JPWO2015174377A1 - ２−ピリドン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬品または医薬品中間体として有用な２−ピリドン化合物である式（１）で表される化合物等を、高収率で製造する方法を提供することを課題とする。［化１］式（３）で表される６−ベンゾイル−２−ピリドン化合物と、式（４）で表されるスルホン化合物を反応させることを特徴とする、式（１）で表される、２−ピリドン化合物の製造方法。［化２］

Description

本発明は、２−ピリドン化合物の製造方法に関する。

式（２）で表される２−ピリドン化合物（化合物（２））は、一連の２−ピリドン化合物を請求する糖尿病治療薬の化合物特許（特許文献１）のクレームに含まれる化合物であり、医薬品としての使用の可能性が知られている。

そのため化合物（２）の具体的な製造方法が求められていた。

国際公開第２０１１／０６８２１１号

本発明は、２−ピリドン化合物を製造する方法を提供する。

上記課題に対し、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、鍵中間体である６−ベンゾイル−２−ピリドン化合物の合成ルートを構築し、その中間体を原料として、化合物（１）が得られることを見出した。

６−ベンゾイル−２−ピリドン化合物を原料とした化合物（１）の製造において、本発明者らが特許文献１に記載の一般的合成方法の応用を試みたところ、目的物とするＺ体である化合物（１）の他に、Ｅ体である化合物が副生することが判明した。Ｅ体である化合物の副生により、目的とする化合物（１）の収率が低下し、さらにその精製にはカラムクロマトグラフィーを用いる必要があったため、工業的な製造法としては課題があった。そこで本発明者らは、化合物（１）の製造において、鋭意検討し、Ｚ体である化合物（１）の選択的な製造方法を見出した。

また本発明者らは、上記方法により得られる化合物（１）をナトリウム塩とする事により結晶化することを初めて見出し、カラムクロマトグラフィーを必要としない精製方法を確立した。
さらに、本発明者らは、下記のスキームの化合物（１）を、化合物（２）へと誘導する工業的に応用可能な製造方法を見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（３）で表される６−ベンゾイル−２−ピリドン化合物と、式（４）で表されるスルホン化合物を反応させることを特徴とする、式（１）で表される、２−ピリドン化合物の製造方法。

（ＩＩ）
尿素誘導体存在下で反応させる、（Ｉ）に記載の製造方法。
（ＩＩＩ）
尿素誘導体が、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンである、（ＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＶ）
式（１）で表される化合物。

（Ｖ）
式（３）で表される化合物。

（ＶＩ）
式（１）で表される化合物のナトリウム塩。

（ＶＩＩ）
式（６）で表される化合物。

（ＶＩＩＩ）
式（７）で表される化合物。

（ＩＸ）
式（８）で表される化合物。

（Ｘ）
式（９）で表される化合物。

（ＸＩ）
式（１０）で表される化合物。

本発明により、医薬品又はその中間体として有用な２−ピリドン化合物の製造法を提供することができた。

本発明のナトリウム（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２−オラートの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを、「Ｍｅ」はメチルを示す。又、「（Ｅ）」はＥ体を、「（Ｚ）」はＺ体を意味する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

Ｃ_１−４アルキル基とは、炭素原子を１乃至４個有する直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基を意味する。

次に本発明における各製造ルートについて詳細に説明する。

１．化合物（３）の製造方法
化合物（３）の一般的な製造法をスキーム１〜３に示すが、一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。工程を実施する順番を変更する、ヒドロキシ基等に保護基を施して反応を実施し後の工程で脱保護を実施する、それぞれの工程途中において新たな工程を追加する等の当業者において周知の方法を用いる事でも化合物（３）は製造出来る。

本発明化合物の製造において、出発原料又は中間体等に含まれる官能基の適当な保護及び脱保護の方法は、当業者に周知の方法、例えば、グリーンズ プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） ジョン・ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社）２００６年刊等に記載の方法に準じて実施することができる。

スキーム１：化合物（１−ａ）から化合物（３）の製造方法。

（スキーム１中、Ｇ^１はヒドロキシピリジル基中のヒドロキシ基の保護基を示す。）

化合物（１−ａ）および化合物（１−ｂ）は、国際公開第２００８／１０３１８５号に記載されている方法又はそれに準じる方法により入手することができる。

工程（１−１）及び工程（１−２）：
化合物（１−ａ）とヘテロアリールリチウム等のリチウム試薬、ヘテロアリールマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬などのアニオンを用いた「付加反応」を行い、得られた化合物を塩酸等の酸で処理することにより化合物（１−ｃ）を製造することができる。

該「付加反応」としては、例えば、化合物（１−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、−７８℃乃至１００℃の温度でｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ジイソプロピルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬やマグネシウム等の金属試薬やリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基を用いることにより発生したアニオンと化合物（１−ａ）のニトリル化合物を反応させる方法が挙げられる。

工程（１−３）：
化合物（１−ｃ）が有する保護基Ｇ^１の「脱保護反応」を行うことにより化合物（３）を製造することができる。

該「脱保護反応」としては、例えば、（ｉ）保護基Ｇ^１がアルキル基又はアリル基である場合、０℃乃至２００℃の温度で、不活性溶媒中、酸、又は強酸存在下加水分解反応により除去する方法や、トリメチルシリルヨージド等を用いた方法や塩化アルミニウムとアルキルチオールを用いた方法などの脱保護反応を挙げることができ、更に（ｉｉ）保護基Ｇ^１がベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、又はベンズヒドリル（ジフェニルメチル）基等である場合、０℃乃至８０℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、又はロジウム−活性炭素等を触媒量用いた加水素分解反応により除去する方法、又は硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムや２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン等の酸化剤を使用する方法が挙げられる。又、保護基Ｇ^１がアルキル基である場合は、Ｇ^１は、Ｃ_１−４アルキル基を表し、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。

スキーム２：化合物（２−ａ）から化合物（３）の製造方法。

化合物（２−ａ）及び化合物（２−ｂ）は、市販化合物として入手できる。

工程（２−１）及び工程（２−２）：
化合物（２−ａ）とフェニルアリールリチウム等のリチウム試薬、フェニルアリールマグネシウムブロミド等のグリニヤール試薬などのアニオンを用いた「付加反応」を行い、得られた化合物を塩酸等の酸で処理することにより化合物（６）を製造する事ができる。

「付加反応」としては、既述である工程（１−１）及び工程（１−２）の「付加反応」と同様の反応が挙げられる。

工程（２−３）：
化合物（６）に対し、酸化剤を用いて「酸化反応」を行うことにより、化合物（７）を製造する事ができる。

「酸化反応」としては、例えば、クロロホルム、水等の不活性溶媒中、「酸化剤」を、−２０℃乃至６０℃で化合物（６）と反応させることにより、化合物（７）を与える方法が挙げられる。

該「酸化剤」としては、例えば、メタクロロ過安息香酸等の過酸が考えられる。過酸は過酸化水素と酸又は酸無水物との組み合わせにより系中で発生させて用いる事も出来る。

工程（２−４）：
化合物（７）に対し、酸無水物を用いて「転移反応」を行うことにより、化合物（３）を製造する事ができる。

「転移反応」としては、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル等の不活性溶媒中、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物を、−２０℃乃至６０℃で化合物（７）と反応させることにより、化合物（３）を与える方法が挙げられる。

スキーム３：化合物（３−ａ）から化合物（３）の製造方法。

（スキーム３中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｇ^１は上記に同じである。）

化合物（３−ａ）は、国際公開第２００８／１０３１８５号に記載されている方法又はそれに準じる方法により入手することができる。

工程（３−１）：
化合物（３−ａ）を基質として、シクロプロピルマグネシウム化合物、シクロプロピル亜鉛化合物又はシクロプロピルボロン酸との「カップリング反応」を行うことにより、化合物（３−ｂ）を製造することができる。

該「カップリング反応」とは、例えば、−２０℃乃至４０℃で、１，２−ジメトキシエタン、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン又は１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中、パラジウム、ニッケル又は鉄触媒存在下、シクロプロピルマグネシウム化合物、シクロプロピル亜鉛化合物又はシクロプロピルボロン酸と反応させる方法が挙げられる。

「カップリング反応」に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）等の当業者に公知のパラジウム触媒が挙げられる。また、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム−活性炭素とトリフェニルホスフィンを用いて系中でパラジウム（０）触媒を発生させて反応に用いることもできる。
「カップリング反応」に用いるニッケル触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド等の当業者に公知のニッケル触媒が挙げられる。また、塩化ニッケル（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンを用いて系中でニッケル触媒を発生させて反応に用いることもできる。
「カップリング反応」に用いる鉄触媒としては、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）等の当業者に公知の鉄触媒が挙げられる。また、系中で鉄触媒を発生させて反応に用いることもできる。

工程（３−２）及び工程（３−３）：
化合物（３−ｂ）とフェニルアリールリチウム等のリチウム試薬、フェニルアリールマグネシウムブロミド等のグリニヤール試薬などのアニオンを用いた「付加反応」を行い、得られた化合物を塩酸等の酸で処理することにより、化合物（１−ｃ）を製造する事ができる。

「付加反応」としては、上記スキーム１における工程（１−１）及び工程（１−２）で記載した付加反応が挙げられる。

工程（３−４）：
上記スキーム１における工程（１−３）の反応を実施することにより、化合物（３）を製造することができる。

２．化合物（１）の製造方法
化合物（１）の製造方法をスキーム４に示す。

スキーム４：化合物（３）から化合物（１）の製造方法。

工程（４−１）：
化合物（３）を基質として、塩基を用いて化合物（４）との「カップリング反応」を行うことにより、化合物（１）を製造することができる。

該「カップリング反応」に用いる化合物（４）は、国際公開第２００８／１０３１８５号に記載されている方法により入手することができる。

「カップリング反応」で得られる化合物（１）はＥ体との混合物として得られる。

「カップリング反応」に使用する塩基は、特に種類は限定されず、単独で用いても、他に複数の塩基を混合して用いても良い。塩基としては有機塩基又は有機金属塩基が望ましく、アルキル、アリル又はその両方で置換されたシリル基が置換されているアミンのアルカリ金属塩基がより好ましく、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドがさらに好ましい。

塩基は、化合物（３）に対して、１．０〜２０．０モル当量用いるのが好ましく、３．０〜１０．０モル当量がより好ましい。

化合物（４）は、化合物（３）に対して、１．０〜１０．０モル当量用いるのが好ましく、１．０〜３．０モル当量がより好ましい。

「カップリング反応」は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害しないものならば特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）などが挙げられ、より好ましくは脂肪族炭化水素類、エーテル類であり、さらに好ましくはヘキサン、テトラヒドロフランであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。

溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。更に溶媒の使用量としては、一般的には基質が結晶か否か、粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、攪拌効率、容積効率の影響等の点から、通常、化合物（３）の基質濃度として１〜５０重量％、好ましくは２〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量％である。

「カップリング反応」は、−７８℃から反応媒体の沸点までのいずれでも行なうことができるが、反応操作及び工業的観点から、通常−４０℃以上６０℃以下、好ましくは−３０℃以上５０℃以下、より好ましくは−２０℃以上４０℃以下で行なわれる。

「カップリング反応」は、添加剤の存在下に行ってもよい。添加剤としては尿素誘導体（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、テトラメチル尿素等）が好ましく、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンがより好ましい。尿素誘導体の存在下にカップリング反応を行うことにより、生成する化合物のＥ体とＺ体の生成割合が変化し、Ｚ体である化合物（１）の選択性及び収率が向上する。

添加剤を用いる場合、単独で用いても、複数の添加剤を混合して用いても良い。用いる場合の添加剤の使用量としては、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、基質である化合物（３）に対して０．１〜１００重量倍、好ましくは１〜２０重量倍、より好ましくは２〜６重量倍である。

「カップリング反応」の終了後は、反応液に硫酸水等の酸性水溶液を添加し、攪拌することで、有機金属化合物を分解し、分液により主に塩基由来成分を除去した後、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ性溶液を加え、分液して目的物を抽出する。得られた有機層をカラムクロマトグラフィーや晶析等の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。

３．式（１）で表される化合物のナトリウム塩の製造方法
式（１）で表される化合物のナトリウム塩（以下、化合物（５）ともいう）の製造方法をスキーム５に示す。
スキーム５：化合物（１）から化合物（５）の製造方法。

工程（５−１）：
化合物（１）を基質として、ナトリウムアルコキシドを用いてナトリウム塩とすることにより化合物（５）を製造することができる。化合物（５）は結晶化して高純度の化合物（５）とすることができる。塩形成や結晶化における溶媒としてはアルコール溶媒やエステル溶媒が好ましい。ナトリウムアルコキシドはアルコール溶媒に溶解して使用し、化合物（１）はエステル溶媒に溶解して使用することが好ましい。

使用するナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−ブトポキシド、ナトリウムｓ−ブトポキシド、ナトリウムｔ−ブトポキシド等の炭素数が１乃至４のアルコキシドであり、好ましくはナトリウムメトキシドである。
ナトリウムアルコキシドはアルコキシドに対応するアルコールの溶液を用いるのがより好ましい。

これらのナトリウムアルコキシドは、他のナトリウムアルコキシドと任意の割合で混合して使用することができる。

また、これらのナトリウムアルコキシドは、化合物（１）に対して、１．０〜１０．０モル当量用いるのが好ましく、１．０〜３．０モル当量がより好ましい。

使用するアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の炭素数が１乃至４のアルコールであり、好ましくはメタノールである。ナトリウムアルコキシドの溶液としてアルコールを加えても良い。

これらの溶媒は、他の溶媒と任意の割合で混合して使用することができる。

アルコール溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。更に溶媒の使用量としては、ナトリウムアルコキシドを溶解する場合はその溶解度によっても影響を受けるので、ナトリウムアルコキシドの種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、通常、ナトリウムアルコキシドの濃度として１〜９０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％である。

使用するエステル溶媒は、ギ酸エステル（ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル）、又は酢酸エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル）であり、好ましくは酢酸エチルである。

これらの溶媒は、他の溶媒と任意の割合で混合して使用することができる。

エステル溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。更に溶媒の使用量としては、一般的には基質が結晶か否か、粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、攪拌効率、容積効率の影響等の点から、通常、化合物（１）の基質濃度として１〜５０重量％、好ましくは２〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量％である。

化合物（１）はナトリウムアルコキシドと混合させる事、ナトリウムアルコキシドと混合後に加熱、冷却、濃縮、溶解後溶解性の低い溶媒（貧溶媒）を加える方法のいずれか、もしくはこれらを組み合わせた方法で結晶化する。

結晶化の温度は、特記ない限り、−２０℃から８０℃の範囲で行なわれるが、好ましくは−１０℃から５０℃である。

結晶化に際しては、種晶を使用することができる。種晶は、目的物溶液の入った容器の壁をスパーテルでこするなど、当業者にとってよく知られた方法で取得しておくことができる。

化合物（１）のナトリウム塩である化合物（５）は、化合物（１）とナトリウムアルコキシドから製造される塩であり、化合物（１）のアニオンとナトリウムカチオンから構成される塩である。更にかかる塩の構成の比率については、化合物（１）のアニオン：ナトリウムカチオンの比率は１：１で構成されている。

なお、化合物（５）の構造については、式（５Ａ）、式（５Ｂ）又は式（５Ｃ）で表される化合物の可能性があり、本発明では、化合物（５）は、式（５Ａ）、式（５Ｂ）及び式（５Ｃ）で表される化合物の１種、又はそれらの２種以上の混合物を意味するものとする。

結晶の特徴は、粉末Ｘ線回折測定により分析できる。粉末Ｘ線回折測定により得られるピークの位置（ピーク値）は２θで表される。ピーク値は、測定条件などにより変化することがある。また結晶形の同異は、測定条件、ピーク値、回折パターンなどを総合的に解析して決定すべきである。

粉末Ｘ線回折ピークの誤差としては通常±０．２を取り得るので、実施例６に記載した結晶の誤差を考慮したピーク値は通常
２θ＝６．９±０．２，７．６±０．２，８．８±０．２，１１．５±０．２，１３．１±０．２，１３．６±０．２，１６．１±０．２，１７．４±０．２，１９．６±０．２，２０．７±０．２，２３．６±０．２である。

４．化合物（２）の製造方法
化合物（５）及び化合物（１）は、化合物（２）へと誘導する事が出来る。その一般的な製造法をスキーム６に示すが、一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。工程を実施する順番を変更する、アミド基等に保護基を施して反応を実施し後の工程で脱保護を実施する、それぞれの工程途中において新たな工程を追加する等の当業者において周知の方法を用いる事でも化合物（２）は製造出来る。

化合物（２）の合成において、出発原料又は中間体等に含まれる官能基の適当な保護及び脱保護の方法は、化合物（３）の一般的な製造法と同様に当業者に周知の方法に準じて実施することができる。

スキーム６：化合物（５）から化合物（２）の製造方法。

（スキーム６中、Ｇ^２は２−ピリドン基中の窒素原子の保護基を示す。Ｇ^３はオキソ基で置換されたピロリジニル基中の窒素原子の保護基を示す。）

工程（６−１）：
化合物（５）を水と分液可能な有機溶媒中、酸や塩等の水溶液との分液操作をする事により化合物（１）を得ることができる。

工程（６−２）：
化合物（１）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等を作用させることにより、保護基Ｇ^２及び保護基Ｇ^３を有する化合物（６−ａ）を製造することができる。

工程（６−３）：
化合物（６−ａ）を基質とし、−２０℃乃至８０℃で、不活性溶媒中、パラジウム−活性炭素、ロジウム−活性炭素、又は白金−活性炭素等を触媒量用いた「接触水素添加反応」により還元することで、化合物（６−ｂ）を製造することができる。この製造には必要に応じて酸又は塩基を添加する事ができる。

工程（６−４）：
化合物（６−ｂ）が有する保護基Ｇ^２、Ｇ^３の「脱保護反応」を行うことにより化合物（２）を製造することができる。

該「脱保護反応」としては、塩酸やトリフルオロ酢酸などの酸を用いた方法が挙げられる。

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、関東化学「シリカゲル６０」または富士シリシア「ＰＳＱ６０Ｂ」またはパックドカラム（ＹＡＭＡＺＥＮ Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ または ＭＯＲＩＴＥＸ Ｐｕｒｉｆ Ｐａｃｋ または Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ Ｃａｔｒｉｄｇｅ）を使用した。

本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ_３ ： 重クロロホルム
Ｖ／Ｖ ： 体積対体積を意味する

^１Ｈ−ＮＭＲデータが記載してある場合は、テトラメチルシランを内部標準物質としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。^１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
３００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＰ３００ （ＪＥＯＬ）， ＪＮＭ−ＥＣＸ３００ （ＪＥＯＬ）
６００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ６００ （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いた。

ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＴＱ ＸＬ （Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
Ａｇｉｌｅｎｔ ６１５０ （Ａｇｉｌｅｎｔ）
ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰ （Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法または、ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。

粉末Ｘ線回折測定は、リガク製ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（線源：Ｃｕ、波長：１．５４（１０^−１０ｍ）、パナリティカル社製Ｘ‘ＰｅｒｔＰＲＯ（線源：Ｃｕ、波長：１．５４（１０^−１０ｍ）を用いて行なった。

化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いて命名した。

実施例１
化合物（３）の製造（その１）

（１）（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタノン

窒素雰囲気下、−７８℃において、６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（４１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２７３ｍＬ）溶液に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２７ｍＬ）を５０分かけて滴下した後、−７８℃で１時間攪拌した。続いて−７８℃のまま反応溶液に４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１３７ｍＬ）溶液を７５分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。反応溶液を０℃に昇温後、１Ｍ塩酸（４３７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３６５ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１４６ｍＬ）の順に滴下した。
反応液を有機層と水層に分離後、水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させ、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→１９／１，Ｖ／Ｖ）で精製し、表題化合物（３４．０ｇ，収率７４％）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．７２−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（２）化合物（３）：３−シクロプロピル−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、２３〜２４℃において（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタノン（７６．３１ｇ）とヨウ化カリウム（１４６．９７ｇ）のアセトニトリル（６５６．０７ｇ）溶液にトリメチルシリルクロライド（１０４．３６ｇ）を５分かけて滴下した後、３時間３２分かけて６４℃まで昇温後、６３〜６４℃で５時間１４分攪拌した。室温まで冷却して１４時間攪拌後に６４℃まで加熱しながら１時間３０分攪拌した。冷却後１７〜３０℃において炭酸ナトリウム（５０．９７ｇ）と水（２０１．３４ｇ）を混合させた水溶液を１０分かけて滴下した後、水（１０２．９３ｇ）を加えて減圧下溶媒を留去して６６９．３８ｇとした。得られた残渣に酢酸エチル（７６０．６６ｇ）を加えた後に混合後有機層と水層に分液した。有機層に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３４９．８２ｇ）を加えて混合後有機層と水層に分液した。有機層に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５０．４０ｇ）を加えて混合後有機層と水層に分液した。有機層に対し減圧下溶媒を留去して１１６．４９ｇとした後に、酢酸エチル（１４９６．４０ｇ）を加え、３３℃まで昇温した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５３．０５ｇ）と飽和食塩水（１０７．２４ｇ）を加えて混合後有機層と水層に分液した。
有機層に対し減圧下溶媒を留去して、有機層の重量を７９．７９ｇとした後、酢酸エチル（３８３．５７ｇ）を加え、４０℃まで昇温した後に３８〜４１℃においてノルマルヘプタン（３８５．１３ｇ）を１１分かけて滴下した後、４２分かけて５℃まで冷却して１５分攪拌することで懸濁液とした。得られた固体を濾過し、冷却した酢酸エチル（７７．０９ｇ）とノルマルヘプタン（７６．２６ｇ）の混合液で洗浄後、５０℃で３時間減圧乾燥を行うことで表題化合物（６７．９５ｇ、収率９３．２％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．７８−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２
化合物（３）の製造（その２）
（１）（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタノン

窒素雰囲気下、−７０℃以下にて１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（５．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（５．４１ｇ）溶液に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１３．９ｍＬ）を２４分かけて滴下した後、テトラヒドロフラン（２．７１ｇ）で洗い込んだ。−７０℃以下で１時間攪拌した後に−７０℃以下にて５−シクロプロピルピコリノニトリル（２．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（４．２０ｇ）溶液を１５分かけて滴下し、テトラヒドロフラン（２．７４ｇ）で洗い込んだ。４時間１９分撹拌後、室温まで昇温した。濃塩酸（４．４８ｇ）と水（５．４３ｇ）を加えて８分撹拌後に有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（１１．０８ｇ）を加えて１０分撹拌後に有機層と水層に分液した。得られた有機層を混合し、炭酸水素カリウム（１．３５ｇ）と水（８．４３ｇ）を混合した水溶液を加えて６分撹拌後有機層と水層に分液した。得られた有機層に塩化ナトリウム（０．５５ｇ）と水（８．４３ｇ）を混合した水溶液を加えて５分間撹拌後有機層と水層に分液した。得られた有機層に対し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１，Ｖ／Ｖ）で精製して油状物質（５．８７ｇ）を得た。
得られた油状物質にヘキサン（１０．１９ｇ）と酢酸エチル（１．０３ｇ）を加え、５０℃に昇温後に冷却し、３６℃にて酢酸エチル（０．５１ｇ）を加えた。その後氷冷して４分撹拌する事で懸濁液とした。得られた固体を濾過し、冷却した酢酸エチル（０．７５ｇ）とヘキサン（４．９５ｇ）の混合液で洗浄後、４０℃で減圧乾燥を行うことで表題化合物（３．９８ｇ、収率７２．１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．８０−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０７（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（２）５−シクロプロピル−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン１−オキサイド

窒素雰囲気下、（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタノン（２０．００ｇ）のクロロホルム（１００．００ｇ）溶液にメタクロロ過安息香酸（３０％含水品、３４．３２ｇ）を加え、クロロホルム（１０．０２ｇ）で洗い込んだ後に２５℃で４時間攪拌した。この反応液にクロロホルム（１５０．０１ｇ）とチオ硫酸ナトリウム（１４．３１ｇ）と水（６０．０１ｇ）を混合した水溶液と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６０．０１ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６０．００ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０．０１ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０．００ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。有機層に水（６０．０２ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。得られた有機層に対し減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体（２５．３３ｇ）を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１，Ｖ／Ｖ）で精製し、表題化合物（１８．０５ｇ，収率８５．５％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．８１−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（３）化合物（３）：３−シクロプロピル−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、５−シクロプロピル−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン１−オキサイド（１２．００ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１２０．０２ｇ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（５９．８２ｇ）を加えて２３〜２６℃にて７時間攪拌した。この反応液に水酸化ナトリウム（２２．１５ｇ）と水（３６．００ｇ）を混合した水溶液を滴下後に炭酸水素カリウム（１１．８８ｇ）と水（１０８．００ｇ）を混合した水溶液を加え、クロロホルム（７２．０８ｇ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。得られた水層にクロロホルム（６０．００ｇ）を加えて撹拌後に有機層と水層に分液した。得られた有機層を混合し、水（６０．００ｇ）を加えて撹拌後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に対し減圧下溶媒を留去した後に室温で減圧乾燥する事により淡黄色固体（１１．７７ｇ）を得た。
得られた固体に酢酸エチル（４７．０８ｇ）を加え、５０〜５１℃にて３０分懸濁状態で攪拌した。これを冷却して１℃にて３０分攪拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（１７．６７ｇ）で洗浄後、５０℃で２時間減圧乾燥を行うことで表題化合物（９．０７ｇ、収率７５．６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（＋）：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３
化合物（３）の製造（その３）
（１）５−シクロプロピル−６−メトキシピコリノニトリル

窒素雰囲気下、６〜７℃にて５−クロロ−６−メトキシピコリノニトリル（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５１ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２．５０ｇ）溶液にトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（０．０５ｇ）を加えた後に０．７Ｍ シクロプロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５．９３ｍＬ）を加え、４〜７℃にて１時間１５分攪拌した。この反応液に水（５．００ｇ）と酢酸エチル（５．００ｇ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（５．０２ｇ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（５．０１ｇ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。得られた有機層を混合した後、飽和食塩水（５．００ｇ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させ、乾燥剤をろ別後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ，収率５５．８％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．６９−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：１７５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（２）（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタノン

窒素雰囲気下、−６０℃以下にて１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（０．６１ｇ）溶液に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．４ｍＬ）を滴下して１時間攪拌した後に、５−シクロプロピル−６−メトキシピコリノニトリル（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（０．３０ｇ）溶液を４分かけて滴下した。２時間２分撹拌後、室温まで昇温した。５％塩酸水溶液（０．９３ｇ）を加えて攪拌した後に水と酢酸エチルを加えて混合後有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（４ｍＬ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。両方の有機層を混合し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合後有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。両方の有機層を混合し、水を加えて混合後有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて混合後に有機層と水層に分液した。両方の有機層を混合し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に乾燥剤をろ別後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４９／１，Ｖ／Ｖ）で精製して表題化合物（０．１４ｇ、収率７５．１％）を淡黄色油状物質として得た。
ＭＳ（＋）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（３）化合物（３）：３−シクロプロピル−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１−（２）と同じ方法にて合成した。

参考例１（特許文献１に記載の製造方法を適用）
（５Ｒ）−５−｛（Ｚ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（参考例１ａ）及び
（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（参考例１ｂ）の製造

窒素雰囲気下、−１７〜−１２℃にて、（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタノン（１．００ｇ）と（Ｒ）−５−［（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（６．００ｇ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０２ｇ）溶液に１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２２．０ｍＬ）を３０分かけて滴下した後に−１７〜−１０℃で１時間５０分攪拌した。これを２２℃まで昇温後、水（１０．１０ｇ）を加えた後に１時間４分攪拌した。次いで５０％硫酸水溶液（４．７８ｇ）を加えた後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（２０．００ｇ）と水（２０．００ｇ）を加えて混合後、有機層と水層に分液した。得られた有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．００ｇ）を加えて混合後有機層と水層に分液した。得られた有機層に食塩水を加えて混合後有機層と水層に分液した。得られた有機層に対し減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製して表題化合物の混合物（１．１０ｇ）を褐色アモルファス状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲデータによる特徴的なピークの面積比を用いた比率計算より、（５Ｒ）−５−｛（Ｚ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オンは収率４９．３％、（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オンは収率３８．０％となった。
（５Ｒ）−５−｛（Ｚ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（参考例１ａ）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．６５−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（参考例１ｂ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４及び実施例５では、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製した（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンと（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンを標準物質とし、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）エステルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて反応収率を算出した。
カラム：Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（３．０×１５０ｍｍ，３μｍ）（財団法人化学物質評価研究機構製）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウム水溶液，２２：７８（０−１５ｍｉｎ），２２：７８−４０：６０（１５−２０ｍｉｎ），４０：６０（２０−３０ｍｉｎ），４０：６０−９５：５（３０−４０ｍｉｎ），９５：５（４０−５５ｍｉｎ），Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４０ｎｍ

実施例４
（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４ａ）及び
（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４ｂ）の製造

窒素雰囲気下、−１２〜―１０℃において、３−シクロプロピル−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ）と（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（１．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（６．０３ｇ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０２ｇ）の溶液に１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２３．０ｍＬ）を３０分かけて滴下した後に、−１１〜−１０℃にて１時間３０分攪拌した。この反応液を２０℃まで昇温した後に定量した所、主生成物（目的化合物）である（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンは定量収率７７．７％、副生成物である（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンは定量収率９．２％であった。
（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４ａ）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．６１−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．５０（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４ｂ）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．５０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．４６（ｍ，８Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．４６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５
（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５ａ）及び
（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５ｂ）の製造

窒素雰囲気下、−１１〜−９℃において、３−シクロプロピル−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ）と（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（１．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｇ）溶液に１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２３．０ｍＬ）を３０分かけて滴下した後に、−１１〜−９℃にて３時間３５分攪拌した。この反応液を室温まで昇温した後に定量した所、主生成物（目的化合物）である（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンは定量収率６６．２％、副生成物である（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンは定量収率１１．５％であった。
（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５ａ）
ＭＳ（＋）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５ｂ）
ＭＳ（＋）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以下、参考例１、実施例４及び実施例５の結果を、表１に示す。表中、添加剤は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを示す。

参考例１と実施例４を比較すると、実施例４ではＺ体である化合物の選択性及び収率が向上した。また、実施例４と実施例５を比較すると、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを添加する方が、よりＺ体である化合物の選択性及び収率が向上した。

実施例６
ナトリウム（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２−オラートの製造

窒素雰囲気下、−１５〜−１３℃にてテトラヒドロフラン（８０．１ｇ）に対して３−シクロプロピル−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０．００ｇ）と（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（７８．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０．１２ｇ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１６０．１０ｇ）溶液並びに１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（９３０ｍＬ）を１時間５０分かけて同時に滴下し、テトラヒドロフラン（８０．０６ｇ）を用いて洗い込んだ。−１７〜１５℃にて１時間攪拌し、１２℃まで昇温した後に水（４００．１９ｇ）を加え、１３〜１５℃にて２時間５分攪拌した。次に５０％硫酸水（１９９．３０ｇ）を加えた後、減圧下溶媒を留去する事により８５７．０１ｇとした。得られた残渣に酢酸エチル（４００．８１ｇ）と水（６００．２２ｇ）を加えて攪拌した後に有機層と水層に分液した。得られた有機層を炭酸ナトリウム（３０．０２ｇ）と水（５７０．００ｇ）を混合した水溶液を加えて混合した後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に塩化ナトリウム（３０．００ｇ）と水（５７０．０１ｇ）を混合した水溶液を加えて混合した後に有機層と水層に分液した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去した後に酢酸エチルを加えて８００．１２ｇとした。得られた溶液を攪拌しながら−１℃に冷却した後に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４３．２６ｇ）を１時間かけて滴下した後に−４〜−２℃にて１時間攪拌後して懸濁液とした。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（１６０．００ｇ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥を行うことで表題化合物（３４．３６ｇ、収率６７．８％）を白色固体として得た。

実施例６で得られた固体の粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、下記の特徴的なピークを認めた。
（特徴的なピーク）
２θ＝６．８，７．５，８．６，１１．４，１３．１，１３．５，１６．０，１７．３，１９．５，２０．６，２３．５
また同測定で得られた粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。

実施例７
３−シクロプロピル−６−｛（１Ｒ）−１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造

（１）（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ビニル｝−３−シクロプロピル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート

ナトリウム（Ｒ，Ｚ）−３−シクロプロピル−６−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［５−オキソピロリジン−２−イル］ビニル｝ピリジン−２−オラート（１０．００ｇ）に１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｇ）と酢酸エチル（１００ｇ）を加え、攪拌後に有機層と水層に分液した。
有機層に水（５０ｇ）を加え、攪拌後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に対し減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル（５０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル（７０ｇ）とトリエチルアミン（８．７３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．６０９ｇ）を混合した後に、２４℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１２ｇ）とアセトニトリル（３０ｇ）を混合した溶液を６分かけて滴下した。４０℃に昇温して１時間３５分攪拌した後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｇ）及び酢酸エチル（１００ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。有機層に水（５０ｇ）を加え、混合後有機層と水層に分液した。得られた水層に酢酸エチル（５０ｇ）を加えて混合後有機層と水層に分液した。得られた有機層を混合後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（３０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７７／２３→７３／２７，Ｖ／Ｖ）で精製し、表題化合物（１２．１０ｇ，収率８４．１％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．７０−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６２（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（＋）：５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（２）ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝−３−シクロプロピル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート

（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ビニル｝−３−シクロプロピル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７．００ｇ）に酢酸エチル（３５ｇ）、５％パラジウム−活性炭素（１．４０ｇ、４９．８１％含水品）を混合し、水素雰囲気に置換した後に２２〜２３℃にて３時間攪拌した。反応液を濾過後、酢酸エチル（７０ｇ）で濾過残渣を洗浄して濾過液に加え、減圧下溶媒を留去した後にトルエン（２０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７１／２９→６５／３５，Ｖ／Ｖ）で精製し、表題化合物（５．５５ｇ，収率７９．１％）を白色アモルファス状物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．６１−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（＋）：５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（３）３−シクロプロピル−６−｛（１Ｒ）−１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝−３−シクロプロピル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３９．９５ｇ）を含んだ酢酸エチル溶液（３７６．４８ｇ）に３２〜３４℃にて３５％塩酸（３０．７８ｇ）を３０分かけて滴下し、３２〜３４℃にて４時間攪拌した。これに水酸化ナトリウム（３８．４０ｇ）と水（１５０．１０ｇ）を混合した水溶液を滴下し、３３〜３５℃にて３０分攪拌した後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に炭酸水素カリウム（２９．８８ｇ）と水（１５０．００ｇ）を混合した水溶液を加え、混合した後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に水（１５０．００ｇ）を加え、混合した後に有機層と水層に分液した。得られた有機層に対し減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣にエタノール（３００．０７ｇ）を加えて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（３００．００ｇ）を加えて減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣にエタノールを加えて２１０．０２ｇとした、１８〜２０℃にて１時間攪拌して懸濁液とした後に３時間かけて５６℃まで昇温し、１時間攪拌した。次に−２℃まで冷却した後に１０３時間攪拌した。得られた固体を濾過し、エタノール（１２０．００ｇ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥を行うことで表題化合物（２２．２２ｇ、収率８４．５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．４２（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，４Ｈ），７．４９（ｂｒ，１Ｈ），１２．３６（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋）：３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

本発明は、６−ベンゾイル−２−ピリドン化合物より、医薬品又は医薬品中間体として有用な２−ピリドン化合物を、高収率に製造できる点で有用である。
なお、２０１４年５月１３日に出願された日本特許出願２０１４−０９９７５５号の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (11)

1. 式（３）で表される６−ベンゾイル−２−ピリドン化合物と、式（４）で表されるスルホン化合物とを反応させることを特徴とする、式（１）で表される、２−ピリドン化合物の製造方法。
   

   
2. 尿素誘導体存在下で反応させる、請求項１に記載の製造方法。
3. 尿素誘導体が、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンである、請求項２に記載の製造方法。
4. 式（１）で表される化合物。
   

   
5. 式（３）で表される化合物。
   

   
6. 式（１）で表される化合物のナトリウム塩。
   

   
7. 式（６）で表される化合物。
   

   
8. 式（７）で表される化合物。
   

   
9. 式（８）で表される化合物。
   

   
10. 式（９）で表される化合物。
    

    
11. 式（１０）で表される化合物。
    

    

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