CN104086547A - 哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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王立升
梁鹏云
蒋敏捷
杨方方
孙云龙
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems

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Abstract

本发明公开了哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法和应用，该系列衍生物以苦参碱为起始原料，经过苦参碱D环酰胺键水解得到苦参酸钾盐，再与甲醇或乙醇发生酯化反应得到苦参酸甲酯或乙酯，再与氯乙酰氯经反应得到中间体，中间体与N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，吡啶甲酰基哌嗪或噻吩甲酰基哌嗪经反应即得；该系列衍生物具备较强的抗肿瘤活性。

Description

哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
  本发明涉及哌嗪类苦参碱衍生物，还涉及该衍生物的制备方法和在制药中的应用。
背景技术
  苦参碱作为苦参中的生物碱成分之一，研究发现苦参碱具有广泛的药理活性。苦参碱在医疗方面具有对心血管系统、对中枢神经系统和对消化系统具有良好作用。如抗动脉粥样硬化、抗心律失常、正性肌力和抗高血压等作用；具有镇静、催眠、降温等中枢抑制作用；对抗胃黏膜损伤、利胆、止泻、抗肝损伤等消化系统作用。在抗肿瘤方面，苦参碱具有直接杀伤癌细胞效果。同时也具有一定的抗炎、抗病毒、免疫抑制等药理活性。在农业应用方面，苦参碱对多种害虫、杂草和鼠具有毒杀和抑制作用。哌嗪类药物具有抗焦虑、抗精神病、抗菌、抗抑郁、抗高血压和消炎止痛等生物活性而被广泛的应用。随着研究的深入，哌嗪类药物的抗肿瘤活性也日益引起人们的重视。
  未见兼具苦参碱的抗肿瘤活性和哌嗪类药物的抗肿瘤活性的相关药物。
 
发明内容
  本发明要解决的技术问题是提供一种可发挥苦参碱和哌嗪类药物抗肿瘤活性协同作用的哌嗪类苦参碱衍生物。
  本发明要解决的另一技术问题是提供上述哌嗪类苦参碱衍生物的制备方法和在制药中的应用。
  解决上述技术问题本发明采用如下技术方案：
  哌嗪类苦参碱衍生物，该衍生物为以下通式I至通式IV的化合物之一：
通式I:
通式II：
通式III:
通式IV:
  上述的哌嗪类苦参碱衍生物M1~M27的制备方法，以苦参碱I为起始原料，经过苦参碱D环酰胺键水解得到苦参酸钾盐II，苦参酸钾盐II再与甲醇（乙醇）发生酯化反应得到苦参酸甲（乙）酯III，苦参酸甲（乙）酯III与氯乙酰氯经反应得到中间体IV，中间体IV与N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，吡啶甲酰基哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪经反应即得；所述苦参碱中间体I，苦参酸钾盐II，苦参酸甲（乙）酯III，中间体IV，N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，N-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪的结构式分别为：
苦参碱I            
苦参酸钾盐II     
苦参酸甲（乙）酯III    
中间体IV        
N-苯基哌嗪类衍生物          
N-苯甲酰基哌嗪类衍生物            
N-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪         
噻吩甲酰基哌嗪         
  所述中间体IV分别与N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，吡啶甲酰基哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪在回流条件下发生N-烷基化反应得到相应于通式I，通式II，通式III和通式IV的化合物；该反应的溶剂为丙酮、氯仿、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇和甲醇或这些溶剂的混合物；该反应在碱性条件下进行，包括三乙胺，三丙胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠，反应温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间约8小时。
    其中所述通式I的化合物M3和化合物M13发生酯类水解而得。该反应的溶剂为水、醇或这些溶剂的混合物；该反应控制在碱性条件下进行，包括氢氧化钾和氢氧化钠，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为约5小时。
  上述的哌嗪类苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。
  本发明基于药物拼合原理，通过化学的方法合成了一系列的哌嗪类苦参碱衍生物，实验表明这些衍生物能同时发挥苦参碱和哌嗪类药物的抗肿瘤活性，具有一定的应用参考意义。
 
具体实施方式
  苦参碱的结构式和原子序号如下：
    以下结合实施例具体说明在苦参碱结构基础上发明的哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法。
  实施例1中间体的制备
  (1)制备苦参酸钾盐II
  在250 mL烧瓶中依次加入10.0 g（40.3 mmol）苦参碱42.0 g（0.75 mol）氢氧化钾和120 mL水，于120℃下搅拌回流12 h，反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为苦参酸钾盐II，无需进一步纯化直接用于下一步反应。粗品收率86%。
  (2)苦参酸甲(乙)酯III的制备
    冰浴下，在100 mL的圆底烧瓶中加入60 mL甲醇，再慢慢滴加6 mL二氯亚砜，保持冰浴下搅拌30 min，然后再慢慢滴加40 mL 10%苦参酸钾的甲醇溶液，继续搅拌30 min后升温至60 ℃回流反应3 h，反应毕，浓缩，加入50 mL氯仿和4.0 g碳酸氢钠于室温搅拌30 min，过滤，浓缩滤液，得到苦参酸甲酯III，白色固体收率82%；相同的方法合成苦参酸乙酯，白色固体，收率79%。
  (3) 16-N-(氯乙酰基)-苦参酸甲（乙）酯IV的制备 
    在100 mL的烧瓶中依次加入0.05 mol苦参酸甲酯III、0.04 mmol）碳酸钾、30 mL水和60 mL乙酸乙酯溶液，搅拌均匀后，在室温下，慢慢滴加0.075 mmol氯乙酰氯IV，搅拌反应3 h，静置分层，取有机层，浓缩得到黄色油液，即16-N-(氯乙酰基)-苦参酸甲酯，收率72%，直接进行下一步反应。
    实施例2
    通式I中的M1~M16，通式II中的M19-M23，通式III中的M24、M25和通式IV中的M24、M25哌嗪类苦参碱衍生物的制备方法。
  (1)制备化合物M1
  参考实施例1，以苦参碱为起始原料制备相应的16-N-(氯乙酰基)-苦参酸甲酯III；在100 mL的烧瓶中依次加入0.5 g (1.5 mmol) 16-N-(氯乙酰基)-苦参酸甲酯IV、0.19 g(1.0 mmol) N-(4’-甲氧基)苯基哌嗪和60 mL丙酮，搅拌均匀，向其中加入1.0 g (10.0 mmol)碳酸钾后，升温至60℃，反应8 h，抽滤，真空浓缩滤液，经硅胶柱层析【梯度洗脱剂： V(乙酸乙酯):V(甲醇)=9:1】纯化得到黄色油状物，往其中加入约5 mL盐酸乙醇饱和溶液，浓缩后得到淡黄色粉末，即目标产物M1，收率62%。
  (2)参考化合物M1的方法制备化合物M1~M16，M19~M27
  化合物M1~M16，M19~M27结构鉴定数据如下：
M1:16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(4'-甲氧基)-苯基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33–4.31 (m, 1H), 4.15–4.12 (m, 1H), 4.02–3.98 (m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.51 –3.02 (m, 16H), 2.80 –2.69 (m,2H), 2.35(s, 1H), 2.27–2.16 (m, 2H), 2.01–1.92(m, 1H), 1.77–1.31(m, 12H); IR (KBr) ν: 3427, 2912, 2836, 1723, 1629, 1465, 1282, 1233, 1025, 851; ESI-MS, m/z: 513 {(M+1) }; m.p. 188-191 ℃.
M2: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-氯)-苯基哌嗪]苦参酸乙酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 4.20–4.17 (m, 1H), 4.06–3.91 (m, 1H), 3.92(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.62–3.15 (m, 11H), 3.12–3.01 (m, 3H), 2.78–2.65 (m, 2H), 2.34(s, 1H), 2.25–2.15 (m, 2H), 2.01–1.94(m, 1H), 1.75–1.34(m, 12H), 1.02 (t, J = 8.4 Hz, 3H); IR (KBr) ν: 3423, 2936, 2857, 1731, 1654, 1489, 1456, 1399, 1261, 1026, 744, 686; ESI-MS, m/z: 531 {(M+1) }; m.p. 189-192 ℃.
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M10: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(4'-硝基)-苯基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，黄色粉末；1H NMR (600 Hz, DMSO) δ: 10.02–9.97 (s, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.81–4.80(m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.21–4.16 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.57 – 3.39 (m, 7H), 3.36–3.25 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 2H), 2.92–2.78 (m, 2H), 2.40–2.25 (m, 3H), 2.15–2.05 (m, 2H), 1.84–1.24 (m, 11H); IR (KBr) ν: 3431, 2971, 2859, 1734, 1678, 1459, 1275, 1044, 821; ESI-MS, m/z: 528 {(M+1) }; m.p. 188-192 ℃.
M11:16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-苯基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, DMSO) δ: 10.12– 9.97 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82–4.80(m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21–4.15 (m, 1H), 3.82–3.75 (m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.55–3.51 (m, 2H), 3.45–3.14 (m, 9H), 2.92–2.75 (m, 2H), 2.37–2.29 (m, 3H), 2.16–2.01 (m, 2H), 1.85–1.44 (m, 11H); IR (KBr) ν: 3415, 2956, 2854, 1723, 1657, 1456, 1384, 1261, 1020, 748, 681; ESI-MS, m/z: 484 {(M+1) }; m.p. 190-193 ℃.
M12:16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-苯基哌嗪]苦参酸乙酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, DMSO) δ: 10.07 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 – 4.79(m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 – 4.15 (m, 1H), 3.82 – 3.75 (m, 2H), 3.58 – 3.52 (m, 4H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 – 3.11 (m, 7H), 2.93 – 2.77 (m, 2H),2.38 – 2.24 (m, 3H), 2.16 – 2.01 (m, 2H), 1.91 – 1.80 (m, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 7H), 1.56 – 1.42 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IR (KBr) ν: 3412, 2955, 2860, 1722, 1662, 1472, 1274, 1042, 740, 688; ESI-MS, m/z: 498 {(M+1) }; m.p. 192-196 ℃.
M13: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-三氟甲基)-苯基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33–4.29 (m, 1H), 4.15– 4.10 (m, 1H), 4.03–3.99 (m, 1H), 3.82–3.00 (m, 16H), 2.80–2.70 (m,2H), 2.35(s, 1H), 2.34–2.24 (m, 2H), 2.00–1.97(m, 1H), 1.75–1.32 (m, 12H); IR (KBr) ν: 3417, 2947, 2863, 2738, 1719, 1656, 1494, 1460, 1389, 1247, 1025, 748, 692; ESI-MS, m/z: 551 {(M+1) }; m.p. 186-191 ℃.
M14: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(4'-氟)-苯基哌嗪]苦参酸乙酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 6.97 - 6.92 (m, 4H), 4.34–4.31 (m, 1H), 4.16– 4.12 (m, 1H),4.03–3.99 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66–3.03 (m, 13H), 2.81–2.70 (m,2H), 2.35(s, 1H), 2.24–2.18 (m, 2H), 2.02–1.92(m, 1H), 1.77–1.32(m, 12H), 1.03 (q, J = 7.2 Hz, 3H); IR (KBr) ν: 3427, 2959 2857, 2748, 1729, 1658, 1495, 1466, 1390, 1257, 1027,740; ESI-MS, m/z: 515 {(M+1) }; m.p. 184-189 ℃.
M15: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(2'-氟)-苯基哌嗪]苦参酸乙酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (300 Hz, D2O) δ: 7.04–6.95 (m, 4H), 4.34–4.31 (m, 1H), 4.15– 4.11 (m, 1H), 4.02–3.98 (m, 1H), 3.93(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.62–3.15 (m, 11H), 3.13–3.02 (m, 3H), 2.80–2.69 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.25–2.16 (m, 2H), 2.00–1.92(m, 1H), 1.75–1.33(m, 12H), 1.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 3441, 2931, 2841, 1729, 1643, 1462, 1269, 1237, 1026, 743; ESI-MS, m/z: 515 {(M+1) }; m.p. 189-192  ℃.
M16: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-甲氧基)-苯基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.10–3.97 (m, 2H),  3.90–3.79 (m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.51–3.49 (m, 1H), 3.47(s, 3H), 3.37–2.85 (m, 12H), 2.80–2.69 (m,2H), 2.33(s, 1H), 2.25–2.18 (m, 2H), 2.02–1.92(m, 1H), 1.84–1.32 (m, 12H); IR (KBr) ν: 3419, 2940, 2843, 2730, 1729, 1656, 1464, 1389, 1253, 1028, 826; ESI-MS, m/z: 513 {(M+1) }; m.p. 193-196 ℃.
M19: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(4'-甲氧基)-苯甲酰基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32–4.29 (m, 1H), 4.25– 4.22(m, 1H), 4.13–4.08 (m, 1H), 4.01–3.97 (m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.6–3.53 (m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.39 – 2.97 (m, 10H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 2.79–2.63 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.23–2.16 (m, 2H),1.98–1.91(m, 1H), 1.68–1.32(m, 12H); IR (KBr) ν: 3423, 2937, 2861, 1721, 1655, 1479, 1450, 1391, 1261, 1027, 744; ESI-MS, m/z: 541 {(M+1) }; m.p. 185-189 ℃.
M20: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-苯甲酰基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J =7.2 Hz, 2H), 4.32–4.29 (m, 1H), 4.13– 4.09 (m, 1H), 4.01–3.97 (m, 1H), 3.86–3.00 (m, 16H), 2.79–2.69 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.27–2.15 (m, 2H),2.00–1.91(m, 1H), 1.68–1.36(m, 12H) ; IR (KBr) ν: 3451, 2948, 2834, 1731, 1640, 1481, 1379, 1242, 1037, 754, 700; ESI-MS, m/z: 511 {(M+1) }; m.p. 184-187 ℃.
M21: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-苯甲酰基哌嗪]苦参酸乙酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J =7.2 Hz, 2H), 4.32–4.29 (m, 1H), 4.13– 4.09 (m, 1H), 4.01–3.97 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82–2.99 (m, 14H), 2.79–2.69 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.27–2.15 (m, 2H),2.00–1.91(m, 1H), 1.68–1.36(m, 12H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; IR (KBr) ν: 3443, 2936, 2837, 1742, 1659, 1486, 1462, 1367, 1239, 1031, 750, 703; ESI-MS, m/z: 525 {(M+1) }; m.p. 185-189 ℃.
M22: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-硝基)-苯甲酰基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25– 4.22(m, 1H), 4.12–4.08 (m, 1H), 4.00–3.97 (m, 1H), 3.6–3.53 (m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.39 – 2.97 (m, 10H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 2.79–2.63 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.26–2.16 (m, 2H),1.98–1.93(m, 1H), 1.64–1.32(m, 12H) ; IR (KBr) ν: 3452, 2943, 2837, 1732, 1649, 1481, 1399, 1261, 1027,756;ESI-MS, m/z: 556 {(M+1) }; m.p. 181-189 ℃.
M23: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(2'-氟)-苯甲酰基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, DMSO) δ:10.02 – 9.97 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H),) 4.81 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.22 – 4.15 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.57 – 3.39 (m, 7H), 3.36 – 3.25 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 2H), 2.92 – 2.78 (m, 2H), 2.44 – 2.27 (m, 3H), 2.14 – 2.05 (m, 2H), 1.91 – 1.24 (m, 11H) ; IR (KBr) ν: 3453, 2952, 2834, 1741, 1644, 1485, 1379, 1245, 1073, 755; ESI-MS, m/z: 529 {(M+1) }; m.p. 184-188 ℃.
M24: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，白色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 8.94 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48–4.44 (m, 1H), 4.27 – 4.22(m, 1H), 4.10 – 4.04(m, 1H), 4.03–3.07 (m, 16H), 2.88 – 2.77 (m, 2H), 2.44(s, 1H), 2.34–2.24 (m, 2H), 3.09–3.03 (m, 1H), 23–2.15 (m, 2H), 1.83–1.40(m, 12H); IR (KBr) ν: 3436, 2943, 2846, 1731, 1654, 1474, 1379, 1247, 1038, 743, 709; ESI-MS, m/z: 512 {(M+1) }; m.p. 175-184 ℃.
M25: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪]苦参酸乙酯盐酸盐，白色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 – 4.38 (m, 1H), 4.18 – 4.12(m, 2H), 4.01 – 2.96 (m, 13H),  2.79 – 2.69 (m, 2H), 2.34(s, 1H), 2.23–2.15 (m, 2H), 2.97 (s,1H), 2.23–2.15 (m, 2H),1.75–1.31(m, 12H), 1.02 (t, J =7.2 Hz, 3H); IR (KBr) ν: 3433, 2946, 2847, 1737, 1644, 1484, 1459, 1389, 1257, 1025, 744; ESI-MS, m/z: 526 {(M+1) }; m.p. 183-186 ℃.
M26: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-噻吩基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，白色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.33–4.30 (m, 1H), 4.26– 4.23(m, 1H), 4.14– 4.11(m, 1H), 4.02–3.98 (m, 1H), 3.74–3.00 (m, 15H), 2.80–2.69 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.24–2.17 (m, 2H), 2.00–1.92(m, 1H), 1.68–1.32(m, 12H) ; IR (KBr) ν: 3443, 2936, 2852, 1726, 1647, 1485, 1455, 1376, 1252, 1029, 750, 689; ESI-MS, m/z: 517 {(M+1) }; m.p. 172-177℃.
M27 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-噻吩基哌嗪]苦参酸甲酯盐酸盐，白色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.2 Hz, 1H), .33–4.30 (m, 1H), 4.14 – 4.12(m, 1H), 4.02 –3.98 (m, 1H), 3.9.3(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79–2.98 (m, 11H), 2.80–2.68 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.22–2.18 (m, 2H),2.00–1.93(m, 1H), 1.68–1.32(m, 12H), 1.02(t, J = 7.2 Hz, 3H) ; IR (KBr) ν: 3443, 2941, 2849, 1727, 1645, 1474,  1381, 1257, 1029, 746, 706; ESI-MS, m/z: 531 {(M+1) }; m.p. 175-181 ℃.
  实施例3通式I中的M17和M18哌嗪类苦参碱衍生物的制备方法
  (1)制备化合物M17
  参考实施例1，在100 mL的烧瓶中依次加入0.55 g(1 mmol)16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-三氟甲基)-苯基哌嗪]苦参酸甲酯(M13)和30 mL甲醇。充分溶解后，加入25 mL 2 mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌回流5h，停止反应。蒸出甲醇，用3N盐酸调节pH至6-7，乙醚（50mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析【梯度洗脱剂：V（乙酸乙酯）:V（甲醇）=9:2】纯化浓缩得到黄色油状物，往其中加入约5 mL盐酸乙醇饱和溶液，真空浓缩得到淡黄色粉末，即目标产物M17，收率28%。
  (2)参考化合物M1的方法制备化合物M18，淡黄色粉末，收率23%。
  M17、M18结构鉴定数据如下：
M17: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(3'-三氟甲基)-苯基哌嗪]苦参酸盐酸盐，淡黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34–4.31 (m, 1H), 4.14– 4.10(m, 1H), 4.03–3.98 (m, 1H), 3.67– 2.02 (m, 13H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 2.80–2.69 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.24–2.15 (m, 2H), 2.01–1.96(m, 1H), 1.68–1.32(m, 12H); IR (KBr) ν: 3425, 2939, 2861, 1737, 1658, 1495, 1466, 1387, 1252, 1024, 745, 687; ESI-MS, m/z: 537 {(M+1) }; m.p. 191-195 ℃.
M18: 16-N-[(11'-N-氯乙酰)-8-N'-(2'-硝基)-苯基哌嗪]苦参酸盐酸盐，黄色粉末；1H NMR (600 Hz, D2O) δ: 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35–4.27 (m, 1H), 4.13– 4.11 (m, 1H), 4.08–3.05 (m, 1H), 3.81–3.51 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.44–2.99 (m, 10H), 2.82–2.69 (m,2H), 2.34(s, 1H), 2.26–2.19 (m, 2H), 2.03–1.93(m, 1H), 1.83–1.31(m, 12H); IR (KBr) ν: 3432, 2855, 1725, 1692, 1465, 1251, 1028, 741; ESI-MS, m/z: 514 {(M+1) }; m.p. 187-191 ℃.
  通过本发明制备的上述哌嗪类苦参碱衍生物，其构成纯度在99%以上。
  以下表1给出了实施例2和实施例3制备的目标目标化合物哌嗪类苦参碱衍生物的结构式：
  表1目标化合物一览表
化合物编号 结构式 分子式
M1 C29H46Cl2N4O4
M2 C29H45Cl3N4O3
M3 C29H45Cl2N5O5
M4 C29H46Cl2N4O4
M5 C28H43Cl2FN4O3
化合物编号 结构式 分子式
M6 C30H48Cl2N4O4
M7 C29H45Cl2FN4O3
M8 C28H43Cl3N4O3
M9 C28H43Cl2N5O5
M10 C28H43Cl2N5O5
M11 C28H44Cl2N4O3
M12 C29H46Cl2N4O3
化合物编号 结构式 分子式
M13 C29H43Cl2F3N4O3
M14 C29H45Cl2FN4O3
M15 C29H45Cl2FN4O3
M16 C30H48Cl2N4O4
M17 C28H41Cl2F3N4O3
M18 C27H41Cl2N5O5
M19 C30H46Cl2N4O5
化合物编号 结构式 分子式
M20 C29H44Cl2N4O4
M21 C30H46Cl2N4O4
M22 C29H43Cl2N5O6
M23 C29H43Cl2FN4O4
M24 C28H43Cl2N5O4
M25 C29H44Cl2N5O4
M26 C27H42Cl2N4O4S
化合物编号 结构式 分子式
M27 C28H44Cl2N4O4S
  药理实验
  (1)体外抗肿瘤活性研究
  (1.1)实验准备
  实验材料
  细胞：肝癌细胞7402和结肠癌RKO均由广西医科大学药学院生化药理实验室提供。
  药品：RPMI-1640 培养基、胰蛋白酶-EDTA、胎牛血清(FBS）、新生牛血清(NBS)、双抗购于美国Gibco公司；顺铂购自南京制药厂有限公司，二甲基亚砜、四甲基偶氮唑盐(MTT)及其它试剂均购于美国Sigma 公司。
  受试药，由广西大学提供。
  统计学处理
  所有数据均已（±s）表示，两组间比较采用t检验。
  实验方法
  以人肝癌细胞74C2和直肠癌细胞RKO为模型细胞接种于96孔板中，每孔100L（5000个细胞），设空白组、对照组以及给药组（50M和5M）,每组设4个平行孔。置37℃、5%（V/V）二氧化碳的培养箱中，24h后加入不同浓度的药物，继续培养48h，终止前除去上清，每空加入30L 5 mg/mL MTT，培养箱孵育4h后除去MTT并加入100L DMSO/孔，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解，运用酶标仪在570nm波长处测定各孔吸光度（OD）值，并计算细胞的存活率。实验重复两次。
  细胞存活率的计算公式：
  细胞存活率（%）= 药物组平均OD值/对照组平均OD值× 100%
  实验结果如表2
  与苦参碱比较，*表示P< 0.05, **表示P< 0.01
  实验结果
  50μM剂量时，对于肝癌细胞7402，M13、M17、M22、M26和M27活性强度明显优于苦参碱和顺铂。对于结肠癌RKO，M3、M9、M10、M13、M17、M18和M24活性强度优于苦参碱与顺铂。 
  受试药物对H22荷瘤小鼠的影响
  实验药物
  M1-27：60mg/k g 
  苦参碱：60mg/kg
  环磷酰胺(CTX)：30mg/kg
  造模方法
  选择接种后9天健康较好的瘤源动物，颈椎脱臼，固定于蜡板上。腹部皮肤用碘酊、酒精消毒后，剪开并剥去腹部皮肤，也可不处死瘤源动物，腹部皮肤直接消毒后，用空针穿过腹部肌肉，抽取腹水，放入无菌容器内，置冰块上保存。
另取小量腹水，至于加有肝素的干试管内，作为观察细胞形态及细胞计数用。将空针中剩余的腹水，滴一滴于载玻片上，推片，瑞氏染色，镜下进行细胞分类计数，其中瘤细胞数应≥95%。
    用PBS稀释, 调整细胞密度1×107 个/ L, 接种于小鼠右前肢腋窝皮下, 每只需要接种0. 2mL,建立H22荷瘤模型。
  分组给药
  药物用1%羧甲基纤维素钠和吐温5%的水溶液溶解。将小鼠随机分为：① 模型组：1%羧甲基纤维素钠和吐温5%的水溶液灌胃；②阳性对照组：CTX 30mg/kg灌胃，每天一次；③苦参碱组: 60mg/kg灌胃；④各个受试药物组：60mg/kg，灌胃给药；每组10只。连续给药10天后，第11天颈椎脱臼处死小鼠并完整剥出瘤体、脾脏、胸腺, 称重, 计算抑瘤率。
  实验结果。
  受试药物对H22荷瘤小鼠肿瘤生长情况及胸腺指数、脾指数的影响（±s） n=10
  结果如表3所示
  与模型组比较，*P <0.05；与环磷酰胺组比较，*ΔP<0.05；与苦参碱组比较，◆P <0.05
  体内抗肿瘤活性测试结果
  体内抗肿瘤活性测试结果表明：27个化合物均具有不同程度的抗肿瘤活性作用，与空白组相比均有显著性差异。以环磷酰胺和苦参碱为阳性对照药、目标化合物同时给药的情况下，通过对比它们的抑制率发现：M4、M7、M8、M11、M14和M20的抗肿瘤活性优于苦参碱，其余的化合物的抗肿瘤活性与苦参碱相当。

Claims (5)

1.一种哌嗪类苦参碱衍生物及其治疗上可接受的盐，其结构特征如下：
通式I：
通式II：
通式III:
通式IV:
。
2. 根据权利要求1所述的哌嗪类苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于以苦参碱I为起始原料，经过苦参碱D环酰胺键水解得到苦参酸钾盐II，苦参酸盐II再与甲醇（乙醇）发生酯化反应得到苦参酸甲（乙）酯III，苦参酸甲（乙）酯III与氯乙酰氯经反应得到中间体IV，中间体IV与N-苯基哌嗪类衍生物、N-苯甲酰基哌嗪类衍生物、吡啶甲酰基哌嗪或噻吩甲酰基哌嗪经反应即得；所述苦参碱I，苦参酸钾盐II，苦参酸甲（乙）酯III，中间体IV，N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，N-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪的结构式分别为：
苦参碱I            
苦参酸钾盐II    
苦参酸甲（乙）酯III   
中间体IV        
N-苯基哌嗪类衍生物          
N-苯甲酰基哌嗪类衍生物             
N-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪         
噻吩甲酰基哌嗪          。
3.根据权利要求2所述的哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于所述中间体IV分别与N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，吡啶甲酰基哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪在回流条件下发生N-烷基化反应得到相应于通式I，通式II，通式III和通式IV的化合物；该反应的溶剂为丙酮、氯仿、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇和甲醇或这些溶剂的混合物；该反应在碱性条件下进行，包括三乙胺，三丙胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠，反应温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间约8小时。
4.根据权利要求2所述的哌嗪类苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于所述通式I的化合物M3和化合物M13发生酯类水解而得；该反应的溶剂为水、醇或这些溶剂的混合物；该反应控制在碱性条件下进行，包括氢氧化钾和氢氧化钠，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为约5小时。
5.根据权利要求1所述的哌嗪类苦参碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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