ES2238595T3 - Esteres de 17alfa,21-dihidroxipregneno como agentes antiandrogenicos. - Google Patents

Esteres de 17alfa,21-dihidroxipregneno como agentes antiandrogenicos.

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ES2238595T3
ES2238595T3 ES02764767T ES02764767T ES2238595T3 ES 2238595 T3 ES2238595 T3 ES 2238595T3 ES 02764767 T ES02764767 T ES 02764767T ES 02764767 T ES02764767 T ES 02764767T ES 2238595 T3 ES2238595 T3 ES 2238595T3
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que: R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo acilo C3-C18, con la condición de que: - al menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno; - cuando R1 es hidrógeno, R2 es diferente de acilo C3- C18; - tanto R1 como R2 no pueden ser propionilo.

Description

Ésteres de 17\alpha, 21-dihidroxipregneno como agentes antiandrogénicos.
La presente invención se refiere a ésteres de 17\alpha,21-dihidroxipregneno, procedimientos para su preparación y a su uso como agentes antiandrogénicos.
Técnica anterior
Se ha usado un número de corticoesteroides como agentes antinflamatorios, anti-reumáticos, anti-alérgicos y anti-choque.
En particular, se han usado ampliamente los ésteres de 11-desoxi-hidrocortisona y sus derivados como antinflamatorios.
No se conocen ésteres mixtos de 17\alpha,21-dihidroxipregneno, mientras que se han descrito derivados acilo 17 y 21 con cadenas alifáticas iguales que tienen no más de cuatro átomos de carbono.
También se conocen monoésteres 17 ó 21 de ácidos carboxílicos que tienen no más de seis átomos de carbono.
Por ejemplo, la preparación de 17\alpha,21-diacetoxipregna-4-en-3,20-diona se describe en el documento US 3.530.038, que también menciona el uso de derivados de propionilo y una serie de derivados alifáticos de acilo que tienen cadenas de hasta seis átomos de carbono.
El documento US 3.152.154 describe la preparación de 17\alpha-butirato de 21-hidroxipregna-4,9-dien-3,20-diona, que se usa como producto intermedio para la preparación de 3,21-diaciloxi-17\alpha-butanoiloxipregna-3,5,9-trien-20-ona en la que los acilos 3 y 21 son iguales y son acetilo, propanoílo, butanoílo e isobutanoílo. Todos los ejemplos citados en estos documentos se refieren a compuestos en los que las posiciones 17\alpha y 21 se encuentran esterificadas con el mismo grupo acilo.
La preparación de propionato de 21-acetoxipregna-4-en-3,20-diona-17\alpha-dimetilo se describe en Liebigs Ann. Chem. 1983, 705-711 como el único ejemplo de ésteres mixtos: los autores afirman que la preparación de ésteres mixtos solo es posible cuando el sustituyente en posición 21 es un acetilo.
El documento US 3.530.038 describe un proceso para la preparación de 11\beta-17\alpha-21-trihidroxi esteroides que comprende someter 11-desoxi-17\alpha-OR-21-OR' esteroides, en los que R es un residuo de ácido carboxílico de 1-18 átomos de carbono y R' es hidrógeno o un acilo de 1 a 18 átomos de carbono, a oxidación microbiológica con Curvularia para obtener el correspondiente 11\beta-hidroxi esteroide.
De acuerdo con la misma patente, se mencionan los compuestos de las series de pregnano, androstano y estrano como posibles esteroides de partida, pero no se hace mención a ninguna transformación de 11-desoxi-17\alpha-OR-21-OR' esteroides en los que R es un acilo de 1-18 átomos de carbono y R' es hidrógeno.
La preparación de estos productos fue descrita por R. B. Turner (J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3489), con referencia a la preparación de 17\alpha,21-diacetato de pregna-4-en-3,20-diona y por R. Gardi y col. (Gazz. Chim. It. 93 (1963) 431-450).
Finalmente, el documento US 3.780.177 describe la preparación de 17\alpha-butanoato de 21-hidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona por medio de ortobutiratos y su utilización como producto intermedio en la preparación de derivados éster de 17-butanoato-21 de 6\alpha,9\alpha-difluoroprednisolona
Resumen de la invención
Ahora se ha comprobado que algunos ésteres 17 y/o 21 de 17\alpha-21-dihidroxipregna-4,9-dien-3,20-diona y 17\alpha-21-dihidroxipregna-4-en-3,20-diona presentan actividad antiandrogénica importante.
Por tanto, de acuerdo con la primera realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
en la que:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo acilo C_{3}-C_{18}, con la condición de que:
- al menos uno de R_{1} y R_{2} es diferente de hidrógeno;
- cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es diferente de butiroílo.
De acuerdo con la segunda realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (II)
2
en la que:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo acilo C_{3}-C_{18}, con la condición de que:
- al menos uno de R_{1} y R_{2} es diferente de hidrógeno;
como fármacos antiandrogénicos.
De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o (II) en los que R_{1} y R_{2} son ambos grupos acilo, proceso que comprende hacer reaccionar los correspondientes compuestos, en los que R_{1} y R_{2} son hidrógeno, con anhídridos de ácidos carboxílicos o ésteres activos en disolventes inertes y a temperaturas que varían de -5ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Otro objeto de la invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o (II) en los que R_{1} o R_{2} es hidrógeno y el otro es acilo, proceso que comprende;
a. la reacción de los compuestos correspondientes en los que R_{1} y R_{2} son hidrógeno con anhídridos de ácidos carboxílicos C_{3}-C_{18} o ésteres activos o con cloruro de aliloxicarbonilo o isobuteno en disolventes inertes y a temperaturas que varían de -5ºC a la temperatura de ebullición, para obtener el correspondiente compuesto en el que R_{1} es isobutilo, aliloxicarbonilo o acilo C_{3}-C_{18};
b. la reacción opcional del compuesto de la etapa a) con anhídrido de ácidos carboxílicos C_{3}-C_{18} o ésteres activos en disolventes inertes y a temperaturas que varían de -5ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción;
c. la lisis opcional del grupo 21-aliloxicarbonilo o 21-isobutiloxi.
Finalmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas con actividad antiandrogénica que contienen como ingrediente activo los compuestos de fórmula (I) o (II).
Descripción detallada de la invención
Compuestos preferidos de fórmula (I) son:
- 17\alpha,21-dibutanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona;
- 17\alpha-hidroxi-21-butanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona;
- 17\alpha-hidroxi-21-butanoil-pregna-49-di-en-3,20-diona;
- 17\alpha-butanoil-21-octadecanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona;
- 17\alpha-octadecanoil-21-butanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona
Se ha evaluado la actividad antiandrogénica de los compuestos de fórmula (I) y (II) en animales de acuerdo con el ensayo convencional para la actividad antiandrogénica local descrito por W. Voigt y S.L. Hsia (Endocrinology 1973;92:1216-1222).
El ensayo se llevó a cabo con hembras de hamster sexualmente inmaduras de 6-8 semanas y 65-90 gramos de peso.
Al comienzo de los ensayos, se afeitó la parte inferior de cada animal para descubrir bilateralmente sus respectivos órganos de flanco. A continuación, los animales se subdividieron en grupos homogéneos y se trataron diariamente durante 21 días consecutivos. Los esteroides sometidos a ensayo se disolvieron en concentraciones que variaron de 100 a 400 microgramos en 50 microlitros de una disolución de acetona que contenía 4 microgramos de propionato de testosterona (TP) o 4 microgramos de dihidrotestosterona (DHT). Se aplicaron 50 microlitros al órgano del flanco derecho, mientras que el órgano contralateral usado como control individual recibió solo acetona (50 microlitros). Los grupos de control recibieron TP o DHT solo, siguiendo los mismos procedimientos.
Al final de los ensayos, se sacrificó a los animales con anestesia de éter y se les retiró toda la piel de la parte inferior. Se midió el área de ambos órganos de flanco, por separado, mediante transiluminación. Se calcularon para cada grupo las diferencias medias entre las áreas tratadas con los esteroides ensayados y las tratadas con el vehículo solo, y dichas diferencias se compararon, en forma de porcentajes de inhibición, con las diferencia medias entre las áreas en los grupos de control tratadas tanto con TP como DHT.
A modo de ejemplo, en el ensayo de actividad antiandrogénica local la 17\alpha-propionil-21-hidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona y el correspondiente 17\alpha21-dibutirato y 17\alpha-butirato inhibieron en más de 80% la acción androgénica del propionato de testosterona (TP) y entre 50 y 80% la acción su derivado activo de dihidrotestosterona (DHT).
Se ha comprobado que los compuestos de la invención muestran actividad a dosis que varían entre 10 y 4000 microgramos.
Los compuestos de la invención pueden usarse como composiciones farmacéuticas apropiadas para el tratamiento sistémico y/o local, por vía oral, cutánea o mucosal, de trastornos tales como: acné, seborrea, hirsutismo, alopecia, mastodinia, hiperplasia de próstata y carcinoma, síndromes de virilización en hembras, pubertad temprana, inhibición del apetito sexual en machos, anticoncepción en machos.
De acuerdo con el proceso de la invención, los compuestos de fórmula (I) o (II) en los que R_{1} y R_{2} son ambos grupos acilo se preparan mediante esterificación de grupos hidroxi de 17\alpha,21-dihidroxipregna-4-en-3,20-diona ó 17\alpha,21-dihidroxipregna-4,9-dien-3,20-diona con ésteres activos que contienen el grupo acilo deseado. De acuerdo con este procedimiento simple, pueden prepararse derivados acilo con cadenas alifáticas voluminosas, tales como las de un elevado número de átomos de carbono o ramificadas. Ejemplos de ésteres activos apropiados para esta reacción son butirato de trifluoroetilo u octadecanoato de trifluoroetilo, ambos pueden lograr rendimientos de esterificación excelentes con ayuda de una lipasa en disolventes anhidros inertes a temperaturas que varían de 20 a 50ºC y con tiempos de reacción que varían entre 20 y 100 horas. Ejemplos de lipasas son PPL (lipasa pancreática porcina) o las de Candida cylindracea.
El proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (II) en las que R_{1} o R_{2} es hidrógeno y el otro es acilo comprende las siguientes etapas:
1. El hidroxilo 21 se esterifica de manera selectiva con cloruro de aliloxicarbonilo, cloruro de benciloxicarbonilo, cloruro de ter-butilcarbonilo en dimetilformamida o isobuteno a temperaturas entre -5º y 40ºC.
2. A continuación, el monoéster 21 resultante se somete a esterificación con anhídridos de ácidos carboxílicos de 7 átomos de carbono en presencia de 4-dimetilaminopiridina como catalizador. Como alternativa a la esterificación en 17 está el uso del ácido carboxílico en presencia de diciclohexilcarbodiimida. Otras alternativas son ésteres activos tales como derivados de trifluoroetilo o N-acilftalimida o N-acilbenzotriazoles.
3. La protección en 21 se elimina con, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)Pd y trifenilfosfina en diclorometano o tetrahidrofurano para obtener 17\alpha-acil-21-hidroxipregna-4-en-3,20-diona o 17\alpha-acil-21-dihidroxipregna-4,9-dien-3,20-diona.
4. Posteriormente, el producto de la etapa 3) puede esterificarse en 21 con anhídridos de ácidos carboxílicos de 7 átomos de carbono o de manera alternativa con el ácido carboxílico en presencia de diciclohexilcarbodiimida, o con ésteres activos tales como derivados de trifluoroetilo o N-acilftalimidas o N-acilbenzotriazoles.
Ejemplo 1 Preparación de 17\alpha,21-dibutanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona
Se hizo reaccionar una mezcla de 1 g (2,87 mM) de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona y 10 ml de butanoato de trifluoroetilo en 50 ml de tetrahidrofurano a 45ºC en presencia de 5 g de lipasa de Candida cylindracea durante 8-10 horas, añadiendo 1 g de lipasa a intervalos de tiempo regulares. Al final de esta primera etapa de reacción, la lipasa se filtró y el filtrado se concentró a vacío recuperando el residuo tres veces con tetrahidrofurano. Se añadieron al residuo resultante otros 10 ml de butanoato de trifluoroetilo y 50 ml de tetrahidrofurano, a la disolución resultante se le añadieron 0,8 g de proteasa de Bacillus subtilis y se agitó la suspensión durante 2 días a 45ºC, añadiendo más proteasa a intervalos de tiempo regulares hasta un total de 80 mg. La proteasa se filtró, el filtrado se eliminó a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano/metanol 99:1. La fracción menos polar se evaporó para obtener 1 g (2,06 mM) de 17\alpha,21-dibutanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona.
Se siguió el mismo procedimiento, partiendo de 1 g de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4-en-3,20-diona, para obtener 0,98 g (2,01 mM) de 17\alpha,21-dibutanoil-pregna-4-en-3,20-diona.
Ejemplo 2 Preparación de 17\alpha,21-hidroxi-21-butanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona
Se hizo reaccionar una mezcla de 1 g (2,879 mM) de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona y 10 ml de butanoato de trifluoroetilo en 100 ml de acetona a 45ºC en presencia de 5 g de lipasa de Candida cylindracea durante 8-10 horas, añadiendo 1 g de lipasa a intervalos de tiempo regulares. Tras completarse la reacción, la lipasa se filtró y el filtrado se concentró a vacío recuperando el residuo tres veces con acetona. El residuo semi-sólido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano/metanol 99:1. Los componentes menos polares se retiraron, para obtener la fracción más rica que se evaporó para dar lugar a un rendimiento de 0,95 g (2,29 mM) de 17\alpha-hidroxi-21-butanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona.
Ejemplo 3 Preparación de 17\alpha-hidroxi-21-butanoil-pregna-4-en-3,20-diona
Se hizo reaccionar una mezcla de 1 g de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4-en-3,20-diona y 10 ml de butanoato de trifluoroetilo en 50 ml de metiletilcetona a 45ºC en presencia de 5 g de lipasa de Candida cylindracea durante 8-10 horas, añadiendo 1 g de lipasa a intervalos de tiempo regulares. Tras completarse la reacción, la lipasa se filtró y el filtrado se concentró a vacío recuperando el residuo tres veces con disolvente. El residuo semi-sólido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano/metanol 99:1. La fracción más rica se evaporó para obtener 0,89 g (2,14 mM) de 17\alpha-hidroxi-21-butanoil-pregna-4-en-3,20-diona.
Ejemplo 4 Preparación de 17\alpha-butanoil-21-octadecanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona
Se hicieron reaccionar 4 g (11,6 mM) de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona con 20 mg de ácido trifluoroacético en 20 ml de dioxano y 10 ml de ortobutirato de etilo durante 5 horas a 100ºC, y se destiló la fracción de cabeza de bajo punto de ebullición. La disolución se enfrió, a continuación se trató con 5 ml de disolución molar de ácido tartárico y se calentó a 40-50ºC durante aproximadamente 5 minutos para obtener 17\alpha,21-butanoil-21-hidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona. Se evaporó el disolvente a vacío y se recuperó el residuo repetidas veces con dioxano. El residuo resultante se disolvió en 200 ml de acetona, a continuación se añadieron 12 g de octadecanoato de trifluoroetilo (preparado a partir de cloruro de octadecanoílo y trifluoroetanol), 20 g de lipasa de Candida cylindracea y la suspensión resultante se agitó durante 8-10 horas a 50ºC, añadiendo 2 g de C. cylindracea a intervalos de tiempo regulares. La lipasa se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano/metanol 98,5:1,5. La fracción pura se evaporó para obtener 4,9 g (7,17 mM) de 17\alpha-butanoil-21-octadecanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona.
Se siguió el mismo procedimiento, partiendo de 5 g (14,5 mM) de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4-en-3,20-diona, para obtener 5,9 g (8,61 mM) de 17\alpha-butanoil-21-octadecanoil-pregna-4-en-3,20-diona.
Ejemplo 5 Preparación de 17\alpha-octadecanoil-21-butanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona
Etapa a
Se añadió una disolución de 2 g de NaOH en 20 ml de agua a 25 ml de tetrahidrofurano y 5 g (14,5 mM) de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona. La mezcla se agitó a 0ºC, a continuación se añadieron gota a gota 2,4 ml de cloroformato de alilo. Tras agitar durante aproximadamente 0,5 horas a esta temperatura, se neutralizó cuidadosamente la mezcla con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se concentró a vacío y el residuo se sometió a la reacción de la etapa siguiente.
Etapa b
Se disolvió 17\alpha-hidroxi-21-alilcarboniloxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona en 15 g de octadecanoato de trifluoroetilo y 150 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 4 g proteasa de Bacillus subtilis a la disolución resultante y se agitó la suspensión durante 2 días a 45ºC, añadiendo más proteasa a intervalos de tiempo regulares hasta un total de 3 g. La proteasa se filtró, el filtrado se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano/metanol 99:1. Se evaporó la fracción menos polar para obtener un residuo de 17\alpha-octadecanoil-21-alilcarboniloxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona.
Etapa c
El residuo de la etapa anterior se disolvió en 50 ml de diclorometano y se añadieron 35 mg de trifenilfosfina y 35 mg de trifenilfosfina paladio. La mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío, el residuo se recuperó dos veces con diclorometano, a continuación se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano:metano 99:1. La fracción mas rica se evaporó para obtener un residuo puro, el cual se usó como tal para la etapa siguiente.
Etapa d
El residuo (6,2 g) de 17\alpha-octadecanoil-21-hidroxi-pregna-4-en-3,20-diona se disolvió en 4 ml de anhídrido butírico en presencia de 0,5 g de cloruro de tributilmetilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se introdujo en hielo y el producto resultante se separó del agua mediante extracción. El extracto se lavó con agua hasta alcanzar la neutralidad y se concentró a vacío, el residuo se cristalizó a partir de metanol para obtener 5,5 g (8,05 mM) de 17\alpha-octadecanoil-21-butanoil-pregna-4,9-dien-3,20-diona. Este compuesto se usó para la preparación de una formulación farmacéutica en forma de pomada apropiada para administración
cutánea.
Se siguió el mismo procedimiento, partiendo de 5 g (14,5 mM) de 17\alpha,21-dihidroxi-pregna-4-en-3,20-diona, para obtener 5,1 g (7,44 mM) de 17\alpha-octadecanoil-21-butanoil-pregna-4-en-3,20-diona.
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 1-5 en formulaciones apropiadas, por ejemplo en forma de emulsiones de liposomas o suspensiones para administración transmucosal, con el fin de proporcionar acción sistémica o local, pomadas, geles o similares.
Una formulación típica de pomada contiene, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, parafina líquida, propilenglicol, mono-oleo-amidosulfosuccinato de disodio, ácido cítrico monohidratado, agua pura.
Usando sustancialmente los mismos métodos descritos en los ejemplos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos:
- 17\alpha,21-dibutanoil-pregna-4-en-3,20-diona (punto de fusión 101ºC, éter isopropílico);
- 17\alpha-propionil-21-hidroxi-pregna-4-en-3,20-diona (punto de fusión 114ºC, éter isopropílico).
\newpage
Ejemplo 6 Actividad antiandrogénica local de 17\alpha-propionil-21-hidroxi-pregna-4,9-dien-3,20-diona
(Compuesto A)
3
Ejemplo 7 Actividad antiandrogénica local
(Compuesto del ejemplo 1)
4
Ejemplo 8 Actividad antiandrogénica local
(Compuesto del ejemplo 2)
5

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula (I)
6
en la que:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo acilo C_{3}-C_{18}, con la condición de que:
- al menos uno de R_{1} y R_{2} es diferente de hidrógeno;
- cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es diferente de acilo C_{3}-C_{18};
- tanto R_{1} como R_{2} no pueden ser propionilo.
2. Compuestos de fórmula (II)
7
en la que:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo acilo C_{3}-C_{18}, con la condición de que:
- al menos uno de R_{1} y R_{2} es diferente de hidrógeno;
como fármacos antiandrogénicos.
3. El compuesto que se reivindica en la reivindicación 2, en el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es propionilo.
4. El compuesto que se reivindica en la reivindicación 2, en el que R_{1} y R_{2} son butanoílo.
5. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o (II) en las que R_{1} y R_{2} son ambos grupos acilo, proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto correspondiente, en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno, con anhídridos de ácidos carboxílicos o ésteres activos en disolventes inertes y a temperaturas que varían de -5ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
6. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (II) en las que R_{1} ó R_{2} es hidrógeno y el otro es acilo, proceso que comprende:
a) reacción de los compuestos correspondientes, en los que R_{1} y R_{2} son hidrógeno, con anhídridos de ácidos carboxílicos C_{3}-C_{18} o ésteres activos o con cloruro de aliloxicarbonilo o isobuteno en disolventes inertes y a temperaturas que varían de -5ºC a la temperatura de ebullición, para dar lugar al correspondiente compuesto en el que R_{1} es isobutilo, aliloxicarbonilo o acilo C_{3}-C_{18};
b) reacción opcional del compuesto de la etapa a) con anhídridos de ácidos carboxílicos C_{3}-C_{18} o ésteres activos en disolventes inertes y a temperaturas que varían de -5ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción;
c) lisis opcional del 21-aliloxicarbonilo o del grupo 21-isobutiloxi.
7. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de medicamentos con actividad antiandrogénica, en particular para el tratamiento local o sistémico de acné, seborrea, hirsutismo, alopecia, mastodinia, hiperplasia de próstata y carcinoma, síndromes de virilización en hembras, pubertad temprana, inhibición del apetito sexual en machos, anticoncepción en machos.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo el compuesto de las reivindicaciones 1-4 mezclado con un vehículo aceptable.
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