CN117486882A - 苦参碱类生物碱衍生物及其在制备多靶点多器官组织细胞损伤抑制剂中的应用 - Google Patents
苦参碱类生物碱衍生物及其在制备多靶点多器官组织细胞损伤抑制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及苦参碱类生物碱衍生物及其在制备多靶点多器官组织细胞损伤抑制剂中的应用，涉及药物技术领域。本发明利用半合成的方法得到了一系列结构新颖的苦参碱类生物碱衍生物，该类衍生物能够用于制备多靶点多器官、组织和细胞损伤和死亡抑制剂，其中，多靶点为抑制PP2B、BNP的同时激活ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS，可用于预防治疗或缓解由PP2B、BNP和ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS介导的相关疾病。本发明的苦参碱类生物碱衍生物可进一步开发应用于预防、治疗或缓解由上述靶点通路介导的多器官、组织和细胞损伤和死亡导致疾病的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及苦参碱类生物碱衍生物及其在制备多靶点多器官组织细胞损伤抑制剂中的应用。
背景技术
缺血所引起的细胞、组织、器官损伤是致死性疾病的主要原因，诸如动脉硬化导致的心肌梗死、脑卒中等。在缺血性疾病抢救和治疗过程中，医学家们渐渐发现，对细胞、组织和器官造成损伤的主要因素，不仅仅是缺血本身，更是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的细胞造成的，这种损伤叫做“缺血再灌注损伤”。在创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后再灌注损伤。缺血组织再灌注时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在多种器官中得到了证明。在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后再灌注组织的损伤。氧自由基除通过其特有的连锁式反应造成组织细胞广泛的氧化损伤之外，还可以诱导心、肝和肠粘膜等脏器的组织细胞凋亡。
创伤、失血性休克、大手术、心源性或者感染性休克等原发性损伤之后所出现的并发症一直是临床重症监护所面临的问题。液体复苏和正性肌力药物的应用可有效恢复微循环血流，减少缺血再灌注及供氧的紊乱时间。但过度的炎症反应-系统性炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能不全综合征(MODS)常常不可避免；随后出现的免疫抑制使得细菌病理性定植和过度生长导致的继发感染也是很常见的并发症。学者们根据一系列事件的认识提出了肠道是器官衰竭的“发动机”的概念。肠道作为外周最大的免疫器官，在各种创伤和疾病打击下所扮演的促炎角色也逐渐得到重视。根据淋巴途径和肠道的促炎作用，有学者提出MODS的肠“淋巴免疫通道”假说，即各种原因引起的肠缺血再灌注损伤，肠道和肠道相关淋巴组织产生并释放大量的细胞因子及炎症介质，通过各级淋巴管进入系统循环引起心、肝、脾、肺、肾、脑等远隔器官的损伤。肠道缺血再灌注、长期肠外营养可以影响肝功能、肠道通透性等，这种改变可能造成肠道免疫功能改变，各种细胞因子中保护性因子与有害因子之间失衡，也是造成肠道及其它器官损伤的原因。
心肌缺血的损伤是因为心肌缺氧、缺营养成分所造成心肌细胞坏死或暂时功能受损，多部分会发生传导阻滞下壁心肌梗死可能会导致完全性右束枝阻滞。而缺血再灌注损伤是因为血液HbO2中的氧与受损心肌细胞或坏死心肌细胞的溶解物质反应形成氧自由基对部分心肌有损伤作用。可分为3种类型：心肌顿抑、再灌注性心律失常和心肌坏死。表现为心肌细胞坏死、凋亡，线粒体功能障碍，脂质过氧化物增加，自由基大量生成，并导致恶性心律失常发生，左心室收缩力减弱，室内压下降等心肌功能的抑制。心脏功能受到影响，直接影响心脏的泵血功能，进而影响到脑、肝、肾、肺等其他重要脏器的营养供给和代谢活动。
脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理生理过程，是指当组织发生缺血并造成一定损伤后，经过积极恢复血流后损伤程度不减轻，反而加重的现象。随着老龄化的加剧，急性脑血管病越来越成为威胁人类生命健康、影响生活质量的疾病。缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等多种因素有关。大量研究表明，脑缺血再灌注可引起全身炎症反应综合征，表现为炎症细胞活化、大量炎症介质释放，各种炎症介质可播散至远隔器官如心、肺、肝、肾、胃肠等，引起全身性炎症反应，严重者可导致多器官功能障碍综合征。急性脑血管病可导致多器官损伤，继发心肌损伤、肺水肿、应激性溃疡、肾功能衰竭及代谢紊乱等。在老龄大鼠脑缺血再灌注损伤模型研究发现，脑缺血再灌注可引起心、肝、肾、胃肠等多个器官损伤，并引起一系列的神经体液调节系统的紊乱。
肢体缺血再灌注损伤是临床常见的病理过程，良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧供和营养物质并排出代谢产物的基本保证，各种原因造成的组织血液灌流量减少可使细胞发生缺血性损伤，而缺血组织器官恢复血液灌注则可能发生再灌注损伤，此连续的病理性损伤过程称为缺血再灌注损伤，缺血再灌注损伤往往会加重组织细胞功能代谢障碍及结构破坏。随着外科技术、重症监护技术和基础医学的日益进步，缺血再灌注损伤所造成的远离器官损伤，即非缺血区域组织器官损伤的现象日益引起人们的关注。较为常见的是下肢缺血再灌注损伤可导致心、肺、肾和血液系统的组织及功能的受损，其中心肺是最重要的受累靶器官，临床表现为心律失常、血压下降、肺水肿甚至呼吸和循环功能衰竭等。
关于缺血及缺血再灌注所致多器官、组织和细胞损伤、功能障碍及死亡，虽然部分动物实验启示可以通过尽早恢复血流，减少缺血时间，采用低流、低压、低温再灌注降低缺血器官代谢，减少代谢产物积聚，利用外源性SOD、别嘌呤醇等自由基清除剂降低自由基对细胞的损伤，但目前临床上仍无行之有效解决办法。
发明内容
本发明的目的是提供苦参碱类生物碱衍生物及其在制备多靶点多器官组织细胞损伤抑制剂中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一：提供一种苦参碱类生物碱衍生物，具有式VI或VII所示通式结构：
Ra选自中的一种；
Rb选自中的一种；
X、Y各自独立的选自-NH-、-O-；Z为O或无任何基团；m＝5～8的整数，更优选为5或8，n＝1或2。
本发明构建的苦参碱类生物碱衍生物由苦参碱类生物碱衍生物和噻吩-2/3-甲酸衍生物通过烷基链或烷氧基链连接而成，结构新颖。
本发明技术方案之二：提供上述苦参碱类生物碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式III所示化合物的合成：将式Ⅰ所示化合物经碱水解开环得到式II所示化合物，式II所示化合物与卤代Ra发生取代反应，之后进行碱水解脱除酯键上的Ra基团得到式III所示化合物；所述卤代Ra为RaCl或RaBr；
(2)式VI或式VII所示化合物的合成：
式III所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和HX(CH2)mYH发生取代反应得到式IV所示化合物；IV所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和RbOH发生取代反应得到式VI所示化合物；
式III所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和HX(CH2)2(OCH2CH2)nYH发生取代反应得到式V所示化合物；式V所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和RbOH发生取代反应得到式VII所示化合物：
；
Ra选自中的一种；
Rb选自中的一种；
X、Y各自独立的选自-NH-、-O-；Z为O或无任何基团；m＝5～8的整数，更优选为5或8，n＝1或2。
本发明VI、VII所示结构化合物的合成，选用资源极为丰富且相对可再生的豆科植物苦豆子等的有效成分苦参碱为基础原料，生产成本低。采用碱水解、取代反应，化学反应稳定，条件温和，操作简便，生产设备要求低，产率高。
进一步地，步骤(1)中，碱水解开环所用的碱水溶液浓度为10％～50％，式Ⅰ所示化合物与碱水溶液无具体添加比例限制，本领域技术人员能够根据试验成本进行调整，且不会对最终结果产生实质性影响；回流反应时间8h～12h；步骤(1)中，所述取代反应中，式II所示化合物、卤代Ra和碳酸钾的摩尔比为1:(2.5～3):2，式II所示化合物与溶剂(优选乙腈)无具体添加比例限制，本领域技术人员能够根据试验成本进行调整，且不会对最终结果产生实质性影响，回流反应时间为12h～18h；步骤(1)中，所述碱水解采用碱性醇溶液，所述碱性醇溶液中碱的浓度为10～50％，更优选为10～30％；碱性醇溶液中作为溶剂的醇溶液浓度为50％～95％，优选乙醇。反应原料与碱性醇溶液无具体添加比例限制，本领域技术人员能够根据试验成本进行调整，且不会对最终结果产生实质性影响，回流反应时间为8h～12h；
步骤(2)中，式III所示化合物与EDCI、HOBT或DMAP、HX(CH2)mYH或HX(CH2)2(OCH2CH2)nYH的添加量摩尔比为1:(1.5～2):(1.5～2):(1～1.5)，与溶剂(优选DMF)无具体添加比例限制，本领域技术人员能够根据试验成本进行调整，且不会对最终结果产生实质性影响，反应温度为60℃～120℃，反应时间为4h～12h；
步骤(2)中，式IV所示化合物或式V所示化合物与EDCI、HOBT或DMAP、RbOH的添加量摩尔比为1:(1.5～2):(1.5～2):(1～1.5)，与溶剂(优选DMF)无具体添加比例限制，本领域技术人员能够根据试验成本进行调整，且不会对最终结果产生实质性影响，反应温度60℃～120℃，时间为4h～12h。
本发明上述进一步优选的技术方案兼顾生产成本、产率和生产效率确定。
本发明技术方案之三：提供上述苦参碱类生物碱衍生物在制备多靶点多器官、组织、细胞损伤和/或死亡抑制剂中的应用。本发明通过药理实验证实了其具有多靶点多器官、组织和细胞损伤和死亡抑制剂的用途。
进一步地，所述多靶点包括：抑制PP2B和BNP的同时激活ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS的表达。
PP2B对多种细胞如心肌细胞、神经细胞、淋巴细胞等存在着促进凋亡作用，抑制PP2B可发挥抗凋亡作用。BNP是心力衰竭、心肌梗死、左心室肥厚诊断的标志物，除此之外，其他可产生水钠潴留、血容量增多的病症，均可导致血BNP、NT-proBNP水平升高，如库欣综合征、原发性醛固酮增多症、肝硬化等；本发明的药物处理可降低BNP水平，提示疾病治疗作用。VEGFA是内皮细胞(ECs)在体外和体内的生存因子。在体外，VEGFA可防止血清饥饿诱导的细胞凋亡。VEGFA还诱导ECs中抗凋亡蛋白Bcl-2和A1的表达。在体内，VEGFA以发育条件模式促进细胞生存。ESR1被激活，(1)激活PI3K-AKT-Bcl-2信号通路，发挥抗凋亡作用；(2)激活PI3K-AKT-eNOS-NO信号通路，发挥扩血管作用；(3)激活cAMP-PKA-CREB磷酸化并核移位，ADCY5负责高达80％cAMP的产生，CREB3L4是cAMP反应元件结合蛋白，二者的激活，cAMP信号增加，进而激活PKA，使cAMP效应原件结合蛋白CREB磷酸化并核移位；(4)激活PI3K-IKKs-NFκB核移位；(3)和(4)作用促进基因转录，发挥抗凋亡作用。本发明提供的苦参碱类生物碱衍生物精准多靶点联合作用，作用效果更佳，副作用更少。
本发明技术方案之四：提供上述苦参碱类生物碱衍生物作为PP2B、BNP抑制剂和/或ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS激动剂的应用。
本发明技术方案之五：提供一种药物组合物，包括上述式VI和/或VII所示结构化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物中的一种或任意几种。本发明通过盐及溶剂化物等操作，增大了衍生物的适用范围。
再进一步地，还包括药学上可接受的载体；所述载体为蛋白、叶酸、抗体、纳米材料中的一种或任意几种；所述药物组合物为片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、半固体制剂或液体制剂。本发明中，各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
更进一步地：所述药物组合物为片剂时，还包括以下材料中的任意一种或多种：黏合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂；
所述药物组合物为粉针剂时，还包括以下材料中的任意一种或多种：溶剂、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、乳化剂、吸附剂和络合剂；
所述药物组合物为丸剂时，还包括以下材料中的任意一种或多种：润湿剂、粘合剂、吸收剂和稀释剂；
所述药物组合物为半固体制剂时，还包括基质；
所述药物组合物为液体制剂时，还包括以下材料中的任意一种或多种：防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂和着色剂。
本发明通过上述制剂制备，能够更有效、更方便的发挥治疗效果。
本发明技术方案之六：提供上述药物组合物在制备多靶点多器官、组织、细胞损伤和/或死亡导致的疾病治疗药物中的应用。
进一步地，所述多靶点多器官、组织、细胞损伤和/或死亡为缺血及缺血再灌注所诱导，由PP2B、BNP、ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS介导。
本发明技术方案之七：提供上述药物组合物作为PP2B、BNP抑制剂和/或ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS激动剂的应用。
本发明在应用时，可单独给药、组合物给药或者多种药物联合给药。
由本发明上述苦参碱类生物碱衍生物制备的药物，原料价格低廉、工艺常规简单；精准对接缺血再灌注诱导的，由多靶点介导的多器官、组织、细胞损伤和死亡导致的相关疾病。
本发明公开了以下技术效果：
本发明利用半合成的方法得到了一系列结构新颖的苦参碱类生物碱衍生物，该类衍生物的结构由苦参碱类生物碱、烷基或烷氧基连接链及噻吩羧酸衍生物组成。本发明的苦参碱类生物碱衍生物能够用于制备多靶点多器官、组织和细胞损伤和死亡抑制剂，所述的多靶点为抑制PP2B、BNP的同时激活ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS，可用于预防治疗或缓解由PP2B、BNP和ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS介导的相关疾病。
本发明的苦参碱类生物碱衍生物可进一步开发应用于预防、治疗或缓解由上述靶点通路介导的多器官、组织和细胞损伤和死亡导致疾病的治疗药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1中A为代表性衍生物转录组测序差异基因途径富集通路图；B为代表性衍生物转录组测序差异基因火山图。
图2为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞形态及细胞凋亡的影响。
图3为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞ROS活力影响。
图4中A为PP2B沉默对H/R诱导心肌细胞PP2B蛋白表达量的影响；B为PP2B沉默对H/R诱导心肌细胞活力的影响。
图5为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞关键蛋白表达量的影响，其中，A为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞PP2B蛋白表达量的影响；B为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞BNP蛋白表达量的影响；C为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞ADCY5蛋白表达量的影响；D为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞CREB3L4蛋白表达量的影响；E为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞VEGFA蛋白表达量的影响；F为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞ESR1蛋白表达量的影响；G为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞eNOS蛋白表达量的影响。
图6为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞相关基因表达的影响，其中，A为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞PP2B基因表达的影响；B为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞BNP基因表达的影响；C为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞ADCY5基因表达的影响；D为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞CREB3L4基因表达的影响；E为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞VEGFA基因表达的影响；F为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞ESR1基因表达的影响；G为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞eNOS基因表达的影响。
图7为代表性衍生物对H/R诱导心肌细胞的保护活性。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
衍生物的合成：
本发明以下实施例中，所使用的溶剂及催化剂、脱水剂等可经市售所得。所用的缩写具有如下各自的定义：DMF，N,N-二甲基甲酰胺；PhMe，甲苯；EDCI，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；HOBT，1-羟基苯并三唑；DMAP，4-二甲氨基吡啶；reflux，回流；stir，搅拌。合成的化合物编号与结构之间的对应关系见表1。
表1化合物编号与结构对应表
实施例1
一种苦参碱类生物碱衍生物，其结构如下式IIIa1～X和IIIb1～X所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物IIIa1的制备方法具体包括以下步骤：将化合物Ia(248mg,1.0mmol，Z为无任何基团)加入到50％ KOH溶液(20ml)中加热回流8h。待反应液冷至室温，3N盐酸调至中性，旋蒸至干，丙酮10ml超声10min，过滤，滤液蒸干，得到化合物IIa粗品。化合物IIa粗品溶解于乙腈(20ml)中，加碳酸钾(2mmol)和氯化苄(2.5mmol)，回流12h，抽滤，滤液浓缩至干，加入10ml乙酸乙酯溶解残渣，乙酸乙酯水洗3次(每次10ml)，再用饱和NaCl水溶液洗有机相3次(每次10ml)，旋蒸乙酸乙酯层至干，得到黄色产物。上述黄色产物加入到10％ NaOH95％乙醇溶液(即以95％乙醇作为溶剂，配制的10％氢氧化钠溶液)中使溶解，回流12h，滴加3N盐酸调节pH为中性，滤过，滤液旋干，残渣以10ml乙酸乙酯超声10min使溶解，滤过，乙酸乙酯层蒸干，残渣以硅胶柱层析(氯仿-甲醇50:1～5:1)分离，得淡黄色固体(化合物IIIa1，Ra为苄基)，收率85％；C22H32N2O2.MS:[M]+ 356.2472.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.383(m,1H),1.443～1.723(m,12H),1.801(m,1H),2.348(m,2H),2.415(m,2H),2.786(m,3H),2.891(m,3H),3.664(dd,2H),7.299(m,5H)。
化合物IIIa2～X的制备方法与化合物IIIa1的不同之处在于，将氯化苄分别替换为o-甲基苄基氯、m-甲基苄基氯、p-甲基苄基氯、3,5-二甲基苄基溴、o-甲氧基苄基氯、m-甲氧基苄基氯、p-甲氧基苄基氯、3,5-二甲氧基苄基溴和噻吩-3-基甲基溴，分别得到对应化合物。
IIIa2(Ra为o-甲基苄基)，收率86％；C23H34N2O2.MS:[M]+ 370.2631.1H NMR略。
IIIa3(Ra为m-甲基苄基)，收率89％；C23H34N2O2.MS:[M]+ 370.2655.1H NMR略。
IIIa4(Ra为p-甲基苄基)，收率88％；C23H34N2O2.MS:[M]+ 370.2649.1H NMR略。
IIIa5(Ra为3,5-二甲基苄基)，收率90％；C24H36N2O2.MS:[M]+ 384.2783.1H NMR略。
IIIa6(Ra为o-甲氧基苄基)，收率87％；C23H34N2O3.MS:[M]+ 386.2588.1H NMR略。
IIIa7(Ra为m-甲氧基苄基)，收率84％；C23H34N2O3.MS:[M]+ 386.2552.1H NMR略。
IIIa8(Ra为p-甲氧基苄基)，收率86％；C23H34N2O3.MS:[M]+ 386.2563.1H NMR略。
IIIa9(Ra为3,5-二甲氧基苄基)，收率89％；C24H36N2O4.MS:[M]+ 416.2665.1H NMR略。
IIIaX(Ra为噻吩-3-基甲基)，收率83％；C20H30N2O2S.MS:[M]+ 362.2033.1H NMR略。
化合物IIIb1的制备方法具体包括以下步骤：将化合物Ib(264mg,1.0mmol，Z＝O)加入到10％ KOH溶液(20ml)中加热回流12h。待反应液冷至室温，3N盐酸调至中性，旋蒸至干，丙酮10ml超声10min，过滤，滤液蒸干，得到化合物IIb粗品。化合物IIb粗品溶解于乙腈(20ml)中，加碳酸钾(2mmol)和氯化苄(2.5mmol)，回流18h，抽滤，滤液浓缩至干，加入10ml乙酸乙酯溶解残渣，乙酸乙酯水洗3次(每次10ml)，再用饱和NaCl水溶液洗有机相3次(每次10ml)，旋蒸乙酸乙酯层至干，得到黄色产物。上述黄色产物加入到30％ NaOH 50％乙醇溶液(即以50％乙醇作为溶剂，配制的30％氢氧化钠溶液)中使溶解，回流18h，滴加3N盐酸调节pH为中性，滤过，滤液旋干，残渣以10ml乙酸乙酯超声10min使溶解，滤过，乙酸乙酯层蒸干，残渣以硅胶柱层析(氯仿-甲醇50:1～5:1)分离，得淡黄色固体(化合物IIIb1，Ra为苄基)，收率88％；C22H32N2O3.MS:[M]+ 372.2463.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.477(m,1H),1.576(m,6H),1.756(m,7H),2.343(m,3H),2.894(dd,1H),3.061(dd,1H),3.281(m,2H),3.411(m,2H),3.501(m,1H),3.660(dd,2H),7.299(m,5H)。
化合物IIIb2～X的制备方法与化合物IIIb1的不同之处在于，将氯化苄分别替换为o-甲基苄基氯、m-甲基苄基氯、p-甲基苄基氯、3,5-二甲基苄基溴、o-甲氧基苄基氯、m-甲氧基苄基氯、p-甲氧基苄基氯、3,5-二甲氧基苄基溴和噻吩-3-基甲基溴，分别得到对应化合物。
IIIb2(Ra为o-甲基苄基)，收率89％；C23H34N2O3.MS:[M]+ 386.2571.1H NMR略。
IIIb3(Ra为m-甲基苄基)，收率91％；C23H34N2O3.MS:[M]+ 386.2545.1H NMR略。
IIIb4(Ra为p-甲基苄基)，收率89％；C23H34N2O3.MS:[M]+ 386.2567.1H NMR略。
IIIb5(Ra为3,5-二甲基苄基)，收率88％；C24H36N2O3.MS:[M]+ 400.2733.1H NMR略。
IIIb6(Ra为o-甲氧基苄基)，收率91％；C23H34N2O4.MS:[M]+ 402.2541.1H NMR略。
IIIb7(Ra为m-甲氧基苄基)，收率89％；C23H34N2O4.MS:[M]+ 402.2535.1H NMR略。
IIIb8(Ra为p-甲氧基苄基)，收率87％；C23H34N2O4.MS:[M]+ 402.2528.1H NMR略。
IIIb9(Ra为3,5-二甲氧基苄基)，收率84％；C24H36N2O5.MS:[M]+ 432.2662.1H NMR略。
IIIbX(Ra为噻吩-3-基甲基)，收率85％；C20H30N2O3S.MS:[M]+ 378.1961.1H NMR略。
实施例2
一种苦参碱类生物碱衍生物，其结构如下式IVa1～X1～45～8注和IVb1～X1～45～8所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物IVa11～25～8的制备方法具体包括以下步骤：将化合物IIIa1(356mg,1.0mmol,Z为无任何基团)溶于DMF(10mL)中，加入EDCI(1.5mmol)，DMAP(1.5mmol)，分别与1,5-戊二醇(1.0mmol)、1,8-辛二醇(1.5mmol)、5-氨基-1-戊醇(1.5mmol)、8-氨基-1-辛醇(1.5mmol)，60℃加热搅拌12h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后分别得到化合物IVa115(产率84％)、IVa118(产率83％)、IVa125(产率87％)和IVa128(产率85％)。检测结果如下：IVa115，C27H42N2O3.MS:[M]+ 442.3182.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.387(m,1H),1.457～1.742(m,18H),1.805(m,1H),2.362(t,2H),2.418(m,2H),2.810(m,3H),2.891(m,3H),3.552(dd,2H),3.664(dd,2H),4.080(m,3H),7.299(m,5H)；IVa118，C30H48N2O3.MS:[M]+ 484.3687.1H NMR略；IVa125，C27H43N3O2.MS:[M]+ 441.3352.1H NMR略；IVa128，C30H49N3O2.MS:[M]+ 483.3815.1H NMR略。
化合物IVa13～45～8的制备方法具体包括以下步骤：将化合物IIIa1(356mg,1.0mmol,无Z)溶于DMF(10mL)中，加入EDCI(2.0mmol)，HOBT(2.0mmol)，分别与1,5-戊二胺(1.0mmol)、1,8-辛二胺(1.5mmol)、5-氨基-1-戊醇(1.5mmol)、8-氨基-1-辛醇(1.5mmol)，120℃加热搅拌4h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后分别得到化合物IVa135(产率88％)、IVa138(产率86％)、IVa145(产率89％)和IVa148(产率88％)。检测结果如下：IVa135，C27H43N4O.MS:[M]+ 439.3481.1H NMR略；IVa138，C30H49N4O.MS:[M]+481.3916.1H NMR略；IVa145，C27H42N3O2.MS:[M]+ 440.3265.1H NMR略；IVa148，C30H48N3O2.MS:[M]+ 482.3772.1H NMR略。
化合物IVa2～X1～45～8的制备方法与IVa11～45～8的不同之处在于，分别以IIIa2～X代替IIIa1，经反应，分离，分别得到系列化合物IVa2～X1～45～8，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物IVb1～X1～45～8的制备方法与IVa1～X1～45～8的不同之处在于，分别以IIIb1～X代替IIIa1～X，经反应，分离，分别得到系列化合物IVb1～X1～45～8，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
注：IVa1～X1～45～8含义同IVa(1～X)(1～4)(5～8)，对应表1中不同的化合物，其余同理。
实施例3
一种苦参碱类生物碱衍生物，其结构如下式Va1～X1～41～2和Vb1～X1～41～2所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物Va11～21～2的制备方法具体包括以下步骤：将化合物IIIa1(356mg,1.0mmol，Z为无任何基团)溶于DMF(10mL)中，加入EDCI(1.5mmol)，DMAP(1.5mmol)，分别与二乙二醇(1.0mmol)、三乙二醇(1.2mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(1.3mmol)、2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(1.1mmol)，80℃加热搅拌10h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后分别得到化合物Va111(产率87％)、Va112(产率89％)、Va121(产率84％)和Va122(产率88％)。检测结果如下：Va111，C26H40N2O4.MS:[M]+ 444.2946.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.387(m,1H),1.458～1.723(m,12H),1.801(m,1H),2.368(t,2H),2.415(m,2H),2.810(m,3H),2.888(m,3H),3.579(m,4H),3.660(m,4H),4.241(m,2H),4.402(t,1H),7.299(m,5H)；Va112，C28H44N2O5.MS:[M]+ 488.3249.1H NMR略；Va121，C26H41N3O3.MS:[M]+443.3157.1H NMR略；Va122，C28H45N3O4.MS:[M]+ 487.3422.1H NMR略。
化合物Va13～41～2的制备方法具体包括以下步骤：将化合物IIIa1(356mg,1.0mmol,无Z)溶于DMF(10mL)中，加入EDCI(1.7mmol)，HOBT(1.7mmol)，分别与2,2-氧双(乙胺)(1.5mmol)、1,8-二氨基-3,6-二氧辛烷(1.2mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(1.5mmol)、2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(1.4mmol)，100℃加热搅拌6h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后分别得到化合物Va131(产率84％)、Va132(产率86％)、Va141(产率85％)和Va142(产率82％)。检测结果如下：Va131，C26H42N4O2.MS:[M]+ 442.3318.1HNMR略；Va132，C28H46N4O3.MS:[M]+ 486.3541.1H NMR略；Va141，C26H41N3O3.MS:[M]+443.3168.1H NMR略；Va142，C28H45N3O4.MS:[M]+ 487.3443.1H NMR略。
化合物Va2～X1～41～2的制备方法与Va11～41～2的不同之处在于，分别以IIIa2～X代替IIIa1，经反应，分离，分别得到系列化合物Va2～X1～41～2，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物Vb1～X1～41～2的制备方法与Va1～X1～41～2的不同之处在于，分别以IIIb1～X代替IIIa1～X，经反应，分离，分别得到系列化合物Vb1～X1～41～2，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
实施例4
一种苦参碱类生物碱衍生物，其结构如下式VIa1～X1～45～81～14和VIb1～X1～45～81～14所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物VIa1151～14的制备方法具体包括以下步骤：将化合物IVa115(442mg,1.0mmol,Z为无任何基团)溶于DMF(10mL)中，加入EDCI(1.8mmol)，DMAP(1.8mmol)，分别与噻吩-2-甲酸(1.4mmol)、噻吩-3-甲酸(1.2mmol)、3-氯噻吩-2-甲酸(1.1mmol)、4-氯噻吩-2-甲酸(1.3mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(1.5mmol)、2-氯噻吩-3-甲酸(1.2mmol)、4-氯噻吩-3-甲酸(1.5mmol)、5-氯噻吩-3-甲酸(1.4mmol)、3-硝基噻吩-2-甲酸(1.2mmol)、4-硝基噻吩-2-甲酸(1.4mmol)、5-硝基噻吩-2-甲酸(1.1mmol)、2-硝基噻吩-3-甲酸(1.5mmol)、4-硝基噻吩-3-甲酸(1.4mmol)、5-硝基噻吩-3-甲酸(1.3mmol)，60℃加热搅拌12h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后分别得到化合物VIa1151(产率88％)、VIa1152(产率85％)、VIa1153(产率89％)、VIa1154(产率87％)、VIa1155(产率82％)、VIa1156(产率85％)、VIa1157(产率89％)、VIa1158(产率81％)、VIa1159(产率87％)、VIa11510(产率88％)、VIa11511(产率86％)、VIa11512(产率90％)、VIa11513(产率85％)、VIa11514(产率82％)。检测结果如下：VIa1151，C32H44N2O4S.MS:[M]+ 552.3023.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.387(m,1H),1.461～1.830(m,19H),2.362(t,2H),2.415(m,2H),2.786(m,3H),2.891(m,3H),3.664(dd,2H),4.054(t,2H),4.230(t,2H),7.137(dd,1H),7.299(m,5H),7.682(dd,1H),7.749(dd,1H)；VIa1152，C32H44N2O4S.MS:[M]+ 552.3016.1H NMR略；VIa1153，C32H43ClN2O4S.MS:[M]+ 586.2631.1H NMR略；VIa1154，C32H43ClN2O4S.MS:[M]+ 586.2628.1HNMR略；VIa1155，C32H43ClN2O4S.MS:[M]+ 586.2643.1H NMR略；VIa1156，C32H43ClN2O4S.MS:[M]+586.2632.1H NMR略；VIa1157，C32H43ClN2O4S.MS:[M]+ 586.2648.1H NMR略；VIa1158，C32H43ClN2O4S MS:[M]+ 586.2626.1H NMR略；VIa1159，C32H43N3O6S.MS:[M]+ 597.2862.1HNMR略；VIa11510，C32H43N3O6S.MS:[M]+ 597.2885.1H NMR略；VIa11511，C32H43N3O6S.MS:[M]+597.2871.1H NMR略；VIa11512，C32H43N3O6S.MS:[M]+ 597.2882.1H NMR略；VIa11513，C32H43N3O6S.MS:[M]+ 597.2875.1H NMR略；VIa11514，C32H43N3O6S.MS:[M]+ 597.2869.1H NMR略。
化合物VIa1181～14、VIa1451～14、VIa1481～14的制备方法与VIa1151～14的不同之处在于，分别以IVa118、IVa145、IVa148代替IVa115，经反应，分离，分别得到系列化合物VIa1181～14、VIa1451～14、VIa1481～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物VIa1251～14、VIa1281～14、VIa1351～14、VIa1381～14的制备方法与VIa1151～14、VIa1181～14、VIa1451～14、VIa1481～14的不同之处在于，分别以IVa125、IVa128、IVa135、IVa138代替IVa115，以HOBT等摩尔量代替DMAP，经反应，分离，分别得到系列化合物VIa1251～14、VIa1281～14、VIa1351～14、VIa1381～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物VIa2～X1～45～81～14的制备方法与VIa11～45～81～14的不同之处在于，分别以IVa2～X1～45～8代替IVa11～45～8，经反应，分离，分别得到系列化合物VIa2～X1～45～81～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物VIb1～X1～45～81～14的制备方法与VIa1～X1～45～81～14的不同之处在于，分别以IVb1～X1～45～8代替IVa1～X1～45～8，经反应，分离，分别得到系列化合物VIb1～X1～45～81～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
实施例5
一种苦参碱类生物碱衍生物，其结构如下式VIIa1～X1～41～21～14和VIIb1～X1～41～21～14所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物VIIa1111～14的制备方法具体包括以下步骤：将化合物Va111(444mg,1.0mmol,Z为无任何基团)溶于DMF(10mL)中，加入EDCI(1.8mmol)，DMAP(1.8mmol)，分别与噻吩-2-甲酸(1.4mmol)、噻吩-3-甲酸(1.2mmol)、3-氯噻吩-2-甲酸(1.1mmol)、4-氯噻吩-2-甲酸(1.3mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(1.5mmol)、2-氯噻吩-3-甲酸(1.2mmol)、4-氯噻吩-3-甲酸(1.5mmol)、5-氯噻吩-3-甲酸(1.4mmol)、3-硝基噻吩-2-甲酸(1.2mmol)、4-硝基噻吩-2-甲酸(1.4mmol)、5-硝基噻吩-2-甲酸(1.1mmol)、2-硝基噻吩-3-甲酸(1.5mmol)、4-硝基噻吩-3-甲酸(1.4mmol)、5-硝基噻吩-3-甲酸(1.3mmol)，60℃加热搅拌12h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后分别得到化合物VIIa1111(产率90％)、VIIa1112(产率89％)、VIIa1113(产率87％)、VIIa1114(产率92％)、VIIa1115(产率86％)、VIIa1116(产率88％)、VIIa1117(产率83％)、VIIa1118(产率87％)、VIIa1119(产率84％)、VIIa11110(产率85％)、VIIa11111(产率89％)、VIIa11112(产率92％)、VIIa11113(产率89％)、VIIa11114(产率83％)。检测结果如下：VIIa1111，C31H42N2O5S.MS:[M]+ 554.2832.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.387(m,1H),1.458～1.723(m,12H),1.801(m,1H),2.368(t,2H),2.415(m,2H),2.810(m,3H),2.891(m,3H),3.657(m,2H),3.686(m,2H),3.737(m,2H),4.247(m,2H),4.449(dt,2H),7.137(dd,1H),7.299(m,5H),7.692(dd,1H),7.749(dd,1H)；VIIa1112，C31H42N2O5S.MS:[M]+ 554.2841.1H NMR略；VIIa1113，C31H41ClN2O5S.MS:[M]+ 588.2423.1HNMR略；VIIa1114，C31H41ClN2O5S.MS:[M]+ 588.2435.1H NMR略；VIIa1115，C31H41ClN2O5S.MS:[M]+ 588.2418.1H NMR略；VIIa1116，C31H41ClN2O5S.MS:[M]+ 588.2428.1H NMR略；VIIa1117，C31H41ClN2O5S.MS:[M]+ 588.2439.1H NMR略；VIIa1118，C31H41ClN2O5S.MS:[M]+588.2409.1H NMR略；VIIa1119，C31H41N3O7S.MS:[M]+ 599.2669.1H NMR略；VIIa11110，C31H41N3O7S.MS:[M]+ 599.2675.1H NMR略；VIIa11111，C31H41N3O7S.MS:[M]+ 599.2657.1HNMR略；VIIa11112，C31H41N3O7S.MS:[M]+ 599.2651.1H NMR略；VIIa11113，C31H41N3O7S.MS:[M]+599.2673.1H NMR略；VIIa11114，C31H41N3O7S.MS:[M]+ 599.2681.1H NMR略。
化合物VIIa1121～14、VIIa1411～14、VIIa1421～14的制备方法与VIIa1111～14的不同之处在于，分别以Va112、Va141、Va142代替Va111，经反应，分离，分别得到系列化合物VIIa1121～14、VIIa1411～14、VIIa1421～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物VIIa1211～14、VIIa1221～14、VIIa1311～14、VIIa1321～14的制备方法与VIIa1111～14、VIIa1121～14、VIIa1411～14、VIIa1421～14的不同之处在于，分别以Va121、Va122、Va131、Va132代替Va111，以HOBT等摩尔量代替DMAP，经反应，分离，分别得到系列化合物VIIa1211～14、VIIa1221～14、VIIa1311～14、VIIa1321～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物VIIa2～X1～41～21～14的制备方法与VIIa11～41～21～14的不同之处在于，分别以Va2～X1～41～2代替Va11～41～2，经反应，分离，分别得到系列化合物VIIa2～X1～41～21～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
化合物VIIb1～X1～41～21～14的制备方法与VIIa1～X1～41～21～14的不同之处在于，分别以Vb1～X1～41～2代替Va1～X1～41～2，经反应，分离，分别得到系列化合物VIIb1～X1～41～21～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
实施例6
一种苦参碱类生物碱衍生物光学异构体，其结构如下式alloVIa1～X1～45～81～14、alloVIb1～X1～45～81～14、alloVIIa1～X1～41～21～14和alloVIIb1～X1～41～21～14所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物alloVIIa1111的制备方法具体包括以下步骤：将化合物VIIa1111(554mg,1.0mmol,Z为无任何基团)溶于PhMe(50mL)中，加入shvo's catalyst(0.04mmol)，100℃加热搅拌24h，减压回收溶剂，得到固体，硅胶柱层析分离，干燥后得到化合物alloVIa1111(产率94％)。检测结果如下：alloVIIa1111，C31H42N2O5S.MS:[M]+ 554.2832.1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ1.366(dd,1H),1.445～1.726(m,12H),1.847(m,1H),2.327(dt,1H),2.368(m,3H),2.761(dd,3H),2.916(dddd,2H),2.988(dd,1H),3.664(dd,2H),3.686(dt,2H),3.736(ddd,2H),4.247(m,2H),4.452(dt,2H),7.139(dd,1H),7.299(m,5H),7.693(dd,1H),7.749(dd,1H)。
化合物alloVIa1～X1～45～81～14、alloVIb1～X1～45～81～14、alloVIIa1～X1～41～21～14(除alloVIIa1111以外)、alloVIIb1～X1～41～21～14的制备方法与alloVIIa1111的不同之处在于，分别以VIa1～X1～45～81～14、VIb1～X1～45～81～14、VIIa1～X1～41～21～14(除VIIa1111以外)、VIIb1～X1～41～21～14代替VIIa1111，经100℃加热搅拌12～24h，柱层析分离，分别得到系列化合物alloVIa1～X1～45～81～14、alloVIb1～X1～45～81～14、alloVIIa1～X1～41～21～14(除alloVIIa1111以外)、alloVIIb1～X1～41～21～14，并采用MS和NMR确证了其化学结构，结构确证过程略。
实施例7
一种苦参碱类生物碱衍生物盐酸盐，其结构如下式VIa1～X1～45～81～14hydrochloride、VIb1～X1～45～81～14hydrochloride、VIIa1～X1～41～21～14hydrochloride、VIIb1～X1～41～21～14hydrochloride、alloVIa1～X1～45～81～14hydrochloride、alloVIb1～X1～45～81～14hydrochloride、alloVIIa1～X1～41～21～14hydrochloride和alloVIIb1～X1～41～21～14hydrochloride所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物VIIa1111hydrochloride的制备方法具体包括以下步骤：将化合物VIIa1111(554mg,1.0mmol，Z为无任何基团)加入10ml 50％乙醇溶液中，加入2N盐酸，回流1h，趁热过滤，冻干得到化合物VIIa1111hydrochloride(产率98％)。经X-射线单晶衍射，确定其结构为VIIa1111hydrochloride C31H43ClN2O5S。结构确证过程略。
化合物VIa1～X1～45～81～14hydrochloride、VIb1～X1～45～81～14hydrochloride、VIIa1～X1～41～21～14hydrochloride(除VIIa1111hydrochloride以外)、VIIb1～X1～41～21～14hydrochloride的制备方法与VIIa1111hydrochloride的不同之处在于，分别以VIa1～X1～45～81～14、VIb1～X1～45～81～14、VIIa1～X1～41～21～14(除VIIa1111以外)、VIIb1～X1～41～21～14代替VIIa1111，经回流0.5-2h，趁热过滤，冻干，分别得到系列化合物VIa1～X1～45～81～14hydrochloride、VIb1～X1～45～81～14hydrochloride、VIIa1～X1～41～21～14hydrochloride(除VIIa1111hydrochloride以外)、VIIb1～X1～41～21～14hydrochloride，结构确证过程略。
实施例8
一种苦参碱类生物碱衍生物水合物，其结构如下式VIa1～X1～45～81～14hydrate、VIb1～X1～45～81～14hydrate、VIIa1～X1～41～21～14hydrate、VIIb1～X1～41～21～14hydrate、alloVIa1～X1～45～81～14hydrate、alloVIb1～X1～45～81～14hydrate、alloVIIa1～X1～41～21～14hydrate和alloVIIb1～X1～41～21～14hydrate所示，其制备过程中的反应流程如下所示：
化合物VIIa1111hydrate的制备方法具体包括以下步骤：将化合物VIIa1111(554mg,1.0mmol，Z为无任何基团)溶10mL丙酮，过滤，滤液中滴加水3mL混匀，静止，缓慢析出沉淀，过滤，残渣环境湿度室温下干燥，得到VIIa1111hydrate，收率92％。经X-单晶衍射测定其为VIIa1111的一水合物C31H42N2O5S·H2O。结构鉴定过程略。
化合物VIa1～X1～45～81～14hydrate、VIb1～X1～45～81～14hydrate、VIIa1～X1～41～21～14hydrate(除VIIa1111hydrate以外)、VIIb1～X1～41～21～14hydrate的制备方法与VIIa1111hydrate的不同之处在于，分别以VIa1～X1～45～81～14、VIb1～X1～45～81～14、VIIa1～X1～41～21～14(除VIIa1111以外)、VIIb1～X1～41～21～14代替VIIa1111，经反应，析出沉淀，过滤，残渣环境湿度室温下干燥，分别得到系列化合物VIa1～X1～45～81～14hydrate、VIb1～X1～45～81～14hydrate、VIIa1～X1～41～21～14hydrate(除VIIa1111hydrate以外)、VIIb1～X1～41～21～14hydrate，结构确证过程略。
生物活性测试：
通过细胞实验和动物实验，开展了本发明合成的苦参碱类生物碱衍生物对缺血及缺血再灌注诱导的心、脑、肝、肾、神经元、上皮细胞、免疫细胞等多种类细胞、组织、脏器的损伤、致凋亡作用和功能影响研究，结果发现大多数合成的苦参碱类生物碱衍生物具有较好的作用，可以通过进一步的实验被开发为预防、缓解和治疗上述模型模拟的相关疾病的药物。但由于篇幅有限，现仅对心肌细胞实验和肢体缺血再灌注致多器官损伤实验作如实施例9、实施例10的描述。
实施例9：细胞实验
1实验材料与仪器
DMEM培养基(海克隆生物)；胎牛血清(澳洲Clark)；双抗、胰蛋白酶、PBS；CCK-8；RIPA裂解液。Avanti TM J-3OI冷冻离心机(海南赫敏)；Spectra MAX 190酶标仪(上海美谷)；流式细胞仪(美国Betcon Dickinson)；倒置荧光显微镜(德国Leica)；ChemStudio SA2显影仪(德国Analytik Jena AG)。
2实验方法
2.1实验细胞株大鼠心肌细胞(H9C2)购自于武汉普诺赛生命科技有限公司。
2.2苦参碱类生物碱衍生物对缺氧/复氧(H/R)后细胞活性的测定
常规方法培养，细胞预给药处理，然后进行H/R，采用CCK-8法测定不同浓度(1、5、10、20、50、100μM)的苦参碱类生物碱衍生物对于H9C2细胞活力的影响。
2.3转录组学测序
H9C2细胞以1×106细胞/孔的密度接种于6孔板中12h，然后用代表性衍生物VIIa1413hydrochloride(20μM)预处理2h，而对照组不给药，然后对细胞进行H/R建模。建模后使用TRIzol试剂从H9C2细胞中提取总RNA，用于转录组高通量测序。测序后对两组进行差异表达分析，并利用KEGG数据库进行通路聚类分析。
2.4Hoechst 33258/PI染色对H9C2细胞凋亡的形态学评估
使用Hoechst染色试剂盒，取出细胞(2.3中)去除培养基，使用PBS清洗三遍，加入5μL Hoechst 33258染色液，5μl PI染色液，在37℃的细胞培养箱中孵育20min，然后使用PBS清洗三遍。直接在荧光显微镜下观察。
2.5酶活性测定
给药处理后的细胞利用细胞刮刀进行收集，试剂盒测定酶活力并使用CREB3L4抑制剂666-15、ESR1抑制剂AZD9496maleate进行验证。
2.6ROS含量测定DCFH-DA染色，利用流式细胞仪进行检测。
2.7相关蛋白表达测定
PP2B基因沉默及细胞活性测定，并对代表性衍生物VIa73511、VIIbX438hydrate、VIIa1413hydrochloride预处理的H9C2细胞中的PP2B、BNP、ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ERS1、eNOS蛋白表达量进行检测，以β-actin为对照，使用Image J软件分析蛋白印迹。
2.8RT-qPCR
用TRIzol试剂提取H9C2细胞总RNA，然后用RT-qPCR试剂盒在55℃反应5分钟，再在90℃反应20秒，再将总RNA逆转录成cDNA。然后，将10μL绿色qPCR SuperMix、0.8μL上游和下游引物混合物和2μL cDNA模板混合用于DNA扩增。根据循环阈值(Ct)的值，通过计算目的基因的相对表达水平。
2.9分子对接
使用Chem3D绘制衍生物的三维结构，然后下载受体蛋白并运行Autodock程序进行分子对接，用Discovery studio visualizer 2020对结果进行可视化。
2.10统计学处理
所有数据采用Prism 9(GraphPad)统计软件进行统计学分析，数据以Mean±SD表示，各组间比较采用t检验结合单因素方差分析，P＜0.05为差异且有统计学意义，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
3实验结果
3.1衍生物的H/R保护活性
从对H9C2的细胞保护活性来看，本发明合成的苦参碱类生物碱衍生物大部分具有较强的H/R保护作用，其EC50值见表2。
表2.衍生物预保护H/R模型下H9C2细胞的EC50值(μM)
3.2转录组测序差异基因分析
模型组(M)和代表性衍生物VIIa1413hydrochloride组(Y)中的DEGs通过KEGG途径富集。如图1所示选择具有最可靠富集显著性(即最小Q值)的前20条途径来呈现结果。其中，我们选择了最相关并且差异最显著的雌激素信号通路、松弛素信号通路和cGMP-PKG信号通路。通过火山图发现，衍生物能够显著对抗H/R诱导上述通路相关基因PP2B、BNP、ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS表达量变化。
3.3苦参碱类碱衍生物对于H9C2细胞凋亡的形态学评估
在荧光显微镜下使用Hoechst33258/PI双染色观察H9C2细胞的凋亡和坏死，结果如图2所示。H9C2细胞在正常状态下经染色后可见染色质均匀分布，呈现较为暗淡的蓝色荧光。凋亡细胞的特征是细胞核的浓缩和染色质过多，聚集在核膜上，甚至变为固结或碎裂。坏死细胞用PI染色。与H/R组相比，随着代表性衍生物VIIa1413hydrochloride剂量的增加，凋亡和坏死细胞的数量逐渐降低，其最佳剂量(20μM)并优于阳性对照atenolol(10μM)。结果表明，衍生物以剂量依赖的方式保护心肌细胞，减轻H/R造成的心肌细胞损伤。
3.4衍生物的酶活性
利用ELISA检测方法对雌激素信号通路、松弛素信号通路和cGMP-PKG信号通路等三条关键信号通路中的关键蛋白进行了酶活性测定，得出本发明合成的苦参碱类生物碱衍生物的半数抑制浓度或半数有效浓度(细胞内酶活性与空白组相比)，结果如表3-表7所示。
表3.H/R模型下H9C2细胞内衍生物对PP2B蛋白酶的IC50值(μM)
表4.H/R模型下H9C2细胞内衍生物对CREB3L4蛋白酶的EC50值(μM)
表5.CREB3L4抑制剂666-15对化合物EC50的影响
| 化合物 | EC50 | 化合物+666-15 | EC50 |
| VIa5257 | 5 | VIa5257+666-15 | 158 |
| VIb9183hydrochloride | 2 | VIb9183hydrochloride+666-15 | 36 |
| alloVIa3255hydrate | 9 | alloVIa3255hydrate+666-15 | 172 |
| alloVIb92512 | 15 | alloVIb92512+666-15 | ＞200 |
| VIIa6427hydrochloride | 1 | VIIa6427hydrochloride+666-15 | 29 |
| VIIb34112hydrate | 3 | VIIb34112hydrate+666-15 | 32 |
| alloVIIb93211hydrochloride | 4 | alloVIIb93211hydrochloride+666-15 | 41 |
| alloVIIb84210 | 8 | alloVIIb84210+666-15 | 88 |
表6.H/R模型下H9C2细胞内衍生物对ESR1蛋白酶的EC50值(μM)
表7.ESR1抑制剂AZD9496maleate对化合物EC50的影响
| 化合物 | EC50 | 化合物+AZD9496maleate | EC50 |
| VIa1359 | 8 | VIa5257+AZD9496maleate | 167 |
| VIb73511hydrochloride | 1 | VIb9183hydrochloride+AZD9496maleate | 42 |
| alloVIa2481hydrate | 7 | alloVIa3255hydrate+AZD9496maleate | 145 |
| alloVIb3252 | 12 | alloVIb92512+AZD9496maleate | 189 |
| VIIa4112hydrochloride | 0.8 | VIIa6427hydrochloride+AZD9496maleate | 26 |
| VIIb5315hydrate | 0.7 | VIIb34112hydrate+AZD9496maleate | 34 |
| alloVIIb6216hydrochloride | 0.6 | alloVIIb93211hydrochloride+AZD9496maleate | 45 |
| alloVIIb7327 | 6 | alloVIIb84210+AZD9496maleate | 75 |
以上数据说明：本发明合成的大多数苦参碱类生物碱衍生物对H/R处理的H9C2细胞内PP2B蛋白酶具有显著抑制作用，对CREB3L4、ESR1具有显著激活作用，抑制剂能够显著抑制本发明合成苦参碱类生物碱衍生物所致CREB3L4、ESR1的表达量变化。
3.5衍生物对ROS的活性
采用DCFH-DA荧光探针方法进行ROS的活性验证。结果如图3显示：代表性苦参碱类生物碱衍生物VIa73511、VIIbX438hydrate、VIIa1413hydrochloride可以显著降低因H/R所造成的胞内ROS激增。
3.6蛋白印迹法进行相关蛋白的活性验证
采用蛋白印迹法进行相关蛋白的活性验证；以及对PP2B沉默后的细胞活性检测。结果如图4，5显示：H/R后H9C2细胞中PP2B蛋白表达量显著增加，基因沉默后H/R组PP2B表达量降低。同时PP2B沉默后，BNP表达量降低，并且H9C2在H/R下细胞活性显著增加，说明抑制PP2B的表达可以显著提高H9C2在H/R下的活性，并且代表性苦参碱类生物碱衍生物VIa73511、VIIbX438hydrate、VIIa1413hydrochloride与模型组相比都可以显著降低PP2B及BNP的表达，并且同时激活ADCY5及其下游蛋白CREB3L4和VEGFA、以及ESR1及其下游蛋白eNOS的表达。
3.7RT-PCR
选择关键蛋白的相关基因PP2B、BNP、ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1和eNOS进行验证见图6。结果发现相对空白组，H/R后的PP2B、BNP显著升高，ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1和eNOS显著降低。经代表性苦参碱类生物碱衍生物VIIa1413hydrochloride处理的H9C2细胞基因PP2B、BNP产生了明显的抑制作用，对基因ADCY5、CREB3L4、VEGFA显著激活作用，并表现出显著的剂量依赖性，这与上述测序结果和蛋白表达情况相吻合，进一步说明PP2B、BNP和ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1和eNOS是本发明合成的苦参碱类生物碱衍生物保护心肌缺血再灌注损伤的关键靶点。
3.8分子对接
将本发明合成的衍生物与关键蛋白ERS1、PP2B和ADCY5进行分子对接，对接分数见表8～表10。结果显示大部分衍生物与关键蛋白具有较好的对接能(小于-5kcal/mol)，提示本发明所合成的衍生物与上述关键蛋白可较好的对接，进而发挥激活或抑制作用。
表8.衍生物与ESR1蛋白分子对接分数(kcal/mol)
表9.衍生物与PP2B蛋白分子对接分数(kcal/mol)
表10.衍生物与ADCY5蛋白分子对接分数(kcal/mol)
/>
本发明合成的大多数衍生物具有极强地抗H/R诱导细胞损伤和死亡作用，其对H/R诱导的细胞损伤和死亡的保护作用与PP2B、BNP、ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ERS1、eNOS等关键基因调控有关。PP2B对多种细胞如心肌、神经细胞、淋巴细胞等存在着促进凋亡作用，抑制PP2B可发挥抗凋亡作用。BNP是心力衰竭、心肌梗死、左心室肥厚诊断的标志物，除此之外，其他可产生水钠潴留、血容量增多的病症，均可导致血BNP、NT-proBNP水平升高，如库欣综合征、原发性醛固酮增多症、肝硬化等；本发明的药物处理可降低BNP水平，提示疾病治疗作用。VEGFA是内皮细胞(ECs)在体外和体内的生存因子。在体外，VEGFA可防止血清饥饿诱导的细胞凋亡。VEGFA还诱导ECs中抗凋亡蛋白Bcl-2和A1的表达。在体内，VEGFA以发育条件模式促进细胞生存。ESR1被激活，(1)激活PI3K-AKT-Bcl-2信号通路，发挥抗凋亡作用；(2)激活PI3K-AKT-eNOS-NO信号通路，发挥扩血管作用；(3)激活cAMP-PKA-CREB磷酸化并核移位，ADCY5负责高达80％cAMP的产生，CREB3L4是cAMP反应元件结合蛋白，二者的激活，cAMP信号增加，进而激活PKA，使cAMP效应原件结合蛋白CREB磷酸化并核移位；(4)激活PI3K-IKKs-NFκB核移位；(3)和(4)作用促进基因转录，发挥抗凋亡作用。本发明提供的衍生物精准多靶点联合作用，作用效果较好。
实施例10：代表性衍生物对肢体缺血再灌注致多器官损伤的预防作用实验
1材料、试剂与仪器
1.1材料与试剂
谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒均购于南京建成生物工程研究所。
1.2仪器
便携式全自动干式生化分析仪(成都斯马特科技有限公司)；F6/10手持式匀浆机(上海净信实业发展有限公司)。ABS320-4N型分析天平(上海岛韩实业有限公司)；CT14D台式高速离心机(天美科学仪器有限公司)。
2试验方法
2.1实验动物与分组
Wistar大鼠，雌雄各半(7-8周龄，体重220-280g)。动物饲养环境：温度为23±2℃，相对湿度为55％左右，12h光照/黑暗循环，开始实验前适应性饲养7天。大鼠随机分组，每组6只，对照组(行假手术处理)，模型组(下肢缺血再灌注组)，化合物VIIa1413hydrochloride低、中、高剂量组(10、20、40mg/kg)。
2.2动物模型及给药
再灌注组大鼠腹腔注射20％乌拉坦(2ml)和氯胺酮(40mg/kg)麻醉，微血管夹夹闭双侧股动脉，确保下肢动脉供血中断，2h后取缺血下肢骨骼肌留超微病理标本，取出微血管夹，恢复血供5h后，股动脉取血、处死；对照组行假手术处理。化合物VIIa1413hydrochloride用0.5％羧甲基纤维素钠配置，给药组每日灌胃，连续7d后，按再灌注组方法制备动物模型。
2.3心肌酶、肝酶和内源性抗氧化活性测定
取外周血4ml，所得血样4℃，5000rpm离心15min后分离血清和红细胞，取血清在生化分析仪上测定心肌酶和肝酶。取动脉血50μl制备红细胞提取液，测定红细胞SOD活性。取股动脉血0.1ml，TBA显色法测定MDA，生化法测定GSH，按GSH、MDA试剂盒说明操作。
2.4统计学处理应用SPSS统计软件包进行t检验及方差分析。
3结果
3.1外周血心肌酶和肝酶测定
表11结果表明，模型组中心肌酶和肝酶因缺血再灌注发生显著变化，而给药组能够对抗上述变化，并呈现剂量依赖性。
表11心肌酶和肝酶的测定结果
注:n＝6。与对照组比较,##P<0.01；与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
3.2红细胞提取液SOD活性及血清GSH含量
表12结果表明，模型组红细胞SOD活性及血清GSH较对照组显著降低(P<0.05)；给药组则显著高于再灌注组(P<0.05)，且呈剂量依赖性。
表12红细胞提取液SOD活性、血清GSH变化
| 组别 | SOD活性(×103U/L) | GSH(mg/L) |
| 对照组 | 1208±102.5 | 324.6±45.9 |
| 模型组 | 697.3±197.4## | 217.4±42.8## |
| 低剂量组 | 765.6±96.7* | 243.9±29.4* |
| 中剂量组 | 871.9±117.0* | 271.2±38.3* |
| 高剂量组 | 1027.1±99.4** | 296.3±41.1** |
注:n＝6。与对照组比较,##P<0.01；与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
3.3肝、肺、脑组织匀浆MDA含量
表13结果表明，模型组肝、肺、脑组织匀浆MDA含量显著高于对照组(P<0.05)；给药组呈剂量依赖性显著降低肝、肺、脑组织匀浆MDA含量(P<0.05)。
表13肝、肺、脑组织匀浆含量的变化(nmol/L)
注:n＝6。与对照组比较,##P<0.01；与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
实施例11：药代动力学测试
动物实验：本研究选用24只SD大鼠，雌雄各半(7-8周龄，体重200-220g)。随机分为6组，每组4只。经静脉注射或者灌胃相同剂量(20mg/kg)的药物，以评价受试药物在其体内的药代动力学性质。
大鼠采用标准条件饲养，在12h白天/12h黑夜的条件下，给予维持饲料喂养。受试药物用0.5％羧甲基纤维素钠或者二甲基亚砜配制。将相同剂量的苦参碱类生物碱衍生物分别静脉注射和灌胃大鼠。给药后0、0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24h尾静脉取血，所得血样4℃，5000rpm离心15min后分离血浆和红细胞，加肝素-20℃冻存。
利用LC-MS/MS检测血浆中各化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。药代动力学结果示本发明的各衍生物均具有较好的药代动力学性质。
剂型制备：
实施例12：片剂制备
试剂：淀粉(药用级，天津市津东天正精细化学试剂厂)；枸橼酸(上海麦克林生化科技有限公司)；硬脂酸镁(上海麦克林生化科技有限公司)。
制备方法：①10％淀粉浆的制备：将0.25g枸橼酸溶于25mL纯水中，加入2.5g淀粉分散均匀，加热使其糊化，即得10％淀粉浆。②制粒：取适量所得苦参碱类生物碱衍生物粉末与淀粉混合均匀，加入适量10％淀粉浆混合并研磨均匀，制软材，过16目筛制粒，在50-60℃下干燥1h。16目筛整粒后加入适量润滑剂硬脂酸镁，用直径10mm为的浅冲头压制成片剂。
所得片剂颜色呈米白色，颜色均匀，薄厚均匀一致，硬度适中。片重和崩解的时间符合要求。所得苦参碱类生物碱衍生物所制片剂符合要求，可作为片剂使用。
实施例13：混悬型注射剂制备
试剂：聚乳酸(PLA，上海甄准生物科技有限公司)；聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA，上海源叶生物科技有限公司)；泊洛沙姆188(西安天正药用辅料有限公司)；二氯甲烷、甲醇、乙腈等(天津天泰化学品有限公司)。
制备方法：①制备聚合物微粒：称取适量的苦参碱类生物碱衍生物和载体(PLA/PLGA)置于50mL圆底烧瓶中，加入5mL的二氯甲烷溶解，28℃减压蒸馏除去大部分有机溶剂，再在40℃条件下真空干燥24h直至溶剂全部去除，粉碎，过孔径为150μm的筛网，得到苦参碱类生物碱衍生物聚合物微粒。②制备苦参碱类生物碱衍生物混悬注射剂：将2.5g上述产物在持续搅拌条件下分散在250mL含有10g/L的泊洛沙姆188稳定剂的水溶液中，使分散完全。将药物分散液进行研磨至所需粒径，取出得到苦参碱类生物碱衍生物聚合物微粒混悬液，3000r·min-1离心1min，并用10mL稳定剂水溶液分散，使制剂浓缩至约为25g/L。
所得混悬注射剂粒径均匀，制剂含水量、表面粒径均符合规定。体外缓释效果较佳，稳定性较好。所得苦参碱类生物碱衍生物所制混悬注射剂符合要求，可作为混悬注射剂使用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种苦参碱类生物碱衍生物，其特征在于，具有式VI或VII所示的通式结构：
Ra选自中的一种；
Rb选自中的一种；
X、Y各自独立的选自-NH-、-O-；Z为O或无任何基团；m＝5～8的整数，n＝1或2。
2.如权利要求1所述苦参碱类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式III所示化合物的合成：将式Ⅰ所示化合物经碱水解开环得到式II所示化合物，式II所示化合物与卤代Ra发生取代反应，之后进行碱水解得到式III所示化合物；所述卤代Ra为RaCl或RaBr；
(2)式VI或式VII所示化合物的合成：
式III所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和HX(CH2)mYH发生取代反应得到式IV所示化合物；IV所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和RbOH发生取代反应得到式VI所示化合物；
式III所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和HX(CH2)2(OCH2CH2)nYH发生取代反应得到式V所示化合物；式V所示化合物在HOBT或DMAP以及EDCI存在的条件下，和RbOH发生取代反应得到式VII所示化合物：
；
Ra选自中的一种；
Rb选自中的一种；
X、Y各自独立的选自-NH-、-O-；Z为O或无任何基团；m＝5～8的整数，n＝1或2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，碱水解开环所用的碱水溶液浓度为10％～50％，回流反应时间8h～12h；步骤(1)中，所述取代反应中，式II所示化合物、卤代Ra和碳酸钾的摩尔比为1:(2.5～3):2，回流反应时间为12h～18h；步骤(1)中，所述碱水解的碱液浓度为10～50％，醇浓度为50％～95％，回流反应时间为8h～12h；
步骤(2)中，式III所示化合物与EDCI、HOBT或DMAP、HX(CH2)mYH或HX(CH2)2(OCH2CH2)nYH的添加量摩尔比为1:(1.5～2):(1.5～2):(1～1.5)，反应温度为60℃～120℃，反应时间为4h～12h；
步骤(2)中，式IV所示化合物或式V所示化合物与EDCI、HOBT或DMAP、RbOH的添加量摩尔比为1:(1.5～2):(1.5～2):(1～1.5)，反应温度60℃～120℃，时间为4h～12h。
4.如权利要求1所述的苦参碱类生物碱衍生物在制备多靶点多器官、组织、细胞损伤和/或死亡抑制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述多靶点包括：抑制PP2B和BNP的同时激活ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1和eNOS的表达。
6.如权利要求1所述的苦参碱类生物碱衍生物作为PP2B、BNP抑制剂和/或ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1和eNOS激动剂的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1中式VI和/或VII所示结构化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物中的一种或任意几种。
8.如权利要求7所述的药物组合物在制备多靶点多器官、组织、细胞损伤和/或死亡导致的疾病治疗药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述多靶点多器官、组织、细胞损伤和/或死亡为缺血及缺血再灌注所诱导，由PP2B、BNP、ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS介导。
10.如权利要求7所述的药物组合物作为PP2B、BNP抑制剂和/或ADCY5、CREB3L4、VEGFA、ESR1、eNOS激动剂的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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