DE60203013T2 - 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters als antiandrogene wirkstoffe - Google Patents

17alfa, 21-dihydroxypregnene esters als antiandrogene wirkstoffe Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 17α,21-Dihydroxypregnenester, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung als antiandrogene Mittel.
  • STAND DER TECHNIK:
  • Eine Anzahl von Corticosteroiden wurden als Entzündungshemmer, Antirheumatika, Antiallergika und Antischockmittel verwendet.
  • Insbesondere 11-Desoxy-hydrocortisonester und Derivate davon wurden weitverbreitet als Entzündungshemmer verwendet.
  • Es sind keine gemischten 17α,21-Dihydroxypregnenester bekannt, wohingegen 17- und 21-Acylderivate mit gleichen aliphatischen Ketten mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen beschrieben wurden.
  • Carbonsäure-17- oder -21-monoester mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sind ebenfalls bekannt.
  • Beispielsweise ist die Herstellung von 17α,21-Diacetoxypregna-4-en-3,20-dion in US 3 530 038 offenbart, worin ferner die Verwendung von Propionylderivaten und einer Reihe von aliphatischen Acylderivaten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomketten beschrieben ist.
  • US 3 152 154 offenbart die Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,9-dien-3,20-dion-17α-butyrat, das als Zwischenprodukt zur Herstellung von 3,21-Diacyloxy-17α-butanoyloxypregna-3,5,9-trien-20-on verwendet wird, worin die 3- und 21-Acylgruppen identisch sind und Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und Isobutanoyl darstellen. Alle in diesen Dokumenten genannten Beispiele betreffen Verbindungen, worin die 17α- und 21-Positionen mit der gleichen Acylgruppe verestert sind.
  • Die Herstellung von 21-Acetoxypregna-4-en-3,20-dion-17α-dimethylpropionat ist in Liebigs Ann. Chem. 1983, 705–711 als das einzige Beispiel für gemischte Ester beschrieben; die Autoren geben an, dass die Herstellung des gemischten Esters nur dann möglich ist, wenn der Substituent in der 21-Position eine Acetylgruppe ist.
  • US 3 530 038 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 11β-17α-21-Trihydroxysteroiden, das die mikrobiologische Oxidation von 11-Desoxy-17α- OR-21-OR'-Steroiden, in denen R ein Carbonsäurerest mit 1–18 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff oder eine Acetylgruppe mit 1–18 Kohlenstoffatomen ist, mit Curcularia umfasst, wodurch das entsprechende 11β-Hydroxysteroid erhalten wird.
  • In dem gleichen Patent sind Verbindungen aus der Pregnan-, Androstan- oder Estranreihe als mögliche Ausgangssteroide genannt, es ist jedoch keine Transformation von 11-Desoxy-17α-OR-21-OR'-Steroiden genannt, in denen R eine Acylgruppe mit 1–18 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff ist.
  • Die Herstellung dieser Produkte wurde beschrieben von R. B. Turner (J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3489) unter Bezugnahme auf die Herstellung von Pregna-4-en-3,20-dion-17α,21-diacetat, sowie von R. Gardi et al. (Gazz. Chim. lt. 93 (1963) 431–450).
  • Schliesslich offenbart US 3 780 177 die Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,9-dien-3,20-dion-17α-butanoat mittels Orthobutyraten und deren Verwendung als Zwischenprodukt zur Herstellung von 6α,9α-Difluorprednisolon-17-butanoat-21-esterderivaten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
  • Es wurde nun gefunden, dass einige 17α,21-Dihydroxypregna-4,9-dien-3,20-dion- und 17α,21-Dihydroxypregna-4-en-3,20-dion-17- und/oder -21-ester eine bemerkenswerte antiandrogene Aktivität besitzen.
  • Daher betrifft eine erste erfindungsgemässe Ausführungsform Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin: R1 und R2, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C3-8-Acylgruppe darstellen, mit den Massgaben, dass:
    • – mindestens eines von R1 und R2 nicht Wasserstoff ist; und
    • – wenn R1 Wasserstoff ist, R2 nicht Butyroyl ist.
  • Gemäss einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00030001
    worin R1 und R2, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C3-18-Acylgruppe darstellen, mit der Massgabe,
    • • dass mindestens eines von R1 und R2 Wasserstoff ist, als antiandrogene Wirkstoffe.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin R1 und R2 beide Acylgruppen darstellen, wobei das Verfahren die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen, mit Carbonsäureanhydriden oder aktiven Estern in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen im Bereich von –5°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung umfasst.
  • Noch ein weiteres erfindungsgemässes Ziel betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin eines von R1 und R2 Wasserstoff und das andere Acyl ist, das folgendes umfasst:
    • (a) Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen, mit C3-18-Carbonsäureanhydriden oder aktiven Estern oder mit Allyloxycarbonylchlorid oder Isobuten in inerten Lösungsmitteln und bei Temperaturen im Bereich von –5°C bis zur Siedetemperatur, wodurch die entsprechende Verbindung erhalten wird, worin R1 Isobutyl, Allyloxycarbonyl oder C3-18-Acyl ist;
    • (b) gegebenenfalls Umsetzen der Verbindung aus Schritt (a) mit C3-18-Carbonsäureanhydriden oder aktiven Estern in inerten Lösungsmitteln und bei Temperaturen im Bereich von –5°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung; und
    • (c) gegebenenfalls Lyse der 21-Allyloxycarbonyl- oder 21-Isobutyloxygruppe.
  • Schliesslich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiandrogener Aktivität, die als Wirkstoff die Verbindungen der Formel (I) oder (II) enthalten.
  • DETAILLIERTE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind:
    • • 17α,21-Dibutanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
    • • 17α-Hydroxy-21-butanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
    • • 17α-Hydroxy-21-butanoyl-pregna-49-dien-3,20-dion;
    • • 17α-Butanoyl-21-octadecanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
    • • 17α-Octadecanoyl-21-butanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion.
  • Die antiandrogene Aktivität der Verbindungen der Formel (I) und (II) wurde an Tieren nach dem üblichen Test für topische antiandrogene Aktivität untersucht, wie von W. Voight und S. L. Hsia (Endocrinology 1973; 92: 1216–1222) beschrieben.
  • Der Test wurde an nicht geschlechtsreifen Hamstern mit einem Alter von 6–8 Wochen und einem Gewicht von 60–90 g durchgeführt.
  • Zu Beginn der Tests wurde der Rücken eines jeden Tieres so rasiert, dass das jeweilige Lendenorgan beidseitig sichtbar wurde. Die Tiere wurden dann in zwei homogene Gruppen unterteilt und für 21 aufeinanderfolgende Tage behandelt. Die getesteten Steroide wurden in Konzentrationen im Bereich von 100–400 μg in 50 μl einer Acetonlösung aufgelöst, die 4 μg Testosteronpropionat (TP) oder 4 μg Dihydrotestosteron (DHT) enthielt. 50 μl der Lösungen wurden auf das rechte Lendenorgan aufgebracht, wohingegen das Organ auf der Gegenseite als individuelle Kontrolle verwendet wurde, die nur Aceton (50 μl) erhielt. Die Kontrollgruppen erhielten nur TP oder DHT, wobei die gleiche Vorgehensweise angewandt wurde.
  • Zum Ende der Tests wurden die Tiere unter Betäubung getötet und die gesamte Rückenhaut entnommen. Die Fläche beider Lendenorgane wurde getrennt unter Durchleuchtung ausgemessen. Die mittleren Unterschiede zwischen den mit den getesteten Steroiden behandelten Flächen und denjenigen, die nur mit dem Träger behandelt wurde, wurden für jede Gruppe berechnet, und diese mittleren Unterschiede wurden als Inhibierungsprozentsatz mit den mittleren Unterschieden zwischen den Flächen in den mit entweder TP oder DHT behandelten Kontrollgruppen verglichen.
  • Beispielsweise inhibierten 17α-Propionyl-21-hydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion und das entsprechende 17α,21-Dibutyrat und 17α-Butyrat in dem topischen Antiandrogenizitätsaktivitätstest mehr als 80% der androgenen Wirkung von Testosteronpropionat (TP) und 50–80% der Wirkung seines aktiven Derivats Dihydrotestosteron (DHT).
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen erwiesen sich als aktiv in Dosen im Bereich von 10–4.000 μg.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können als geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische und/oder systemische Behandlung auf oralem, kutanem oder mukosalem Weg für Zustände, wie beispielsweise Akne, Seborrhoe, Hirsutismus, Alopezie, Mastodynie, Prostatahyperplasie und Karzinome, weibliche Virilisierungssyndrome, Frühpubertät, Inhibierung männlicher sexueller Aggression und männliche Empfängnisverhütung verwendet werden.
  • Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin R1 und R2 beide Acylgruppen darstellen, durch Veresterung von 17α,21-Dihydroxypregna-4-en-3,20-dion- oder 17α,21-Dihydroxypregna-4,9-dien-3,20-dion-hydroxy-Gruppen mit aktiven Estern, die die gewünschten Acylgruppen enthalten, hergestellt. Nach diesem einfachen Verfahren können Acylderivate mit hindernden aliphatischen Ketten, wie beispielsweise solchen mit einer hohen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder Verzweigungen, hergestellt werden. Beispiele für geeignete aktive Ester für diese Reaktion sind Trifluorethylbutyrat oder Trifluorethyloctadecanoat, die beide unter Zuhilfenahme einer Lipase in inerten wasserfreien Lösungsmitteln bei Temperaturen im Bereich von 20–50°C und bei Reaktionszeiten im Bereich von 20–100 Stunden exzellente Veresterungsausbeuten erreichen können. Beispiele für Lipasen sind PPL (Schweinepankreaslipase) oder solche aus Candida cylindracea.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin eines von R1 oder R2 Wasserstoff und das andere Acyl ist, umfasst die folgenden Schritte:
    • (1) Die 21-Hydroxylgruppe wird mit Allyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylchlorid, t-Butylcarbonylchlorid in Dimethylformamid oder Isobutan bei Temperaturen von –5 bis 40°C selektiv verestert.
    • (2) Der resultierende 21-Monoester wird dann mit Anhydriden von Carbonsäuren mit 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator verestert. Eine Alternative zur 17-Veresterung ist die Verwendung der Carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid. Aktive Ester, wie beispielsweise Trifluorethylderivate oder N-Acylphthalimid oder N-Acylbenzotriazole sind weitere Alternativen.
    • (3) Die 21-Schutzgruppe wird mit beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin) Pd und Triphenylphosphin in Dichlormethan oder Tetrahydrofuranentfernt, wodurch 17α-Acyl-21-hydroxypregna-4-en-3,20-dion oder 17α-Acyl-21-hydroxypregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wird.
    • (4) Das Produkt aus Schritt (3) kann anschliessend in der 21-Position mit Anhydriden von Carbonsäuren mit 7 Kohlenstoffatomen oder alternativ dazu mit der Carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder mit aktiven Estern, wie beispielsweise Trifluorethylderivaten oder N-Acylphthalimiden oder N-Acylbenzotriazolen verestert werden.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 17α,21-Dibutanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion:
  • Eine Mischung aus 1 g (2,87 mM) 17α,21-Dihydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion und 10 ml Trifluorethylbutanoat in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei 45°C in Gegenwart von 5 g Candida cylindracea-Lipase für 8–10 Stunden umgesetzt, wobei in regelmässigen Zeitabständen 1 g Lipase zugegeben wurde. Zum Ende des ersten Reaktionsschrittes wurde die Lipase abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal mit Tetrahydrofuran aufgenommen. Der resultierende Rückstand wurde mit weiteren 10 ml Trifluorethylbutanoat und 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, die resultierende Lösung wurde mit 0,8 g Bacillus subtilis-Protease versetzt, und die Suspension wurde für 2 Tage bei 45°C gerührt, wobei in regelmässigen Zeitabständen insgesamt 80 mg weitere Protease zugegeben wurden. Die Protease wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol 99:1-Mischung chromatografiert. Die weniger polare Fraktion wurde eingeengt, wodurch 1 g (2,06 mM) 17α,21-Dibutanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wurde.
  • Die gleiche Vorgehensweise wurde ausgehend von 1 g 17α,21-Dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion verfolgt, wodurch 0,98 g (2,01 mM) 17α,21-Dibutanoyl-pregna-4-en-3,20-dion erhalten wurden.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 17α-Hydroxy-21-butanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion:
  • Eine Mischung aus 1 g (2,879 mM) 17α,21-Dihydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion und 10 ml Trifluorethylbutanoat in 100 ml Aceton wurde in Gegenwart von 5 g Candida cylindracea-Lipase für 8–10 Stunden bei 45°C umgesetzt, wobei in regelmässigen Zeitabständen 1 g Lipase zugegeben wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lipase abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Aceton aufgenommen. Der halbfeste Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Silicagelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol 99:1-Mischung gereinigt. Die weniger polaren Komponenten wurden entfernt, wodurch eine ölige (richer) Fraktion erhalten wurde, die eingeengt wurde, wodurch 0,95 g (2,29 mM) 17α-Hydroxy-21-butanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wurden.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 17α-Hydroxy-21-butanoyl-pregna-4-en-3,20-dion:
  • Eine Mischung aus 1 g 17α,21-Dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion und 10 ml Trifluorethylbutanoat in 50 ml Methylethylketon wurde in Gegenwart von 5 g Candida cylindracea-Lipase für 8–10 Stunden bei 45°C umgesetzt, wobei in regelmässigen Zeitabständen 1 g Lipase zugegeben wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lipase abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal mit Lösungsmittel aufgenommen. Der halbfeste Rückstand wurde mittels Chromatografie auf einer Silicagelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol 99:1-Mischung gereinigt. Die ölige Fraktion wurde eingeengt, wodurch 0,89 g (2,14 mM) 17α-Hydroxy-21-butanoyl-pregna-4-en-3,20-dion erhalten wurden.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 17α-Butanoyl-21-octadecanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion:
  • 4 g (11,6 mM) 17α,21-Dihydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion wurden mit 20 mg Trifluoressigsäure in 20 ml Dioxan und 10 ml Ethylorthobutyrat für 5 Stunden bei 100°C umgesetzt, und die niedrigsiedende Kopffraktion wurde abdestilliert. Die Lösung wurde abgekühlt und dann mit 5 ml einer molaren Weinsäurelösung behandelt und für etwa 5 Minuten auf 40–50°C erhitzt, wodurch 17α-Butanoyl-21-hydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wiederholt mit Dioxan aufgenommen. Der resultierende Rückstand wurde in 200 ml Aceton aufgelöst und dann wurden 12 g Trifluorethyloctadecanoat (hergestellt aus Octadecanoylchlorid und Trifluorethanol) und 20 g Candida cylindracea-Lipase zugegeben und die resultierende Suspension wurde für 8–10 Stunden bei 50°C gerührt, wobei in regelmässigen Zeitabständen 2 g C. cylindracea zugegeben wurden. Die Lipase wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol 98,5:1,5-Mischung chromatografiert. Die saubere Fraktion wurde eingeengt, wodurch 4,9 g (7,17 mM) 17α-Butanoyl-21-octadecanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wurden.
  • Die gleiche Vorgehensweise wurde ausgehend von 5 g (14,5 mM) 17α,21-Dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion durchgeführt, wodurch 5,9 g (8,61 mM) 17α-Butanoyl-21-octadecanoyl-pregna-4-en-3,20-dion erhalten wurden.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 17α-Octadecanoyl-21-butanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion:
  • Schritt (a): Eine Lösung von 2 g NaOH in 20 ml Wasser wurde mit 25 ml Tetrahydrofuran und 5 g (14,5 mM) 17α,21-Dihydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion versetzt. Die Mischung wurde bei 0°C gerührt und dann wurden tropfenweise 2,4 ml Allylchlorformiat zugegeben. Nach etwa 0,5-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die Mischung sorgfältig mit Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand der Reaktion des nachfolgenden Schrittes unterworfen.
  • Schritt (b): Das rohe 17α-Hydroxy-21-allylcarbonyloxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion wurde in 15 g Trifluorethyloctadecanoat und 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, die resultierende Lösung wurde mit 4 g Bacillus subtilis-Protease versetzt und die Suspension für 2 Tage bei 45°C gerührt, wobei in regelmässigen Zeitabständen insgesamt 3 g weitere Protease zugegeben wurden. Die Protease wurde abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol 99:1-Mischung chromatografiert. Die weniger polare Fraktion wurde eingedampft, wodurch ein Rückstand von 17α-Octadecanoyl-21-allyl-carbonyloxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wurde.
  • Schritt (c): Der Rückstand aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 50 ml Dichlormethan aufgelöst und mit 35 mg Triphenylphosphin und 35 mg Palladiumtriphenylphosphin versetzt. Die resultierende Mischung wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand zweimal mit Dichlormethan aufgenommen und dann auf einer Silicagelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol 99:1-Mischung chromatografiert. Die ölige Fraktion wurde eingedampft, wodurch ein sauberer Rückstand erhalten wurde, der so wie er war im nachfolgenden Schritt verwendet wurde.
  • Schritt (d): Der Rückstand (6,2 g) aus 17α-Octadecanoyl-21-hydroxy-pregna-4-en-3,20-dion wurde in 4 ml Buttersäureanhydrid in Anwesenheit von 0,5 g Tributylmethylammoniumchlorid aufgelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann auf Eis gegossen und das resultierende Produkt durch Extraktion vom Wasser abgetrennt. Der Extrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5,5 g (8,05 mM) 17α-Octadecanoyl-21-butanoyl-pregna-4,9-dien-3,20-dion erhalten wurden. Diese Verbin dung wurde zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung in Form einer zur kutanen Verabreichung geeigneten Creme verwendet.
  • Die gleiche Vorgehensweise wurde ausgehend von 5 g (14,5 mM) 17α,21-Dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion verfolgt, wodurch 5,1 g (7,44 mM) 17α-Octadecanoyl-21-butanoyl-pregna-4-en-3,20-dion erhalten wurden.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 wurden zu geeigneten Formulierungen formuliert, beispielsweise in Form von Liposomemulsionen oder -suspensionen für die transmukosale Verabreichung zur Bereitstellung entweder systemischer oder topischer Wirkung, Cremes, Gel und dergleichen.
  • Eine typische Cremeformulierung enthält beispielsweise Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, flüssiges Paraffin, Propylenglykol, Dinatriummonooleoamidosulfosuccinat, Zitronensäuremonohydrat, gereinigtes Wasser.
  • Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahren wie in den obigen Beispielen offenbart wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • • 17α,21-Dibutanoyl-pregna-4-en-3,20-dion (Schmelzpunkt: 101°C, Isopropylether)
    • • 17α-Propionyl-21-hydroxy-pregna-4-en-3,20-dion (Schmelzpunkt: 114°C, Isopropylether)
  • BEISPIEL 6 Topische antiandrogene Wirkung von 17α-Propionyl-21-hydroxy-pregna-4,9-dien-3,20-dion (Verbindung A):
    Figure 00090001
  • BEISPIEL 7 Topische antiandrogene Aktivität (Verbindung aus Beispiel 1):
    Figure 00090002
  • BEISPIEL 8 Topische antiandrogene Aktivität (Verbindung aus Beispiel 2):
    Figure 00100001

Claims (8)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00110001
    worin: R1 und R2, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C3-18-Acylgruppe darstellen, mit den Massgaben, dass: • mindestens eines von R1 und R2 nicht Wasserstoff ist; • wenn R1 Wasserstoff ist, ist R2 nicht C3-10-Acyl; • R1 und R2 können nicht beide Propionyl sein.
  2. Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00110002
    worin R1 und R2, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C3-18-Acylgruppe sind, mit der Massgabe, dass mindestens eines von R1 und R2 nicht Wasserstoff ist, als antiandrogene Wirkstoffe.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff und R2 Propionyl ist.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R1 und R2 Butanoyl sind.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin R1 und R2 beide Acylgruppen darstellen, das Verfahren umfasst die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen, mit Carbonsäureanhydriden oder aktiven Estern in inerten Lösungsmitteln und bei Temperaturen im Bereich von –5°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin eines von R1 oder R2 Wasserstoff und das andere Acyl ist, das folgendes umfasst: (a) Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen, mit C3-18-Carbonsäureanhydriden oder aktiven Estern oder mit Allyloxycarbonylchlorid oder Isobuten in inerten Lösungsmitteln und bei Temperaturen im Bereich von –5°C bis zur Siedetemperatur, wodurch die entsprechende Verbindung erhalten wird, worin R1 ein Isobutyl, Allyloxycarbonyl oder C3-18-Acyl ist; (b) gegebenenfalls Umsetzen der Verbindung aus Schritt (a) mit C3-18-Carbonsäureanhydriden oder aktiven Estern in inerten Lösungsmitteln und bei Temperaturen im Bereich von –5°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung; und (c) gegebenenfalls Lyse der 21-Allyloxycarbonyl- oder 21-Isobutyloxygruppe.
  7. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Medikamenten mit antiandrogener Aktivität, insbesondere zur topischen oder systemischen Behandlung von Akne, Seborrhoe, Hirsutismus, Alopecie, Mastodynie, Prostatahyperplasie und -karzinom, Virilisierungssyndromen bei Frauen, Frühpubertät, Inhibierung sexueller Agressionen bei Männern und Empfängnisverhütung bei Männern.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 4 in Mischung mit einem annehmbaren Träger enthalten.
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