MXPA04001274A - Esteres de 17 alfa, 21-dihidroxipregneno como agentes antiandrogenicos. - Google Patents

Esteres de 17 alfa, 21-dihidroxipregneno como agentes antiandrogenicos.

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MXPA04001274A
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Abstract

Los esteres 17 y/o 21 de 17a,21 -Dihidroxipregna-4,9-dieno- 3,20-diona y 17a,21 -dihidroxipregna-4-ene-3,20-diona tienen una actividad antiandrogenica notable, y procesos para la preparacion de los mismos.

Description

preparación de 21 -hidroxipregna-4,9-dieno-3 ,20-diona-1 7a-butirato, el cual es utilizado como un intermedio para la preparación de 3,21 -diaciloxi-1 7 -butanoiloxipregna-3,5, 9-trieno-20-ona, en donde los acilos 3 y 21 son el mismo, y son acetilo, propanoilo, butanoilo e isobutanoilo. Todos los ejemplos citados en estos documentos se refieren a compuestos en donde las posiciones 17a y 21 son esterificadas con el mismo grupo acilo. La preparación de 21 -acetoxipregna-4-eno-3,20-diona-17a-dimetil propionato se describe en la publicación de Liebigs en Ann. Chem . 1 983, páginas 705 a 71 1 , como el único ejemplo de ésteres mezclados: los autores manifiestan que la preparación de los ésteres mezclados es posible solamente cuando el substituyente en la posición 21 es un grupo acetilo. La Patente Norteamericana No. 3,530,038 describe un proceso para la preparación de 1 1 -1 7a-21 -trih¡droxi esteroides, los cuales comprenden someter a la oxidación microbial con Curvularia, los 1 1 -desoxi- 7a-OR-21 -OR' esteroides, en donde R es un residuo de ácido carboxíllco de 1 a 18 átomos de carbono , y R' es hidrógeno o un acilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, para la obtención de 1 ß-hidroxi esferoide correspondiente. De acuerdo con la misma Patente, los compuestos de la serie de pregnano , androstano y estrano, son mencionados como esteroides de partida posibles, pero no se hace mención de transformación alguna de los 1 1 -desoxi-1 7a-OR-21 -OR' esteroides en donde R es un acilo de 1 a 18 átomos de carbono , y R' es hidrógeno. La preparación de estos productos se describió en la publicación de R. B. Turner en (J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) página 3489), haciendo referencia a la preparación de pregna-4-eno-3,20-diona 17 ,21-diacetato y por R. Gardi et al. En (Gazz.Chim. It. 93 (1963) páginas 431 a 450). Finalmente, la Patente Norteamericana No. 3,780,177 describe la preparación de 21-hidroxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona-17a-butanoato por medio de ortobutiratos y el uso de los mismos como un intermedio para la preparación de los derivados de éster 6a, 9a-difluoroprednisolona 7~butanoato-2 . Sumario de la Invención Ahora se ha descubierto que algunos ásteres 17 y/o 21 de 7a,21-dihidroxipregna-4,9-dieno-3,20-diona y 17a, 21-dihidroxipregna-4-eno-3,20-diona tienen una actividad antiandrogéníca notable. Por lo tanto, de acuerdo con una primera modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde: R-i y R2, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son hidrógeno o un grupo acilo C3- Ci8, a condición de que: - al menos uno de R-¡ y R2 sea diferente de hidrógeno; - cuando R^ es hidrógeno, R2 es diferente de butiroilo. De acuerdo con una segunda modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (II). (?) en donde: R<¡ y R2, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son hidrógeno o un grupo acilo C3- Ci8, a condición de que: - por lo menos uno de R1 y R2 sea diferente de hidrógeno; como fármacos antiandrogénicos. De acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de las fórmulas (I) ó (II) en los cuales R-i y R2 son ambos grupos acilo, cuyo proceso comprende hacer reaccionar los compuestos correspondientes en donde RT y R2 son hidrógeno, con anhídridos de ácidos carboxílicos o ésteres activos en solventes inertes y a temperaturas en un rango de -5°C a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Todavía un objeto adicional de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) ó (II) en donde uno de R-? ó R2 es hidrógeno, y el otro es acilo, comprendiendo dicho proceso: a. la reacción de los compuestos correspondientes en donde R-i y R2 son hidrógeno con anhídridos de ácidos carboxílicos C3- C 8 o ésteres activos o con cloruro de aliloxicarbonilo o ¡sobuteno en solventes inertes y en temperaturas en un rango de -5°C a la temperatura de ebullición, para obtener el compuesto correspondiente en el cual R1 es isobutilo, aliloxicarbonilo o acilos C3-Ci8; b. la reacción opcional del compuesto del paso a) con anhídridos de ácidos carboxílicos C3-Ci8 o ésteres activos en solventes inertes y en temperaturas en un rango de -5°C a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción; c. la lisis opcional del grupo 21-aliloxicarbonilo ó 21-¡sobutilox¡. Finalmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas con actividad antiandrogénica que contienen como ingrediente activo los compuestos de las fórmulas (I) ó (II). Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son: -17a,21-dibutanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona; - 17a-hidroxi-21 -butanoil-pregna-4, 9-dieno-3,20-diona; - 1 7a-h¡droxi-21 -butanoil-pregna-4, 9-di-eno-3,20-d¡ona ; - 17a-butanoil-21 -octadecanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona; - 17a-octadecanoi!-21 -butano¡l-pregna-4,9-d¡eno-3,20-diona. La actividad antiandrogénica de los compuestos de las fórmulas (I) y (I I ) ha sido evaluada en los animales de acuerdo con la prueba convencional para la actividad antiandrogénica tópica descrita por W. Voigt y S.L: Hsia en (Endocrinology 1973; 92: páginas 1216 a 1222). La prueba se llevó a cabo en hámsters hembra inmaduros sexualmente con una edad de 6 a 8 semanas y con un peso de 65 a 90 gramos. Al inicio de las pruebas, el lomo del animal fue rasurado para evidenciar bilateralmente el órgano del flanco respectivo. Los animales entonces fueron subdivididos en grupos homogéneos tratados diariamente durante 21 días consecutivos. Los esteroides probados fueron disueltos en concentraciones en un rango de 1 00 a 400 microgramos en 50 microlitros de una solución de acetona con un contenido de 4 microgramos de propionato de testosterona (TP), o 4 microgramos de dihidrotestosterona de (DHT). Se aplicaron 50 mililitros de las soluciones al órgano del flanco derecho, mientras que el órgano contralateral fue utilizado como control individual y recibió solamente acetona (50 microlitros). Los grupos de control recibieron TP ó DHT solo, siguiendo los mismos procedimientos. Al final de las pruebas, los animales fueron sacrificados por medio de anestesia con éter, y toda la piel del lomo fue recolectada. El área de ambos órganos de los flancos fue medida por separado con transiluminación. Las diferencias promedio entre las áreas tratadas con los esferoides probados y aquellas tratadas con el vehículo, solamente fueron calculadas por cada grupo, y las diferencias promedio fueron comparadas, como porcentajes de inhibición , a las diferencias promedio entre las áreas en los grupos de control tratados, ya sea con TP ó DHT. A modo de ejemplo, en la prueba de actividad tópica antiandrogénica la 1 7a-propionil-21 -h¡droxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona, y el 1 7a, 21 -dibutirato y 17a-butirato correspondientes inhibieron más del 80% de la acción androgénica del propionato de testosterona (TP), y del 50% al 80% de la acción de su derivado activo de dihidrotestosterona (DHT). Los compuestos de la presente invención probaron ser activos en dosis en un rango de 1 0 a 4000 microgramos. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento tópico y/o sistémico, a través de la ruta oral , cutánea o por mucosa, de padecimientos tales como: acné, seborrea, hirsutismo, alopecia, mastodinia, hiperplasia y carcinoma de la próstata, síndromes de virilización en las hembras, pubertad temprana, inhibición de la agresividad sexual en el macho, y anticoncepción en el macho. De acuerdo con el proceso de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) ó (II ) en donde Ri y R2 son ambos grupos acilos son preparados mediante la esterificación de los grupos de 17a,21-dih¡droxipregna-4-eno-3,20-diona ó 17a, 21-dihidroxipregna-4,9-dieno-3,20-diona con ésteres activos con un contenido del grupo acilo deseado. De acuerdo con este procedimiento simple, los derivados acilo con cadenas alifaticas de ocultación, tales como aquellos de un número alto de átomos de carbono o ramificados, también pueden ser preparados. Los ejemplos de los ésteres activos adecuados para esta reacción son triff uoroetil butirato, o trifluoroetil octadecanoato, los cuales ambos pueden lograr producciones de esterificación excelentes con la ayuda de una Iipasa en solventes anhidros inertes en temperaturas en un rango de 20°C a 50°C, y con tiempos de reacción en un rango de 20 a 100 horas. Los ejemplos de las lipasas son PPL (Iipasa pancreática porcina) o aquellas provenientes de Candida cylindracea. Ei proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) ó (II) en donde uno de ó R2 es hidrógeno y el otro es acilo, comprenden los siguientes pasos: 1. El 21 hidroxilo es esterificado selectivamente con cloruro de aliloxicarbonilo, cloruro de benciloxicarbonilo, cloruro de ter-butilcarbonilo en dimetilformamida o isobuteno en temperaturas en un rango de -5°C hasta 40°C. 2. El monoéster 21 resultante entonces es sometido a la esterificación con anhídridos de ácidos carboxílicos de 7 átomos de carbono en la presencia de 4-dimetilaminopiridina como catalizador. Alternativo a la esterificación en la posición 17 se encuentra el uso del ácido carboxílico en la presencia de diciclohexilcarbodiimida. Los esteres activos tales como los derivados de trifluoroetilo o N-acilftalimida o N-acilbenzotriazoles son alternativas adicionales. 3. La protección en la posición 21 es eliminada con, por ejemplo, Pd tetrakis(trifenilfosfina) y trifenil fosfina en diclorometano o tretahidrofurano para obtener 17a-acil-21-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona ó 17 -acil-21 -hidroxipregna-4,9-dieno-3,20-diona. 4. El producto del paso 3) puede ser esterificado posteriormente en la posición 21 con anhídridos de ácidos carboxílicos de 7 átomos de carbono o alternativamente, con ácido carboxílico en la presencia de diciclohexilcarbodiimida, o con ésteres activos tales como derivados trifluoroetilo o N-acilftalimidas o N-acilbenzotriazoles. Ejemplo 1: preparación de 17a,21-dibutanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-d¡ona. Se hizo reaccionar una mezcla de 1 g (2.87 mM) de 17a, 21-dih¡droxi-pregna-4,9-dieno-3,20-d¡ona y de 10 mi de trifluoroetil butanoato en 50 mi de tetrahidrofurano, a una temperatura de 45°C, en la presencia de 5 g de lipasa de Candida cylindracea durante un período de 8 a 10 horas, agregando 1 g de lipasa en intervalos de tiempo regulares. Al final de este primer paso de reacción, la lipasa fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío recolectando el residuo tres veces con tetrahidrofurano. Al residuo resultante se le agregaron 10 mi adicionales de trifluoroetil butanoato y 50 mi de tetrahidrofurano, y a la solución resultante se le agregaron 0.8 g de proteasa de Bacillus subtilis y la suspensión fue agitada durante 2 días a una temperatura de 45°C, agregando proteasa adicional en intervalos de tiempo regulares para un total de 80 mg. La proteasa fue filtrada, el filtrado fue eliminado al vacío y los residuos fueron cromatografiados en una columna de gel de sílice con una mezcla de 99:1 de diclorometano/metanol. La fracción menos polar fue evaporada para obtener 1 g (2.06 mM) de 17a, 21 -dibutanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. Se siguió el mismo procedimiento, iniciando con 1 g de 17a, 21-dihidroxi-pregna-4-eno-3,20-diona, para obtener 0.98 g (2.01 mM) de 17a,21-dibutanoil-pregna-4-eno-3,20-diona. Ejemplo 2: preparación de 17a-hidroxi-21 -butanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. Se hizo reaccionar una mezcla de 1 g (2.879 mM) de 17a, 21-dihidroxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona y 10 mi de trifluoroetil butanoato en 100 mi de acetona, a una temperatura de 45°C, en la presencia de 5 g de Candida cylindracea por un período de 8 a 10 horas, agregando 1 g de lipasa en intervalos de tiempo regulares. Después de la terminación de la reacción, la lipasa fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío, recolectando el residuo tres veces con acetona. El residuo semi-sólido fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de 99:1 de diclorometano/metanol. Los componentes menos polares fueron removidos, para obtener la fracción más rica, la cual fue evaporada para producir 0.95 g (2.29 mM) de 17a-hidroxi-21 -butanoil-pregna- 4,9-dieno-3,20-diona. Ejemplo 3: preparación de 17a-hidroxi-21-butanoil-pregna-4-eno-3,20-diona. Se hizo reaccionar una mezcla de 1 g de 17a-21 -dihidroxi-pregna-4-eno-3,20-diona y 10 mi de trifluoroetil butanoato en 50 mi de metil etil cetona a una temperatura de 45°C en la presencia de 5 g de lipasa de Candida cylindracea por un período de 8 a 10 horas, agregando en intervalos de tiempo regulares 1 g de lipasa. Después de la terminación de la reacción, la lipasa fue filtrada, el filtrado fue concentrado al vacío, recolectando el residuo tres veces con solvente. El residuo semi-sólido fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de 99:1 de diclorometano/metanol. La fracción más rica fue evaporada para obtener 0.89 g (2.14 mM) de 17a-hidroxi-21-butanoil-pregna-4-eno-3,20-diona. Ejemplo 4: preparación de 17a-butanoil-21 -octadecanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. Se hicieron reaccionar 4 g (11.6 mM) de 17a, 21 -dihidroxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona con 20 mg de ácido trifluoroacético en 20 mi de dioxano y 10 mi de etil ortobutirato durante 5 horas a una temperatura de 100°C, y la fracción principal de baja ebullición fue destilada. La solución fue enfriada, luego tratada con 5 mi de una solución molar de ácido tartárico, y calentada a una temperatura de 40°C a 50°C durante aproximadamente 5 minutos para obtener 17a-butanoil-2 -hidroxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue recolectado repetidamente con dioxano. El residuo resultante fue disuelto en 200 mi de acetona y luego se le agregaron 12 g de trifluoro etil octadecanoato (preparado a partir de cloruro de octadecanoiio y trifluoroetanol), 20 g de lipasa de Candida cylindracea y la suspensión resultante fue agitada durante un período de 8 a 10 horas a una temperatura de 50°C, agregando 2 g de C. Cylindracea en intervalos de tiempo regulares. La lipasa fue filtrada, el filtrado fue concentrado al vacío y el residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice con una mezcla de 98.5:1.5 de diclorometano/metanol. La fracción limpia fue evaporada para obtener 4.9 g (7.17 mM) de 17a-butanoil-21-octadecanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. Se siguió el mismo procedimiento, iniciando con 5 g (14.5 mM) de 17a,21-dihidroxi-pregna-4-eno-3,20-diona, para obtener 5.9 g (8.61 m ) del 7cc-butanoil-21 -octadecanoil-pregna-4-eno-3,20-diona. Ejemplo 5: preparación de 17ot-octadecanoil-2 -butanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona Paso a: Se le agregó a una solución de 2 g de NaOH en 20 mi de agua, 25 mi de tetrahidrofurano y 5 g (14.5 mM) de 17a,21-dihidroxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. La mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C, y luego se le agregaron en forma de gotas 2.4 mi de cloroformato alilo. Después de agitarla durante aproximadamente 0.5 horas en esta temperatura, la mezcla fue neutralizada cuidadosamente con ácido clorhídrico y extractada con diclorometano. El extracto orgánico fue concentrado al vacío y el residuo fue sometido a la reacción del paso siguiente. Paso b: La 17a-hidroxi-21 -alilcarboniloxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona cruda fue disuelta en 15 g de trifluoroetil octadecanoato, y 150 mi de tetrahidrofurano, y a la solución resultante se le agregaron 4 g de proteasa de Bacilus subtilis y la suspensión fue agitada durante 2 días a una temperatura de 45°C, agregando proteasa adicional en intervalos de tiempo regulares para un total de 3 g. La proteasa fue filtrada, el filtrado fue removido al vacío y el residuo cromatografiado en una columna de gel de sílice con una mezcla de 99:1 de diclorometano/metanol. La fracción menos polar fue evaporada para obtener un residuo de 17a-octadecanoil-21 -alilcarboniloxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. Paso c: el residuo del paso anterior fue disuelto en 50 mi de diclorometano y se le agregaron 35 mg de trifenilfosfina y 35 mg de paladio trifenilfosfina. La mezcla resultante fue agitada por 0.5 horas a temperatura ambiente. La solución fue concentrada al vacío, el residuo fue recolectado dos veces con diclorometano, y luego cromatografiado en una columna de gel de sílice con una mezcla de 99:1 de diclorometano/metanol. La fracción más rica fue evaporada para obtener un residuo limpio, el cual fue utilizado como tal para el paso siguiente. Paso d: el residuo (6,2 g) de 17ot-octadecanoil-21-hidroxi-pregna-4-eno-3,20-diona fue disuelto en 4 mi de anhídrido butílico en la presencia de 0.5 g de cloruro tributilmetilamonio. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego vertida en hielo, y el producto resultante fue separado del agua por medio de extracción. El extracto fue lavado hasta la neutralidad con agua y concentrado al vacío, el residuo fue cristalizado a partir de metanol para obtener 5.5 g (8.05 mM) de 17a-octadecanoil-21-butanoil-pregna-4,9-dieno-3,20-diona. Este compuesto fue utilizado para la preparación de una formulación farmacéutica en la forma de una crema adecuada para la administración cutánea. Se siguió el mismo procedimiento, iniciando con 5 g (14.5 mM) de 17 ,2 -dihidroxi-pregna-4-eno-3,20-diona, para obtener 5.1 g (7.44 mM) de 17a-octadecanoil-21 -butanoil~pregna-4-eno-3,20-diona. Los compuestos de los ejemplos de 1 al 5 fueron formulados en formulaciones adecuadas, por ejemplo, en la forma de emulsiones o suspensiones de liposoma para la administración transmucosa para producir cremas, gels y similares, para la acción ya sea sistémica o tópica. Una formulación de crema típica contendrá, por ejemplo, alcohol cetílico, monoesterato de glicerol, parafina líquida, propilénglicol, mono-oleo-amido sulfosuccinato disódico, monohidrato de ácido cítrico y agua purificada. Utilizando substancialmente los mismos métodos descritos en los ejemplos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos: 17 ,21-dibutanoil-pregna-4-eno-3,20-diona (pf 101°C, éter isopropílico). - 1 7a-propionil-21 -hidroxi-pregna-4-eno-3 ,20-diona (pf 1 14°C, éter isopropílico). Ejemplo 6: actividad antiandrogénica tópica de la 17a-propionil-21 -hidroxi-pregna-4,9-dieno-3,20-diona (compuesto A).
Ejemplo 7: actividad antiandrogénica tópica (Compuesto del Ejemplo 1 ) Ejemplo 8: actividad antiandrogénica tópica (Compuesto del Ejemplo 2) Tratamiento Diferencia promedio de tópico Dosis diaria (µ9) las áreas (mm2) % de inhibición Vehículo (acetona) . 0.0 - TP 4 22.7 ± 2.3 - TP + Ej. 2 4 + 400 3.3 ± 1.2 85 DHT 4 20.8 + 2.5 - DHT + Ej. 2 4 + 400 4.1 ± 0.5 80

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I). en donde: Ri y R2, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son hidrógeno o un grupo acilo C3-C 8, a condición de que: - por lo menos uno de R1 y R2 sea diferente de hidrógeno; - cuando R1 es hidrógeno, R2 es diferente de acilo C3-C10; - ambos R-i y R2 no pueden ser propionilo. 2. Los compuestos de la fórmula (II) en donde:
  2. Ri y R2, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son hidrógeno o un grupo acilo C3-C 8, a condición de que: - por lo menos uno de Ri y R2 sea diferente de hidrógeno; como fármacos antiandrogénicos.
  3. 3. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado por que R-i es hidrógeno y R2 es propionilo.
  4. 4. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado por que R-i y R2 son butanoilo.
  5. 5. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) ó (II) en los cuales R-i y R2 son ambos grupos acilo, cuyo proceso comprende hacer reaccionar los compuestos correspondientes, en donde R-i y R2 son hidrógeno, con anhídridos de ácidos carboxílicos o ésteres activos en solventes inertes y en temperaturas en un rango de -5°C hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
  6. 6. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) ó (II) en los cuales uno de R-i ó R2 es hidrógeno y el otro es acilo, cuyo proceso comprende: a) la reacción de los compuestos correspondientes, en donde Ri y R2 son hidrógeno, con anhídridos de ácidos carboxílicos C3-C18 o ésteres activos o con cloruro de aliloxicarbonilo o isobuteno en solventes inertes y en temperaturas en un rango de -5°C hasta la temperatura de ebullición, para producir el compuesto correspondiente en el cual R- es isobutilo, aliloxicarbonilo o acilos C3-Ci8; b) la reacción opcional del compuesto del paso a) con anhídridos de ácidos carboxílicos C3-C 8 o ásteres activos en solventes inertes y en temperaturas en un rango de -5°C hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción ; c) la lisis opcional del grupo 21 -aliloxicarboniIo ó 21 - isobutiloxi.
  7. 7. El uso de los compuestos tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 4 para la preparación de medicamentos con actividad antiandrogénica, en particular, para ei tratamiento tópico o sistémico del acné, seborrea, hirsutismo, alopecia, mastodinia, hiperplasia y carcinoma de la próstata, síndrome de virilización en la hembra, pubertad temprana, inhibición de la agresividad sexual en el macho, y anticoncepción en el macho.
  8. 8. Las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 4 en una mezcla con un vehículo aceptable.
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