提取 RNA和 DNA, 然后用实时荧光定量 PCR检测 Hsc70 mRNA及 HBV DNA的变化情况。 下表 1 是本发明实施例 1 - 94 的化合物的结构及其下调肝细胞 Hsc70基因表达活性的检测结果。
DM-144 - 3- CS C¾— Hi C00H S
D -145 - 4-CsH.NCHj- H; COOH S
DM-148 - 1-萘基苄基一 ¾ H2 COOH S
DM-151 - 4-CH,0C4H,C0- Hi COOH S
DM-152 - 4-CNCsH4C0— H, H2 COOH S
DM-153 - 4-CH,C(H,C0- H】 H2 COOH s
DM- 154 - 4-FC6H,CO- H, H2 COOH s
DM- 155 - 4- CFiC'H'CO— H; COOH s
D -103 - 4-CH,0C«H,S0!- ¾ COOH s
DM-162 - 4-CF,0CiH,CH!- H2 COOH s
DM-146 - 4 - C SNCH!— Hj H, COOH s 0. 92
SC-1 - H H H COOH s
SC-15 - C'H5C0- H H COOH s
SC-17 - CiHsCHi- H H COOH s
SC-19 - CiHsOCO- H H COOH s
SC-21 - CH3CH2CH2 - H H COOH s
SC-22 - 2-F-4-BrC6H,CH!- H H COOH s
SC-23 - (CH3) 3CO- H H COOH s
SC-32 - CH3 (CH ,- H H COOH s
SC-36 - 4-CNCiH,CH! - H H COOH s
SC-61A - 4-N02CiH,CH!- H H COOH s
SC-62A - 2 - CH3C6H4CH2 - H H COOH s
SC-64A 一 4-BrClH,CH!- H H COOH s
SC-69A - 4-CF3C6H,CH「 H H COOH s
SC-84A - 4-CF3C6H(SO!- H H COOH s
SC-89B - S-CNCH.SOi- H H COOH s
SC-17C - C6H5CH2 - OH COOH s
SC-36C - 4-CNC6H4CH2- OH COOH s
SC-62B - 2 - CH3C6H4CH2 - OH H2 COOH s
下表 2是本发明实施例 95-114的式（II)的化合物的结构及其下 调肝细胞 Hsc70基因的测定结果。
式 I I 化合物 10
表 2
化合物代号 Rl R2 X Hsc70 mRNA
1 H H 0 55. 0 0. 10
2 H H 52. 4 ± 0. 17
3 CH= CH= 21. 6 ± 0. 13
4 CH= CH= 0 15. 3 ± 0. 21 下述化合物 5 - 10中的 N不被取代
化合物代号 Rl R2 Hsc70 mRNA
5 H OH 50. 4 0. 19
6a H 0CH3 48. 6 0. 16
6b H OC2H5 74. 1 0. 11
6c H OCH2C6H5 24. 7 0. 10
6d H OCOC6H5 51. 0 0. 11
7a H CH2N02 35. 8 0. 09
7b H NHCH3 40. 1 ± 0. 09
8 OH OH 38. 9 0. 13
9a 0CH3 0CH3 39. 3 0. 20
9b OCH2C6H5 0CH2C6H5 45. 4 0. 11
9c 0C02Et 0C02Et < 10
9d 0C0C6H5F-p-N02-m 0C0C6H5F-p-N02-m 30. 8 0. 06
9e OH 0C0CH3 37. 1 0. 16
9f OH 0C0CH2C1 88. 2 0. 21
9g OH 0C0CHC1CH3 48. 6 0. 11
9h OH OCOC6H5 34. 5 0. 10
9 i OH OCOC6H5F-p-N02-m 43. 4 0. 08
9j OH 0C02Et 54. 8 ± 0. 21
10 39. 7 0. 16 总之，经过上述检测可知本发明的化合物具有下调 Hsc70表达的活 性， 已知以肝细胞 Hsc70为靶点的化合物具有抗病毒活性广（包括抗乙 肝、 丙肝及艾滋病毒）、 不易产生耐药性、 安全性高的特点。 因此本发 明的化合物可以用作广谱抗病毒的用途。 试验例 2 化合物体外对 2. 2. 15细胞中 HBV DNA复制的影响
MTT测定药物 TC5。
取指数生长期的 2. 2. 15细胞（细胞均购自美国 Ver tex制药公司，） 接种于 96孔培养板， 2x105个细胞 /孔，加入含不同浓度倍比稀释的 PFA 的培养液， 每个稀释度重复 3孔， 置 37OC C02孵箱培养 48小时； 弃上 清， 加入 100 μΐ培养液配制的 MTT (0. 5 mg/ml) , 37oC继续培养 4小 时； 每孔加入 100 μΐ 50% DMF-20% SDS脱色液，37 °C过夜； 在酶标仪 上测定波长为 570 nm的吸收值 (OD57„)。
每次试验均设细胞对照及空白对照各 3孔， 结果以公式 （细胞对照 OD57。-加药细胞 OD57。） /细胞对照 OD57。， 计算细胞死亡率（%)， 用 Reed-Muench法计算半数有毒浓度 TC5。。 结果示于表 3。 试验例 3 DHBV动物试验
感染与给药： 以 0. 2ml DHBV阳性血清足静脉感染北京鸭（购自中 国医学科学院动物研究所），于感染后第 7 日取血， 逐只用脚环给动物 编号记录， 止血后开始给药， 将 42只北京鸭随机分成 7組， 每日口服 给予化合物 DM- 122， 剂量分别为 150 mg/kg、 75 mg/kg、 37. 5 mg/kg, 每天两次， 连续给予 15天。 体重按 100g/只计算， 每只给药量 lml : 相 应量为: 15 mg/ml , 7. 5 mg/mK 3. 75 mg/ml„对照组为生理盐水（lml )； 阳性对照为 3TC (拉米福定) ， 剂量为 50mg/kg (5mg/ml 、 lml)。
给予前（TO)、 给予第 5天 (T5)、 第 10天 (T10) 、 第 15天（T15) 由足静脉^ 6L不少于 500 μ 1， 分离血清， - 70。C保存； 第 15天剪断气 管，处死动物，剖腹取肝，预冷的生理盐水冲洗肝脏，剪成小块，分装， 置- 70 :保存。 结果分别显示于 Fig. 1和 Fig. 2 ( A, B ) ， 其中分别显 示了 DM122作用于雏鸭后肝脏中 HBVDNA的含量和 DM122作用于雏鸭后 血清中 HBVDNA的含量的结果。
从结果可见，以化合物 DM122为实例说明本发明化合物具有好的抗 乙型肝炎病毒作用及安全性高的特性。 采用类似的测定方法， 对本发明 的其它化合物进行了测定， 得到了与 DM122类似的结果。 试验例 4 化合物对 Huh7. 5细胞的毒性
Huh7. 5细胞（购自美国 Ver tex制药公司）用含 EDTA的胰酶消化 后配成 1 105细胞 /ml并接种 0. lml于 96孔培养板内，置于 37 °C、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培养 6hrs 后， 加入用培养液配制的不同药液 (DM122) , 并设细胞对照。 继续置于 37 'C、 5%C02, 饱和湿度的培养箱内 培养 96hrs， 用 MTT染色法测定药物对细胞的毒性， 与不加药物的正常 细胞数相比， 计算不同药物浓度下细胞的存活数 (%)， 结果显示化合物 对细胞的毒性小， 结果见 Fig. 3。 采用类似的测定方法， 对本发明的其 它化合物进行了测定， 得到了与 DM122类似的结果。
试验例 5 化合物在 Huh7. 5细胞培养内对 Hsc70的抑制作用
2 107ml Huh7. 5细胞（购自美国 Ver tex制药公司）接种 3ml于 6孔培养板内，置于 i °C、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培养 24hrs后， 加入用培养液配制的不同药液（DM122) ,并设细胞对照。继续置于 37。 (：、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培养 24hrs， 细胞用 RNA提取试剂盒提取 细胞内 RNA，用一步法 qRT-PCR测定细胞内 Hsc70和 GAPDH RNA的含量。 细胞培养 48hr s 时细胞消化并收集后用含多种蛋白酶抑制剂的 CytoBus ter™ Protein Extract ion Buffer裂解细胞后提取细胞内总蛋 白， 用 Wes tern blot分析 Hsc70和 GAPDH蛋白的含量。 与细胞对照组 比较， 分析不同药物作用后对 Hsc70的抑制作用， 结果显示,在 Huh7. 5 细胞培养内化合物作用后对细胞内 Hsc70 mRNA具有剂量依赖的抑制作 用（结果见 Fig. 4)，对胞内 Hsc70蛋白也呈量效抑制关系（结果见 Fig. 5)。 提示化合物的靶点为 Hsc70。
釆用类似的测定方法， 对本发明的其它化合物进行了测定， 得到了 与 DM122类似的结果。 试验例 6 化合物在 Huh7. 5细胞培养内对 HCV感染后胞内 HCV RNA的 抑制作用
将 1 X lOVml Huh7. 5细胞（购自美国 Vertex制药公司）接种 0. lml 于 96孔培养板内，置于 j。C、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培养 24hrs 后， 用 45 IU/细胞的 HCV病毒液感染 Huh7. 5， 加入用培养液配制的不同 药液 (DM122)，并设细胞对照和 HCV病毒感染对照。继续置于 37 °C、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培养 72hrs， 用 RNA提取试剂盒提取细胞内 RM， 用一步法 qRT- PCR测定细胞内 HCV和 GAPDH RNA的含量， 分析药物对 HCV感染的抑制作用。 结杲显示， 在 Huh7. 5细胞培养内对感染 HCV后 细胞内 HCV RNA具有剂量依赖的抑制作用（结果见 Fig. 6)。
将 1 X 107ml Huh7. 5细胞接种 3ml于 6孔培养板内，置于 3rC、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培养 24hrs后， 用 45 IU/细胞的 HCV病毒 液感染 Huh7. 5 , 加入用培养液配制的不同药液 (DM122) , 并设细胞对照 和 HCV病毒感染对照。 继续置于 37 ' ( 、 5%C02、 饱和湿度的培养箱内培 养 72hrs， 收集细胞后用含多种蛋白酶抑制剂的 CytoBus ter™ Protein Extract ion Buffer 裂解细胞后提取细胞内总蛋白， 用 Wes tern blot 分析 HCV Core、 Hsc70和 GAPDH蛋白的含量。 与病毒对照组比较， 分析 不同药物作用后对 HCV感染的抑制作用。 结果显示， 在 Huh7. 5细胞培 养内对感染 HCV后细胞内 HCV Core和 Hsc70蛋白具有量效抑制关系， 及 HCV Core蛋白的降低与 Hsc70蛋白的减少是一致的（结果见 Fig. 7A)。
上述结果在核酸水平和蛋白水平上证实， 化合物 DM122在 Huh7. 5 细胞培养内具有较好的抗 HCV作用。
采用类似的测定方法， 对本发明的其它化合物进行了测定， 得到了 与 DM122类似的结果。
其中重点检测了^ ί匕合物（6b， 7b, 9f， 9g， 10的体内抗 HCV活性， 具体地，对 HCV感染的 Huh7. 5细胞给药，各化合物（6b， 7b, 9f, 9g， 10， 其中 6b指 13-乙 苦参碱， 7b指 13-曱 苦参碱， 9g 指 14-羟基 - 13- 2-氯丙酰氧基苦参碱， 10 指 14-曱氧基槐果碱）浓度均为 200 μ g/mL,给药 96小时。作为阳性对照的 Huh7. 5细胞的 HCV核蛋白及 Hsc70 蛋白水平预先均用 α - 干扰素检测。 Huh7. 5 细胞感染 HCV24 小时， 然 后给药 （ 200 μ g/mL ) ， 48 小时后用蛋白印迹法检测胞内 HCV核蛋白 及 Hsc70蛋白水平， 用 real- t ime RT- PCT评价 HCV RNA水平。 实验重 复三次， *与对照相比 p < 0. 5， **与对照相比 p < 0. 01。 结果如 Fig. 7B所示， α - 干扰素能抑制 HCV复制，但不是通过 Hsc70 抑制机制； 化合物 6b和 9g具有明显的通过下调 Hsc70抗 HCV的活性。 进而对蛋白水平的结果进行 HCV RM水平的确证， 如 Fig. 7B所示， 化合物 6b抗 HCV活性最好， 与 ex -干扰素相当， 并且其机制是通过下调 Hsc70表达。
试验例 7 化合物对感染 HCV的细胞培养上清病毒颗粒中 HCV Core蛋 白的抑制作用
Huh7. 5细胞接种 3 107cm2, 于 10cm培 内 (58. lcm2/孔）培养 6hrs 后， 感染 HCV的同时， 分别加不同浓度 DM-122 药液及阳性对照 Intron A作用 96hrs后， 细胞培养上清用超高速离心分离病毒颗粒， 用 Wes tern blot分析病毒颗粒中 Hsc70和 GAPDH蛋白的含量。 结果显 示， 化合物 DM122在 Huh7. 5细胞培养内能减少感染 HCV后细胞培养上 清病毒颗粒内 Hsc70 蛋白含量（结果见 Fig. 8)， 因此降低了病毒的感染 力。
用相似的方法对本发明的其它化合物进行了测定，得到了类似的结 果。
试验例 8 化合物对小鼠的急性毒性
昆明种小鼠（购自中国医学科学院动物研究所） 18-20克， 称体重 后随机分组，每组 10只，雌雄各半，腹腔注射 DM122药液 0、 250mg/kg、 500mg/kg和 1000mg/kg—次后， 观察动物的死亡情况， 在第 7天时， 称体重，取血并测定血液中的肝和腎功能指标（G0T、 GPT、 BUN和 CRE)。 结果显示， 化合物在各种剂量下对小鼠的体重无影响（结果见 Fig. 9) , 至最高剂量下对肝肾功能也无影响（结果见 Fig. 10A， 10B) , 说明化合 物的安全性好， 无明显毒副作用。 采用相同方法， 对本发明的其它化合物的安全性进行了评价， 结果 与 DM122类似。
其中还重点测定了 13-甲氧基苦参碱（6b ) 的安全性。
由于化合物 6b有较高的抗 HBV和抗 HCV活性， 发明人将其作为抗 肝炎药物候选物进行动物体内的安全性评价。 选用昆明鼠对化合物 6b ( 13-曱氧基苦参碱）进行安全性和急毒实验， 口服， 一次性给药剂量 分别为 250, 500及 750 mg/kg , 然后严密监测 7天。
结果显示在为期共 14 天的实验中没有老鼠死亡， 表明 6b 的口服
LD50大于 1000 mg/kg; 老鼠体重也没有明显变化， 结果如 Fi g, 11A所 示。 在实验末期取血样进行肝肾功能的检验， 即使是 750 mg/kg的剂量 也未发现血液中 AST, ALT, BU 和 CRE指标的明显异常（Fig. 11B ) 。 因此， 化合物 6b是体内安全的。 试验例 9 针对野生型和耐药型 HBV的抑制效果
选择拉米夫定耐药病毒株（LRS M204V + L180M )转染的 Huh- 7. 5细 胞， 以拉米夫定为阳性对照， 分别以拉米夫定（0. 16 g/mL )和化合物 6b( 37 g/mL )分别处理野生型和 LRS型 HBV ， 36小时后，用 Rea l-t ime PCR分别检测 HBV DNA的水平， 结果见 Fig. 12。
实验结果表明： 拉米夫定对野生型 HBV的抑制率为 64%, 而对耐药 HBV的抑制率仅为 28%, 化合物 6b对野生型 HBV的抑制率与耐药型 HBV 的抑制率相当 （35% vs 32% ) ， 这说明， 化合物 6b对野生型和耐药型 HBV均有效， 与 0MTR相同。
采用本发明的其它化合物进行相同的试验， 得到了类似的结果， 但 是均低于化合物 6b。
为了展示^匕合物的具体活性， 表 3中列出了多个单独化合物的试验结 果 3
21. 11 >1000 >47. 4
20 DM-126 0. 62
68. 27 504. 6 7. 39
21 DM-124 0. 32
34. 35 >1000 >29. 1
22 DM-125 -67. 97
113. 64 427. 8 3. 76
23 DM-127 -2. 92
192. 02 245. 5 1. 28
24 DM-129 0. 27
51. 66 535. 1 10. 36
25 DM-128 -5. 78
1. 80 70. 49 39. 2
26 DM-136 0. 76
52. 18 >1000 >19. 16
27 DM-134 0. 57
89. 31 >1000 >11. 2
28 DM-131 - 0. 86
125. 65 >1000 >7. 96
29 DM-152
>333. 33 >1000 3
30 DM-154
>333. 33 >1000 3
31 DM-155
78. 9 ± 1. 4 52. 5 ± 4. 4
32 L3
53. 8 ± 8. 6 84. 1 ± 7. 9
76. 6 ± 2. 5 27. 9 ± 16. 3
33 L2
32. 7 ± 5. 0 5. 3 ± 5. 1
76. 79 >1000 >13
34 L17
>333. 3 529. 86 <1. 6
35 DM-148
31. 8 >1000 >31. 4
36 DM-144
117. 2 >1000 >8. 5
37 DM-145
31. 4 ± 12. 2 46. 7 ± 12. 7 61. 6土
38 Lll
3. 9
7. 54 530. 07 70. 3
39 SC-8 a
3. 98 123. 08 30. 9
40 SC-89b 注： 活性列表中 EC50指半数有效浓度， CC50为致半数细胞毒性所需浓度， SI值是选择性指数， 为 CC50/EC50所得数值； HCV抑制率一列上方数据为 200ug/ml浓度抑制率，下方数据为 400ug/ml 浓度抑制率。 Hsc70抑制率一列中凡两个数据者上方数据为 200ug/ml浓度抑制率， 下方数据为 400ug/ml浓度抑制率， "- " 处表示无明显抑制率， 空白未添数据处为未做活性测定（nd )。
总之，发明人发现本发明其它实施例的化合物在以上各试验中均可 得到与化合物 DM122或者 6b类似的结果。 苦参素仅具有中度的抗乙肝 作用， 临床用量较大， 口服生物利用度低。 本发明涉及的化合物的抗乙 肝作用明显优于苦参素， 而且还发现同时具有抗丙肝及艾滋病毒的作用。 另外， 发明化合物在体内不易被代谢， 具有较高的生物利用度， 口服用 量大为降低。

Claims (1)

  1. 权利要求
    1. 式（I)或式（I I )的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体， 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药，
    其中：
    X为未取代或者为 0;
    选自
    (1) d— 6烷基 -CO—、 C2—6烯基- CO—、 芳基 - d-6烷基- CO—、 芳 基 -c2_6烯基 -co―、 芳氧基 - d-6烷基 -co—、 或芳氧基 - C2-6烯基- CO—， 其中所述的烷基、 烯基和芳基任选被 1-3 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
    Ci-6坑基，
    (2) d-6烷基 -S02—、 或芳基 -S02— , 其中所述的烷基和芳基 任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d-6垸基，
    (3) 1个或 2个 d-6烷基、 或者 1个或 2个 C2-6烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 d_6坑基，
    (4) 芳基 -d— 6烷基一、或杂芳基- (^6烷基一，其中所述的芳基 和杂芳基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： d-6 烷基 #L^、 硝基、 卤素、 d—6烷基、 C2—6烯基， 并且 其中所述杂芳基的环中含有 1或 2个选自 N、 0、 S的杂 原子，
    (5) 芳基， 其任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： d-6 烷基、 硝基、 卤素、
    (6) C「 坑基、 C 芳基、 C 链婦基、 C2 - 链块基、 C 链 烯基芳基、 c「 c12链炔基芳基、 或 c6-c12烷基芳基， 其任 选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 d-6烷氧 基、 卤素；
    R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 -12烷氧基、 任选被 硝基或氨基取代的 -12的烷基、 C2-12酯基；
    若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： -H、羟基、 d- 12烷氧基、 C2-12的酯基；
    若存在， R4选自一 C00H、 — CH0、 — CH=N0H、 — CH=N- NH2、 羟基- d—6 烷基一、 c2-c12的酯基、 C2-C12的酰胺基、 C厂 c12的醚基、 c2-c12的肟醚 基；
    表示单键或者双键。
    2. 权利要求 1的化合物， 其为以下式（la)的化合物， 或其药学可接 受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药，
    (la)
    R3和 R4的定义与权利要求 1的式（I ) 的定义相同。
    3. 权利要求 1的化合物， 其为以下式（lb)的化合物， 或其药学可接 受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药，
    (lb)
    其中：
    X、 R:, R2、 R3和 R4的定义与权利要求 1的式（I ) 的定义相同
    4. 根据权利要求 1-3 任一项的化合物， 其特征在于以下（a)至（h) 中的任一项至多项：
    (a) X为未取代；
    (b) X为氧；
    (c) R,选自：
    (1) d—6坑基 -CO—、 （2—6烯基-( 0—、 芳基- d—6烷基- CO—、 芳 基- C2-6烯基 -CO—、 芳氧基 - d-6烷基- CO—、 或芳氧基 -C2— 6烯基- CO—， 其中所述的烷基、 烯基和芳基任选被 1-3 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
    (2) d-6烷基 -S02—、 或芳基 - S02— , 其中所述的烷基和芳基 任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d— 6烷基，
    (3) 1个或 2个 -6烷基、 或者 1个或 2个 C2-6烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 d-6烷基， (4) 芳基 -d-6烷基一、或杂芳基- 6烷基一，其中所述的芳基 和杂芳基任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： Cw 烷基 、 硝基、 卤素、 、 d— 6烷基、 C2—6烯基， 并且 其中所述杂芳基的环中含有 1或 2个选自 N、 0、 S的杂 原子，
    (5) 芳基， 其任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： d-6 烷基、 硝基、 卤素、 氰基，
    (6) d-n烷基、 C5-12芳基、 C2-12链諦基、 C2_12链炔基、 C7-12链 烯基芳基、 c -c!2链块基芳基、 或 c「c12烷基芳基， 其任 选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 d-6烷氧 基、 卤素；
    (d) R2表示 1或 2个选自以下的基团： - H、 羟基、 d-12烷氧基、 任 选被硝基或 取代的 Cm的烷基、 C2_n酯基；
    (e)若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： - H、 羟基、 d- 12烷 氧基、 （2-12的酯基；
    (f)若存在， R选自一 C00H、 羟基 -C1-6烷基一、 C2-C12的酯基、 C -Cn 的酰胺基、 c2-c12的醇基、 c「c12的醚基、 c2-c12的酪基、 c2- c12的腙基、 c2-c12的肟基、 c2-c12的肟醚基；
    (g) 表示单键；
    (h) 表示双键。
    5. 根据权利要求 1-4任一项的化合物， 其中：
    X为未取代或者为 0;
    选自
    (1) d—4烷基- CO—、 c2 烯基 -co—、 苯基 -c1-4烷基- CO—、 苯 基 -C2-4烯基 -co—、 苯氧基 - 烷基 -co―、 或苯氧基 - C2-4烯基 -co—， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-3 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、 (2) 烷基- S02—、 或苯基 -S02—， 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 CH烷基，
    (3) 1个或 2个 d-4烷基、 或者 1个或 2个 C2-4烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 d-4烷基，
    (4) 苯基 -CH烷基一、或杂芳基 -Ci-6烷基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： C1-4 烷基 H &、硝基、 卤素、 l^、 d— 4烷基、 C2— 4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
    (5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d-4 烷基、 硝基、 卤素、
    (6) C「6烷基、 C「8芳基、 （2-6链烯基、 C2—6链炔基、 C「6链烯 基-芳基一、 C「C6链炔基-芳基一、或 d-C6烷基-芳基一， 其任选被 1-3个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 d-4 烷氧基、 卤素；
    R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 d- 6烷氧基、 任选被 硝基或氨基取代的 C 的烷基、 C2- 6酯基；
    若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： -H、羟基、 d- 6烷氧基、 C2-6的酯基；
    若存在， R4选自一 C00H、 — CH0、 — CH=N0H、 — CH=N-NH2、 羟基- d-6 烷基一、 C2-C12的酯基、 C2-C12的酰胺基、 C2-C12的醚基、 C2-C12的肟醚 基；
    ^^二表示单键或者双键。
    6. 根据权利要求 1-4任一项的化合物， 其中：
    X为未取代或者为 0;
    选自
    (1) 烷基 -CO—、 C2 烯基- CO—、 苯基- Ci— 4烷基- CO—、 苯 基 -C2-4烯基 -CO—、 苯氧基 -Cw烷基- CO—、 或苯氧基 -C2-4烯基 -CO— , 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-2 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
    (2) d-4烷基- S02—、 或苯基 - S02—， 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d— 4烷基，
    (3) 1个或 2个 d 烷基、 或者 1个或 2个 C2-4烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 d-4烷基，
    (4) 苯基 - 烷基一、或杂芳基- d-6烷基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d-4 烷基 H&、硝基、 卤素、 ^&、 d-4烷基、 C2—4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
    (5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d-4 烷基、 硝基、 卤素、
    R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 -4坑！ 1^、 任选被 硝基或氨基取代的 -4的烷基、 c2-4酯基；
    若存在， R3表示 1或 2个选自以下的基团： -H、羟基、 d- 4烷氧基、
    C2-4的酯基；
    若存在， R4选自一C00H、 — CH0、 一 CH=N0H、 一CH=N-NH2、 羟基- d— 6 烷基一、 C2-C12的酯基、 C厂 C12的酰胺基、 C广 C12的醚基、 C厂 C12的肟醚 基；
    表示单键或者双键。 7. 根据权利要求 1的化合物， 其为以下式（Ia-1)化合物：
    Ia-1
    或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和 前药， 其中：
    Ri选自
    (1) d—4烷基 -CO—、 C2-4烯基- CO—、 苯基 -d— 4烷基- CO—、 苯 基- C2-4烯基- CO—、 苯氧基 - d-4烷基- CO—、 或苯氧基 - C2-4烯基- CO—， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-2 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
    (2) d-4烷基- S02—、 或苯基 -S02— , 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 CH烷基，
    (3) 1个或 2个 烷基、 或者 1个或 2个 C2— 4烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 烷基，
    (4) 苯基 - d-4烷基一、或杂芳基 -Cw ^基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： C-4 烷基 |L&、硝基、 卤素、 、 d— 4烷基、 烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，
    (5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d-4 烷基、 硝基、 鹵素、
    R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 - 4烷！ L^、 任选被 硝基或 ^取代的 -4的坑基、 C2-4酯基；
    R3表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 d-4烷 l^、 C2-4的酯 基； R4选自一 C00H、 一 CH0、 一 CH=N0H、 一 CH=N- NH2、 羟基 -d-6烷基- c2-c12的酯基、 c2-c12的酰胺基、 c2-c12的醚基、 c2-c12的肟醚基；
    表示单键或者双键。
    8. 根据权利要求 1的 -2)化合物:
    或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和 前药， 其中：
    Ri选自
    (1) d-4烷基- CO―、 （2 4烯基- CO—、 苯基 - d—4烷基 -CO—、 苯 基- C2-4烯基 -CO—、 苯氧基 - d-4烷基- CO 、 或苯氧基 - C2-4烯基- CO―， 其中所述的烷基、 烯基和苯基任选被 1-2 个独立地选自以下的基团取代： 羟基、 卤素、 硝基、
    Ci-4燒基，
    (2) d-4烷基 -S02—、 或苯基 -S02— , 其中所述的烷基和苯基 任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、 硝基、 d-4烷基，
    (3) 1个或 2个 d-4烷基、 或者 1个或 2个 C2-4烯基， 其中所 述的烷基和烯基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取 代： 羟基、 卤素、 CH烷基，
    (4) 苯基 - d-4烷基一、或杂芳基 -d-6烷基一，其中所述的苯基 和杂芳基任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： d-4 烷基 、硝基、 卤素、 、 CH烷基、 C2—4烯基， 并且 其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基， (5) 苯基， 其任选被 1-2个独立地选自以下的基团取代： CH 烷基、 硝基、 卤素、
    R2表示 1或 2个选自以下的基团： -H、 羟基、 Cr% ;¾¾ tJ^ 任选被 硝基或氨基取代的 d-4的垸基、 C2-4酯基；
    R3表示 1或 2个选自以下的基团： - H、 羟基、 -4烷！ l^、 C2-4的酯 基；
    R4选自一 C00H、 一 CH0、 一 CH=N0H、 一 CH=N-NH2、 羟基- d— 6烷基一、 C2-C12的酯基、 C2-C12的酰胺基、 C2- C12的醚基、 C「C12的肟醚基；
    -表示单键或者双键。
    9. 根据权利要求 1-8任一项的化合物， 其中 是选自说明书中表 1 和表 2所示的基团， 或者选自下列基团：
    C1CH2C0—、 CH3C0—、 0HCH2C0—、 CH3CH0HC0—、 (^CH3C6H40) CH2C0 ―、 C6H5CH=CHCO— > CH3 z7"CH3C6H40) CH2CO—、 C6H5CO—、 /z?-N02C6H4C0- ,
    2- CH3-5-N02C6H3CO- , /T-CH3C6H4S02- , C6H5S02—、 CH3S02—，
    CH3CH3+—、 CH3CH2—、 CH3CH2CH2—、 （CH2CH2CH) CH2—、 (CH2CH2CH) CH2 -、 0HCH2CH2 -， C6H5CH2一、 ^-CH30C6H4CH2―、 ^CH3OC6H4CH2 -、 ^-N02C6H4CH2 -、 O-C 1 C6H4CH2―、 H-C 1 C6H4CH2―、 -ClC6H4CH2 ― 、
    3- Cl-4-ClC6H3CH2—、 -BrC6H4CH2 - , 2-Cl-4-ClC6H3CH2 、 ?"FC6H4CH2—、 /^-FC6H4CH2―、 /?-CNC6H4CH2―、 o-FC6H4CH2―、 （ ~CH2=CH) C6H4CH2―、 /Z7-N02C6H4CH2 -、 ^-CH3C6H4CH2 -、 ^CH3C6H4CH2 -、 j9-CH3C6H4CH2 -、 /Z7"CH30C6H4CH2—、 2—F-4—BrC6H3CH2—、 2—C5H4NCH2—、 4-C3H2SNCH2 - , CH3CH2CH2 -、 CH3CH2CH2 -、 CH3CH2CH2CH2CH2 -、 CH3CH2CH2CH2CH2 - , j3-N02C6H5 - , 2- CH3C6H5—、 2- CH3C6H5—、 4- BrC6H5—、 4- BrC6H5—、 3，5—(CH3) 2C6H5—、 j -CNC6H5- , /T~CNC6H5—。
    10. 根据权利要求 1-9任一项的化合物， 其选自：
    N -乙酰基苦参酸；
    N -对甲苯磺酰基苦参酸；
    N -氯乙酰基苦参酸； N- (2-间曱基苯氧基）乙酰基苦参酸；
    N- (2-羟基）乙酰基苦参酸；
    N- (2-羟基）丙酰基苦参酸；
    N- (2-间曱基苯氧基）丙酰基苦参酸；
    N-苯曱酰基苦参酸；
    N- (3-硝基苯曱酰基)苦参酸；
    N- (2-甲基 -5-硝基苯甲酰基)苦参酸;
    N-苄基苦参酸；
    N-苄基氧化苦参酸；
    N-苯磺酰基苦参酸；
    N -肉桂酰基苦参酸；
    N, N' -二甲基苦参酸；
    N, N' -二甲基氧化苦参酸；
    N-乙基苦参酸；
    N-丙基苦参酸；
    N-环丙曱基苦参酸；
    N -环丙甲基氧化苦参酸；
    N -羟基乙基苦参酸；
    N- (4-甲氧基苄基)苦参酸；
    N- (4-甲氧基苄基)氧化苦参酸；
    N- (4-硝基苄基)苦参酸；
    N- (2-氯苄基)苦参酸；
    N- (3-氯苄基)苦参酸；
    N- (4-氯苄基)苦参酸；
    N- (3, 4-二氯苄基)苦参酸；
    N- (4-溴苄基)苦参酸；
    N- (2， 4-二氯苄基)苦参酸；
    N- (4-氟苄基)苦参酸；
    N- (3-氟苄基)苦参酸；
    N- (4-氰基苄基)苦参酸；
    N- (2-氟苄基)苦参酸；
    N- (4-乙烯基苄基)苦参酸；
    N- (3-硝基苄基)苦参酸；
    N- (2-曱基苄基)苦参酸；
    N- (3-曱基苄基)苦参酸； N- (4-曱基苄基)苦参酸；
    N- (3-曱氧基)苄基苦参酸；
    N- (2-吡啶苄基)苦参酸；
    N- (3-吡啶苄基)苦参酸；
    N- (4-吡啶苄基)苦参酸；
    N- (4-噻唑苄基）苦参酸；
    N- (l-萘基苄基)苦参酸；
    N- (4-甲基苯曱酰基)苦参酸；
    N- (4-曱氧基苯曱酰基)苦参酸；
    N- (4-氰基苯甲酰基)苦参酸；
    N- (4-氟苯曱酰基)苦参酸；
    N- (4-三氟甲基苯曱酰基)苦参酸；
    N-对曱氧基^^酰基苦参酸；
    N- (4-三氟甲氧基苄基)苦参酸； 苦参烯酸；
    N -苯甲酰苦参烯酸；
    N -苄基苦参烯酸；
    N-乙酰氧基苦参烯酸；
    N -丙基苦参烯酸；
    N- ( 2-氟 -4-溴苄基）苦参烯酸；
    N-特戊酰基苦参烯酸；
    N-戊基苦参烯酸；
    N- ( 4_氛基苄基 )苦参烯酸；
    N- ( 4-硝基苄基）苦参烯酸；
    N- ( 2-曱基苄基）苦参烯酸；
    N- ( 4-溴苄基 )苦参烯酸；
    N- ( 4-三氟曱基苄基）苦参浠酸；
    N- (对三氟曱基^^酰基）苦参烯酸;
    N- (间氰基苯磺酰基）苦参烯酸；
    N -千基 -13-羟基苦参酸；
    N-4-氰基苄基- 13-羟基苦参酸；
    N-2-曱基苄基 -13-羟基苦参酸；
    N-4-溴苄基 -13-羟基苦参酸；
    N-3, 5-二甲基苄基 -13-羟基苦参酸；
    N-4-三氟甲基苄基 -13-羟基苦参酸； N-乙酰基 -（5R) -苦参酸；
    Nik丁酰基 -（5R) -苦参酸；
    N -溴乙酰基-（5R) -苦参酸；
    N-甲酰乙酯基- (5R) -苦参酸；
    N-曱酰甲酯基- (5R) -苦参酸；
    N-曱酰苄酯基- (5R) -苦参酸；
    N-苯磺酰基- (5R) -苦参酸；
    N -对甲 酰基- (5R) -苦参酸；
    N-苯甲酰基 (5R) -苦参酸；
    N- (3-硝基苯曱酰基) - (5R) -苦参酸；
    N- (对甲基苯曱酰基) - (5R) -苦参酸；
    N- (对曱氧基苯甲酰基 ) - (5R) -苦参酸；
    N- (对氟苯甲酰基) - (5R) -苦参酸；
    N- (2-曱基- 5-硝基苯曱酰基） - (5R) -苦参酸；
    N- (3-硝基 -4-氟苯甲酰基） -（5R) -苦参酸；
    N- (3-硝基- 4-甲氧基苯甲酰基) - (5R) -苦参酸，
    13-羟基苦参碱；
    13-甲氧基苦参碱；
    13 -苄氧基苦参碱；
    13 -乙氧基苦参碱；
    13-苯曱酰氧基苦参碱；
    13-硝基甲基苦参碱；
    13-曱 苦参碱；
    13， 14-二羟基苦参碱；
    13， 14-二曱！ ^苦参碱；
    13， 14-二苄！ ^苦参碱；
    13， 14-二乙氧酰氧基苦参碱；
    13, 14-二（4-氟 -3-硝基）苯曱酰氧基苦参碱;
    14 -羟基 -13-乙酰氧基苦参碱；
    14-羟基- 13-氯乙酰氧基苦参碱；
    14 -羟基 - 13-2-氯丙酰氧基苦参碱；
    14-羟基 -1:3-苯曱酰氧基苦参碱； 14 -羟基 -13- (4-氟 -3-硝基)苯甲酰氧基苦参碱；
    14-羟基 -13-乙氧酰氧基苦参碱；
    -曱氧
    或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和 前药。
    11. 制备权利要求 1-10任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤:
    (1) 在碱的水溶液中， ：
    (ia)
    在搅拌下回流 2- 20小时， 然后在 IO-40'C下（例如 15-35°C， 例如室温 下）反应（例如 5-30小时， 例如 5-15小时）， 用酸调节 pH值至 4-7 (例 如 5-6) , 浓缩至干燥， 以下式（i i)的酸：
    (i i) ;
    (2) 在有机溶剂（例如石油醚， 例如沸程为 60- 90°C的石油醚）中， 使二苯甲酮腙与黄色氧化汞在 10- 40。C下（例如 15-35'C， 例如室温下) 反应（例如 2-20小时， 例如 5-15小时）， 得到二苯基重氮甲烷的溶液; (3) 将式（ii)的酸在溶剂（例如醇， 例如甲醇）中的溶液与步驟（2) 所得溶液混合， 使该混合液在 10-40 下（例如 15- 35 ， 例如室温下) 反应， 得到以下式（iii)的酯：
    (iii);
    (4) 在碱（例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐， 例如氢氧化钾、 碳酸钟)存在下，使式（i i i)的酯与式 Ri-Y表示的化合物在 10-40 下（例 如 15-35'C， 例如室温下）反应（例如 1-50小时， 例如 2-30小时）， 得 到以下式（iv)化合物：
    (iv);
    (5) 在间曱酚存在下， 使式（iv)化合物在 70- 90 下（例如约 80 下）反应（例如 2-20小时， 例如 5-15小时）， 得到式（la)化合物
    (la), 其中， Y表示卤素（例如氟、氯、溴或破）， R2、 R3、 R4、 X和键 的含义如权利要求 1-9任一项所述。
    12. 一种药物组合物， 其包含治疗和 /或预防有效量的权利要求 1-10 任一项所述化合物或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异构体、 溶 剂合物、酯和前药，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
    13. 权利要求 1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异 构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药或权利要求 12所述药物组合 物在制备用于治疗和 /或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的 用途。
    14. 根据权利要求 13的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或 病症选自炎性肝病（例如乙型肝炎、 丙型肝炎、 曱型肝炎）和艾滋病。
    15. 权利要求 1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异 构体、 立体异构体、 溶剂合物、 酯和前药或者权利要求 12所述药物组 合物在制备 Hsc70抑制剂中的用途。
    16. 抑制 Hsc70、 治疗和 /或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方 法， 该方法包括给有需要的受试者施用治疗和 /或预防有效量的权利要 求 1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、 几何异构体、 立体异 构体、 溶剂合物、 酯和前药或者权利要求 12所述药物组合物。
    17. 根据权利要求 17的方法，其中所述的与病毒感染有关的疾病或 病症选自乙型肝炎、 丙型肝炎、 甲型肝炎和艾滋病。
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沈雅琴等: "13α-羟基苦参碱的抗整体小鼠缺氧作用", 《天然产物研究与开发》, vol. 7, no. 2, 30 June 1995 (1995-06-30), pages 34 - 37 *

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