CN106279167B - 苦参碱类化合物衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

苦参碱类化合物衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式Ⅰ所示化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其制备方法及其用于制备预防和/或治疗柯萨奇病毒所引发的疾病的药物中的用途。本发明的化合物在保持柯萨奇病毒B群抑制活性的同时，化合物药物药代动力学参数以及安全性都得到提高，提示本发明化合物有较好的成药性和应用前景。

Description

苦参碱类化合物衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及苦参碱类化合物衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
柯萨奇病毒属微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、肠道病毒属(Enterovirus)的成员之一，依感染新生幼鼠临床症状与组织病理特性分成A、B两群。柯萨奇病毒B群(Group B coxsackievirus,CVB)其包含6种血清型，即B1-B6，其中，柯萨奇病毒B3(CVB3)为肠道病毒柯萨奇病毒的一种亚型，属于小RNA病毒(Picornavirus)科，是无包膜、衣壳呈20面体立体对称的正链RNA病毒；CVB3是一种重要的致病病原，能造成新生幼鼠全身性多重器官及组织感染，除能导致病毒性心肌炎外，还可导致心包炎、无菌性脑膜炎、流行性胸痛、胰腺炎、手足口病等多种疾病。
病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC)是指各种病毒引起的心肌急性或慢性炎症。可引起病毒性心肌炎的病毒种类繁多，但CVB3是引起病毒性心肌炎最常见、最主要的病毒，约有50％的病毒性心肌炎与CVB3感染有关。
苦参碱(matrine，MT)和槐果碱(sophocarpine，SC)是从苦豆子中分离获得的喹诺里西啶类生物碱单体。其中槐果碱具有明显的抗CVB3活性，其注射液(曾用名为抗柯注射液)作为我国院内药物，临床使用多年，其有效性与安全性已得到普遍认可。然而，槐果碱抗CVB3的作用强度有限，用药量较大，并且为注射用药，据报道目前临床给药剂量为5-6mg/kg-1，并且在静脉点滴过程中须严格控制静脉滴速，表明槐果碱的选择性治疗窗口较窄。
本发明拟对槐果碱以及苦参碱进行修饰与优化，以期获得药效强、药代参数好、成药性高的治疗CVB的候选物。
发明内容
本发明的发明人对槐果碱和苦参碱的结构进行了系统的研究和结构改造，令人惊喜地发现将所述生物碱开环后分别对12位N以及11位侧链进行修饰可以得到一系列具有较高抗柯萨奇病毒活性的化合物，本发明即基于上述发现而完成。
本发明第一方面提供式Ⅰ所示的化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，
其中，
R1代表C1-4烷基、取代C1-4烷基(例如为氨基C1-4烷基)、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基；所述取代基选自三氟甲氧基、C1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基；
R2代表-(CH2)nR3；其中，
n＝0、1、2、3或4；
R3选自氢、氨基、巯基、卤素、C1-6烷氧基和-CONR4R5；
R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、或R4和R5与相连的N形成氮杂环。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
所述R1的杂环基选自5-6元单杂芳基或7-11元双杂芳基。
在本发明的一个实施方案中，所述R1的杂环基选自咪唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基或
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，所述取代基选自三氟甲氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙酰氨基、硝基、氨基、甲磺酰基或甲基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，R2代表-(CH2)nR3；其中，
n＝1、2或3；
R3选自氢、氨基、甲氧基、乙氧基和-CONR4R5；
R4和R5独立地选自H、甲基、或R4和R5与相连的N形成4-6元脂肪氮杂环。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5与相连的N形成吗啉环或环丁胺基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自甲基、丙基、甲氧亚甲基、乙氧亚甲基、3-氨基丙基、3-甲氧基丙基、2-氨酰基乙基、2-甲胺酰基乙基、2-二甲胺酰基乙基、2-环丁胺酰基乙基和2-吗啉-4-酰基乙基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
所述R1的杂环基选自咪唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基或
所述取代基选自三氟甲氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、甲氧基、羧基、甲氧甲酰基、乙酰氨基、氨基、甲基、甲磺酰基或硝基；优选地，所述取代基选自三氟甲基；
所述R2选自甲基、丙基、氨基丙基、甲氧亚甲基、乙氧亚甲基、甲氧基丙基、2-吗啉-4-酰基乙基、2-环丁胺酰基乙基、2-二甲胺酰基乙基、2-甲胺酰基乙基或2-氨酰基乙基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，R1代表取代芳基，优选地，R1代表取代苯基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
R1代表取代芳基；所述取代基选自三氟甲氧基、乙酰基、三氟甲基或氰基；
R2代表甲氧基丙基、2-吗啉-4-酰基乙基、2-环丁胺酰基乙基、2-二甲胺酰基乙基、2-甲胺酰基乙基或2-氨酰基乙基。
在本发明的一个实施方案中，所述芳基为苯基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
R1代表取代芳基或吡啶基；所述取代基选自三氟甲基、乙酰基或氰基；
R2代表甲氧基亚甲基或乙氧基亚甲基。
在本发明的一个实施方案中，所述芳基为苯基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
R1代表取代芳基、杂环基或取代杂环基，所述取代基选自三氟甲基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙酰氨基、氰基、硝基、甲基、甲磺酰基或氨基；所述杂环基选自噻唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或
R2代表丙基。
在本发明的一个实施方案中，所述芳基为苯基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
R1代表取代芳基，所述取代基选自三氟甲基、氰基、甲磺酰基、乙酰基或硝基；优选地，所述取代基选自三氟甲基。
R2代表甲基或氨丙基。
在本发明的一个实施方案中，所述芳基为苯基。
根据本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其选自以下化合物：
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺；
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸氮杂环丁烷酰胺；
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺；
12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺盐酸盐；
12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸氮杂环丁烷酰胺；
12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸甲胺酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺；
12-N-间氰基苯磺酰基苦参丁甲醚；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁甲醚；
12-N-(吡啶-3-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-对羧基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-(对甲氧羰基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(对乙酰氨基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(4-甲基-2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(1-甲基-咪唑-4-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(4-甲基-2-氨基-噻唑-5-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(2-羧基-噻吩-3-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(2-甲氧羰基-噻吩-3-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(2-氨基乙磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(噻吩-2-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(间羧基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(甲氧羰基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(香豆素-6-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(间三氟甲基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(邻三氟甲基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-间氰基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-间硝基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-对甲磺酰基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲基醚；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-邻三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-对乙酰基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-间乙酰基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-对氰基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-间氰基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-邻氰基苯磺酰基苦参乙基甲醚；
12-N-(吡啶-3-磺酰基)苦参乙基甲醚；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙基乙醚；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺；
12-N-邻三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-间氰基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-邻硝基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-间甲磺酰基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-对甲磺酰基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-对乙酰基苯磺酰基苦参乙烷。
在本发明的一个实施方案中，所述可药用盐为盐酸盐。
本发明第二方面提供药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，任选地，还包含药学可接受的载体或赋形剂。
本发明的第三方面提供本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物的制备方法，其包含以下步骤：
a)使化合物MT或SC开环，
分别得到MT-1以及SC-1，结构式如下所示：
b)将步骤a)中所得产物的羧基进行保护分别得到MT-2和SC-2，结构式如下所示：
c)将步骤b)中所得产物的氨基分别用BOC进行保护，分别得到MT-3和SC-3，结构式如下所示：
d)将步骤c)所得产物分别进行还原反应，分别得到MT-4和SC-4，结构式如下所示：
e)将步骤d)所得产物SC-4脱BOC保护，所得产物与步骤d)所得产物MT-4分别进行磺酰化反应，得到MT-5和SC-5，结构式如下所示：
f)将步骤d)所得产物分别与苯磺酸甲酯或苯磺酸乙酯反应，分别得到MT-6和SC-6，结构式如下所示：
g)将步骤e)所得产物分别进行还原反应，分别得到MT-7和SC-7，结构式如下所示：
h)将步骤f)和步骤g)所得产物分别进行脱保护，分别得到MT-8、MT-9、SC-8和SC-9，结构式如下所示：
i)将步骤b)所得产物MT-2进行N-磺酰化，得到MT-10，结构式如下所示：
j)将步骤i)所得产物MT-10进行脱甲基反应，得到MT-11，结构式如下所示：
k)将步骤j)所得产物MT-11与相应的胺反应，得到式Ⅰ化合物；
m)将步骤i)所得产物MT-10进行还原反应，得到MT-12，结构式如下所示：
n)将步骤m)所得产物MT-12与邻苯二甲酰亚胺反应，得到MT-13，结构式如下所示：
o)将步骤n)所得产物MT-13与水合肼反应，得到式Ⅰ化合物；
p)将步骤h)所得产物分别进行N-磺酰化反应，得到式Ⅰ化合物。
本发明第四方面提供本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物用于制备预防和/或治疗柯萨奇病毒B群所引发的疾病的药物中的用途。
根据本发明第四方面任一项所述的用途，所述柯萨奇病毒B群选自柯萨奇病毒B1、B2、B3、B5或B6。
根据本发明第四方面任一项所述的用途，所述疾病选自心肌炎、心包炎、无菌性脑膜炎、流行性胸痛、胰腺炎、手足口病、肝炎、肺炎或凝血病变。
本发明第五方面提供一种预防和/或治疗柯萨奇病毒B群引起的疾病的方法，其包含给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物。
根据本发明第五方面任一项所述的方法，其中所述柯萨奇病毒B群选自柯萨奇病毒B1、B2、B3、B5或B6。
根据本发明第五方面任一项所述的方法，其中所述疾病选自心肌炎、心包炎、无菌性脑膜炎、流行性胸痛、胰腺炎、手足口病、肝炎、肺炎、凝血病变。
本发明第六方面提供本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗柯萨奇病毒B群所引起的疾病。
根据本发明第六方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中所述柯萨奇病毒B群选自柯萨奇病毒B1、B2、B3、B5或B6。
根据本发明第六方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中所述疾病选自心肌炎、心包炎、无菌性脑膜炎、流行性胸痛、胰腺炎、手足口病、肝炎、肺炎、凝血病变。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，例如C1-6烷基，C1-4烷基。所述C1-6烷基是指具有1-6个碳原子，如1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基；所述“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子，如1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。具体的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明中使用的术语“取代C1-4烷基”是指上述定义的C1-4烷基上任选的一个或多个氢原子被一个或多个独立地选自下述的基团取代后得到的烷基：三氟甲氧基、C1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、或C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基；具体的例子包括但不限于：3-氨基丙基、三氟甲基。
本发明中使用的术语“C1-4烷氧基”是指如前述的C1-4烷基上的碳原子与氧原子连接后得到的基团。具体的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基或丙氧基等。
本发明中使用的术语“C1-4烷酰基”是指羰基碳原子一端与前述定义的C1-4烷基连接后得到的基团，具体的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
本发明中使用的术语“C1-4烷氧羰基”是指羰基碳原子一端与前述定义的C1-4烷氧基连接后得到的基团。具体的例子包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基等。
本发明中使用的术语“C1-4烷酰氨基”是指氨基氮原子一端与前述定义的C1-4烷酰基连接后得到的基团。具体的例子包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基等。
本发明中使用的术语C1-4烷基磺酰基”是指磺酰基硫原子一端与前述定义的C1-4烷基连接后得到的基团。具体的例子包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基等。
本发明中使用的术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的单环或双环芳香系统，优选具有6-10，即6，7，8，9或10个碳原子的芳基。具体的例子包括但不限于苯基、萘基等。
本发明中使用的术语“取代芳基”是指上述定义的芳基上任选的一个或多个氢原子被一个或多个下述取代基取代后得到的芳基：三氟甲氧基、C1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基或C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基。具体的例子包括但不限于邻、间或对位被下述基团取代的苯基：三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、甲氧基、羧基、乙酰氨基、甲磺酰基、硝基、氨基、氰基等。
本发明中使用的术语“杂环基”是指任选地被至少一个和最多四个独立的选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环饱和、部分饱和或不饱和的芳香或脂肪环状系统，优选具有4-7个原子(包含4、5、6或7个原子)的单杂环基或7-11个原子(包含7、8、9、10或11个原子)的双杂环基，例如5-6元单杂芳基、7-11元双杂芳基、氮杂环或4-6元脂肪氮杂环。具体的例子包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、香豆素、呋喃基、吡咯基、三氮唑基、咪唑基、三嗪基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、咪唑酮基、噻唑酮基、四氮唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、恶唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、嘌呤基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、氮杂环丁烷、吗啉基或哌嗪基等。本发明中使用的术语“取代杂环基”是指上述定义的杂环基上任选的一个或多个氢原子被一个或多个下述取代基取代后得到的杂环基：三氟甲氧基、C1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、或C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基；具体的例子包括但不限于：乙酰氨基、甲基、氨基、羧基、甲氧羰基等。
本发明中使用的术语“可药用盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。
本领域的技术人员能够理解，本发明的化合物存在立体异构现象，例如存在顺反异构体或对映异构体。因此，本说明书中当提及本发明的化合物时，本发明化合物包括所述式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物。当提及本发明化合物其作为R或S或单一构型存在时，应理解为其ee值为80％以上，例如为90％以上，例如为95％以上，例如为98％以上，例如为99％以上，例如为100％。本发明的化合物还包括本发明化合物在哺乳动物体内的活性代谢物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。这里的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本发明的化合物用于治疗日剂量可为大约1～800毫克，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单位中提供，在剂量单位中的含量可以为0.1～200毫克，例如1～100毫克。
发明的有益效果
本发明提供了式Ⅰ化合物，其异构体、可药用盐或溶剂化物，其在保持良好的抗CVB病毒活性，尤其是抗CVB3病毒活性的同时，具有优化了的药代动力学参数，提示本发明化合物有较好的成药性。
附图说明
图1是本发明的一个实施方案中，活性化合物在大鼠体内血药浓度-时间半对数图；
图2是本发明的一个实施方案中，灌胃给予化合物DB-1对小鼠肝肾功能的影响；其中，GOT为谷氨酸-草酸盐氨基转移酶(U/L)，BUN为尿素氮(mM)，GPT为谷氨酸-丙酮酸氨基转移酶(U/L)，GRE为肌氨酸(μM)，每组柱形图从左至右依次是N.S(空白对照组)、250mg/kg、500mg/kg和1000mg/kg。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
苦参碱(MT)和槐果碱(SC)均购于宁夏盐池紫荆花药业有限公司。
化合物熔点用CXM-300熔点仪测定，温度未经校正；质谱用Autospec Ultima-TOF质谱仪测定，溶剂为甲醇；核磁共振谱用Bruker AVANCEⅢ400和500核磁共振仪测定，溶剂为DMSO-d6、MeOD-d4或CDCl3；荧光检测为上海宝山顾村电光仪器厂的ZF-20D暗箱式紫外分析仪；分离纯化为Combiflash Rf 200；普通薄层层析板为E-Merck公司预铺硅胶铝箔板；所用试剂为百灵威公司、伊诺凯公司和国产分析纯或化学纯试剂。
实施例1 12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺盐酸盐(KCA-1)的制备
步骤一：苦参丁酸(MT-1)的制备
取苦参碱(1g,4mmol)置入20mL 5N NaOH水溶液中，加热回流9h，反应结束后，冷却至室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼慢慢置入6N HCl中，并保持pH<5，蒸干溶剂水，残留物加甲醇充分溶解，过滤除去无机盐，得苦参丁酸甲醇溶液，直接用于下一步反应。
步骤二：苦参丁酸甲酯(MT-2)盐酸盐的制备
将步骤一所得的MT-1甲醇溶液加热回流2h，TLC检测，反应结束后，蒸干溶剂甲醇，加热10mL无水乙醇，析出大量白色固体，过滤，得苦参丁酸甲酯盐酸盐1g，干燥，直接用于下一步。
步骤三：12-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)苦参丁酸甲酯(MT-10-1)盐酸盐的制备
将步骤二所得的MT-2盐酸盐置入50mL二氯甲烷中，加入对三氟甲氧基苯磺酰氯(2eq)和K2CO3(1.93g,14mmol)，常温反应过夜。反应结束后，过滤除去无机盐，滤液中加入50mL水，分液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液硅胶拌样柱层析，分离得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1N HCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，其为白色固体。
步骤四：12-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)苦参丁酸(MT-11-1)的制备
将MT-10-1盐酸盐置于3mol/L的盐酸水溶液中，加热回流4H，反应完全后，室温搅拌5h，点板检测反应结束，冷却至室温，浓氨水调PH＝8-9，蒸干溶剂，所得产物用甲醇充分溶解，过滤，拌入硅胶蒸干，二氯甲烷和甲醇作为流动相进行Flash柱层析分离即得。
步骤五：12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺盐酸盐(KCA-1)的制备
将MT-11-1置于30mL二氯甲烷和DMF(1：2)的混合液体溶剂中，逐步加入EDCI(3eq)，HOBT(3eq)，DIPEA(5eq)，室温下搅拌活化1h，然后加入吗啉(2eq)，4-DMAP(0.2eq)，室温搅拌过夜，检测反应结束后，置入分液漏斗，加入水分液，将有机相依次用水，饱和的氯化铵水溶液，饱和的食盐水进行洗涤，最终用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，过滤除去无水硫酸钠，拌入硅胶蒸干，二氯甲烷和甲醇作为流动相进行Flash柱层析分离，得到产物浓缩，然后用乙酸乙酯蒸干，滴加2mol/L的氯化氢乙醚溶液成盐，过滤得白色固体(104mg，46％)；熔点：82-84℃.MS-ESI m/z:560.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),4.29-3.92(m,1H),3.87-3.70(m,2H),3.57(d,J＝10.3Hz,1H),3.49-3.42(m,4H),3.42-3.31(m,4H),3.20(d,J＝9.5Hz,2H),2.89(dd,J＝21.1,11.8Hz,2H),2.38-2.20(m,3H),2.20-2.05(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.48(m,7H),1.32-1.12(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.83,151.39,140.73,129.83(2),121.76(2),119.02,66.63,66.55,63.44,57.80,55.01,54.95,48.92,45.74,41.68,38.40,35.01,31.99,27.56,25.04,24.80,21.08,18.76,18.51.HRMS:cacld forC26H37N3O5F3S·HCl[M-HCl+H]+:560.2401,found:560.2400.
实施例2 12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸氮杂环丁烷酰胺盐酸盐(KCA-3)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-1与氮杂环丁烷在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体(96.8mg,45％)；熔点：97-99℃.MS-ESI m/z:530.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),4.24-3.86(m,7H),3.91-3.67(m,2H),3.68-3.53(m,1H),3.17(d,J＝19.3Hz,2H),2.88(dd,J＝16.5,7.5Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),2.18-2.05(m,1H),2.02-1.80(m,3H),1.77-1.50(m,8H),1.37-1.06(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.13,151.39,140.73,129.74(2),121.92(2),119.03,63.44,57.88,55.06,54.94,49.99,48.98,47.66,38.56,35.27,30.18,27.62,25.28,24.75,20.87,18.75,18.51,14.98.HRMS:cacld forC26H37N3O5F3S·HCl[M-Cl+H]+:530.2295,found:530.2295.
实施例3 12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺盐酸盐(KCA-2)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-1与二甲胺在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体(74mg,45％)；熔点：175-177℃.MS-ESIm/z:518.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),4.23-4.07(m,1H),3.93-3.78(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.60(d,J＝10.1Hz,1H),3.27-3.09(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.83(s,3H),2.72(s,3H),2.35-2.18(m,3H),2.14-1.99(m,1H),2.00-1.82(m,2H),1.82-1.50(m,8H),1.34-1.10(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.01,151.34,140.91,129.76(2),121.73(2),119.01,63.44,58.03,55.07,54.94,49.07,38.54,37.08,35.22,35.10,32.28,27.63,25.24,24.69,21.34,18.74,18.47.HRMS:calcd for C24H35F3N3O4S·HCl[M-HCl+H]+:518.2295,found:518.2291.
实施例4 12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺盐酸盐(KSYXA-1)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-2盐酸盐与对乙酰基苯磺酰氯反应，制得MT-11-2，使MT-11-2与吗啉在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，黄色固体(107mg,47％)；熔点：94-96℃.MS-ESI m/z:518.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),4.20-4.05(m,1H),3.94-3.71(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.54-3.43(m,4H),3.42-3.29(m,4H),3.24-3.15(m,2H),2.97-2.79(m,2H),2.64(s,3H),2.30-2.20(m,3H),2.16-2.06(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.83-1.47(m,8H),1.35-1.10(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.75,170.86,145.54,139.98,129.56(2),127.46(2),66.62,66.55,63.48,57.92,55.09,54.96,49.06,45.75,41.78,38.57,35.14,32.00,27.64,27.53,25.28,24.78,21.23,18.77,18.52.HRMS:cacld forC27H40N3O5S·HCl[M-HCl+H]+:518.2683,found:518.2683.
实施例5 12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸氮杂环丁烷酰胺(KSYXA-3)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-2与氮杂环丁烷在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体(99mg,49％)；熔点：165-167℃.MS-ESI m/z:488.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),4.05(t,J＝7.6Hz,2H),3.87-3.72(m,2H),3.54-3.37(m,2H),3.35-3.28(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.65(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.99-1.81(m,4H),1.79-1.54(m,6H),1.53-1.42(m,2H),1.43-1.33(m,3H),1.30-1.20(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.84,172.17,143.79,139.84,129.15(2),127.98(2),62.47,57.07,56.42(2),49.99,47.72,46.61,39.25,34.06,31.48,30.58,28.28,27.96,27.51,20.76,20.58,20.54,15.00.HRMS:cacld for C26H38N3O4S[M+H]+:488.2576,found:488.2576.
实施例6 12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺(KSYXA-2)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-2与二甲胺在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体(85mg,43％)；熔点：97-99℃.MS-ESI m/z:476.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),3.50-3.38(m,2H),3.34-3.28(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.92(s,3H),2.78(s,3H),2.64(s,3H),2.49-2.40(m,1H),2.27-2.06(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.81-1.55(m,6H),1.54-1.44(m,2H),1.44-1.11(m,7H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.84,172.08,143.77,139.85,129.16(2),128.01(2),62.50,57.21,56.44(2),46.67,39.27,37.10,35.19,34.12,32.79,31.54,28.28,27.98,27.51,20.96,20.78,20.61.HRMS:cacld for C25H38N3O4S[M+H]+:476.2578,found:476.2574.
实施例7 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺盐酸盐(FA-4)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-2盐酸盐与间三氟甲基苯磺酰氯反应，制得MT-11-3，MT-11-3与吗啉在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体(108mg,48％)；熔点：90-92℃.MS-ESI m/z:544.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.19(t,J＝7.6Hz,1H),8.10-8.03(m,2H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.54-3.45(m,4H),3.44-3.28(m,4H),3.25-3.15(m,2H),2.97-2.81(m,2H),2.28(dd,J＝11.3,4.7Hz,2H),2.09(td,J＝15.4,7.2Hz,1H),1.97-1.75(m,3H),1.75-1.51(m,8H),1.20-1.04(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.71,143.34,131.60,131.21,130.53,130.36,125.19,123.41,66.60,66.56,63.51,58.18,55.09,54.96,49.19,45.70,41.77,38.67,35.32,31.87,27.46,25.06,24.82,21.30,18.74,18.48.HRMS:cacld for C26H37N3F3O4S·HCl[M-HCl+H]+:544.2451,found:544.2453.
实施例8 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酰胺盐酸盐(FA-1)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-3与氨水在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体：(88mg,44％)；熔点：99-101℃.MS-ESI m/z:474.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(s,1H),6.68(s,1H),4.22-4.06(m,1H),3.88-3.70(m,2H),3.66-3.53(m,1H),3.26-3.10(m,2H),2.97-2.82(m,2H),2.27(d,J＝7.4Hz,2H),1.99-1.80(m,4H),1.78-1.48(m,8H),1.33-1.13(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.13,142.02,130.57,130.09,129.52,129.01,124.12,122.37,62.37,57.01,54.03,53.89,47.91,37.69,33.92,33.37,26.58,24.14,23.77,20.81,17.68,17.46.HRMS:cacld forC22H31N3F3O3S·HCl[M-HCl+H]+:474.2033,found:474.2033.
实施例9 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸甲胺酰胺盐酸盐(FA-2)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-3与甲基氨基在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体：(71mg,45％)；熔点：89-91℃.MS-ESIm/z:474.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),4.28-4.08(m,1H),4.00-3.71(m,2H),3.69-3.55(m,1H),3.26-3.10(m,2H),3.01-2.85(m,2H),2.55-2.51(m,3H),2.28(d,J＝8.9Hz,2H),2.04-1.81(m,4H),1.82-1.44(m,8H),1.33-1.11(m,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ172.38,163.51,143.22,131.63,131.09,130.12,124.90,123.37,63.50,58.06,55.10,54.94,49.24,38.85,35.14,34.44,27.41,25.71,25.15,24.79,22.05,18.74,18.33.HRMS:cacldfor C23H33N3F3O3S·HCl[M-HCl+H]+:488.2189,found:488.2185.
实施例10 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺盐酸盐(FA-3)的制备
参考实施例1所述的操作步骤，使MT-11-3与二甲氨基在步骤五所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得到目标产物，白色固体：(78mg,48％)；Mp：111-113℃.MS-ESIm/z:502.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-7.98(m,2H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.65-3.49(m,1H),3.20(d,J＝11.1Hz,2H),2.96-2.88(m,2H),2.87(s,3H),2.73(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.09-1.81(m,3H),1.81-1.48(m,9H),1.21-1.03(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.89,143.29,131.60,131.24,130.51,130.03,125.19,123.39,63.46,58.20,55.08,54.97,49.07,38.71,37.02,35.25,35.11,32.20,27.74,25.24,24.82,21.42,18.76,18.50.HRMS:cacldfor C24H35N3F3O3S·HCl[M-HCl+H]+:502.2346,found:502.2343.
实施例11 12-N-间氰基苯磺酰基苦参丁甲醚盐酸盐(JM-2)的制备
步骤一：BOC-苦参丁酸甲酯(MT-3)的制备
将MT-2加入100mL CH2Cl2中，依次加入16g K2CO3(3eq)，7.0g BOC2O(1eq)，3mL TEA(0.4eq)，室温搅拌过夜，反应完全后，水洗涤2次，饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干，直接进行下一步反应。
步骤二：BOC-苦参丁醇(MT-4)制备
将上步BOC-苦参丁酸甲酯，加入40mL无水THF中，冰浴条件下缓慢加入1.5eqLiAlH4，加毕移至室温反应30min，然后依次加入丙酮6mL，氨水6mL分别搅拌30min淬灭反应，过滤，浓缩除去THF，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干。
步骤三：Boc-苦参丁甲醚(MT-6)盐酸盐的制备
上步制得的MT-4溶于20mL无水THF中，加入3eq苯磺酸甲酯，3eqNaH，室温反应24h，旋蒸至干，加入二氯甲烷，饱和氯化铵洗涤3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干。
步骤四：苦参丁甲醚(MT-8)盐酸盐制备
将MT-6加入15mL氯化氢乙醚溶液中，搅拌3h，过滤，用乙醚洗涤，干燥制得MT-8盐酸盐。
步骤五：12-N-间氰基苯磺酰基苦参丁甲醚盐酸盐JM-2的制备
取MT-8盐酸盐400mg，至于30mLCH2Cl2中，依次加入间氰基苯磺酰氯(1.5eq)，TEA(3eq)，室温搅拌4h，反应完全。依次用饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，收集产物，少量乙醚溶解，加入氯化氢乙醚成盐，过滤，干燥得化合物，棕色固体(80mg,58％)；熔点：70-72℃.MS-ESI m/z:423.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.31(s,1H),8.20-8.12(m,2H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),3.87-3.78(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.25-3.16(m,2H),3.14(s,3H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.97-2.83(m,2H),2.26(d,J＝7.8Hz,2H),2.00-1.80(m,2H),1.78-1.50(m,8H),1.48-1.31(m,1H),1.21-0.99(m,2H),0.96-0.73(m,1H)；13CNMR(101MHz,DMSO)δ143.49,131.63,131.22,130.01,129.70,125.18,123.33,72.02,63.39,58.60,58.14,55.08,55.00,48.81,38.59,35.15,29.09,28.13,25.27,24.98,23.15,18.79,18.57.HRMS:cacld for C23H34N3O3S·HCl[M-HCl+H]+:432.2315,found:423.2311.
实施例12 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁甲醚盐酸盐(JM-1)的制备
参考实施例11所述的操作步骤，使MT-8盐酸盐与间三氟甲基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，黄棕色固体:(83mg,55％)；熔点：70-72℃.MS-ESI m/z:475.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.01(m,2H),7.90(t,J＝7.8Hz,2H),4.15-4.04(m,1H),3.95-3.75(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.24(d,J＝11.2Hz,2H),3.10(s,3H),3.00(t,J＝5.3Hz,2H),2.97-2.84(m,2H),2.29(d,J＝8.7Hz,2H),1.99-1.81(m,2H),1.80-1.43(m,8H),1.40-1.18(m,1H),1.16-0.97(m,2H),0.99-0.74(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ143.36,136.81,131.48,131.29,130.64,117.97,113.10,72.10,63.41,58.64,58.22,55.05,54.97,49.20,38.69,35.32,29.15,28.02,25.29,24.85,22.79,18.76,18.53.HRMS:cacld for C23H34N2O3F3S·HCl[M-HCl+H]+:475.2237,found:475.2234.
实施例13 12-N-(吡啶-3-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-1)的制备
步骤一：对甲苯磺酸BOC-苦参丁醇酯(MT-5)制备
将上步淡黄油状MT-4加入40mLCH2Cl2溶解，依次加入对甲苯磺酰氯(1.1eq)，无水三乙胺(1.5eq)，催化量4-DMAP，室温搅拌过夜12h反应完全，依次用饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干，拌硅胶，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash过柱纯化。
步骤二：BOC-苦参丁烷(MT-7)的制备
将纯化后的MT-5，加入30mL无水THF中，冰浴条件下缓慢加入1.5eq LiAlH4，加毕移至室温反应30min，然后依次加入丙酮6mL，氨水6mL各搅拌30min淬灭反应，过滤，浓缩除去THF，饱和氯化铵洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干，制得MT-7。
步骤三：苦参丁烷(MT-9)盐酸盐的制备
将MT-7油状液体，加入氯化氢乙醚30mL，室温搅拌过夜，过滤并用乙醚洗涤干燥，得苦参丁烷盐酸盐，白色固体(1.85mg,30％)。熔点：213–215℃。MS-ESI m/z:237.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(d,J＝7.6Hz,1H),9.87(s,1H),9.10(d,J＝9.9Hz,1H),4.06(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,1H),3.84-3.75(m,1H),3.57(d,J＝10.3Hz,1H),3.22(d,J＝8.4Hz,2H),3.05(d,J＝10.1Hz,1H),2.96-2.86(m,2H),2.19(d,J＝11.7Hz,1H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.79-1.55(m,8H),1.46-1.25(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ61.02,54.90,54.83,51.64,42.32,36.04,30.97,29.47,26.36,24.53,23.60,22.32,18.44,18.31,14.18；HRMS:按C15H29N2·2HCl计算，[M–2HCl+H]+:237.23253,测得:237.23232.
步骤四：12-N-(吡啶-3-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-1)的制备
取MT-9盐酸盐400mg，至于30mL CH2Cl2中，依次加入吡啶-3-磺酰氯、酰氯或溴苄(1.5eq)，TEA(3eq)，室温搅拌4h，反应完全，依次用饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，收集产物，少量乙醚溶解，加入氯化氢乙醚成盐过滤，干燥得化合物，白色固体(160mg,36％)；熔点：165-167℃.MS-ESI m/z:378.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.75(s,1H),9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),4.15(m,1H),3.89-3.74(m,2H),3.57(m,1H),3.17(d,J＝11.6Hz,2H),2.88(m,2H),2.26(m,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,2H),1.61(m,8H),1.15(m,1H),0.98(m,2H),0.76(m,1H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ152.8,146.6,138.3,135.1,124.6,62.9,58.1,54.6,54.5,48.6,38.2,34.8,27.8,27.4,24.8,24.4,21.8,18.3,18.0,13.7；HRMS:calcd for C20H32N3O2S·HCl[M–HCl+H]+:378.2210,found:378.2208.
实施例14 12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁烷盐酸盐(DHC-2)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与对甲氧基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，淡黄色固体,熔点：107-108℃.MS-ESI m/z:407.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),4.00(m,1H),3.84(s,3H),3.74-3.67(m,2H),3.55(d,J＝10.4Hz,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,2H),2.87(d,J＝9.2Hz,2H),2.25(d,J＝7.6Hz,2H),1.86(d,J＝13.2Hz,2H),1.61(m,10.8Hz,8H),1.15(m,1H),1.01(m,2H),0.82(m,1H),0.64(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.3，133.6，128.8(2),114.3(2),63.1,57.7,55.7,54.6,54.5,48.0,37.7,34.2,27.9,27.7,24.9,24.6,22.0,18.3,18.1,13.7；HRMS:calcd forC22H35N2O3S·HCl[M–HCl+H]+:407.2363,found:407.2361.
实施例15 12-N-对羧基苯磺酰基苦参丁烷(DHC-3)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与对羧基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，淡黄色固体,熔点：240-245℃；MS-ESIm/z:421.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),4.00(s,1H),3.76(d,J＝5.0Hz,2H),3.24-3.15(m,2H),2.89(d,J＝8.0Hz,2H),2.26(s,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.61(m,8H),1.23(s,2H),1.10(m,1H),0.94(m,1H),0.76(s,1H),0.59(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ166.1,145.2,134.3,130.2(2),126.9(2),62.9,57.7,54.6,54.5,48.1,38.0,34.4,27.7(2),24.9,24.6,21.8,18.3,18.1,13.6；HRMS:calcd for C22H33N2O4S[M+H]+:421.2156,found:421.2153.
实施例16 12-N-(对甲氧羰基苯磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-4)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与对甲氧羰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体，熔点：137-140℃；MS-ESI m/z:435.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.77(m,2H),3.57(d,J＝10Hz,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,2H),2.88(dd,J＝20.8,11.6Hz,2H),2.26(m,2H),1.88(d,J＝12.4Hz,2H),1.61(m,8H),1.12(m,1H),1.01(m,1H),0.93(m,1H),0.73(m,1H),0.58(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ165.2,145.8,133.0,130.1(2),127.0(2),63.0,58.1,54.6,54.5,52.7,48.7,38.2,34.9,28.0,27.6,24.9,24.5,21.9,18.3,18.1,13.7；HRMS:calcd for C23H35N2O4S·HCl[M–HCl+H]+:435.2312,found:435.2308.
实施例17 12-N-(对乙酰氨基苯磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-5)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与对乙酰氨基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(200mg,35％)；熔点：147-149℃.MS-ESI m/z:434.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),3.13(t,J＝11.0Hz,1H),2.57(d,J＝11.0Hz,1H),2.08(s,3H),1.93(s,1H),1.84(s,1H),1.76-1.66(m,5H),1.57(m,1H),1.48(d,J＝9.0Hz,1H),1.37(d,J＝9.0Hz,2H),1.32-1.14(m,7H),1.11(m,3H),0.77(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.0,142.8,133.5,128.3(2),118.3(2),62.4,56.7,56.1(2),46.7,38.7,33.9,30.4,27.8,27.6,27.0,24.2,22.3,20.3,20.3,13.9；HRMS:calcd for C23H36N3O3S·HCl[M–HCl+H]+:434.2472,found:434.2467.
实施例18 12-N-(4-甲基-2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-6)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与4-甲基-2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(200mg,yield:34％)，熔点：219-221℃.MS-ESIm/z:455.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.62(m,1H),4.15(s,1H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.68(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.56(d,J＝8.0Hz,1H),3.18(s,2H),2.88(m,2H),2.42(s,3H),2.28(d,J＝9.0Hz,1H),2.22(d,J＝8.5Hz,1H),2.17(s,3H),1.90(m,2H),1.75(m,1H),1.69-1.50(m,7H),1.19(m,2H),1.00(m,2H),0.70(t,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.5,158.9,151.7,124.0,63.1,58.2,54.6,54.5,48.5,37.9,34.3,28.2,27.6,24.8,24.6,22.4,22.1,18.3,18.1,16.3,13.9；HRMS:calcd for C21H35N4O3S2·HCl[M–HCl+H]+:455.2145,found:455.2141.
实施例19 12-N-(1-甲基-咪唑-4-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-7)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与1-甲基-咪唑-4-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(150mg,24％)；熔点：125-130℃.MS-ESI m/z:381.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),3.84(dd,J＝13.5,7.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.51(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),3.45(m,1H),3.25(m,3H),2.90(m,2H),2.32(s,1H),2.04(s,1H),1.62(m,10H),1.25(m,4H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ140.1,137.6,126.0,61.8,56.0,53.9,53.7,43.6,37.4,34.1,31.6,31.0,27.4,26.0,25.0,22.1,18.4,18.0,14.0；HRMS:calcd for C19H33N4O2S·HCl[M–HCl+H]+:381.2319,found:381.2313.
实施例20 12-N-(4-甲基-2-氨基-噻唑-5-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-8)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与4-甲基-2-氨基-噻唑-5-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(50mg,9％)；熔点：197-200℃；MS-ESI m/z:413.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),4.12(s,1H),3.73(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),3.53(d,J＝10.5Hz,1H),3.38(q,J＝7.0Hz,2H),3.17(t,J＝9.5Hz,2H),2.87(m,2H),2.35-2.27(m,3H),2.22(d,J＝8.0Hz,2H),1.89(m,2H),1.66(m,8H),1.27(m,2H),1.15(m,2H),0.80(t,J＝6.5Hz,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.0,150.3,115.5,62.8,57.8,54.6,54.5,48.1,37.6,33.8,27.8,27.5,24.8,24.5,22.3,18.318.1,15.1,14.0；HRMS:calcd for C19H33N4O2S2·HCl[M–HCl+H]+:413.2039,found:.413.2044.
实施例21 12-N-(2-羧基-噻吩-3-磺酰基)苦参丁烷(DHC-9)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与2-羧基-噻吩-3-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(100mg,14％)；熔点：192-194℃.MS-ESI m/z:427.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.50(d,J＝5.5Hz,1H),7.28(d,J＝5.5Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),3.37(d,J＝10.0Hz,1H),3.14(s,1H),2.99(dd,J＝12.5,6.0Hz,2H),2.92(d,J＝12.0Hz,1H),2.68(s,2H),2.28(d,J＝3.5Hz,1H),1.95(d,J＝3.5Hz,1H),1.89-1.70(m,2H),1.66(s,1H),1.59-1.47(m,4H),1.44(d,J＝12.5Hz,2H),1.30(d,J＝3.0Hz,4H),1.00(d,J＝13.5Hz,1H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.1,151.1,133.1,130.2,124.7,60.1,54.2,53.4,53.2,40.1,36.8,33.6,29.8,27.4,27.4,26.8,22.3,18.0,17.4,14.0；HRMS:calcd forC20H31N2O4S2[M+H]+:427.1720,found:427.1718.
实施例22 12-N-(2-甲氧羰基-噻吩-3-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-10)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与2-甲氧羰基-噻吩-3-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，淡黄色固体(200mg,35％)；熔点：196-198℃.MS-ESI m/z:441.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(t,J＝8.5Hz,1H),4.01(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(t,J＝13.5Hz,1H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,2H),2.89(m,2H),2.41(d,J＝10.0Hz,1H),2.17(d,J＝12.5Hz,1H),1.90(d,J＝13.5Hz,2H),1.70-1.50(m,8H),1.09-1.01(m,1H),0.87(m,2H),0.65(m,1H),0.60(t,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.4,145.6,131.8,131.7,130.4,63.4,58.7,54.7,54.6,53.2,49.3,38.3,35.7,29.1,27.4,25.0,24.5,21.9,18.4,18.0,13.8；HRMS:calcdfor C21H33N2O4S2·HCl[M–HCl+H]+:441.1876,found:441.1872.
实施例23 12-N-(2-氨基乙磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-11)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯反应，反应结束后，加入水合肼肼解得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，淡黄色固体(20mg,7％)；熔点：100-102℃；MS-ESI m/z:344.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,3H),3.53(q,J＝6.5Hz,1H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.27(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),3.21-3.10(m,3H),2.75(dd,J＝24.5,10.5Hz,2H),2.04(s,1H),1.93(s,1H),1.82(t,J＝11.5Hz,2H),1.72(m,1H),1.64(m,4H),1.44(m,6H),1.29(m,4H),0.87(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ61.8,56.1,55.7,55.4,48.3,44.3,38.8,34.0,33.0,32.6,28.5,27.3,27.2,22.3,20.6,20.1,14.0；HRMS:calcd for C17H34N3O2S·HCl[M–HCl+H]+:344.2366,found:344.2367.
实施例24 12-N-(噻吩-2-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-12)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与噻吩-2-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，黄色固体(150mg,30％)；熔点：80-81℃；MS-ESI m/z:383.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(m,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),7.72(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),4.03(s,1H),3.64(m,2H),3.53(d,J＝10.0Hz,1H),3.18(s,2H),2.93-2.81(m,2H),2.26(d,J＝6.5Hz,1H),2.19-2.13(m,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,2H),1.64(m,9H),1.30-1.18(m,2H),1.13(m,1H),0.76(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ141.5,133.3,132.4,127.8,62.7,57.8,54.6,54.5,48.0,37.9,33.7,27.9,27.4,24.9,24.6,22.2,18.3,18.2,13.9；HRMS:calcd for C19H31N2O2S2·HCl[M–HCl+H]+:383.1822,found:383.1823.
实施例25 12-N-(间羧基苯磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-13)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与间甲氧羰基苯磺酰氯反应，再酯水解，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(125mg,Yield:23％)；熔点：211-217℃；MS-ESI m/z:421.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.62(s,1H),8.26(t,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.79(m,2H),3.58(d,J＝9.5Hz,1H),3.19(d,J＝11.0Hz,2H),2.89(m,2H),2.29(t,J＝12.0Hz,2H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H),1.61(m,8H),1.11(m 1H),0.97(m,1H),0.86(m,1H),0.67(m,1H),0.55(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.9,142.6,133.2,131.7,130.7,130.2,126.9,63.1,58.3,54.6,54.5,48.6,38.2,35.0,28.3,27.5,24.8,24.6,21.9,18.3,18.1,13.7.HRMS:calcd forC22H33N2O4S·HCl[M–HCl+H]+:421.2156,found:421.2159.
实施例26 12-N-(甲氧羰基苯磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-14)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与间甲氧羰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，淡黄色固体(250mg,44％),熔点：65-70℃；MS-ESI m/z:435.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.27(t,J＝1.5Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),4.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(m,2H),3.59(d,J＝10.0Hz,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,2H),2.89(m,2H),2.29(m,2H),1.89(d,J＝13.5Hz,2H),1.73-1.49(m,8H),1.12(m,1H),0.98(m,1H),0.86(m,1H),0.67(m,1H),0.55(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.9,142.8,133.1,131.1,130.5,130.4,126.7,63.1,58.3,54.6,54.5,52.8,48.6,38.2,35.0,28.3,27.5,24.8,24.5,21.9,18.3,18.1,13.7；HRMS:calcd for C23H35N2O4S·HCl[M–HCl+H]+:435.2312,found:435.2315.
实施例27 12-N-(香豆素-6-磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DHC-15)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与香豆素-6-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(150mg,26％)；熔点：129-134℃；MS-ESI m/z:445.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(d,J＝86.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝10.0Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.07(s,1H),3.79(m,2H),3.56(d,J＝7.0Hz,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,2H),2.88(dd,J＝21.5,12.0Hz,2H),2.27(d,J＝9.0Hz,2H),1.87(d,J＝13.0Hz,2H),1.75-1.49(m,8H),1.13m,1H),1.04m,1H),0.92(s,1H),0.73(s,1H),0.57(m,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.2,155.7,143.7,137.5,129.9,127.4,119.0,117.7,117.6,63.0,57.8,54.6,54.5,48.4,37.9,34.5,27.7,27.5,24.9,24.5,22.0,18.3,18.1,13.7；HRMS:calcd for C24H33N2O4S·HCl[M–HCl+H]+:455.2156,found:445.2163.
实施例28 12-N-(间三氟甲基苯磺酰基)苦参丁烷盐酸盐(DB-1-03)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与间三氟甲基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(170mg,29％)；熔点：114-115℃；MS-ESI m/z:445.2；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,1H),3.94-3.79(m,2H),3.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.18(d,J＝11.5Hz,2H),2.89(dd,J＝21.5,12.5Hz,2H),2.35-2.22(m,2H),1.89(d,J＝13.5Hz,2H),1.76-1.48(m,8H),1.09(m,1H),0.96(m,1H),0.85(m,1H),0.62(s,1H),0.54(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ143.5,131.2,130.8,130.0,129.7,124.5,122.3,63.1,58.5,54.6,54.5,48.9,38.3,35.2,28.4,27.4,24.8,24.5,21.8,18.3,18.0,13.6；HRMS:calcd for C22H32N2O2F3S·HCl[M–HCl+H]+:445.2131,found:445.2133.
实施例29 12-N-(邻三氟甲基苯磺酰基)苦参丁烷(DB-1-02)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与邻三氟甲基苯磺酰氯反应，得目标化合物，白色固体(150mg,26％)；熔点：163-165℃.；MS-ESI m/z:445.2；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(dt,J＝19.5,7.5Hz,2H),4.12(s,1H),3.87-3.74(m,2H),3.62(d,J＝10.5Hz,1H),3.26(d,J＝12.0Hz,2H),3.01-2.87(m,2H),2.37(d,J＝9.0Hz,1H),2.24(d,J＝7.0Hz,1H),1.88(m,2H),1.60(m,8H),0.99(m,1H),0.91(m,1H),0.78(m,1H),0.61m,1H),0.48t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ141.2,133.5,133.4,131.7,130.2,129.7,129.1,63.2,58.4,54.7,54.6,48.8,38.5,35.4,28.5,27.6,24.8,24.4,21.6,18.4,18.2,13.5；HRMS:calcd for C22H32N2O2F3S[M+H]+:445.2131,found:445.2133.
实施例30 12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁烷盐酸盐(DB-1)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与对三氟甲基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(540mg,86％)。熔点：165–167℃。MS-ESI m/z:445.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.12(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.59(d,J＝10.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.4Hz,2H),2.90(dd,J＝21.2,11.6Hz,2H),2.29(d,J＝9.3Hz,2H),1.89(d,J＝11.4Hz,2H),1.69-1.55(m,8H),1.14-1.06(m,1H),1.05-0.94(m,1H),0.90-0.84(m,1H),0.68(dt,J＝17.1,7.5Hz,1H),0.57(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.23,132.86,128.05(2),127.01,126.97,123.92,63.47,58.66,55.08,55.00,49.14,38.62,35.48,28.56,27.96,25.31,24.92,22.32,18.77,18.53,14.05；HRMS:calcd for C22H32O2N2F3S·HCl[M–HCl+H]+:445.21311,found:445.21225.
实施例31 12-N-间氰基苯磺酰基苦参丁烷盐酸盐(DB-3)的制备
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与间氰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(450mg,78％)。熔点：95-97℃。MS-ESI m/z:402.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.31(t,J＝1.5Hz,1H),8.18-8.14(m,2H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),4.14(d,J＝6.4Hz,1H),3.82(d,J＝8.5Hz,2H),3.57(dt,J＝10.3,3.0Hz,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.27(d,J＝10.2Hz,2H),1.89(d,J＝12.9Hz,2H),1.71-1.53(m,8H),1.19-1.13(m,1H),1.04-0.91(m,2H),0.76-0.68(m,1H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ143.51,136.77,131.48,131.29,130.64,117.91,113.01,63.41,58.61,55.05,54.98,49.13,38.68,35.35,28.41,27.95,25.32,24.93,22.30,18.77,18.53,14.17；HRMS:calcd for C22H32O2N3S·HCl[M–HCl+H]+:402.2210,found:402.2207.
实施例32 12-N-间硝基苯磺酰基苦参丁烷(DB-4)的合成
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与间硝基苯磺酰氯反应，得目标化合物，白色固体(490mg,82％)。熔点：128-130℃。MS-ESI m/z:422.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.47(t,J＝1.9Hz,1H),8.31-8.29(m,1H),7.94(t,J＝8.1Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.83-3.81(m,3H),3.59-3.55(m,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.27(d,J＝9.8Hz,2H),1.88(t,J＝12.2Hz,2H),1.71-1.52(m,8H),1.20-1.13(m,1H),1.02-0.94(m,1H),0.82-0.77(m,1H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.73,142.83,132.68,131.53,127.29,121.07,62.77,58.04,54.47,54.39,48.49,38.13,34.62,27.70,27.57,24.71,24.35,21.77,18.19,17.98,13.57；HRMS:calcd for C21H32O4N3S·HCl[M–HCl+H]+:422.2108,found:422.2118.
实施例33 12-N-对甲磺酰基苯磺酰基苦参丁烷盐酸盐(DB-5)的合成
参考实施例13所述的操作步骤，使MT-9盐酸盐与对甲磺酰基苯磺酰氯反应，得目标化合物，白色固体(500mg,85％)。熔点：146-148℃。MS-ESI m/s:455.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.02(m,4H),3.68-3.63(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.33-3.28(m,1H),3.07(s,3H),2.56-2.47(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.80-1.67(m,6H),1.53-1.34(m,7H),1.28-1.10(m,4H),0.79(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.44,143.49,128.46(2),127.64(2),62.69,58.01,56.58,56.51,46.48,44.41,39.85,34.40,32.65,28.67,28.35,27.95,22.75,20.82,20.59,14.03；HRMS:calcd for C22H35O4N2S2·HCl[M–HCl+H]+:455.20328,found:455.20318.
实施例34 12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲基醚盐酸盐(DOC-1P)的制备
步骤一：苦参乙酸(SC-1)的制备
槐果碱5g，加入到62.5mL10％浓硫酸溶液中，在冰浴下缓慢加入13gKMnO4，加入完毕撤出冰浴，加热110℃回流5h，反应完全冷却至室温，加入亚硫酸钠搅拌1h，过滤，加入80ml甲醇，再次过滤，滤液65℃旋蒸至干，直接用于下一步。
步骤二：苦参乙酸甲酯(SC-2)的制备
将5mL二氯亚砜吸入锥形瓶内，沿瓶壁缓慢加入25mL甲醇摇匀，加入上步SC-1固体中，补加40mL甲醇后，75℃加热回流2h，反应完全，冰浴条件下，加入3.0gNaOH溶液，调PH为7-8。溶液直接用于下一步。
步骤三：Boc-苦参乙酸甲酯(SC-3)的制备
在步骤二所得溶液中，加入5g K2CO3，4gBoc2O，3mL三乙胺，常温搅拌2h反应完全，37℃旋蒸至干，加入二氯甲烷溶解，水洗涤1次，饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，二氯甲烷溶解，硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，纯化得淡黄色油状物SC-3。
步骤四：Boc-苦参乙醇(SC-4)的制备
将上步所得淡黄色油状物SC-3加入20mL无水THF中，冰浴条件下缓慢加入1.5eqLiAlH4，加毕移至室温反应30min，然后依次加入丙酮6mL，氨水6mL各搅拌30min淬灭反应，过滤，浓缩除去THF，饱和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干。直接用于下一步。
步骤五：Boc-苦参甲醚(SC-6-1)和Boc-苦参乙醚(SC-6-2)的制备
将上步所得SC-4溶于20mL无水THF中，加入3eq苯磺酸甲酯或苯磺酸乙酯，3eqNaH，室温反应24h，旋蒸至干，加入二氯甲烷，饱和氯化铵洗涤3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干。
步骤六：苦参乙基甲基醚(SC-8-1)或苦参乙基乙醚(SC-8-2)
盐酸盐制备：将上步所得SC-6-1或SC-6-2加入15mL氯化氢乙醚溶液中，搅拌3h，过滤，用乙醚洗涤，干燥。
步骤七：12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲基醚盐酸盐(DOC-1P)的制备
取SC-8-1盐酸盐400mg，置于30mL CH2Cl2中，依次加入对三氟甲基苯磺酰氯(1.5eq)，TEA(3eq)，室温搅拌4h，反应完全，依次用饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，收集产物，少量乙醚溶解，加入氯化氢乙醚成盐过滤，干燥得化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),3.73(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.42(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),3.23(m,3H),3.12(s,3H),2.44(d,J＝10.0Hz,1H),2.38(d,J＝11.0Hz,1H),1.95-1.79(m,4H),1.67(m,4H),1.46(d,J＝11.0Hz,1H),1.38-1.19(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ144.4,132.2,128.0(2),126.0(2),122.5,68.8,61.8,57.8,55.9,55.8,54.0,45.2,38.8,33.2,32.2,28.1,27.5,20.1,19.9.
实施例35 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-1M)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与间三氟甲基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物，白色固体(53mg,9.2％)；熔点：79-80℃.MS-ESI m/z:446；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.81(m,2H),3.60(d,J＝10.5Hz,1H),3.19(m,2H),3.06(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),2.94(s,3.H),2.92-2.84(m,2H),2.76(m,1H),2.28(m,2H),2.00-1.80(m,4H),1.71-1.51(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ143.0,131.3,130.7,130.1,129.8,124.5,122.3,69.3,62.9,57.7,55.6,54.6,54.5,48.3,38.2,34.7,28.1,24.8,24.6,18.3,18.0.
实施例36 12-N-邻三氟甲基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-1O)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与邻三氟甲基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色固体(53mg,9.2％)；熔点：143-144℃.MS-ESI m/z:446；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.16-8.12(m,1H),8.03(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),4.38(m,1H),3.95(t,J＝13.5Hz,1H),3.74(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),3.64(d,J＝10.5Hz,1H),3.22(m,2H),2.96(m,3H),2.88(s,3H),2.70(m,1H),2.37(d,J＝10.5Hz,1H),2.23(d,J＝12.5Hz,1H),1.89(m,4H),1.71-1.51(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ140.9,133.7,133.5,129.9,128.9,123.9,121.7,69.4,63.2,57.7,55.9,54.7,54.6,49.0,38.7,35.5,28.3,24.8,24.4,18.3,18.0.
实施例37 12-N-对乙酰基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-2P)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与对乙酰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色固体(40mg,7.4％)；熔点：104-106℃.MS-ESI m/z:420；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),4.22(s,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.75(m,1H),3.58(d,J＝7.5Hz,1H),3.19(d,J＝8.5Hz,2H),3.12(m,1H),2.98(d,J＝5.0Hz,3H),2.89(m,3H),2.64(s,3H),2.24(d,J＝10.5Hz,2H),2.02-1.81(m,4H),1.71-1.51(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ197.4,145.3,139.6,129.2(2),126.9(2),69.3,62.9,57.8,55.5,54.6,54.5,48.3,38.2,34.5,28.3,27.1,24.9,24.5,18.3,18.0.
实施例38 12-N-间乙酰基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-2M)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与间乙酰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色(40mg,7.4％)；熔点：60-62℃.MS-ESI m/z:420.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),8.08(m,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),4.19(d,J＝8.5Hz,1H),3.85-3.69(m,2H),3.59(d,J＝7.0Hz,1H),3.19(s,2H),3.10(m,1H),2.96(d,J＝5.0Hz,3H),2.93-2.79(m,3H),2.66(s,3H),2.27(d,J＝8.5Hz,2H),1.97(m,1H),1.90(m,J＝14.7Hz,3H),1.70-1.49(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ196.9,142.2,137.5,132.5,130.8,130.3,125.5,69.2,62.9,57.8,55.5,54.6,54.5,48.2,38.1,34.5,28.2,27.0,24.8,24.6,18.3,18.0.
实施例39 12-N-对氰基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-3P)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与对氰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色固体(33mg,6.4％)；熔点：119-121℃；MS-ESI m/z:403；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),4.22-4.13(m,1H),3.76(m,2H),3.57(d,J＝10.5Hz,1H),3.19(s,2H),3.12(m,1H),3.01(s,3H),2.94-2.84(m,3H),2.23(d,J＝9.0Hz,2H),1.91(m,4H),1.69-1.51(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ145.3,133.7(2),127.4(2),117.7,115.2,69.1,62.7,57.8,55.5,54.6,54.5,48.3,38.1,34.5,28.2,24.8,24.5,18.3,18.0.
实施例40 12-N-间氰基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-3M)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与间氰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色固体(100mg,19.2％)；熔点：106-108℃；MS-ESI m/z:403.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.31(t,J＝1.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),4.25-4.14(m,1H),3.84-3.74(m,2H),3.58(d,J＝10.0Hz,1H),3.21-3.16(m,2H),3.15-3.08(m,1H),3.00(s,3H),2.93-2.82(m,3H),2.24(d,J＝9.0Hz,2H),1.99-1.84(m,4H),1.70-1.51(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ142.7,136.5,131.1,131.0,130.3,117.5,112.7,69.2,62.8,57.8,55.6,54.6,54.5,48.4,38.2,34.6,28.1,24.9,24.6,18.3,18.0.
实施例41 12-N-邻氰基苯磺酰基苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-3O)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与邻氰基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色固体(33mg,6.4％)；熔点：164-166℃；MS-ESI m/z:403；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.19(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(m,2H),4.32(s,1H),3.95(d,J＝7.0Hz,2H),3.65(d,J＝10.0Hz,1H),3.22(d,J＝11.0Hz,2H),3.16-3.07(m,1H),2.93(m,2H),2.83(s,3H),2.44(m,2H),2.22(s,1H),1.90(m,4H),1.62(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ144.4,136.0,134.1,133.5,128.7,115.9,109.0,69.2,63.0,57.7,56.0,54.7,54.6,49.5,37.9,35.6,27.5,24.9,24.4,18.3,17.9.
实施例42 12-N-(吡啶-3-磺酰基)苦参乙基甲醚盐酸盐(DOC-4)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-1盐酸盐与吡啶-3-磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。白色固体(80mg,16.3％)；熔点：126-127℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),8.31(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),4.21(s,1H),3.78(m,2H),3.58(d,J＝10.5Hz,1H),3.22-3.11(m,3H),3.01(s,3H),2.96-2.83(m,3H),2.23(d,J＝8.5Hz,2H),1.95(m,4H),1.60(m,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ152.7,146.5,138.1,135.6,124.9,69.2,62.8,57.9,55.6,54.6,54.5,48.2,38.1,34.5,28.1,24.8,24.5,18.3,18.0.
实施例43 12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙基乙醚盐酸盐(WOC-1P)的制备
参考实施例34所述的操作步骤，使SC-8-2盐酸盐与对三氟甲基苯磺酰氯反应，得到的物质用氯化氢乙醚进行酸化成盐，过滤，得目标化合物。黄色固体(150mg,35.2％)；熔点：101-103℃；MS-ESI m/z:460；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.79(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.60(d,J＝10.5Hz,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,2H),3.16-3.08(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.90(m,2H),2.82(m,1H),2.28(t,J＝12.5Hz,2H),1.93(m,4H),1.65(m,6H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ145.5,132.4,127.6(2),126.7,126.6,122.4,67.1,65.0,62.9,55.6,54.6,54.5,48.4,38.1,34.8,28.1,24.8,24.5,18.3,18.0,14.9.
实施例44 12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺盐酸盐(DB-3-NH2)的制备
步骤一：12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸甲酯(MT-10-2)的制备
将MT-2固体加入100mLCH2Cl2中，依次加入16g K2CO3(3eq)，对三氟甲基苯磺酰氯(1eq),3mL TEA(0.4eq)，室温搅拌过夜，反应完全后，水洗涤2次，饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干。
步骤二：12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁醇(MT-12-2)的制备
将MT-10-2，加入40mL无水THF中，冰浴条件下缓慢加入1.5eq LiAlH4，加毕移至室温反应30min，然后依次加入丙酮6mL，氨水6mL各搅拌30min淬灭反应，过滤，浓缩除去THF，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干。
步骤三：12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁邻苯二甲酰亚胺(MT-13-2)的制备
将MT-12-2加入20mL无水THF，3eq PPh3，1.5eq邻苯二甲酰亚胺，100mL圆底烧瓶-5度密闭体系中搅拌5min，后缓慢滴加2.5eq DEAP完毕后，常温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，37℃旋蒸至干，加入乙醚溶解，氯化氢乙醚成盐后，固体用乙醚洗涤5次，二氯溶解固体，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干。二氯溶解，硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，收集。
步骤六：12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺盐酸盐(DB-3-NH2)的制备
上步收集的MT-13-2溶于10mL无水乙醇中，加入2滴水合肼，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，滤液旋蒸至干，加二氯甲烷溶解，再次过滤，滤液加入硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，收集产物，少量乙醚溶解，加入氯化氢乙醚成盐过滤，干燥得化合物，白色固体。熔点：80-82℃,MS-ESI m/z:460；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),3.52(dd,J＝13.5,6.5Hz,1H),3.41(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.16(s,2H),2.45(d,J＝9.5Hz,1H),2.42-2.34(m,3H),1.88(m,2H),1.65(m,5H),1.55(m,1H),1.46(d,J＝11.5Hz,1H),1.39-1.07(m,11H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ144.1,131.9,128.1(2),126.0(2),124.7,61.8,56.6,55.9,55.8,48.6,45.3,41.6,33.4,33.3,32.4,28.3,27.5,22.7,20.3,20.0；HRMS:calcd for C22H33N3O2F3S[M+H]+:460.2249,found:460.2249.
实施例45 12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺盐酸盐(DNC-1)的制备
参考实施例44的操作步骤，步骤一中加入间三氟甲基苯磺酰氯，参照实施例44所述反应条件进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1N HCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：173-175℃.MS-ESI m/z:460；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(s,2H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),4.38-4.06(m,2H),3.87-3.72(m,2H),3.60(d,J＝10.0Hz,1H),3.18(d,J＝11.5Hz,2H),2.98-2.82(m,2H),2.60-2.51(m,1H),2.25(m 2H),1.89(m,2H),1.78-1.49(m,8H),1.48-1.30(m,2H),1.21-1.11(m,1H),0.95(m,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ142.6,131.3,130.7,130.1,129.9,124.5,122.3,62.9,58.0,54.6,54.5,48.7,38.3,38.2,34.6,27.3,26.5,24.7,24.4,22.4,18.3,18.2；HRMS:calcd for C22H33N3O2F3S·HCl[M–HCl+H]+:460.2240,found:460.2236.
实施例46 12-N-邻三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺盐酸盐(DNC-2)的制备
参考实施例44的操作步骤，步骤一中加入邻三氟甲基苯磺酰氯，参照实施例44所述反应条件进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1N HCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：196-198℃；MS-ESI m/z:460.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.39(m,1H),4.01(t,J＝13.5Hz,1H),3.83(s,1H),3.75(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),3.65(d,J＝10.0Hz,1H),3.22(d,J＝11.5Hz,2H),3.01-2.86(m,2H),2.42(m,1H),2.35(m,2H),2.24(d,J＝12.5Hz,1H),1.91(m,2H),1.82-1.49(m,9H),1.32(m,1H),1.21(m,1H),1.04(m,1H),0.77(m,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ140.9,133.8,133.4,129.7,125.4,123.9,121.7,63.2,58.3,54.7,54.6,49.2,38.7,38.2,35.4,27.3,26.3,24.8,24.3,22.8,18.3,18.2；HRMS:calcd forC22H33F3N3O2S·HCl[M–HCl+H]+:460.2240,found:460.2235.
实施例47 12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙烷(TDB-6)的制备
步骤一：将淡黄油状SC-4加入2N的氯化氢乙醚中搅拌30min，过滤，滤饼加至40mLCH2Cl2溶解，依次加入对甲苯磺酰氯(2.2eq)，无水三乙胺(3eq)，催化量4-DMAP，室温搅拌过夜12h反应完全，依次用饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干，拌硅胶，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash过柱纯化。得SC-5。
步骤二：将纯化后的SC-5，加入30mL无水THF中，冰浴条件下缓慢加入1.5eqLiAlH4，加毕移至室温反应30min，然后依次加入丙酮6mL，氨水6mL各搅拌30min淬灭反应，过滤，浓缩除去THF，饱和氯化铵洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，悬蒸至干，得SC-7。
步骤三：将油状液体SC-7溶解于30mL四氢呋喃中，冷却至5℃，加入萘钠溶液，搅拌30min，加甲醇淬灭，蒸干溶剂；硅胶柱层析纯化得SC-9。
步骤四：取SC-9400mg，至于30mL CH2Cl2中，依次加入对三氟甲基苯磺酰氯、酰氯或溴苄(1.5eq)，TEA(3eq)，室温搅拌4h，反应完全，依次用饱和氯化铵洗涤2次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，硅胶拌样，以CH2Cl2和MeOH为流动相Flash柱层析，收集产物，少量乙醚溶解，加入氯化氢乙醚成盐过滤，干燥得化合物，白色固体(330mg,35％)。熔点：118–120℃。MS-ESI m/z:417.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),3.46(dd,J＝13.3,6.3Hz,1H),3.39(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),3.15(dd,J＝12.5,9.7Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),2.32(d,J＝11.1Hz,1H),1.86(s,2H),1.80-1.72(m,1H),1.68-1.56(m,5H),1.45(d,J＝12.2Hz,1H),1.36-1.20(m,6H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.02,132.53,128.71(2),128.34,126.36,124.04,62.00,57.77,56.25,56.15,45.17,38.85,33.29,28.81,27.98,26.38,20.75,20.32,10.44；HRMS:calcd for C20H28O2N2F3S[M+H]+:417.1818,found:417.1811.
实施例48 12-N-间氰基苯磺酰基苦参乙烷盐酸盐(TDB-1)的制备
参考实施例47的操作步骤，步骤四中加入间氰基苯磺酰氯，参照实施例47所述反应条件进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1NHCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：99-101℃；MS-ESI m/z:374；1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.71(s,1H),8.13(t,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.86(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),3.30(d,J＝10.5Hz,1H),2.72-2.65(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.35-2.29(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.88-1.66(m,6H),1.61-1.54(m,1H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.5,135.8,130.9,130.4(2),117.3,113.4,65.6,60.5,56.4,56.3,49.8,39.2,35.9,25.7,25.3,21.7,18.8,18.6,11.2.
实施例49 12-N-邻硝基苯磺酰基苦参乙烷盐酸盐(TDB-2)的制备
参考实施例47的操作步骤，步骤四中加入邻硝基苯磺酰氯，参照实施例47所述反应条件进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1NHCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：163–165℃；MS-ESI m/z:394.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),4.25-4.21(m,1H),3.89(t,J＝13.4Hz,1H),3.67(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.24-3.10(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.29(d,J＝12.7Hz,1H),2.20(d,J＝12.5Hz,1H),1.91-1.84(m,2H),1.73-1.56(m,8H),0.55(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ147.6,135.0,134.3,133.2,129.7,125.1,65.4,60.5,55.1,55.0,49.3,38.8,35.6,25.3,24.8,21.2,18.8,18.6,11.3.
实施例50 12-N-间甲磺酰基苯磺酰基苦参乙烷盐酸盐(TDB-3)的制备
参考实施例47的操作步骤，步骤四中加入间甲磺酰基苯磺酰氯，参照实施例47所述反应条件进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1N HCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：92–94℃；MS-ESI m/z:427；1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),8.40(t,J＝1.8Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),4.04(t,J＝13.1Hz,1H),3.90(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),3.46(d,J＝9.8Hz,1H),3.28-3.27(m,1H),3.19(s,3H),2.66(d,J＝9.8Hz,2H),2.51-2.46(m,2H),2.29(d,J＝13.8Hz,2H),2.14-2.04(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.89-1.65(m,5H),1.60-1.54(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.6,141.8,132.0,131.4,130.6,126.2,65.4,59.6,56.3(2),49.5,44.6,38.8,35.6,25.7,25.2,21.6,18.8,18.6,10.4.
实施例51 12-N-对甲磺酰基苯磺酰基苦参乙烷盐酸盐(TDB-4)的制备
参考实施例47的操作步骤，步骤四中加入对甲磺酰基苯磺酰氯，参照实施例47所述反应条件下进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1N HCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：133–135℃；MS-ESI m/z:427；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.53(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),4.20-4.15(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.47-3.44(m,1H),3.25(d,J＝10.4Hz,1H),3.14(s,3H),2.72-2.62(m,3H),2.49-2.41(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.14-2.07(m,3H),1.87-1.66(m,5H),1.61-1.54(m,1H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.0,144.2,128.6(2),128.0(2),65.3,59.2,56.3,56.3,49.3,44.5,38.8,35.4,25.7,25.2,21.9,18.8,18.7,10.2.
实施例52 12-N-对乙酰基苯磺酰基苦参乙烷盐酸盐(TDB-5)的制备
参考实施例47的操作步骤，步骤四中加入对乙酰基苯磺酰氯，参照实施例47所述反应条件进行反应并做相应的后处理，得黄色油状物。所得产物加入5mL乙醚溶解，再用1NHCl/Et2O调pH＝6-7，过滤，得目标化合物，白色固体；熔点：130-132℃；MS-ESI m/z:391；1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.71(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),4.37-4.32(m,1H),4.13(dd,J＝14.3,12.7Hz,1H),3.88(dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),3.54-3.47(m,2H),3.32-3.30(m,1H),2.71-2.64(m,5H),2.56-2.51(m,2H),2.34(d,J＝13.6Hz,1H),2.15-2.10(m,2H),1.87-1.64(m,6H),1.59-1.53(m,1H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ196.9,145.8,139.8,128.9(2),127.1(2),65.7,60.5,56.4,56.3,49.8,39.2,35.9,27.0,25.7,25.3,21.7,18.8,18.6,11.4.
实验例1化合物体外抗CVB3活性评价
1.实验材料
Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主(来源于美国菌种中心ATCC)；
柯萨奇病毒(B3型)(来源于美国菌种中心ATCC)；
阳性对照药：利巴韦林(简称RBV，湖北科益制药厂生产)；
待测样品：本发明化合物，编号与实施例中一致。
2.实验步骤
样品临用前用DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度(1000、333.3、111.1、37.0、12.4、4.12、1.37、0.46μg/ml)。Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染柯萨奇病毒B3型10-5，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入待测样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒B3型的半数抑制浓度(IC50)。
表1化合物体外抗CVB3活性结果
实施例编号 Compound TC50(μM)[a] IC50(μM)[b] SI[c]
1 KCA-1 161.6 7.19 22.46
2 KCA-3 170.0 5.58 21.16
3 KCA-2 173.6 2.74 63.3
4 KSYXA-1 >361 >118.0 -
5 KSYXA-3 >381.9 >127.3 -
6 KSYXA-2 >390.8 >130.2 -
7 FA-4 156.43 3.95 38.92
8 FA-1 176.74 4.33 40.8
9 FA-2 172.25 2.56 67.23
10 FA-3 167.94 2.49 67.2
11 JM-2 332.3 8.41 39.5
12 JM-1 75.36 1.31 57.4
13 DHC-1 155.21 3.99 39.8
14 DHC-2 96.15 5.8 16.58
15 DHC-3 >200 >66.67 _
16 DHC-4 >200 66.67 >3
17 DHC-5 96.15 2.47 38.93
18 DHC-6 96.15 2.06 46.67
19 DHC-7 >200 >66.67 _
20 DHC-8 233.03 >53.85 _
21 DHC-9 >200 >66.67 _
22 DHC-10 >200 >3.43 >58.31
23 DHC-11 279.89 >64.68 _
24 DHC-12 251.32 19.37 13.0
25 DHC-13 475.55 30.51 >15.6
实施例编号 Compound TC50(μM)[a] IC50(μM)[b] SI[c]
26 DHC-14 73.75 1.45 50.9
27 DHC-15 180.08 3.21 56.0
28 DB-1-03 38.80 1.42 27.4
29 DB-1-02 64.40 3.85 16.7
30 DB-1 138.75 1.71 81.3
31 DB-3 182.99 1.26 145.56
32 DB-4 70.05 0.83 84.34
33 DB-5 163.22 1.41 116.02
48 TDB-1 257.42 8.70 29.6
49 TDB-2 244.35 8.26 29.6
50 TDB-3 >468.83 17.37 >27.0
51 TDB-4 >468.83 22.86 >20.5
52 TDB-5 355.07 32.85 10.8
47 TDB-6 231.13 2.50 92.45
34 DOC-1P 258.59 4.21 61.4
35 DOC-1M 447.90 21.83 20.5
36 DOC-1O 347.59 16.59 20.9
37 DOC-2P >475.5 >475.5 _
38 DOC-2M 475.5 >158.5 _
39 DOC-3P 495.61 >165.2 _
40 DOC-3M >495.6 >165.2 _
41 DOC-3O 495.61 95.38 5.2
42 DOC-4 526.98 175.67 3.0
43 WOC-1P 250.75 7.06 35.5
44 DB-3-NH2 96.15 >22.22 _
45 DNC-1 69.74 4.18 16.7
46 DNC-2 96.15 >22.22 _
RBV 8197 694.6 11.8
备注：[a]抑制半数vero细胞生长的细胞毒性浓度.[b]抑制半数CVB3生长的浓度.[c]选择性指数，为TC50/IC50的比值.
实验例2化合物体外抗柯萨奇病毒实验
1.实验材料
Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主(来源于美国菌种中心ATCC)；
柯萨奇病毒(B1，B2，B5，B6型)(来源于美国菌种中心ATCC)；
阳性对照药：利巴韦林(湖北科益制药厂生产)；
待测样品：本发明化合物，编号与实施例中一致。
2.实验步骤
样品临用前用DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度(1000、333.3、111.1、37.0、12.4、4.12、1.37、0.46μg/ml)。Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染柯萨奇病毒(B1，B2，B5，B6型)10-5，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入待测样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒B1、B2、B5、B6型的半数抑制浓度(IC50)。
表2活性化合物抗CVB1和CVB2活性结果
备注：[a]抑制半数vero细胞生长的细胞毒性浓度.[b]抑制半数CVB生长的浓度.[c]选择性指数，为TC50/IC50的比值.
表3活性化合物抗CVB5和CVB6活性结果
备注：[a]抑制半数vero细胞生长的细胞毒性浓度.[b]抑制半数CVB生长的浓度.[c]选择性指数，为TC50/IC50的比值.
从表2和表3的活性结果中可知，抗CVB3活性较好的化合物对其他柯萨奇B病毒也有一定的活性，其中对CVB3活性较好的化合物DB-1和DB-3，对CVB1，CVB2，CVB5，CVB6均表现出了较好的抗病毒活性。这表明化合物DB-1和DB-3可能具有广谱抗柯萨奇B病毒活性。
实验例3活性化合物体内初步药代动力学实验
1.实验材料
雄性SD大鼠(购自军事医学科学院动物中心)；
待测样品：本发明化合物。
2.实验步骤
取健康雄性SD大鼠每组3只(雄性，体重200-250g)，分别口服给药25mg/kg，给药体积为10ml/kg。给药溶液为给药前一小时内配置。给药后按规定时间点(0.25h,0.5h,1h,1.5h,2h,4h,6h,24h)经颈静脉插管取全血约0.3ml，置含有K3EDTA为抗凝剂的离心管中，全血样品采出后离心分离血浆。血浆样品经有机溶剂处理后采用液相色谱串联质谱法测定。并计算药动学参数除样品分析期间，血浆样品收集后置于-20℃冰箱保存。结果见表4和图1所示。
表4活性化合物大鼠体内药代动力学参数(口服：25mg/kg)
实验例4小鼠体内急性毒性试验
1.实验材料
昆明小鼠(购自军事医学科学院动物中心，19-21g)；
待测样品：本发明化合物DB-1。
2.实验步骤
昆明小鼠随机分组，每组10只，雌雄各半，记录体重，给药前禁食5小时。分别一次性灌胃给药1000mg/kg、500mg/kg和250mg/Kg，以等量生理盐水为空白对照组(N.S)，密切观察期7天，记录体重和死亡情况，并取血测定血液中肝和肾功能指标(GOT,GPT,BUN和CRE)。实验结果见表5和图2。
表5DB-1小鼠体内急毒试验结果
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (9)

1.式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐，
其中，
R1代表C1-4烷基、取代C1-4烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基；所述取代基选自三氟甲氧基、C1-4烷酰基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基、羧基、磺酸基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氨基、硝基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基；所述杂环基选自咪唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和
R2代表-(CH2)nR3；其中，
n＝0、1、2、3或4；
R3选自氢、氨基、巯基、卤素和-CONR4R5；
R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、或R4和R5与相连的N形成4-6元脂肪氮杂环。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述取代基选自三氟甲氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙酰氨基、硝基、氨基、甲磺酰基或甲基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，R2代表-(CH2)nR3；其中，
n＝1、2或3；
R3选自氢、氨基和-CONR4R5；
R4和R5独立地选自氢、甲基、或R4和R5与相连的N形成吗啉-4-基或环丁胺基。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，R2选自甲基、丙基、3-氨基丙基、2-氨酰基乙基、2-甲胺酰基乙基、2-二甲胺酰基乙基、2-环丁胺酰基乙基和2-吗啉-4-酰基乙基。
5.下述化合物或其可药用盐：
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺；
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸氮杂环丁烷酰胺；
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺；
12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺；
12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸氮杂环丁烷酰胺；
12-N-乙酰基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸吗啉酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸甲胺酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁酸二甲胺酰胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁甲醚；
12-N-(吡啶-3-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-三氟甲氧基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-对羧基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-(对甲氧羰基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(对乙酰氨基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(4-甲基-2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰基)苦参丁烷；
19 12-N-(1-甲基-咪唑-4-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(4-甲基-2-氨基-噻唑-5-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(2-羧基-噻吩-3-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(2-甲氧羰基-噻吩-3-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(2-氨基乙磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(噻吩-2-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(间羧基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(甲氧羰基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(香豆素-6-磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(间三氟甲基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-(邻三氟甲基苯磺酰基)苦参丁烷；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-间氰基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-间硝基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-对甲磺酰基苯磺酰基苦参丁烷；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺；
12-N-间三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺；
12-N-邻三氟甲基苯磺酰基苦参丁胺；
12-N-对三氟甲基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-间氰基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-邻硝基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-间甲磺酰基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-对甲磺酰基苯磺酰基苦参乙烷；
12-N-对乙酰基苯磺酰基苦参乙烷。
6.药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的式Ⅰ化合物或其可药用盐，任选地，还包含药学可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备预防和/或治疗柯萨奇病毒B群所引发的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，所述柯萨奇病毒B群选自柯萨奇病毒B1、B2、B3、B5或B6。
9.权利要求7所述的用途，所述疾病选自心肌炎、心包炎、无菌性脑膜炎、流行性胸痛、胰腺炎、手足口病、肝炎、肺炎或凝血病变。
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