CN101434632A - 一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法 - Google Patents
一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种3α，7α－二羟基－5β－胆烷酸的制备方法，涉及一种鹅去氧胆酸的制备方法。该方法以3α，6α－二羟基－5β－胆烷酸(猪去氧胆酸)作为起始原料，利用改进的Shapiro反应使得1，2－酮基移位，在Shapiro反应中使用氢化锂作为强碱，不加亲电试剂，使酮基直接变成烯烃，再对烯烃进行环氧化后开环，得到鹅去氧胆酸，本发明所用原料均为市售，且来源广泛、充足，价格便宜、工艺简单，各步反应均为常规操作，相对现有路线收率提高近一倍，为鹅去氧胆酸化学合成的规模化生产开创了有价值的途径。
Description
技术领域
一种3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，涉及一种制备鹅去氧胆酸方法。
背景技术
鹅去氧胆酸(3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸Chenodeoxycholic Acid，CDCA)作为一种甾体类化合物，主要从动物胆汁中提取，在临床上用于治疗各种胆疾及消化道疾病具有良好的效果，目前也是世界上用量最大的治疗胆结石药物之一。
1971年Thlstle等人研究发现口服鹅脱氧胆酸(CDCA)可以降低胆石病人胆汁胆固醇的饱和度，鹅去氧胆酸是一亲水性二羟基胆酸，最早从动物内脏和胆汁中分离出来。作为一种溶解胆固醇性结石的药物，因具有较强的抑肝作用而广泛用于多种肝病的治疗。国内学者意外发现鹅去氧胆酸具有治疗脂肪肝的疗效，可降低谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、r-谷氨酰转肽酶(r-GT)，降低血脂，明显缓解脂肪肝症状，改善脂肪肝的影像学表现，且不良反应轻微。
鹅去氧胆酸的作用机制可能与稳定肝细胞膜、保护线粒体、抑制细胞凋亡、调节免疫、利胆等因素有关，通过上述作用改善脂质代谢、保护肝细胞、促进胆固醇转化和排泄目的。所以鹅去氧胆酸也是一种治疗脂肪肝较为理想的药物。
此外，鹅去氧胆酸又是合成熊去氧胆酸和其他甾体化合物的原料，作为熊去氧胆酸的差向异构体，它的人工合成也受到越来越多的关注。
猪胆是为人们所熟知的猪内脏，并大部分被废弃，实际上猪胆汁中含有丰富的猪去氧胆酸，因此以猪去氧胆酸作为原料来合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸已经成为这类胆烷酸制备的主流方法，目前主要路线有两条：
路线一，利用1，2-酮基移位反应，使6位羟基转化为7位羟基，猪去氧胆酸经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮，然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α，7α-二羟基-6羰基-5β-胆烷酸甲酯，再与苯磺酰肼反应后立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯，最后脱脂化得到鹅去氧胆酸，总收率约为16％。此法反应步骤冗长，收率较低，成本居高不下。
路线二，以猪去氧胆酸为原料，合成3-酮结构单元化合物后经6，7位脱氢、环氧化、催化氢化实现重建5β构型的目的，构成了AB环顺式结构。猪去氧胆酸甲酯化后与对甲苯磺酰氯反应生成3β-羟基胆烷酸甲酯，经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得3-酮胆烷酸甲酯，用间氯过苯甲酸对6，7位双键进行环氧化得6α，7α-环氧-3-酮胆烷酸甲酯，最后脱脂化得到鹅去氧胆酸，总收率约为28％。但此法采用了钾-液氨碱金属还原构建7β-OH构型，要求低温反应，条件极为苛刻，操作不便。不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸的方法。
为达上述目的，我们利用Shapiro反应的1，2-酮基移位来合成鹅去氧胆酸，Shapiro反应可以十分温和地把酮基转变成烯烃类化合物，在进行Shapiro反应时，用氢化锂作为强碱，不加亲电试剂，使酮基直接变成烯烃，对烯烃进行环氧化后开环，得到鹅去氧胆酸。
A.3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的制备
先量取3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸(猪去氧胆酸)[2]：无水甲醇：质量百分比浓度为36％-38％的浓盐酸＝1：5-10：0.6-1.2质量比，将它们放在反应器中，搅拌溶解后，搅拌下加热至80℃进行酯化反应4-8小时，停止加热，冷却至室温，然后在升温至90℃蒸馏除去溶剂甲醇，残余物中加入氯仿，氯仿的加入量为猪去氧胆酸[2]的10-20倍质量比，溶解后氯仿层依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液升温至90℃蒸馏出去氯仿，得到白色固体，最后在白色固体中加入苯进行重结晶，得到化合物3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]，苯的加入量为固体重量的4倍。
B.3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]的制备
先量取3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]：二氯甲烷＝1：7-15重量比，然后将它们放在反应器中，开动搅拌溶解后，分批加入氧化剂重铬酸吡啶盐(PDC)，PDC的加入量为3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的0.7-1倍质量比，加毕后溶液变成灰褐色，然后再继续搅拌反应6小时，过滤除去不溶物，滤液升温至55℃蒸馏除去二氯甲烷，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到白色固体，即化合物3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]。
C.3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的制备
先量取3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]：对甲基苯磺酰肼：无水乙醇＝1：0.5-0.6：40-50质量比，然后将它们放在反应器中，并通过导气管通入氮气使反应混合物保护在氮气氛围中，然后开动搅拌并加热至90℃，反应20-28小时，然后在此温度下蒸馏除去乙醇，得到残余物为桔红色油状物，经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝4:1)，得到化合物3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]。
D.3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的制备
先量取3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]：吡啶＝1：1质量比，然后将它们放在反应器中，搅拌溶解后，搅拌下滴加醋酸酐，醋酸酐的加入量为3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的30-40倍质量比，加入完毕后继续室温搅拌反应20-30小时，然后将反应混合物倒入同体积的水中，缓慢加入质量百分比浓度为10％的盐酸，直至pH为7，再加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的加入量为3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的20-25倍质量比，分液后有机层依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液升温至90℃，蒸馏除去溶剂，残余物经过柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝7:1)，得到化合物3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]。
E.3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的制备
先量取氢化锂：甲苯＝1：7质量比，然后将它们放在反应器中，搅拌下慢慢滴加3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的甲苯溶液(3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]为氢化锂的0.4-0.5倍质量比，甲苯为氢化锂的10倍质量比)，滴加完毕后，升温至60℃继续搅拌反应10-15小时，然后停止反应，反应溶液为桔红色。然后再用冰浴冷却至5℃，并在冰浴条件下慢慢滴加饱和氯化铵溶液，直至反应混合物无气泡生成，撤去冰浴，加入同甲苯体积的质量百分比浓度为5％的稀盐酸溶液洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液升温至125℃蒸馏除去溶剂，得到的残余物，经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到化合物3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]。
F.3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的制备
先量取3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]：二氯甲烷＝1：40-60倍质量比，然后将它们放在反应器中，搅拌溶解后用冰浴冷却反应混合物至0-5℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸的加入量为3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的1.2-1.5倍质量比，加毕后。继续保持在0-5℃下搅拌反应20-30小时，然后加入同二氯甲烷体积的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟后分液，有机层用同体积的饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后升温至55℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到化合物3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]。
G.3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]的制备
先量取3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]：干燥的四氢呋喃＝1：60-80倍质量比，然后将他们放在反应器中，搅拌均匀后，分批加入氢化铝锂，氢化铝锂的加入量为3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的1.5-2倍质量比，加毕后升温至70℃继续搅拌反应20-30小时，然后冷却至室温，缓慢滴加水至无气泡放出，再加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的加入量为四氢呋喃的2倍质量比，分液，有机层用同体积的饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液升温至90℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到化合物3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]。
本发明的优点是：
1，本发明采用Shapiro反应用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足。
2，本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为较常规的操作，经过七步反应得到产物，易于控制，无需复杂的设备。
3，与现有方法比较，本发明产率达到50％左右(文献报道仅为28％左右)，比现有技术提高了一倍，为鹅去氧胆酸的工业化化学方法生产创造了条件，并且在降低污染的同时也有效的控制了成本，使得该方法的工业化大生产成为可能。
具体实施方式
实施例1
A.3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的制备
在装置有机械搅拌装置，温度计和回流冷凝管的1L三颈瓶中加入3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸(猪去氧胆酸)[2]50g，加入无水甲醇400ml，开动机械搅拌，加入质百分比浓度为36％-38％的浓盐酸40ml，搅拌溶解后，搅拌下加热至80℃进行酯化反应6小时，停止加热，冷却至室温，然后在升温至90℃蒸馏除去溶剂甲醇，残余物中加入氯仿500ml，溶解后氯仿层依次用饱和碳酸氢钠溶液500ml和饱和氯化钠溶液500ml洗涤，然后氯仿层经无水硫酸钠干燥后，过滤出去干燥剂，滤液升温至90℃蒸馏出去氯仿，得到白色固体，再用苯180ml重结晶白色固体，得到产物为化合物3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]42.1g，收率81.2％。熔点122-124℃。
B.3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]的制备
在装置有机械搅拌装置，温度计和回流冷凝管的1L三颈瓶中加入3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]50g和二氯甲烷350ml，开动搅拌溶解后，分批加入氧化剂重铬酸吡啶盐(PDC)41g，加毕后溶液变成灰褐色，然后再继续搅拌反应6小时，过滤除去不溶物，滤液升温至55℃蒸馏除去二氯甲烷，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5∶1)，得到白色固体24.0g，即3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]，收率48.2％。熔点：144-145℃。1H-NMR(CDCl3)：δ0.65(3H，s，18-CH3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.92(3H，d，21-CH3)，2.36(1H，br，3-H)，3.65(3H，s，-OCH3)。
C.3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的制备
在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]36g，对甲基苯磺酰肼18.4g和无水乙醇1500ml，并通过导气管通入氮气使反应混合物保护在氮气氛围中，然后开动搅拌并加热至90℃，反应24小时，然后在此温度下蒸馏除去乙醇，得到残余物为桔红色油状物，经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝4:1)，得到化合物3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]25g，收率47.7％。熔点：178-180℃。1H-NMR(CDCl3)：δ0.60(3H，s，18-CH3)，0.91(3H，d，21-CH3)，2.43(3H，s，-C6H4CH3)，3.66(3H，s，-OCH3)，7.29-7.83(4H，d，芳环氢)。
D.3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的制备
在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]25g和吡啶25g，搅拌溶解后，搅拌下滴加醋酸酐900ml加入完毕后继续室温搅拌反应24小时，然后将反应混合物倒入水中，缓慢加入质量百分比浓度为10％的盐酸，直至混合物pH为7，再加入乙酸乙酯500ml萃取，分液后有机层依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液升温至90℃，蒸馏除去溶剂，残余物经过柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝7:1)，得到3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]22g，收率82.2％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.65(3H，s，18-CH3)，0.92(3H，d，21-CH3)，2.17(3H，s，CH3CO)，2.43(3H，s，-C6H4CH3)，3.67(3H，s，-OCH3)，5.16(1H，s，3-H)，7.31-7.85(4H，d，芳环氢)。
E.3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的制备
在带有机械搅拌装置的1L反应瓶中加入氢化锂40g和甲苯300ml，开动搅拌，在搅拌下慢慢滴加3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的甲苯溶液(3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]20g，甲苯400ml)，滴加完毕后，升温至60℃继续搅拌反应12小时，然后停止反应，反应溶液为桔红色。然后再用冰浴冷却至5℃，并在冰浴条件下慢慢滴加饱和氯化铵溶液，直至反应混合物无气泡生成，撤去冰浴，加入质量百分比浓度为5％的稀盐酸溶液700ml洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液升温至125℃蒸馏除去溶剂，得到的残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]6.4g，收率45.7％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.68(3H，s，18-CH3)，0.86(3H，s，19-CH3)，0.93(3H，d，21-CH3)，3.67(3H，s，-OCH3)，5.00-5.48(2H，br，6，7-H)
F.3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的制备
在带有机械搅拌装置的3L反应瓶中加入3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]25g和二氯甲烷1000ml，开动搅拌溶解后，用冰浴冷却反应混合物至0-5℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸30g，加毕后。继续保持在0-5℃下搅拌反应24小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液1000ml，搅拌10分钟后分液，有机层用同体积的饱和食盐水1000ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后升温至55℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]23.5g，收率90.7％。
G.3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]的制备
在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]20g和干燥的四氢呋喃1500ml，搅拌均匀后，分批加入氢化铝锂30g，加毕后升温至70℃继续搅拌反应30小时，然后冷却至室温，缓慢滴加水至无气泡放出，然后转移至大烧杯中再加入乙酸乙酯3000ml，分液，有机层用饱和食盐水约2500ml洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液升温至90℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]14g，收率79.6％。产物与标准品比对验证结构正确。[α]D 20+12.0°，MS：392(4.5，[M]+)，393(1.3，[M+H]+)，Vmax：3422，2937，1710，1376cm-1。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的制备方法如下：
在装置有机械搅拌装置，温度计和回流冷凝管的1L三颈瓶中加入3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸(猪去氧胆酸)[2]50g，加入无水甲醇625ml，开动机械搅拌，加入含量为36％-38％的浓盐酸40ml，搅拌溶解后，搅拌下加热至80℃进行酯化反应7小时，停止加热，冷却至室温，然后在升温至90℃蒸馏除去溶剂甲醇，残余物中加入氯仿500ml，溶解后氯仿层依次用饱和碳酸氢钠溶液500ml和饱和氯化钠溶液500ml洗涤，然后氯仿层经无水硫酸钠干燥后，过滤出去干燥剂，滤液升温至90℃蒸馏出去氯仿，得到白色固体，再用苯180ml重结晶白色固体，得到产物为化合物3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]42.7g，收率82.4％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的制备方法如下：
在装置有机械搅拌装置，温度计和回流冷凝管的1L三颈瓶中加入3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸(猪去氧胆酸)[2]50g，加入无水甲醇500ml，开动机械搅拌，加入含量为36％-38％的浓盐酸60ml，搅拌溶解后，搅拌下加热至80℃进行酯化反应8小时，停止加热，冷却至室温，然后在升温至90℃蒸馏除去溶剂甲醇，残余物中加入氯仿500ml，溶解后氯仿层依次用饱和碳酸氢钠溶液500ml和饱和氯化钠溶液500ml洗涤，然后氯仿层经无水硫酸钠干燥后，过滤出去干燥剂，滤液升温至90℃蒸馏出去氯仿，得到白色固体，再用苯180ml重结晶白色固体，得到产物为化合物3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]42.9g，收率82.8％。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]的制备方法如下：
在装置有机械搅拌装置，温度计和回流冷凝管的1L三颈瓶中加入3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]50g和二氯甲烷380ml，开动搅拌溶解后，分批加入氧化剂重铬酸吡啶盐(PDC)35g，加毕后溶液变成灰褐色，然后再继续搅拌反应7小时，过滤除去不溶物，滤液升温至55℃蒸馏除去二氯甲烷，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到白色固体22.4g，即3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]，收率45.0％。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]的制备方法如下：
在装置有机械搅拌装置，温度计和回流冷凝管的1L三颈瓶中加入3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]50g和二氯甲烷400ml，开动搅拌溶解后，分批加入氧化剂重铬酸吡啶盐(PDC)50g，加毕后溶液变成灰褐色，然后再继续搅拌反应8小时，过滤除去不溶物，滤液升温至55℃蒸馏除去二氯甲烷，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到白色固体24.5g，即3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]，收率49.2％。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的制备方法如下：
在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]36g，对甲基苯磺酰肼21.6g和无水乙醇2000ml，并通过导气管通入氮气使反应混合物保护在氮气氛围中，然后开动搅拌并加热至90℃，反应20小时，然后在此温度下蒸馏除去乙醇，得到残余物为桔红色油状物，经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝4:1)，得到3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]25g，收率47.7％。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的制备方法如下：
在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]25g和吡啶25g，搅拌溶解后，搅拌下滴加醋酸酐750ml加入完毕后继续室温搅拌反应30小时，然后将反应混合物倒入水中，缓慢加入质量百分比浓度为10％的盐酸，直至混合物pH为7，再加入乙酸乙酯450ml萃取，分液后有机层依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液升温至90℃，蒸馏除去溶剂，残余物经过柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝7:1)，得到3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]21.8g，收率81.5％。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是E步骤的3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的制备方法如下：
在带有机械搅拌装置的1L反应瓶中加入氢化锂40g和甲苯300ml，开动搅拌，在搅拌下慢慢滴加3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的甲苯溶液(3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]16g，甲苯400ml)，滴加完毕后，升温至60℃继续搅拌反应12小时，然后停止反应，反应溶液为桔红色。然后再用冰浴冷却至5℃，并在冰浴条件下慢慢滴加饱和氯化铵溶液，直至反应混合物无气泡生成，撤去冰浴，加入质量百分比浓度为5％的稀盐酸溶液700ml洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液升温至125℃蒸馏除去溶剂，得到的残余物，经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]6.8g，收率48.6％。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的制备方法如下：
在带有机械搅拌装置的3L反应瓶中加入3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]25g和二氯甲烷800ml，开动搅拌溶解后，用冰浴冷却反应混合物至0-5℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸34.5g，加毕后。继续保持在0-5℃下搅拌反应22小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液800ml，搅拌10分钟后分液，有机层用同体积的饱和食盐水1000ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后升温至55℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]22.8g，收率88.0％。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的制备方法如下：
在带有机械搅拌装置的3L反应瓶中加入3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]25g和二氯甲烷1100ml，开动搅拌溶解后，用冰浴冷却反应混合物至0-5℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸37.5g，加毕后。继续保持在0-5℃下搅拌反应30小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液1100ml，搅拌10分钟后分液，有机层用同体积的饱和食盐水1000ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后升温至55℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝20:1)，得到3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]23.9g，收率92.2％。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]的制备方法如下：
在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]20g和干燥的四氢呋喃1600ml，搅拌均匀后，分批加入氢化铝锂35g，加毕后升温至70℃继续搅拌反应24小时，然后冷却至室温，缓慢滴加水至无气泡放出，然后转移至大烧杯中再加入乙酸乙酯3000ml，分液，有机层用饱和食盐水约2500ml洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液升温至90℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到化合物3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]14.2g，收率80.7％。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]的制备方法如下：在带有机械搅拌装置的2L反应瓶中加入3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]20g和干燥的四氢呋喃1800ml，搅拌均匀后，分批加入氢化铝锂40g，加毕后升温至70℃继续搅拌反应20小时，然后冷却至室温，缓慢滴加水至无气泡放出，然后转移至大烧杯中再加入乙酸乙酯3000ml，分液，有机层用饱和食盐水约2500ml洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液升温至90℃蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析分离(淋洗液为石油醚/丙酮＝5:1)，得到3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]14.3g，收率81.3％。
Claims (1)
1.一种3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：以[1]表示的3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸依次按照如下步骤获得：
A.制备3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]
先量取3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸[2]：无水甲醇：质量百分浓度为36％-38％的浓盐酸＝1：5-10：0.6-1.2质量比，然后将它们放在反应器中搅拌溶解，在搅拌下加热至80℃进行酯化反应4-8小时，停止加热，冷却至室温，然后再升温至90℃蒸馏除去溶剂甲醇后加入氯仿溶解，氯仿的加入量为3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸[2]的10-20倍质量比，再依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液升温至90℃蒸馏除去氯仿，得到白色固体，最后在白色固体中加入苯进行重结晶，得到3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]，苯的加入量为白色固体重量的4倍；
B.3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]的制备
先量取A步得到的3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]：二氯甲烷＝1：7—15重量比，然后将它们搅拌溶解后，加入氧化剂重铬酸吡啶盐，重铬酸吡啶盐的加入量为3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸甲酯[3]的0.7-1倍质量比，然后再继续搅拌反应6小时，过滤除去不溶物，滤液升温至55℃蒸馏除去二氯甲烷，残余物经石油醚/丙酮＝5∶1柱层析分离，得到白色固体，即为3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]。
C.3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的制备
先量取B步得到的3α-羟基-6-酮-5β-胆烷酸甲酯[4]：对甲基苯磺酰肼：无水乙醇＝1：0.5-0.6：40-50质量比，然后将它们放在反应器中，并通过导气管通入氮气使反应混合物保护在氮气氛围中，然后搅拌并加热至90℃，反应20-28小时，再在此温度下蒸馏除去乙醇，得到残余物为桔红色油状物，经石油醚/丙酮＝4∶1柱层析分离，得到3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]；
D.3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的制备
先量取C步得到的3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]：吡啶＝1：1质量比，然后搅拌溶解后，搅拌下滴加醋酸酐，醋酸酐的加入量为3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的30-40倍质量比，加入完毕后继续室温搅拌反应20-30小时，然后将反应混合物倒入同体积的水中，缓慢加入质量百分比浓度为10％的盐酸，直至pH为7，再加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯的加入量为3α-羟基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[5]的20-25倍质量比，分液后有机层依次用同体积的饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠后，滤液升温至90℃，蒸馏除去溶剂，残余物经过石油醚/丙酮＝7:1柱层析分离，得到3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]；
E.3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的制备
先量取氢化锂：甲苯＝1：7质量比，然后将它们放在一起搅拌下滴加溶于甲苯的3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]，3α-乙酰基-6-对甲基苯磺酰腙-5β-胆烷酸甲酯[6]的量为氢化锂的0.4-0.5倍质量比，甲苯的量为氢化锂的10倍质量比，滴加完毕后，升温至60℃继续搅拌反应10-15小时，然后停止反应，反应溶液为桔红色；然后再用冰浴冷却至5℃，并在冰浴条件下慢慢滴加饱和氯化铵溶液，直至反应混合物无气泡生成，撤去冰浴，加入与甲苯总量体积相同的质量百分比浓度为5％的稀盐酸溶液洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至125℃蒸馏除去溶剂甲苯，得到的残余物，经石油醚/丙酮＝20：1柱层析分离，得到3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]；
F.3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的制备
先量取E步得到的3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]：二氯甲烷＝1：40-60倍质量比，然后将它们搅拌溶解后用冰浴冷却至0-5℃，然后分批加入间氯过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸的加入量为3α-乙酰基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯[7]的1.2-1.5倍质量比，加毕后继续保持在0-5℃下搅拌反应20-30小时，然后加入同二氯甲烷体积相同的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟后分液，有机层用同体积的饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后升温至55℃蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物经石油醚/丙酮＝20:1柱层析分离，得到3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]；
G.3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]的制备
先量取3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]：干燥的四氢呋喃＝1：60-80倍质量比，然后将他们搅拌均匀后，分批加入氢化铝锂，氢化铝锂的加入量为3α-乙酰基-6α，7α-环氧-5β-胆烷酸甲酯[8]的1.5-2倍质量比，加毕后升温至70℃继续搅拌反应20-30小时，然后冷却至室温，缓慢滴加水至无气泡放出，再加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的加入量为四氢呋喃的2倍质量比，分液，有机层用与四氢呋喃体积相同的饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃蒸馏除去溶剂四氢呋喃，残余物经石油醚/丙酮＝5：1柱层析分离，得到3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(鹅去氧胆酸)[1]。
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