JPWO2005100354A1 - ピラゾール縮合環誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、ピラゾール縮合環誘導体（７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の合成において有用な中間体およびその製造方法を見出すことにある。下記式（Ｉ）で表わされる化合物（Ｉ）（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。Ｒ１はエチル基などを意味する。Ｒ５は水素原子などを意味する。Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。）と有機金属試薬とを反応させた後、ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする、下記式（II）で表わされる化合物（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のＺ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３とそれぞれ同意義である。）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。【化１】

Description

本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ−ｆａｃｔｏｒ：ＣＲＦ）受容体拮抗剤としてうつ病、不安病などの予防または治療に有用なピラゾール縮合環誘導体（７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の合成中間体として有用なピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の製造方法およびピラゾール縮合環誘導体（７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。

ＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、うつ、不安病などの治療剤として期待される（１）７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体およびその製造方法（特許文献１、特許文献２参照）、（２）７−フェニルピラゾロピリミジン誘導体およびその製造方法（特許文献３参照）、（３）７−フェニルピラゾロトリアジン誘導体およびその製造方法（特許文献４参照）について報告がある。

当該各文献記載のピラゾール縮合環誘導体（７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の製造方法中のハロゲン化反応の工程およびアミノ基導入反応の工程に関して、工業的生産に用いる場合の課題として次の点が挙げられる。
（１）ハロゲン化反応の工程において、反応後カラムクロマトグラフィーによる精製を用いている。
（２）ハロゲン化反応の工程において、ハロゲン化試薬として工業的な製造にあまり適していない１，２−ジヨードエタンを用いている。
（３）ハロゲン化反応の工程において、１，２−ジヨードエタンを用いたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体のヨウ素化反応では収率が６０〜７０％である例が多く、収率的に満足できるものではない（特許文献２参照）
（４）ピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環など）へのアミノ基導入の工程において、ニトロ化反応の後の還元反応−アルキル化反応、またはカルボン酸誘導体からのＣｒｕｔｉｕｓ反応を用いているが、これらの反応は収率が悪く反応工程も長い。またこれらの反応の中間体である３−アミノピラゾピリジン体は不安定であるため、工業的合成法の中間体として適していない。
上記の点を総合して、前記公報に記載の製造方法は工業的な製造方法として満足行くものではない。

７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体である式

で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は新規であり現在まで知られていない。

〔ヨウ素化反応について〕
ペンタフルオロヨードベンゼンは公知化合物であるが、ヨウ素化反応における試薬として用いた例はない。また、ピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）のヨウ素化反応では、上記のようにｎ−ブチルリチウムおよび１，２−ジヨードエタンを使った報告がある（特許文献１参照、特許文献２参照）。

〔二環へテロ芳香族化合物へのカップリング反応によるアミド化反応について〕
銅触媒を用いたアリールハライドをアミド化する反応に関してはＢｕｃｈｗａｌｄ等が報告している(非特許文献１参照)。しかし、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどの二環へテロ芳香族化合物へのカップリング反応によるアミド化反応は知られていない。
国際公開第０２／０８８１２１号パンフレット 国際公開第０３／０７８４３５号パンフレット 国際公開第００／５９９０８号パンフレット 国際公開第００／５９９０７号パンフレット J. Am. Chem. Soc., 7421-7428, 124, 2002

本発明の目的は、ピラゾール縮合環誘導体（前記７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の合成中間体として有用な、（１）ピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の製造方法および（２）ピラゾール縮合環誘導体（７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。

本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、ピラゾール縮合環誘導体（前記７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の合成中間体として有用な、（１）ピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の製造方法および（２）ピラゾール縮合環誘導体（７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を見出した。すなわち本発明は、〔１〕
式

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。
Ｒ^５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。
Ｒ^１は式−Ｒ^１０−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ｒ^１１はメチル基またはエチル基を意味する。）で表わされる基またはメトキシメチル基を意味する。
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基または式−Ｘ^２１−Ｘ^３１（式中、Ｘ^２１はメチレン基またはカルボニル基を意味する；Ｘ^３１はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（Ｉ）と有機金属試薬とを反応させた後、ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする、式

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５とそれぞれ同意義である。）で表わされる化合物（ＩＩ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
〔２〕
有機金属試薬がｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムブロマイドである前記〔１〕記載の製造方法。

〔３〕
ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させた後、ヨウ素を加えることを特徴とする前記〔１〕または〔２〕記載の製造方法。
〔３．１〕
式（Ｉ）で表わされる化合物と有機金属試薬との反応を−４０℃以下（より好適には−４０〜−７５℃）で行う前記〔２〕、〔３〕または〔４〕いずれか１記載の製造方法。
〔３．２〕
式（Ｉ）で表わされる化合物の量に対して、有機金属試薬を１〜２倍モルの量（より好適には１．４〜１．６倍モルの量）を用いる前記〔１〕、〔２〕、〔３〕または〔３．１〕いずれか１記載の製造方法。

〔３．３〕
式（Ｉ）で表わされる化合物とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応を−３０℃以下（より好適には−３０〜−７５℃）で行う前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔３．１〕または〔３．２〕いずれか１記載の製造方法。
〔３．４〕
式（Ｉ）で表わされる化合物の量に対して、ペンタフルオロヨードベンゼンを１〜２倍モルの量（より好適には１．４〜１．６倍モルの量）を用いる前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔３．１〕、〔３．２〕または〔３．３〕いずれか１記載の製造方法。
〔３．５〕
ペンタフルオロヨードベンゼンの量に対して、ヨウ素を１〜２倍モルの量（より好適には１．４〜１．６倍モルの量）を用いる〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔３．１〕、〔３．２〕、〔３．３〕または〔３．４〕いずれか１記載の製造方法
〔４〕
金属触媒（銅触媒またはパラジウム触媒など）、リン酸塩およびアミン化合物存在下、式

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５は前記〔１〕記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５とそれぞれ同意義である。Ｘは、脱離基を意味する。Ｒ^４は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式

（式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、およびＲ^４３はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群から選ばれる基を１〜２個有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基または（４）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群から選ばれる基を１〜２個有していてもよいＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表される化合物と式

（式中、Ｒ^２０およびＲ^３０はそれぞれ独立して、水素原子または式−Ｘ^２２−Ｘ^３２（式中、Ｘ^２２はメチレン基またはカルボニル基を意味する；Ｘ^３２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする式

（式中、Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＲ^４は前記Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＲ^４とそれぞれ同意義である。Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５は前記〔１〕記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５とそれぞれ同意義である。）で表わされる化合物もしくはその塩の製造方法。
〔５〕
金属触媒がヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酢酸銅(I)、 酢酸銅(II)または酸化銅である前記〔４〕記載の製造方法。
〔６〕
リン酸塩がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシウムまたはそれらの水和物である前記〔４〕または〔５〕記載の製造方法。

〔７〕
アミン化合物が１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンまたはフェナンスロリンである前記〔４〕〜〔６〕いずれか１記載の製造方法。
〔７．１〕
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（ＩＶ）で表わされる化合物との反応を５０〜２００℃（より好適には９０〜１５０℃）で行う前記〔４〕、〔５〕、〔６〕または〔７〕いずれか１記載の製造方法。
〔７．２〕
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の量に対して、銅触媒を０．００１〜１．０倍モルの量（より好適には０．１８〜０．２２倍モルの量）を用いる前記〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕または〔７．１〕いずれか１記載の製造方法。
〔７．３〕
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の量に対して、式（ＩＶ）で表わされる化合物を１．０〜３．０倍モルの量（より好適には１．０〜１．５倍モルの量）を用いる前記〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔７．１〕または〔７．２〕いずれか１記載の製造方法。
〔７．４〕
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の量に対して、リン酸塩を１．０〜５．０倍モルの量（より好適には１．８〜２．２倍モルの量）を用いる前記〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔７．１〕、〔７．２〕または〔７．３〕いずれか１記載の製造方法。
〔７．５〕
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の量に対して、アミン化合物を０．００１〜１．０倍モルの量（より好適には０．３８〜０．４２倍モルの量）を用いる前記〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔７．１〕、〔７．２〕、〔７．３〕または〔７．４〕いずれか１記載の製造方法。
〔８〕
式

で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９〕
式

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記〔１〕記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５とそれぞれ同意義である。）で表わされる化合物（ＩＩ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、などに関するものである。

１．カラムクロマトグラフィーを用いなくても単離精製可能な結晶性物質である、ピラゾール縮合環誘導体（７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を見出した。
２．工業的な製造において取扱いやすく、収率も優れたペンタフロオロヨードベンゼンを用いたピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）のヨウ素化反応を見出した。
３．また、反応の後のヨウ素を使用した処理により、試薬として用いたペンタフロオロヨードベンゼンを再度回収できる方法を見いだした。
４．アミド化カップリング反応を用いたピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）への窒素置換基導入方法を新たに見出した。
すなわち、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有するピラゾール縮合環誘導体（前記７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の合成中間体として有用な、（１）ピラゾール縮合環誘導体（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）の製造方法および（２）ピラゾール縮合環誘導体（７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体など）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供することができた。

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また、化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物もすべて本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。

本明細書において、「ｎ−」とはｎｏｒｍａｌを、「ｓｅｃ−」とはｓｅｃｏｎｄａｒｙを、「ｔｅｒｔ−」または「ｔ−」とはｔｅｒｔｉａｒｙを、それぞれ示す。

［Ｚ^１およびＺ^２の意義］
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味するが、好ましくはＺ^１およびＺ^２がメチン基を意味するか、またはＺ^１およびＺ^２のいずれか一方がメチン基を意味し、かつ、もう一方が窒素原子を意味し、より好ましくはＺ^１およびＺ^２がメチン基を意味するか、またはＺ^１が窒素原子を意味し、かつ、Ｚ^２がメチン基を意味し、さらに好ましくはＺ^１およびＺ^２がメチン基を意味する。

［Ｒ^５の意義］
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味するが、好ましくは水素原子である。

［Ｒ^１の意義］
Ｒ^１は、式−Ｒ^１０−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ｒ^１１はメチル基またはエチル基を意味する。）で表わされる基またはメトキシメチル基を意味するが、好ましい例としてはメチル基、エチル基、メトキシ基、メチルチオ基、エトキシ基またはメトキシメチル基であり、より好ましくはエチル基、メトキシ基またはメチルチオ基であり、さらに好ましくはエチル基である。

［Ｒ^２およびＲ^３の意義］
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基または式−Ｘ^２１−Ｘ^３１（式中、Ｘ^２１はメチレン基またはカルボニル基を意味する；Ｘ^３１はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立してｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、（シクロブチル）メチル基、シクロプロピルメチル基、（テトラヒドロピラニル）メチル基、（テトラヒドロフラニル）メチル基である。より好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立してシクロプロピルメチル基、（４−テトラヒドロピラニル）メチル基、（３−テトラヒドロフラニル）メチル基または（２−テトラヒドロフラニル）メチル基である。さらに好ましくは、Ｒ^２がシクロプロピルメチル基または（４−テトラヒドロピラニル）メチル基であり、もっとも好ましくはＲ^２がシクロプロピルメチル基であり、かつＲ^３が（４−テトラヒドロピラニル）メチル基を意味する。

［Ｘの意義］
Ｘは、脱離基を意味する。有機化学反応において用いられる脱離基であれば特に限定されないが、Ｘとして、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または１〜５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基であり、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはヨウ素原子である。

［Ｒ^２０およびＲ^３０の意義］
Ｒ^２０およびＲ^３０はそれぞれ独立して、水素原子または式−Ｘ^２２−Ｘ^３２（式中、Ｘ^２２はメチレン基またはカルボニル基を意味する；Ｘ^３２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
好ましくはＲ^２０が水素原子であり、かつ、Ｒ^３０が式−Ｘ^４２−Ｘ^３２（式中、Ｘ^４２はカルボニル基を意味する；Ｘ^３２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基であり、より好ましくはＲ^２０が水素原子であり、かつ、Ｒ^３０が４−テトラハイドロピラニルカルボニル基である。
［Ｒ^４の意義］
Ｒ^４は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式

（式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、およびＲ^４３はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群から選ばれる基を１〜２個有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基または（４）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群から選ばれる基を１〜２個有していてもよいＣ_１−６アルキル基を意味する。
（Ｒ^４１、Ｒ^４２、およびＲ^４３の好ましい例としては、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２のうち２つはメトキシ基を意味し、より好ましくはＲ^４０およびＲ^４２がメトキシ基を意味する。）
好ましくはＲ^４は水素原子である。

「ピロリジニル基」とは、ピロリジンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基または３−ピロリジニル基を意味する。
「ピペラジニル基」とは、ピペラジンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基、３−ピペラジニル基または４−ピペラジニル基を意味する。
「ピペリジル基」とは、ピペリジンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基または４−ピペリジル基を意味する。
「モルホリニル基」とは、モルホリンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば２−モルホリニル基、３−モルホリニル基または４−モルホリニル基を意味する。

「テトラヒドロピラン−イル基」とは、テトラヒドロピランから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味し、好ましくは式

で表されるテトラヒドロピラン−４−イル基である。
「テトラヒドロフラン−イル基」とは、テトラヒドロフランから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロフラン−２−イル基、またはテトラヒドロフラン−３−イル基を意味し、好ましくは式

で表されるテトラヒドロフラン−３−イル基である。
（４−テトラヒドロピラニル）メチル基とは前記テトラヒドロピラン−４−イル基で置換されたメチル基を意味する。

（２−テトラヒドロフラニル）メチル基とは前記テトラヒドロフラン−２−イル基で置換されたメチル基を意味する。
（３−テトラヒドロフラニル）メチル基とは前記テトラヒドロフラン−３−イル基で置換されたメチル基を意味する。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉｓｏ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉｓｏ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓｅｃ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。

「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし１０個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などがあげられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ_１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉｓｏ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉｓｏ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓｅｃ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。

本発明の化合物（ＩＩ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物における溶媒和とは、本発明の化合物（ＩＩ）またはその塩と溶媒和を形成するものであれば特に限定されないが、溶媒が当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で溶媒和を形成する形態である。溶媒和における溶媒としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびエタノールからなる群から選ばれる１〜３個の溶媒（複数の組合せの場合は、任意の比率の混合物）などがあげられ、好ましくは炭酸ジメチルおよびイソプロパノールとの溶媒和（任意の比率の混合物）などがあげられる。

本発明の化合物（ＩＩ）の塩としては、本発明の化合物（ＩＩ）と塩を形成するものであれば特に限定されないが、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。酸は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。

無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の化合物（ＩＩ）の塩の好ましい例としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または臭化水素酸との塩が挙げられ、より好ましい例としては、塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。

次に本発明に係る製造方法について詳細に説明する。
下記各式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＸは、前記Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＸとそれぞれ同意義である。
〔工程１Ａ〕

工程１Ａは、化合物（Ｉ）を有機金属試薬を用いてアニオン化し、次いでペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る工程である。以下、工程１Ａの反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製造例６、１４、１５を参照して、反応を行うことができる。

化合物（Ｉ）は、下記実施例３、４、５、ＷＯ０２／０８８１２１、ＷＯ０３／０７８４３５、ＷＯ００／５９９０８、ＷＯ００／５９９０７などの記載の方法により製造することができる。

有機金属試薬を用いる化合物（Ｉ）のアニオン化反応、およびアニオン化した化合物（Ｉ）とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応はテトラハイドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系芳香環溶媒、ヘプタン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒などの有機溶媒中で行う。有機溶媒の好適な例としてはエーテル溶媒などをあげることができ、より好適な例としてはテトラハイドロフランなどをあげることができる。
有機金属試薬による化合物（Ｉ）のアニオン化反応、およびアニオン化した化合物（Ｉ）とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応は０℃（反応容器中の内温）以下で行うが、好適にはドライアイス−エタノール浴等を用い−３０℃以下（反応容器中の内温）で反応を行うことができ、より好適には−３０〜−７５℃で反応を行うことができ、さらに好適には−４０〜−７５℃で反応を行うことができる。

有機金属試薬を用いる化合物（Ｉ）のアニオン化反応は、化合物（Ｉ）の上記有機溶媒の溶液中に有機金属試薬を滴下するか、または、有機金属試薬の上記有機溶媒の溶液中に化合物（Ｉ）を上記有機溶媒に溶かした溶液を滴下して、反応を行うことができる。
上記有機金属試薬とは有機リチウム化合物（ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）、有機マグネシウム化合物（ブチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイドなど）、有機アルカリ土類金属化合物などを意味するが、有機金属試薬の好適な例としては有機リチウム化合物をあげることができ、より好適な例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムをあげることができ、さらに好適な例としてはｎ−ブチルリチウムをあげることができる。
上記有機金属試薬は、化合物（Ｉ）に対して１．０〜２．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には１．４〜１．６倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には１．５倍モルの量を用いて行うことができる。
上記有機金属試薬による化合物（Ｉ）のアニオン化反応の反応時間は特に制限されないが、試薬を加えた後、上記反応温度にて３０分〜２時間撹拌を行うことが好ましく、約１時間撹拌を行うことがより好ましい。

アニオン化した化合物（Ｉ）とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応は、アニオン化した化合物（Ｉ）の上記有機溶媒の溶液中にペンタフルオロヨードベンゼンの上記有機溶媒の溶液を滴下するか、またはペンタフルオロヨードベンゼンの上記有機溶媒の溶液中にアニオン化した化合物（Ｉ）の上記有機溶媒の溶液を滴下して行う。好適にはアニオン化した化合物（Ｉ）の上記有機溶媒の溶液中にペンタフルオロヨードベンゼンの上記有機溶媒の溶液を滴下して反応を行う。
ペンタフルオロヨードベンゼンは、化合物（Ｉ）に対して１．０〜２．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には１．４〜１．６倍モルの量を用いて行うことができ、好適には１．５倍モルの量を用いて行うことができる。
アニオン化した化合物（Ｉ）とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応時間は特に制限されないが、試薬を加えた後、上記反応温度で３０分〜２時間撹拌を行うことが好ましく、約１時間撹拌を行うことがより好ましい。

アニオン化した化合物（Ｉ）とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応後、上記反応温度で、または反応を行った温度〜室温の間の温度で、（１）水、（２）水およびテトラハイドロフラン、または、場合によって（３）ヨウ素などを加える。
ヨウ素を加える場合、その後、（２）水およびテトラハイドロフラン、チオ硫酸ナトリウム水溶液等を加える。ヨウ素は、ペンタフルオロヨードベンゼンに対して１．０〜２．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には１．４〜１．６倍モルの量を用いて行うことができ、好適には１．５倍モルの量を用いて行うことができる。

以上の反応処理後、所望により（１）通常の有機溶媒／水による抽出処理、その有機溶媒の無水硫酸マグネシウムなどによる乾燥、およびその溶媒の溶液の留去、（２）カラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒から再結晶による精製、（３）有機溶媒および水（アセトニトリルと水の混合物）などを加えて生じた生成物のろ過などを適宜組み合わせて行うことにより、目的とする化合物を得ることができる。

有機溶媒／水による抽出処理における有機溶媒として、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン溶媒等を用いることができる。当該抽出処理は、水層を５Ｎ−塩酸などの酸性水溶液により酸性にした後行うことも、５Ｎ苛性ソーダ水溶液などのアルカリ性水溶液によりアルカリ性にした後行うこともでき、これらを組みあわせて複数回抽出処理を行うことができる。
〔工程２Ａ〕

工程２Ａは、化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩ）の塩酸体である化合物（ＩＩｂ）を得る工程（塩酸塩化）である。
工程２Ａの反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製造例７を参照して、反応を行うことができる。
化合物（ＩＩ）は、ＷＯ０２／０８８１２１、ＷＯ０３／０７８４３５、ＷＯ００／５９９０８、ＷＯ００／５９９０７などの記載の方法により製造することができる。

化合物（ＩＩ）を有機溶媒（好ましくは炭酸ジメチル、炭酸ジエチルとイソプロパノール、ｎ―プロパノールなど）に溶解し、次いで塩化水素の溶液を加え−１０〜９０℃（好適には室温）にて１〜２４時間（好適には１４〜１６時間）撹拌する。次いで、当該混合物を２０〜−１０℃（好適には５〜−１０℃）にする。このとき適宜、上記有機溶媒を追加して加えてもよい。
次いで、当該混合物をさらに１〜１０時間（好適には１〜３時間）撹拌し、当該混合物中の析出物を濾取する。濾取した析出物は適宜、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ヘプタン、ヘキサンまたは水等で洗浄し、目的とする化合物（ＩＩｂ）を得ることができる。
化合物（ＩＩｂ）は必要に応じて（５０℃減圧などの条件において）乾燥することができる。

当該塩酸塩化の工程において用いる有機溶媒としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エチル、イソプロパノール、ｎ―プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ヘキサンなど組み合わせても良い
塩化水素の溶液とは、濃塩酸、希塩酸、塩酸酢酸エチル溶液、塩酸メタノール溶液等をあげることができる。
〔工程３Ａ〕

工程３Ａは、金属触媒、リン酸塩（もしくはリン酸塩の代わりに炭酸塩を用いることができる。）およびアミン化合物存在下、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることにより化合物（Ｖ）を得る工程（アミンカップリング反応）である。以下、工程３Ａの反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製造例３を参照して、反応を行うことができる。

化合物（ＩＩＩ）は、下記実施例、ＷＯ０２／０８８１２１、ＷＯ０３／０７８４３５などの記載の方法により製造することができる。

化合物（ＩＶ）としては購入できる化合物のほか、下記製造例２に記載の反応条件を用いて、公知のカルボン酸化合物、エステル化合物、酸クロライド化合物などから製造した化合物を用いることができる

金属触媒、リン酸塩、アミン化合物、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）を有機溶媒（トルエン、キシレン、ジグライム、ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）に溶解し、５０〜２００℃（好適には９０〜１５０℃であり、さらに好適には約１１０℃）にて３〜４８時間（好適には１４〜１６時間）撹拌する。

金属触媒としては、銅触媒またはパラジウム触媒などカップリング反応に用いられる触媒があげられ、金属触媒として好ましくは銅触媒である。

銅触媒としては、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酢酸銅(I)、 酢酸銅(II)、酸化銅などを意味するが、銅触媒の好適例としてはヨウ化銅をあげることができる。
パラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などカップリング反応に用いられる触媒であれば特に制限されない。

リン酸塩としては、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシウムまたはそれらの水和物などを意味するが、リン酸塩の好適例としてリン酸三カリウムまたはその水和物をあげることができ、より好適な例としてはリン酸三カリウム水和物をあげることができる。炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはそれらの水和物などが挙げられる。

アミン化合物としては、銅触媒やパラジウム触媒を用いて行うカップリング反応において配位子として用いることができるアミン化合物であれば特に制限されないが、好ましくは１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、フェナンスロリンなどを意味し、より好適な例としては１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンであり、さらに好適な例としては１，２−シクロヘキサンジアミンをあげることができる。

化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には１．０〜１．５倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には１．５倍モルの量を用いて行うことができる。
銅触媒は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．００１〜１．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には０．１５〜０．２５倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には０．２倍モルの量を用いて行うことができる。
リン酸塩は、化合物（ＩＩＩ）に対して１．０〜５．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には１．５〜２．５倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には２．０倍モルの量を用いて行うことができる。リン酸塩のかわりに炭酸塩を用いる場合の炭酸塩の用いる量は、リン酸塩と同様である。
アミン化合物は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．００１〜１．０倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には０．３５〜０．４５倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には０．４倍モルの量を用いて行うことができる。

反応後、上記反応温度〜室温（好適には９０〜２０℃）で水または４０〜７０℃の温水を加える。ついで反応混合物を１時間〜一昼夜撹拌する。さらにその後、反応混合物中にアンモニア水、エチレンジアミン水溶液などを加え、３０分〜１時間撹拌する。

以上の反応処理後、必要に応じて（１）通常の有機溶媒／水による抽出処理、その有機溶媒の硫酸マグネシウムなどによる乾燥、およびその溶媒の溶液の留去、（２）カラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒から再結晶による精製、（３）有機溶媒および水（酢酸エチルと水の混合物など）などを加えて生じた生成物のろ過などを適宜組み合わせて行うことにより、目的とする化合物を得ることができる。

有機溶媒／水による抽出処理における有機溶媒として、酢酸エチル、ｔ―ブチルメチルエーテル、トルエン等を用いることができ、単数回もしくは複数回、抽出処理を行うことができる。反応処理としては、反応混合物に水を入れた後、濾過による方法も用いることができる。

以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

製造例１
２−エチル−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３６０ｇ、２．４６ｍｏｌ）、酢酸エチル（３６００ｍＬ）、水（１８００ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（４８０ｇ、３．２０ｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、氷水浴による冷却下、Ｎ−クロロコハク酸イミド（４１１ｇ、３．０８ｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ加え、その後、その反応混合物を室温で２時間２０分攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、加熱溶解後そのヘキサン溶液を濾過し不溶物を除いた。このヘキサン溶液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。次いで得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物６６３ｇを得た（収率９８．９％）。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.72 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1.3, 1H), 8.36 (ddd, J = 6.8, 1.1, 1.1 Hz, 1H).

製造例２
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

メチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（５０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）に濃アンモニア水（５０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で４３．５時間攪拌した。その後反応混合物を氷水浴により冷却し、析出物を濾取した。次いで当該析出物を４０℃で減圧乾燥し、標記化合物３３．４ｇを得た(収率７４．６％)。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.62 (m, 4H), 2.28 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.82 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H).

製造例３
Ｎ−（２−エチル−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

２−エチル−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３５０ｇ、１．２９ｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２４９ｇ、１．９３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（４９．０ｇ，２５８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（５４６ｇ，２．５７ｍｏｌ）、１，２−シクロヘキサンジアミン（シスとトランス混合物）（５８．７ｇ，５１４ｍｍｏｌ）およびキシレン（３５００ｍＬ）の混合物を外温１２０℃（オイルバス）で６時間撹拌した。加熱を止めて、反応混合物の内温が６１．５℃になったところで、反応混合物に５８℃の温水（３５００ｍＬ）を加え、そのまま終夜攪拌した。反応混合物に、２８％アンモニア水（１０５０ｍＬ）を加えて1時間攪拌した後、析出物を濾取した。その析出物を水（１７５０ｍＬ）および酢酸エチル（１０５０ｍＬ）で洗浄し、次いで６０℃で一夜通風乾燥し、標記化合物２８０ｇ（主コンフォマー：副コンフォマー＝６：１の混合物）を得た（収率７９．６％）。
主コンフォマー
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.33 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J = 11.4, 4.0, 2.6 Hz, 2H), 6.68 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
副コンフォマー
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.78 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 11.9, 11.9, 1.8 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.56 (br s, 1H), 6.80 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H)

製造例４
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２−エチル−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２７２ｇ，９１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１４４ｇ，１．２８ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１７５０ｍＬ）の混合物を外温４０℃で撹拌した。その反応混合物中に内温５０℃以下になるように（ブロモメチル）シクロプロパン（１６１ｇ、１．１９ｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を４時間加熱撹拌後、反応混合物中に水（１２５０ｍＬ）およびトルエン（３７５０ｍＬ）を加えた。その反応混合物の水層を除去後、有機層を１０％食塩水（１２５０ｍＬ）および水（１２５０ｍＬ×２回）で順次洗浄し、次いで溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物２７７ｇを褐色油状物として得た(収率９２．６％)。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 0.03-0.11 (m, 1H), 0.14-0.22 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 2H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,29-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 16.3, 11.9, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 16.5, 11.9, 4.6 Hz, 1H), 2.41 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.66-2.84 (m, 2H), 3.03 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 11.9, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (br dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

製造例５
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン

Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２２０ｇ，６７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１００ｍＬ）溶液を外温５５℃（温浴）で撹拌した。反応混合物にボラン−テトラハイドロフラン錯体（ＢＨ_３−ＴＨＦ）（１Ｍ溶液，１７４８ｍＬ）を滴下し、さらに２時間加熱撹拌後、反応混合物を氷水浴で冷却した。反応混合物に２Ｎ塩酸（４３７ｍＬ）を加えた。その後、更に反応混合物を外温５０℃（温水浴）で１時間撹拌した。反応後、反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９９ｍＬ）を滴下してｐＨ８とした後、水層を除去した。有機層にトルエン（２２００ｍＬ）を加え、次いで有機層を水で二回洗浄した後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物２０９ｇを得た(収率９９．２％)。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ -0.04-0.06 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.73-0.86 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.82 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.59 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 6.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H).

製造例６
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン

Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン（１８０ｇ、５７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６２０ｍＬ）溶液をドライアイス−エタノール浴で冷却した。反応混合物に内温−７３℃〜−６４．５℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；５３８ｍＬ，８５４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で反応混合物を１時間攪拌後、反応混合物にペンタフルオロヨードベンゼン（１１５ｍＬ，８６１ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに反応混合物を同温度で１時間２０分攪拌後、反応混合物に水／テトラハイドロフラン（１／１，ｖ／ｖ，３６０ｍＬ）を加えた。反応混合物中に水（３６００ｍＬ）およびヘプタン（３６００ｍＬ）を加えて水層を除去し、有機層を水（３６００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層に５Ｎ塩酸（１８００ｍＬ）を加えて水層を分取した。次にその水層を氷水浴で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６２０ｍＬ）を加えた後、トルエン（３６００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。残った水層は更にトルエン（３６００ｍＬ）で抽出し、両有機層を合わせた。この溶液を減圧下濃縮し、標記化合物２２０ｇを深緑色油状物として得た(収率８７．３％)。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ -0.02-0.05 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.74-0.86 (m, 1H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 11.6, 11.6 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H).

製造例７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン 塩酸塩

Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン（２２０ｇ、５０１ｍｍｏｌ）の炭酸ジメチル（３６００ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（４８．５ｍＬ，５７５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２７０ｍＬ）溶液を２０分間で滴下し、さらに室温で約１５時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、この反応混合物に炭酸ジメチル（９００ｍＬ）を加えた。この混合物を約５時間撹拌後、析出物を濾取した。この析出物を炭酸ジメチル（９００ｍＬ）で洗浄し、さらに５０℃で減圧乾燥し、炭酸ジメチルおよびイソプロパノール溶媒和物として標記化合物２５０ｇを得た（収率９３．７％）。
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 0.08-0.40 (m, 2H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.81-0.94 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.81 (m, 1H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 11.7, 11.7 2.4 Hz, 2H), 3.56-3.76 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 7.1Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

製造例８
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン

氷水浴による冷却下、（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１００ｇ，４０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７．５ｍＬ，４８４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０００ｍＬ）溶液にメシルクロライド（３４．５ｍＬ，４４６ｍｍｏｌ）を加え、さらに反応混合物を３０分攪拌した。次いで反応混合物に２８％ナトリウムメトキシド メタノール溶液（３５０ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応後、反応混合物にトルエン（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を加えた後、水層を除去し、有機層を水（１０００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで溶媒を減圧下濃縮して、標記化合物１０５ｇを無色油状物として得た（収率９９．５％）。

製造例９
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸

窒素気流中、ドライアイス−アセトン浴による冷却下、２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５０．９ｍＬ，８０．４ｍｍｏｌ）を加え反応混合物を３０分攪拌した。次いで、反応混合物にトリメトキシボラン（８．７５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、撹拌下、反応温度を０℃まで昇温した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加え、室温下反応混合物を３０分攪拌した。反応後、反応混合物中にトルエン（２００ｍＬ）を加えて有機層を分取後、残った水層はさらにトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をｔ−ブチル メチル エーテル（７５ｍＬ）に溶かして反応混合物を３０分攪拌後、これにヘプタン（２２３ｍＬ）を加えてさらにこの混合物を２時間攪拌した。析出物を濾取し、その析出物をｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン混合溶液（１：３，３．７５ｍＬ）で洗浄後、４０℃で２４時間乾燥して標記化合物１２．４ｇを得た（収率７１．８％）。

製造例１０
メチル ４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾエート

氷水浴による冷却下、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１２７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３５９ｇ）を加え、次いでヨードメタン（１４３ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を１７時間室温で攪拌した後に、反応混合物を氷水に注いだ。析出した固体を濾取し、その析出物を水洗した。次いで残渣を酢酸エチルに溶解した後、その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下溶媒を留去し、標記化合物１３３．２ｇを白色固体として得た。

製造例１１
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール

メチル ４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾエート（１３３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、リチウムボロハイドライド（２０．８ｇ）を室温でゆっくり加え、さらに加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．２Ｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物１１８．８ｇを白色固体として得た。

製造例１２
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン

氷水浴による冷却下、（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１１８．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性；２４．７ｇ）を加え１０分間撹拌した後に、ヨードメタン（４１．７ｍＬ）を滴下した。その後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（２．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の画分から標記化合物１２１．３ｇを無色油状物として得た。

製造例１３
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸

２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（１２１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（７３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液；１８２ｍＬ）を滴下し、２０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃で、トリメトキシボラン（６１．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物の内温が−１０℃になるまで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７３０ｍＬ）を加え、さらに１５分攪拌した。得られた反応混合物に酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：３）の画分から標記化合物９０．４ｇを白色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.44 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 7.19 (s, 2H).

製造例１４
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン

Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−Ｎ−（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラハイドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−エタノール浴で冷却した。反応混合物へ−７３〜−６４．５℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（１．５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を1時間攪拌後、ペンタフルオロヨードベンゼン（７０６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ） を滴下し、さらに１時間２０分攪拌した。次いで反応混合物にヨウ素（４０６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。反応混合物へチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）を加えた。
この有機層および水層の混合物を十分振とう後有機層を分取した。有機層はさらに水（１０ｍＬ）にて洗浄後、次いで５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、有機層と水層を十分に振とうした。
当該混合物から有機層および水層をそれぞれ分取した。
当該有機層は、減圧下で溶媒を留去し、ペンタフルオロヨードベンゼンを回収した。一方、水層は氷水浴で冷却下、５Ｎ苛性ソーダ水溶液（９ｍＬ）を加え、次いでトルエン（１０ｍＬ）を加えて、この有機層と水層の混合物を十分に振とう後、有機層を分取した。水層は再度トルエン（１０ｍＬ）を加え、抽出し、両有機層を合わせて濃縮し、標記化合物を深緑色オイルとして６３２ｍｇ得た(収率９０％)。

製造例１５
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン

窒素気流下、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−Ｎ−（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（１．２７ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ）を、ドライアイス／エタノール浴で冷却した。反応混合物の内温が−７０℃になったところで反応混合物へｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；３．８５ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）を８分間で滴下し、１時間攪拌した。次いで反応混合物中にペンタフルオロヨードベンゼン（１．６２ｍＬ，１２．１５ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下後１時間攪拌した。その後反応混合物へテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混液を滴下した。その反応混合物へ水（２５ｍＬ）およびヘプタン（２５ｍＬ）を加えて有機層を分取した。次いでこの有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。
次いでこの有機層に５Ｎ塩酸（１３ｍＬ）を加えて水層を分取後、この水層に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｍＬ）を滴下し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。この混合液から有機層を分取し、この有機層を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）を加え、さらに標記化合物の種結晶を加えて激しく一晩撹拌した。析出物をろ過し、得られた析出物をアセトニトリルと水の混合液（６ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥することで灰色結晶の標記化合物１．１７ｇを得た。（収率６３％）

製造例１６
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン

Ｎ−シクロプロピルメチル−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−（テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（１６ｇ）へ飽和重曹水（２００ｍＬ）を加え中性とした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。有機層を減圧下溶媒を留去した。得られた残滓にアセトニトリル（３０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）を滴下し、一晩撹拌後、生じた析出物を濾取した。その析出物を減圧乾燥後、標題化合物１３ｇを白色結晶として得た。

製造例１７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩

Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン 塩酸塩（１９３ｇ，４０５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（１４３ｇ、１０５ｍｍｏｌ，１．５６当量）、酢酸パラジウム（４．７ｇ，２１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２７．６ｇ，１０５ｍｍｏｌ，２６ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２０３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，３．６３当量）、ジメトキシエタン（６６６７ｍＬ）および水（３３３３ｍＬ）をフラスコに入れ、１００℃のオイルバスによる加熱開始後、反応系内を窒素ガス置換した。還流開始から約６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。
その後、反応混合物中にトルエン（２０００ｍＬ）を加え、分離した水層を除去した。このトルエン層を５Ｎ塩酸で２回（一回目：３０００ｍＬ，二回目：１０００ｍＬ）抽出した。水層に酢酸イソプロピル（２０００ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４２００ｍＬ）を加えｐＨ１４とし、酢酸イソプロピル層を分取した。この酢酸イソプロピル層を１０％エチレンジアミン水溶液（２０００ｍＬで三回）および水（２０００ｍＬで二回）で洗浄し、濃縮した後、エタノール（４００ｍＬ）を加えて共沸し、反応混合物を濃縮して緑色固体を２０７ｇ得た。
この残留物を加熱下エタノール（１７２０ｍＬ）に溶解し、内温６０℃でp−トルエンスルホン酸一水和物（６５．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１７０ｍＬ）を３分間で滴下した。その後放冷攪拌し、内温が３５℃になった時点で種結晶（１００ｍｇ）を添加した。３０分後、７℃の恒温槽で冷却し、１５時間４５分攪拌した。その後析出した結晶を濾取し、イソプロパノール（４００ｍＬ）で洗浄した。結晶を６０℃減圧下３．５時間乾燥し、２１４ｇの標記化合物を白色結晶として得た（収率７９．５％）。

Claims (8)

1. 式
   

   

   （式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。
   Ｒ^５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。
   Ｒ^１は式−Ｒ^１０−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ｒ^１１はメチル基またはエチル基を意味する。）で表わされる基またはメトキシメチル基を意味する。
   Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基または式−Ｘ^２１−Ｘ^３１（式中、Ｘ^２１はメチレン基またはカルボニル基を意味する；Ｘ^３１はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（Ｉ）と有機金属試薬とを反応させた後、ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする、式
   

   

   （式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５とそれぞれ同意義である。）で表わされる化合物（ＩＩ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
2. 有機金属試薬がｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムブロマイドである請求項１記載の製造方法。
3. ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させた後、ヨウ素を加えることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
4. 金属触媒、リン酸塩およびアミン化合物存在下、式
   

   

   （式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５は請求項１記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５とそれぞれ同意義である。Ｘは、脱離基を意味する。Ｒ^４は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式
   

   

   （式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、およびＲ^４３はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群から選ばれる基を１〜２個有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基または（４）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群から選ばれる基を１〜２個有していてもよいＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表される化合物と式
   

   

   （式中、Ｒ^２０およびＲ^３０はそれぞれ独立して、水素原子または式−Ｘ^２２−Ｘ^３２（式中、Ｘ^２２はメチレン基またはカルボニル基を意味する；Ｘ^３２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする式
   

   

   （式中、Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＲ^４は前記Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＲ^４とそれぞれ同意義である。Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５は請求項１記載のＺ^１、Ｚ^２、Ｒ^１およびＲ^５とそれぞれ同意義である。）で表わされる化合物もしくはその塩の製造方法。
5. 金属触媒がヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酢酸銅(I)、 酢酸銅(II)または酸化銅である請求項４記載の製造方法。
6. リン酸塩がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシウムまたはそれらの水和物である請求項４記載の製造方法。
7. アミン化合物が１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンまたはフェナンスロリンである請求項４記載の製造方法。
8. 式
   

   

   で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。