CN102617697A - 一种制备依普利酮的新方法 - Google Patents
一种制备依普利酮的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102617697A CN102617697A CN2011100278121A CN201110027812A CN102617697A CN 102617697 A CN102617697 A CN 102617697A CN 2011100278121 A CN2011100278121 A CN 2011100278121A CN 201110027812 A CN201110027812 A CN 201110027812A CN 102617697 A CN102617697 A CN 102617697A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mol ratio
- eplerenone
- preferred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(CCC1*C1)C(*C1)C(C)C2[C@@]1(C)NCC2 Chemical compound C*(CCC1*C1)C(*C1)C(C)C2[C@@]1(C)NCC2 0.000 description 3
- DBTCKOGPDBNGHH-KSFBPVNESA-N CCC(OC[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC(C2)C(C)(CCC(C3)=O)[C@@]3(C3)C#N)C1[C@H]2[C@@H]3NC)=O Chemical compound CCC(OC[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC(C2)C(C)(CCC(C3)=O)[C@@]3(C3)C#N)C1[C@H]2[C@@H]3NC)=O DBTCKOGPDBNGHH-KSFBPVNESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种新型甾体类醛固酮受体拮抗剂依普利酮的制备方法。本发明以雄烯二酮(Androstenedione，4-AD)为原料通过微生物转化法生产9α-羟基雄烯二酮(9α-OH-AD)，再经过17位酮基环氧、缩合、脱竣，9(11)位、6(7)位引入双键，6(7)位呋喃化、氧化、酯化，最后9，11双键环氧化生成依普利酮。本发明方法原料来源便宜易得，采用微生物发酵的半合成工艺，更绿色环保，操作易控制，收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发涉及一种新型甾体类醛固酮受体拮抗剂依普利酮的制备方法。
背景技术
依普利酮(Eplerenone，式I)，其化学名为为4-烯-9(11)α-环氧-7α-甲氧甲酰基-3-酮-雄甾-21，17-羧酸内酯。其结构式如下所示：
依普利酮是一种口服高选择性醛固酮受体拮抗剂，它可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，拮抗醛固酮与上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏、血管和脑)组织中的盐皮质激素受体结合。醛固酮通过与盐皮质激素受体的结合诱导肾脏对钠离子的重吸性以及还有其它可能的机制升高血压。因此依普利酮的主要药效表现为减少Na+及液体潴留而降低血压。依普利酮在体外与受体(雄激素受体、黄体酮受体、糖皮质激素受体)的结合活性较螺内酯弱。该品对其它受体基本无影响，法玛西亚(Pharmacia)公司研制开发的依普利酮于2002年9月获得美国FDA批准上市，商品名为Inspra，规格为25mg、50mg和100mg。其作用特点是半衰期较长，一天服用一次，即可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。依普利酮对轻到中度高血压具有良好的疗效，病人的耐受性好。在2003年，美国FDA又批准了依普利酮治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酮对于改善急性心肌梗死后左心室收缩功能异常(心脏射血分数≤40％)和有充血性心力衰竭临床依据的稳定病人的生存率有着很好作用。依普利酮比起坎利酮和螺内酯，副作用明显减少，心力衰竭病症的死亡率明显降低。
目前依普利酮的合成路线主要是US5981744报道的以下三条路线：
上述合成路线均以坎利酮为起始原料，坎利酮的市售价格比较贵，且微生物发酵后得到的11α-羟基坎利酮与丙酮氰醇发生双Michael加成、Aldo缩合及开环反应收率低，从而导致依普利酮原料药生产成本居高不下。
雄烯二酮(AD)是合成甾体激素药物的原料或中间体，目前我国主要采用以皂素为原料的半合成方法制得，但因该合成方法面临资源枯竭，价格上涨等问题，国内无大规模生产。微生物发酵法生产AD属国家″九五″攻关项目，我公司从国外引进高转化能菌种，成功研究出采用微生物发酵转化方法生产AD的新技术，该技术生产的AD纯度可达95％以上，转化率可达50％，质量优良，技术处于世界先进水平，填补了国内空白，现已具有一定的中试规模，能够为依普利酮的制备提供更廉价的起始原料。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的依普利酮制备方法的缺陷，提供一种更为廉价、有效的依普利酮制备方法。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：
一种依普利酮的制备方法，是以雄烯二酮(Androstenedione，4-AD)为原料通过微生物转化法生产9α-羟基雄烯二酮(9α-OH-AD)，再经过17位酮基环氧、缩合、脱竣，9(11)位、6(7)位引入双键，6(7)位呋喃化、氧化、酯化，最后9，11双键环氧化生成依普利酮。
具体反应式如下：
对于上述合成路线，其具体步骤为：
(a)以雄烯二酮为原料，通过微生物发酵引入9位羟基得到式II化合物；
(b)9位羟基氧化脱水得到式III化合物；
(c)3位酮基醚化得到式IV化合物；
(d)17位酮基环氧、缩合、脱羧得到式V化合物；
(e)6(7)位引入双键得到式VI化合物；
(f)7位甲基呋喃化得到式VII化合物；
(g)7位甲基呋喃基氧化、酯化得到式VIII化合物；
(h)9(11)位双键环氧化得到式I化合物(依普利酮)。
本发明方法的上述步骤中，其中关键步骤为步骤b、d、h，下面对步骤b、d、h具体描述如下：
步骤b：以三氟化硼络合物为脱水剂，得到式III化合物。
式II化合物与三氟化硼络合物的摩尔比为1∶1～10，优选1∶6.0～6.6。
所说三氟化硼络合物为优选三氟化硼乙酸。
步骤d：17位酮基环氧是在DMSO和THF的混合溶剂中，加入强碱并加热至70～80℃搅拌1小时后，冷却至-10～0℃，滴加三甲基碘化锍后加入式IV化合物，室温反应16小时，水析、过滤、烘干；缩合是在乙醇钠的乙醇溶液中，加入丙二酸二乙酯回流6小时，水析、过滤、烘干；脱羧是在强碱的水/醇混合溶液中搅拌16小时后，浓缩、水析、过滤、烘干，得到式V化合物。
式IV化合物与三甲基碘化锍、强碱的摩尔比为1∶1～5∶1～5，优选1∶3.0～3.5∶3.0～3.5。
所说强碱为氢化钠。
步骤h：式VIII化合物的环氧化是在过氧苯甲酸的非极性溶剂，0～60℃反应4～24小时，浓缩、水析、过滤、烘干，得到式1.化合物粗品，经过进一步的重结晶，得到式1.化合物(依普利酮)纯品，纯度≥99.5％。
式VIII化合物与过氧苯甲酸的摩尔比为1∶1～5，优选1∶1.8～2.0。
所说非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯等，但不仅限于以上溶剂，反应温度优选48～50℃，反应时间优选6～7小时。
重结晶溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙醇、甲醇、异丙醇等，但不仅限于以上溶剂，优选二氯甲烷与异丙醇体积比1∶3。
本发明方法原料来源便宜易得，采用微生物发酵的半合成工艺，更绿色环保，操作易控制，收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
4，9(11)-雄甾二烯-3，17-二酮(III)
氮气保护下，反应瓶中加入II(16.80g)、苯、BF3·AcOH，回流搅拌30min后，冰水浴降温，加入水淬灭强搅，分液，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄褐色固体(16.20g)。
实施例2
3-乙氧基-3，5，9(11)-雄甾三烯-3，17-二酮(IV)
氮气保护下，反应瓶中加入III(8.00g)、THF、原甲酸三乙酯、TsOH·H2O，搅拌反应2h，反应液中加入少量三乙胺，再加入饱和碳酸氢钠水溶液强搅，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到红褐色固体(9.01g)。
实施例3
3-酮-4，9(11)-二烯-17β-羟基孕甾-21-羧酸γ-内酯(V)
在100mL三颈瓶上装上滴液漏斗，氮气入口管。在反应瓶中加入19mL干燥的二甲亚砜(DMSO)，加入60％的氢化钠，加完后加热至70℃维持1小时。冷却后的反应液用干燥的THF稀释。随后反应体系的温度降至-5℃左右，随后滴加三甲基硫碘溶解在干燥的二甲亚砜中的溶液。搅拌几分钟后滴加入2.7gIV溶解在THF中的溶液。滴加过程中保持体系温度不高于0℃。滴加完毕后在0℃搅拌反应2小时后升至室温反应15小时。反应加水淬灭，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，旋干以后不经纯化直接投入下一步反应。
100mL反应瓶中，加入15mL干燥的乙醇，加入钠制备乙醇钠溶液。待钠完全溶解以后在乙醇钠溶液中加入丙二酸二乙酯，滴加完毕后，室温搅拌反应10分钟。将上部反应所得粗品溶解在10mL无水乙醇中的溶液滴加入反应体系中，滴加完毕加热回流5小时，TLC显示反应结束。冷却，旋干。氢氧化钠溶解在50mLH2O-EtOH(9∶1)的溶液将旋干所得固体溶解，室温搅拌反应15小时。反应液用浓盐酸酸化，50mL二氯甲烷提取，有机层饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。旋干得深黄色固体。所得粗品用30mL二甲苯溶解，加热回流分水，分水器中加入4A分子筛。回流反应3小时。蒸掉二甲苯。快速柱层析，淋洗剂石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1。的产品淡黄色晶体1.7g。
实施例4
3-酮-4，6，9(11)-三烯-17β-羟基孕甾-21-羧酸γ-内酯(VI)
100mL三口瓶中加入V(5.00g)、氯醌、DCM、甲醇、纯水，加热至回流搅拌反应2h。反应液降至室温，加入20％偏硫酸氢钠水溶液搅拌30min，加水搅拌30min，过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液弃去水相，在DCM相中加入KOH搅拌1h，过滤，滤饼用DCM洗涤，所得滤液用水洗涤，减压蒸除DCM，加入甲醇减压蒸馏带干DCM，补加甲醇，40℃搅拌1h后加入水，0～15℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇/水溶液(1/1)洗涤，烘干，得到黄色固体(4.50g)。
实施例5
3-酮-4，9(11)-二烯-17β-羟基-7α-(5’-甲基-2’-呋喃)-孕甾-21-羧酸γ-内酯(VII)
250mL三口瓶中加入VI(9.50g)、ACN、EtOH、IPA、2-甲基呋喃，氮气保护，低温恒温反应浴下内温降至-18℃，搅拌下滴加BF3·Et2O，2～4h加毕，之后在-18℃反应24h。加入Et3N淬灭反应，减压蒸干溶剂，加DCM稀释，水洗涤，分液，水相用DCM萃取，合并的DCM相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到黄色泡状固体，用EA/MTBE(1∶3)重结晶得到黄色固体(9.47g)。
实施例6
3-酮-4，9(11)-二烯-17β-羟基-7α-甲酸甲酯-孕甾-21-羧酸γ-内酯(VIII)
50mL三口瓶中加入VII(0.50g)、醋酸钠、THF、纯水、二溴海因、乙烯基异丁基醚，氮气保护下搅拌1h。反应液加入水，用DCM萃取，合并的DCM相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色泡沫状固体(0.60g)。
100mL单口瓶中加入上步所得固体(0.33g)、dioxane、纯水、OsO4，搅拌15min，加入NaIO4搅拌16h。反应液加入水，用DCM萃取，合并的DCM相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到褐色油状物(0.43g)溶于DCM，冰水浴降温至0～5℃，向其中加入MeOH、DMAP、EDCI，冰水浴保温下缓慢升至室温反应6～8h。TLC检测(PE/EA/MeOH＝4∶8∶1)反应完全。反应液加入水，用DCM萃取，合并的DCM相用水、饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到褐色油状物(0.48g)，经过硅胶快速层析得到淡黄色粉状固体。
实施例7
4-烯-9(11)α-环氧-7α-甲氧甲酰基-3-酮-雄甾-21，17-羧酸内酯(依普利酮，I)50mL单口瓶中加入VIII(0.30g)、3-氯过氧苯甲酸、二氯甲烷，50℃反应8h。反应液加DCM稀释，加水强搅，分液，DCM相分别用10％碘化钾水溶液、硫代硫酸钠水溶液、冰的0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干的到淡黄色泡沫状固体(粗品0.28g)，用DCM/IPA(1∶3)重结晶得到类白色固体(0.25g)。
Claims (22)
1.一种制备依普利酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以雄烯二酮为原料，通过微生物发酵引入9位羟基得到式II化合物；
(b)9位羟基氧化脱水得到式III化合物；
(c)3位酮基醚化得到式IV化合物；
(d)17位酮基环氧、缩合、脱羧得到式V化合物；
(e)6(7)位引入双键得到式VI化合物；
(f)7位甲基呋喃化得到式VII化合物；
(g)7位甲基呋喃基氧化、酯化得到式VIII化合物；
(h)9(11)位双键环氧化得到式I化合物(依普利酮)。
具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，起始原料为雄烯二酮。
3.根据权利要求1～2任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)以雄烯二酮为原料，通过微生物发酵引入9位羟基得到式II化合物。
4.根据权利要求1～2任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)以三氟化硼络合物为脱水剂，得到式III化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式II化合物与三氟化硼络合物的摩尔比为1∶1～10。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式II化合物与三氟化硼络合物的摩尔比为优选1∶6.0～6.6。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所说三氟化硼络合物为优选三氟化硼乙酸。
8.根据权利要求1～2任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)17位酮基环氧是在DMSO和THF的混合溶剂中，加入强碱并加热至70～80℃搅拌1小时后，冷却至-10～0℃，滴加三甲基碘化锍后加入式IV化合物，室温反应16小时，水析、过滤、烘干；缩合是在乙醇钠的乙醇溶液中，加入丙二酸二乙酯回流6小时，水析、过滤、烘干；脱羧是在强碱的水/醇混合溶液中搅拌16小时后，浓缩、水析、过滤、烘干，得到式V化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式IV化合物与三甲基碘化锍、强碱的摩尔比为1∶1～5∶1～5。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式IV化合物与三甲基碘化锍、强碱的摩尔比为优选1∶3.0～3.5∶3.0～3.5。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所说强碱为氢化钠。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式IV化合物的环氧化物与丙二酸二乙酯、乙醇钠的摩尔比为1∶1～3∶1～2。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式IV化合物的环氧化物与丙二酸二乙酯、乙醇钠的摩尔比为优选1∶2.0～2.3∶1.0～1.2。
14.根据权利要求1～2任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述步骤(g)式VII化合物的氧化开环后进一步成羧酸所用氧化剂是高碘酸钠。
15.根据权利要求1～2任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述步骤(h)式VIII化合物的环氧化是在过氧苯甲酸的非极性溶剂，0～60℃反应4～24小时，浓缩、水析、过滤、烘干，得到式1.化合物粗品，经过进一步的重结晶，得到式1.化合物(依普利酮)纯品，纯度≥99.5％。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，式VIII化合物与过氧苯甲酸的摩尔比为1∶1～5。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，式VIII化合物与过氧苯甲酸的摩尔比为优选1∶1.8～2.0。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所说非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯等，但不仅限于以上溶剂。
19.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，反应温度优选48～50℃。
20.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，反应时间优选6～7小时。
21.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，重结晶溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙醇、甲醇、异丙醇等，但不仅限于以上溶剂。
22.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，重结晶溶剂为优选二氯甲烷与异丙醇体积比1∶3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100278121A CN102617697A (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 一种制备依普利酮的新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100278121A CN102617697A (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 一种制备依普利酮的新方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102617697A true CN102617697A (zh) | 2012-08-01 |
Family
ID=46557948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100278121A Pending CN102617697A (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 一种制备依普利酮的新方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102617697A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753930A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮的一种合成方法 |
| CN112062805A (zh) * | 2020-08-10 | 2020-12-11 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1030240A (zh) * | 1987-06-12 | 1989-01-11 | 吉斯特、布罗卡德斯股份有限公司 | 制备9(11)-脱氢甾族化合物的方法 |
| CN1594349A (zh) * | 2004-06-21 | 2005-03-16 | 天津药业研究院有限公司 | 对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-26 CN CN2011100278121A patent/CN102617697A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1030240A (zh) * | 1987-06-12 | 1989-01-11 | 吉斯特、布罗卡德斯股份有限公司 | 制备9(11)-脱氢甾族化合物的方法 |
| CN1594349A (zh) * | 2004-06-21 | 2005-03-16 | 天津药业研究院有限公司 | 对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张映华: "依普利酮中间体的合成", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) 医药卫生科技辑》 * |
| 韩超等: "依普利酮合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753930A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮的一种合成方法 |
| CN112062805A (zh) * | 2020-08-10 | 2020-12-11 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法 |
| CN112062805B (zh) * | 2020-08-10 | 2021-05-25 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2669052T3 (es) | Método de preparación de acetato de ulipristal y sus intermedios | |
| JPS5865299A (ja) | ３β，７β，１５α―トリヒドロキシ―５―アンドロステン―１７―オン又はその３、１５―ジピバレート及びそれらの製造法 | |
| CN102399253B (zh) | 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法 | |
| CN103965282B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN105399791B (zh) | 一种倍他米松中间体的制备方法 | |
| CN101061133B (zh) | 制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体 | |
| CN108623456B (zh) | 丁苯酞及其药物中间体的制备方法 | |
| CN112062805B (zh) | 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法 | |
| CN103012382B (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| CN101857624A (zh) | 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物 | |
| CN103601782A (zh) | 醋酸泼尼松或其类似物的制备方法 | |
| CN102617697A (zh) | 一种制备依普利酮的新方法 | |
| CN101318986B (zh) | 合成依普利酮的方法 | |
| CN107298694A (zh) | 奥贝胆酸的合成方法及其中间体 | |
| Manzoor-i-Khuda | Constituents of Clerodendron infortunatum (BHAT)—II: Structure of clerosterol, clerodol, clerodolone and clerodone | |
| Fan et al. | Novel alkaloids, paxdaphnines A and B with unprecedented skeletons from the seeds of Daphniphyllum paxianum | |
| CN102952169A (zh) | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 | |
| CN101434632A (zh) | 一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法 | |
| CN101851264B (zh) | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 | |
| CN101759740B (zh) | 一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法 | |
| CN102964418A (zh) | 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物 | |
| CN104910235A (zh) | 醋酸乌利司他工业生产新方法及其中间体 | |
| CN103641879A (zh) | 泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法 | |
| CN103641876B (zh) | 可的松醋酸酯的制备方法 | |
| CN1321128C (zh) | 孕甾－4－烯－7，21－二甲酸，9，11－环氧－17－羟基－3－氧代，γ－内酯，甲酯，(7α,11α,17α)－的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: shanghai boyue biotechnology Co., Ltd. Document name: the First Notification of an Office Action |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: shanghai boyue biotechnology Co., Ltd. Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120801 |