CN114436834A - 一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：1)将化合物II与溶剂混合，搅拌溶解，得物料A；2)将二异丙基氨基锂与溶剂混合，搅拌溶解，得物料B；3)将乙酸叔丁酯与溶剂混合，搅拌溶解，得物料C；4)将所述物料B和所述物料C分别泵入至微通道反应器中混合均匀，再泵入所述物料A进行化学反应；待反应结束后，用盐酸淬灭，调节pH至3～4，分液、萃取、洗涤、干燥后，得到目标产物。采用本发明的方法，反应时间极短，反应条件温和，目标产物收率高，收率达到90％以上，纯度达到99％以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体领域为一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，CAS号为147098-20-2，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：
瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。在生产过程中，常以(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯等为中间体而制得。
目前，用来制备(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的方法中普遍采用以下工艺路线(如国际专利WO0008011A1)。该方法收率为78％，且使用传统的生产设备，反应时间长达数十小时，操作过程繁琐，工艺成本较高。
另外，中国专利CN101624390B也公开了该制备方法，在整个反应过程中要求最低温度为-80℃，对操作设备、环境要求较高。
上述专利中所公开的制备方法均在现有的釜式反应瓶中进行，投料方式大多为多次分步投料，反应时间均长达数小时，反应过程中易产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，产物收率不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，反应条件温和，整个反应过程所需时间极短，有效避免因反应时间过长或反应温度过低而产生的副产物，收率高、纯度高、成本低，对环境友好。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)将化合物II与溶剂混合，搅拌溶解，得物料A；
(2)将二异丙基氨基锂与溶剂混合，搅拌溶解，得物料B；
(3)将乙酸叔丁酯与溶剂混合，搅拌溶解，得物料C；
(4)将所述物料B和所述物料C分别泵入至微通道反应器中混合均匀，再泵入所述物料A进行化学反应，反应温度为-35～-15℃，反应时间为10～40s；待反应结束后，用盐酸淬灭，调节pH至3～4，分液、萃取、洗涤、干燥后，得到目标产物，即化合物I。
本发明采用微通道反应器进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中各反应步骤中反应时间长、副产物多、反应温度过低、对设备要求高、收率和纯度低等难题。采用本申请的制备方法，可以精确控制反应物料进料比例，大幅缩短了反应时间，安全性高、成本低、后处理简单，产物的收率达90％以上，纯度达99％以上，特别适合工业化大规模生产。
对于本发明而言，化合物II与二异丙基氨基锂、乙酸叔丁酯的摩尔比对目标产物的产率和纯度影响很大，过低不利于反应的顺利进行，目标化合物I的收率低，纯度低，过高容易导致原料过剩，成本高。在一些优选方案中，化合物II与二异丙基氨基锂、乙酸叔丁酯的摩尔比为1:3～4:3.5～4.5。
本发明步骤(1)～(3)中制备物料A、物料B和物料C时，所采用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯中的一种或几种。
本发明步骤(4)中进行微通道反应时，反应温度由外部装置精确控温，例如，在一种优选方案中，微通道反应的温度为-35～-15℃，可以但不局限于-35℃、-32℃、-30℃、-28℃、-25℃、-23℃、-20℃、-18℃或-15℃。为了获得更好的效果，反应温度优选为-30～-20℃。
在一种优选方案中，微通道反应的时间为10～40s，可以但不局限于10s、12s、15s、18s、20s、22s、25s、28s、30s、32s、35s、38s或40s。为了获得更好的效果，反应时间优选为15～30s。
其中，步骤(4)中进行微通道反应时，输送物料A的流速为3～10ml/min，优选为5.4ml/min；输送物料B的流速为24～48ml/min，优选为37ml/min；输送物料C的流速为30～50ml/min，优选为42ml/min。
对于本发明的连续流微通道反应器而言，微通道反应器的反应模块是三进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构，通道水力直径为0.5mm-10mm。反应温度由冰机进行控制，通过冰浴进行降温。
进一步地，在本发明中，整个反应在氮气保护状态下进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明利用连续流微通道反应器合成目标产物瑞舒伐他汀钙中间体(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，在反应的过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，反应时间极短，反应条件温和，有效避免了因反应时间过长或反应温度过低而产生的副产物，目标产物收率高，达到90％以上；纯度高达99％以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。
附图说明
图1为本发明合成方法的工艺流程图。
图2为本发明所使用的微通道反应器模块及结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图2所示，以下实施例所采用的连续流微通道反应器包括依次串联的第一至第五共5个模块，其中，原料罐B和原料罐C的底部均通过阀门、计量泵与第一模块的进料管道相连，原料罐A的底部通过阀门、计量泵与第三模块的进料管道相连，第五模块的出料管道与冷却器相连。
该连续流微通道反应器采用三进料单出料模块，五个反应模块的结构均为T形结构、，通道水力直径为0.5mm-10mm。反应温度由冰机进行控制，通过冰浴进行降温。
在其他有益实施例中，反应模块的结构也可以选择球形带挡板、水滴状结构或心形结构。
实施例1
结合图1-2所示，一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：
(1)制备物料A：将化合物II(952g，5.7mol)加入到四氢呋喃中，稀释至1.5L，搅拌溶解，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(2)制备物料B：将二异丙基氨基锂(2.14Kg，20mol)加入到四氢呋喃中，稀释至10.28L，搅拌溶解，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(3)制备物料C：将乙酸叔丁酯(2.58Kg，22.2mol)加入到四氢呋喃中，稀释至11.67L，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(4)将3N盐酸溶液用冰机控温-5～0℃，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A、原料罐B中物料B和原料罐C中物料C，通过计数泵设置原料罐A流速5.4ml/min，原料罐B流速37ml/min，原料罐C流速42ml/min，将输液管道置于-25℃冰机中，冰浴降温。先将物料B和C用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中混合均匀，再泵入物料A进行化学反应，通道内总流量30ml，保持反应时间为22s，反应后的物料通入搅拌状态下的盐酸溶液中进行淬灭反应。淬灭后体系pH控制在3～4，若pH不够，则需要补加3N盐酸溶液，静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；有机相用200g水洗涤3次，有机相加入20g无水硫酸钠干燥脱溶至干得1278g化合物I，收率为94.7％，纯度为99.7％。
实施例2
结合图1-2所示，一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：
(1)制备物料A：将化合物II(952g，5.7mol)加入到乙醚中，稀释至1.5L，搅拌溶解，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(2)制备物料B：将二异丙基氨基锂(1.83Kg，17.1mol)加入到乙醚中，稀释至7.2L，搅拌溶解，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(3)制备物料C：将乙酸叔丁酯(2.97Kg，25.6mol)加入到乙醚中，稀释至7.5L，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(4)将3N盐酸溶液用冰机控温-5～0℃，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A、原料罐B中物料B和原料罐C中物料C，通过计数泵设置原料罐A流速10ml/min，原料罐B流速48ml/min，原料罐C流速50ml/min，将输液管道置于-35℃冰机中，冰浴降温。先将物料B和C用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中混合均匀，再泵入物料A进行化学反应，通道内总流量30ml，保持反应时间为40s，反应后的物料通入搅拌状态下的盐酸溶液中进行淬灭反应。淬灭后体系pH控制在3～4，若pH不够，则需要补加3N盐酸溶液，静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；有机相用200g水洗涤3次，有机相加入20g无水硫酸钠干燥脱溶至干得1260g化合物I，收率为93.4％，纯度为99.4％。
实施例3
结合图1-2所示，一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：
(1)制备物料A：将化合物II(952g，5.7mol)加入到甲苯中，稀释至1.5L，搅拌溶解，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(2)制备物料B：将二异丙基氨基锂(2.44Kg，22.8mol)加入到甲苯中，稀释至12L，搅拌溶解，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(3)制备物料C：将乙酸叔丁酯(2.33Kg，20mol)加入到甲苯中，稀释至15L，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。
(4)将3N盐酸溶液用冰机控温-5～0℃，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A、原料罐B中物料B和原料罐C中物料C，通过计数泵设置原料罐A流速3ml/min，原料罐B流速24ml/min，原料罐C流速30ml/min，将输液管道置于-15℃冰机中，冰浴降温。先将物料B和C用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中混合均匀，再泵入物料A进行化学反应，通道内总流量30ml，保持反应时间为10s，反应后的物料通入搅拌状态下的盐酸溶液中进行淬灭反应。淬灭后体系pH控制在3～4，若pH不够，则需要补加3N盐酸溶液，静置分层，水层用100g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；有机相用200g水洗涤3次，有机相加入20g无水硫酸钠干燥脱溶至干得1252g化合物I，收率为92.8％，纯度为99.6％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：合成路线如下，
具体包括以下步骤：
(1)将化合物II与溶剂混合，搅拌溶解，得物料A；
(2)将二异丙基氨基锂与溶剂混合，搅拌溶解，得物料B；
(3)将乙酸叔丁酯与溶剂混合，搅拌溶解，得物料C；
(4)将所述物料B和所述物料C分别泵入至微通道反应器中混合均匀，再泵入所述物料A进行化学反应，反应温度为-35～-15℃，反应时间为10～40s；待反应结束后，用盐酸淬灭，调节pH至3～4，分液、萃取、洗涤、干燥后，得到目标产物，即化合物I。
2.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(1)～(3)中，所述溶剂均为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(4)中，化合物II与二异丙基氨基锂、乙酸叔丁酯的摩尔比为1:3～4:3.5～4.5。
4.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(4)中，反应温度为-30～-20℃，反应时间为15～30s。
5.根据权利要求4所述的利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(4)中，反应温度为-25℃，反应时间为22s。
6.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(4)中，输送物料A的流速为3～10ml/min；输送物料B的流速为24～48ml/min；输送物料C的流速为30～50ml/min。
7.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：所述微通道反应器的反应模块为三进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构，通道水力直径为0.5mm-10mm。
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