JP2005504762A - 抗男性ホルモン薬剤としての17アルファ,21−ジヒドロキシプレグネンエステル - Google Patents
抗男性ホルモン薬剤としての17アルファ,21−ジヒドロキシプレグネンエステル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005504762A JP2005504762A JP2003519090A JP2003519090A JP2005504762A JP 2005504762 A JP2005504762 A JP 2005504762A JP 2003519090 A JP2003519090 A JP 2003519090A JP 2003519090 A JP2003519090 A JP 2003519090A JP 2005504762 A JP2005504762 A JP 2005504762A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- dione
- acyl
- pregna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 title claims description 10
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 231100000794 masculinization Toxicity 0.000 claims 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 15
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 15
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 5
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 5
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(F)(F)F DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- -1 isobutanoyl Chemical group 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- LUCFOTSFIDOKNU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(F)(F)F LUCFOTSFIDOKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007927 N-acylbenzotriazoles Chemical class 0.000 description 2
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ABUISBDTYAZRHY-RBKZJGKHSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 ABUISBDTYAZRHY-RBKZJGKHSA-N 0.000 description 1
- OCFYTOIAJLLHDS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)(O)OCC OCFYTOIAJLLHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000241 11-deoxycortisols Chemical class 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical group OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、17α,21−ジヒドロキシプレグネンエステル類、これらの製造方法、そしてこれらを抗男性ホルモン薬剤(antiandrogenic agents)として用いることに関する。
【背景技術】
【0002】
数多くのコルチコステロイド類が抗炎症剤、抗リューマチ剤、抗アレルギー剤および抗ショック剤として用いられてきた。
【0003】
特に、11−デオキシ−ヒドロコルチゾンエステル類およびこれらの誘導体が抗炎症薬として幅広く用いられてきた。
【0004】
炭素原子数が4以下の等しい脂肪鎖を有する17および21アシル誘導体は記述されたが、17α,21−ジヒドロキシプレグネンの混合エステルは全く知られていない。
【0005】
また、炭素原子数が6以下のカルボン酸17もしくは21モノエステルも公知である。
【0006】
例えば、17α,21−ジアセトキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオンの製造が特許文献1に開示されており、これにはまたプロピオニル誘導体および炭素原子数が6以下の鎖を有する一連の脂肪族アシル誘導体の使用も述べられている。
【0007】
21−ヒドロキシプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン−17α−ブチレートの製造が特許文献2に開示されており、これは3,21−ジアシルオキシ−17α−ブタノイルオキシプレグナ−3,5,9−トリエン−20−オン(3および21のアシルは同じでアセチル、プロパノイル、ブタノイルおよびイソブタノイルである)を製造する時の中間体として用いられる。そのような資料に挙げられている実施例は全部が17αと21の位置が同じアシル基でエステル化されている化合物に関する。
【0008】
プロピオン酸21−アセトキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン−17α−ジメチルの製造が非特許文献1の中に混合エステルのただ1つの例として記述されており、その著者は、そのような混合エステルの調製が可能なのは21位の置換基がアセチルの時のみであると述べている。
【0009】
11β−17α−21−トリヒドロキシステロイドの製造方法が特許文献1に開示されており、その製造方法は、11−デオキシ−17α−OR−21−OR’ステロイド[ここで、Rは炭素原子数が1−18のカルボン酸残基であり、そしてR’は水素または炭素原子数が1から18のアシルである]にクルブラリア(Curvularia)による微生物学的酸化を受けさせて相当する11β−ヒドロキシステロイドを得ることを含んで成る。
【0010】
特許文献1に従い、プレグナン、アンドロスタンまたはエストラン系列の化合物が可能な出発ステロイドとして述べられてはいるが、11−デオキシ−17α−OR−21−OR’ステロイド[ここで、Rは炭素原子数が1−18のアシルであり、そしてR’は水素である]の変換に関しては全く述べられていない。
【0011】
そのような製品の製造が非特許文献2にプレグナ−4−エン−3,20−ジオン−17α,21−ジアセテートの製造に関して記述されておりかつ非特許文献3にも記述されている。
【0012】
最後に、オルトブチレートを用いた21−ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン−17α−ブタノエートの調製そしてそれを6α,9α−ジフルオロプレドニソロン17−ブタノエート−21エステル誘導体を調製する時の中間体として用いることが特許文献3に開示されている。
【特許文献1】
米国特許第3,530,038号
【特許文献2】
米国特許第3,152,154号
【特許文献3】
米国特許第3,780,177号
【非特許文献1】
Liebigs Ann.Chem.1983、705−711
【非特許文献2】
R.B.Turner、J.Am.Chem.Soc.75(1953)3489
【非特許文献3】
R.Gardi他、Gazz.Chim.It.93(1963)431−450
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0013】
(発明の要約)
ここに、17α,21−ジヒドロキシプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンおよび17α,21−ジヒドロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオンのある種の17および/または21エステルが顕著な抗男性ホルモン活性を示すことを見いだした。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
従って、本発明は、1番目の態様に従い、式(I)
【0015】
【化1】
【0016】
[式中、
R1およびR2は、同一もしくは異なってもよく、水素またはC3−C18アシル基であるが、但し、
− R1およびR2の中の少なくとも一方が水素とは異なり、
− R1が水素の時にはR2がブチロイルとは異なる、
ことを条件とする]
で表される化合物に関する。
【0017】
本発明は、2番目の態様に従い、抗男性ホルモン薬としての式(II)
【0018】
【化2】
【0019】
[式中、
R1およびR2は、同一もしくは異なってもよく、水素またはC3−C18アシル基であるが、但し、
− R1およびR2の中の少なくとも一方が水素とは異なる、
ことを条件とする]
で表される化合物に関する。
【0020】
本発明は、さらなる態様に従い、R1およびR2の両方がアシル基である式(I)または(II)で表される化合物を製造する方法にも関し、この方法は、R1およびR2が水素である相当する化合物と無水カルボン酸もしくは活性エステル(active esters)を不活性な溶媒の中で−5℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させることを含んで成る。
【0021】
本発明のさらなる目的は、R1またはR2の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式(I)または(II)で表される化合物を製造する方法に関し、この方法は、
a.R1およびR2が水素である相当する化合物と無水C3−C18カルボン酸もしくは活性エステルまたはアリルオキシカルボニルクロライドもしくはイソブテンを不活性な溶媒の中で−5℃から沸騰温度の範囲の温度で反応させることで、R1がイソブチル、アリルオキシカルボニルまたはC3−C18アシルである相当する化合物を得、
b.場合により、段階a)で得た化合物と無水C3−C18カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−5℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させてもよく、
c.場合により、21−アリルオキシカルボニルまたは21−イソブチルオキシ基を脱離(lysis)させてもよい、
ことを含んで成る。
【0022】
最後に、本発明は、式(I)または(II)で表される化合物を活性材料として含有する抗男性ホルモン活性薬剤組成物に関する。
(発明の詳細な開示)
式(I)で表される好適な化合物は下記である:
− 17α,21−ジブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;
− 17α−ヒドロキシ−21−ブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;
− 17α−ヒドロキシ−21−ブタノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオン;
− 17α−ブタノイル−21−オクタデカノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、
− 17α−オクタデカノイル−21−ブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン。
【0023】
式(I)および(II)で表される化合物が示す抗男性ホルモン活性の評価をW.VoigtおよびS.L.Hsia(Endocrinology 1973;92:1216−1222)が記述した通常の局所的抗男性ホルモン活性試験に従って動物を用いて実施した。
【0024】
この試験を6−8週令で体重が65−90グラムの性的に未熟のメスハムスターを用いて実施した。
【0025】
この試験を開始する時点で、各動物の背中を剃って個々の側腹部器官が左右に現われるようにした。次に、動物を同族群に細分して、連続21日間に渡って毎日処置した。プロピオン酸テストステロン(TP)を4ミクログラムまたはジヒドロテストステロン(DHT)を4ミクログラム入れておいた50ミクロリットルのアセトン溶液の中に試験ステロイドを100から400ミクログラムの範囲の濃度で溶解させた。これらの溶液を50ミクロリットルの量で右側腹部器官に塗布する一方、個々の対照として用いる反対側器官にはアセトン(50ミクロリットル)のみを塗布した。同じ手順を用いて対照群にTPまたはDHTを単独で塗布した。
【0026】
試験終了時に動物をエーテルによる麻酔下で屠殺した後、背中の皮膚全部を採取した。両側腹部の器官領域を個別に透視法で測定した。試験ステロイドによる処置を受けさせた領域と担体単独による処置を受けさせた領域の間の平均差を各群に関して計算し、前記平均差を、TPまたはDHTのいずれかによる処置を受けさせた対照群における領域の間の平均差に対する抑制パーセントとして比較した。
【0027】
前記局所的抗男性ホルモン活性試験において、例として、17α−プロピオニル−21−ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンおよび相当する17α,21−ジブチレートおよび17α−ブチレートは、プロピオン酸テストステロン(TP)の抗男性ホルモン作用を80%を超える度合で抑制しかつそれの活性誘導体であるジヒドロテストステロン(DHT)の作用を50から80%の度合で抑制した。
【0028】
本発明の化合物は10から4000ミクログラムの範囲の用量の時に活性を示すことを確認した。
【0029】
本発明の化合物は、アクネ(acne)、脂漏、多毛症、脱毛症、乳房痛、前立腺過形成および癌腫の如き状態の局所的または全身的治療(経口、皮膚または粘膜経由による)、女性における男性化症候群(virilization syndromes in the female)、早熟(early puberty)、男性における性的攻撃性の抑制、男性における避妊の目的で用いるに適した薬剤組成物として使用可能である。
【0030】
本発明の方法に従い、R1およびR2の両方がアシル基である式(I)または(II)で表される化合物の調製では、17α,21−ジヒドロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオンまたは17α,21−ジヒドロキシプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンのヒドロキシ基に所望アシル基を含有する活性エステルによるエステル化を受けさせることで調製を行う。これの簡単の手順に従い、障害脂肪鎖(hindering aliphatic chains)を有するアシル誘導体、例えば炭素原子数が多いか或は分枝しているアシル誘導体を調製することができる。このような反応で用いるに適した活性エステルの例は、酪酸トリフルオロエチルまたはオクタデカン酸トリフルオロエチルであり、これらは両方とも不活性な無水溶媒中でリパーゼを補助で用いて温度を20から50℃の範囲にすると20から100時間の範囲の反応時間で優れたエステル化収率を達成する。リパーゼの例はPPL(ブタ膵臓リパーゼ)またはカンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)に由来するリパーゼである。
【0031】
R1またはR2の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式(I)または(II)で表される化合物を製造する方法は下記の段階を含んで成る:
1. 21ヒドロキシルにアリルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、t−ブチルカルボニルクロライド(ジメチルホルムアミド中)またはイソブテンによる選択的エステル化を−5℃から40℃の温度で受けさせる。
2. 次に、結果として生じた21モノエステルに炭素原子数が7の無水カルボン酸によるエステル化を触媒としての4−ジメチルアミノピリジンの存在下で受けさせる。17における前記エステル化の代替として、前記カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で用いる。トリフルオロエチル誘導体またはN−アシルフタルイミドまたはN−アシルベンゾトリアゾールの如き活性エステルがさらなる代替である。
3. 21位の保護を例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pdおよびトリフェニルホスフィンなどでジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で除去することで、17α−アシル−21−ヒドロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオンまたは17α−アシル−21−ヒドロキシプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを得る。
4. 次に、段階3)で得た生成物の21位にエステル化を炭素原子数が7の無水カルボン酸または別法として前記カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で用いるか或はトリフルオロエチル誘導体またはN−アシルフタルイミドまたはN−アシルベンゾトリアゾールの如き活性エステルを用いて受けさせてもよい。
【実施例1】
【0032】
17α,21−ジブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンの調製
50mlのテトラヒドロフランに入れた17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンが1g(2.87mM)で酪酸トリフルオロエチルが10mlの混合物をカンジダ・シリンドラセアのリパーゼを5g存在させて45℃で8−10時間反応させたが、ここでは、規則的な時間的間隔でリパーゼを1gづつ添加した。この1番目の反応段階が終了した時点で、前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をテトラヒドロフランで3回取り上げた。その結果として得た残留物に酪酸トリフルオロエチルを更に10mlおよびテトラヒドロフランを50ml加え、その結果として生じた溶液に枯草菌のプロテアーゼを0.8g加え、その懸濁液を45℃で2日間撹拌し、更にプロテアーゼを規則的な時間的間隔で加えて、全体で80mg添加した。前記プロテアーゼを濾別し、その濾液を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン/メタノールが99:1の混合物を用いた。極性が低い方の画分に蒸発を受けさせることで、17α,21−ジブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを1g(2.06mM)得た。
【0033】
17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを1g用いて出発して同じ手順に従うことで、17α,21−ジブタノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを0.98g(2.01mM)得た。
【実施例2】
【0034】
17α−ヒドロキシ−21−ブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンの調製
100mlのアセトンに入れた17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンが1g(2.879mM)で酪酸トリフルオロエチルが10mlの混合物をカンジダ・シリンドラセアのリパーゼを5g存在させて45℃で8−10時間反応させたが、ここでは、規則的な時間的間隔でリパーゼを1gづつ添加した。この反応が終了した後、前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をアセトンで3回取り上げた。半固体状の残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン/メタノールが99:1の混合物を用いることで精製を行った。極性が低い方の成分を除去することで、より豊富な画分を得た後、それに蒸発を受けさせることで、17α−ヒドロキシ−21−ブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを0.95g(2.29mM)得た。
【実施例3】
【0035】
17α−ヒドロキシ−21−ブタノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンの調製
50mlのメチルエチルケトンに入れた17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンが1gで酪酸トリフルオロエチルが10mlの混合物をカンジダ・シリンドラセアのリパーゼを5g存在させて45℃で8−10時間反応させたが、ここでは、規則的な時間的間隔でリパーゼを1gづつ添加した。この反応が終了した後、前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物を溶媒で3回取り上げた。半固体状の残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン/メタノールが99:1の混合物を用いることで精製を行った。豊富な方の画分に蒸発を受けさせることで、17α−ヒドロキシ−21−ブタノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを0.89g(2.14mM)得た。
【実施例4】
【0036】
17α−ブタノイル−21−オクタデカノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンの調製
4g(11.6mM)の17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンと20mgのトリフルオロ酢酸を20mlのジオキサンと10mlのオルト酪酸エチルに入れて100℃で5時間反応させた後、低沸点の塔頂溜分(head fraction)を留出させた。その溶液を冷却した後、1モル規定の酒石酸溶液を5ml用いて処理し、そして40−50℃に約5分間加熱することで、17α−ブタノイル−21−ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを得た。溶媒を真空下で蒸発させて除去した後、その残留物をジオキサンで繰り返し取り上げた。その結果として得た残留物を200mlのアセトンに溶解させた後、オクタデカン酸トリフルオロエチル(オクタデカノイルクロライドとトリフルオロエタノールから調製)を12g、カンジダ・シリンドラセアのリパーゼを20g加えて、その結果として生じた懸濁液を50℃で8−10時間撹拌したが、ここでは、規則的な時間的間隔でC.シリンドラセアのリパーゼを2gづつ加えた。前記リパーゼを濾別し、その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン/メタノールが98.5:1.5の混合物を用いた。混ぜ物が入っていない画分に蒸発を受けさせることで、17α−ブタノイル−21−オクタデカノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを4.9g(7.17mM)得た。
【0037】
17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを5g(14.5mM)用いて出発して同じ手順に従うことで、17α−ブタノイル−21−オクタデカノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを5.9g(8.61mM)得た。
【実施例5】
【0038】
17α−オクタデカノイル−21−ブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンの調製
段階a:20mlの水に2gのNaOHを入れることで生じさせた溶液にテトラヒドロフランを25mlおよび17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを5g(14.5mM)加えた。この混合物を0℃で撹拌した後、クロロ蟻酸アリルを2.4ml滴下した。この温度で撹拌を約0.5時間行った後、その混合物を塩酸で注意深く中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物に次の段階の反応を受けさせた。
【0039】
段階b:粗17α−ヒドロキシ−21−アリルカルボニルオキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを15gのオクタデカン酸トリフルオロエチルと150mlのテトラヒドロフランに溶解させ、その結果として生じた溶液に枯草菌のプロテアーゼを4g添加し、その懸濁液を45℃で2日間撹拌しながら、さらなるプロテアーゼを全体で3gになるように規則的な時間的間隔で加えた。前記プロテアーゼを濾別し、その濾液に除去を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン/メタノールが99:1の混合物を用いた。極性が低い方の画分に蒸発を受けさせることで、17α−オクタデカノイル−21−アリルカルボニルオキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンの残留物を得た。
【0040】
段階c:この上に示した段階で得た残留物を50mlのジクロロメタンに溶解させた後、トリフェニルホスフィンを35mgおよびパラジウムトリフェニルホスフィンを35mg加えた。その結果として得た混合物を室温で0.5時間撹拌した。その溶液に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をジクロロメタンで2回取り上げた後、シリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン/メタノールが99:1の混合物を用いた。豊富な方の画分に蒸発を受けさせることで、混ぜ物のない残留物を得て、これをそのまま次の段階で用いた。
【0041】
段階d:17α−オクタデカノイル−21−ヒドロキシ−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンの残留物(6.2g)を4mlの無水酪酸に0.5gのトリブチルメチルアンモニウムクロライドの存在下で溶解させた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、氷の中に注ぎ込んで、結果として生じた生成物を抽出で水から分離した。その抽出液を水で中性になるまで洗浄し、真空下で濃縮し、その残留物をメタノールから結晶化させることで、17α−オクタデカノイル−21−ブタノイル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンを5.5g(8.05mM)得た。この化合物を皮膚投与に適したクリーム形態の薬剤調剤の調製で用いた。
【0042】
17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを5g(14.5mM)用いて出発して同じ手順に従うことで、17α−オクタデカノイル−21−ブタノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオンを5.1g(7.44mM)得た。
【0043】
実施例1−5の化合物を適切な調剤、例えば経粘膜投与に適したリポソームエマルジョンもしくは懸濁液の形態の調剤に調合することで、全身もしくは局所的作用を示すクリーム、ゲルなどを生じさせた。
【0044】
典型的なクリーム調剤には例えばセチルアルコール、グリセロールのモノステアレート、液状パラフィン、プロピレングリコール、ジナトリウムモノ−オレオ−アミドスルホスクシネート、クエン酸の一水化物、精製水などが入っているであろう。
【0045】
この上に示した実施例に開示した方法と実質的に同じ方法を用いて下記の化合物を調製した:
− 17α,21−ジブタノイル−プレグナ−4−エン−3,20−ジオン(融点101℃、イソプロピルエーテル);
− 17α−プロピオニル−21−ヒドロキシ−プレグナ−4−エン−3,20−ジオン(融点114℃、イソプロピルエーテル);
【実施例6】
【0046】
17α−プロピオニル−21−ヒドロキシ−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(化合物A)が示す局所的抗男性ホルモン活性
局所的治療 1日当たりの投薬量(μg) 領域の平均差(mm2) 阻害%
担体(アセトン) − 0.0 −
TP 4 22.7±2.3 −
TP+A 4+400 3.7±1.1 84
DHT 4 20.8±2.5 −
DHT+A 4+400 9.7±1.8 53
【実施例7】
【0047】
局所的抗男性ホルモン活性(実施例1の化合物)
局所的治療 1日当たりの投薬量(μg) 領域の平均差(mm2) 阻害%
担体(アセトン) − 0.0 −
TP 4 22.7±2.3 −
TP+実施例1 4+400 2.4±1.1 89
DHT 4 20.8±2.5 −
DHT+実施例1 4+400 3.7±0.7 82
【実施例8】
【0048】
局所的抗男性ホルモン活性(実施例2の化合物)
局所的治療 1日当たりの投薬量(μg) 領域の平均差(mm2) 阻害%
担体(アセトン) − 0.0 −
TP 4 22.7±2.3 −
TP+実施例2 4+400 3.3±1.2 85
DHT 4 20.8±2.5 −
DHT+実施例2 4+400 4.1±0.5 80
Claims (8)
- R1が水素でありそしてR2がプロピオニルである請求項2記載の化合物。
- R1およびR2がブタノイルである請求項2記載の化合物。
- R1およびR2の両方がアシル基である式(I)または(II)で表される化合物を製造する方法であって、R1およびR2が水素である相当する化合物と無水カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−5℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させることを含んで成る方法。
- R1またはR2の一方が水素でありそしてもう一方がアシルである式(I)または(II)で表される化合物を製造する方法であって、
a)R1およびR2が水素である相当する化合物と無水C3−C18カルボン酸もしくは活性エステルまたはアリルオキシカルボニルクロライドもしくはイソブテンを不活性な溶媒の中で−5℃から沸騰温度の範囲の温度で反応させることで、R1がイソブチル、アリルオキシカルボニルまたはC3−C18アシルである相当する化合物を生じさせ、
b)場合により、段階a)で生じさせた化合物と無水C3−C18カルボン酸もしくは活性エステルを不活性な溶媒の中で−5℃から反応混合物が沸騰する温度の範囲の温度で反応させてもよく、
c)場合により、21−アリルオキシカルボニルまたは21−イソブチルオキシ基を脱離させてもよい、
ことを含んで成る方法。 - 抗男性ホルモン活性を示す薬剤、特にアクネ、脂漏、多毛症、脱毛症、乳房痛、前立腺過形成および癌腫の局所的または全身的治療、女性における男性化症候群、早熟、男性における性的攻撃性の抑制、男性における避妊の目的の薬剤を調製するための請求項1−4記載化合物の使用。
- 請求項1−4記載の化合物を有効成分として許容される担体との混合物の状態で含有する薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2001MI001762A ITMI20011762A1 (it) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione |
PCT/EP2002/008226 WO2003014141A1 (en) | 2001-08-10 | 2002-07-24 | 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005504762A true JP2005504762A (ja) | 2005-02-17 |
JP4354809B2 JP4354809B2 (ja) | 2009-10-28 |
Family
ID=11448271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003519090A Expired - Lifetime JP4354809B2 (ja) | 2001-08-10 | 2002-07-24 | 抗男性ホルモン薬剤としての17アルファ,21−ジヒドロキシプレグネンエステル |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20050026889A1 (ja) |
EP (1) | EP1421099B1 (ja) |
JP (1) | JP4354809B2 (ja) |
KR (1) | KR100889595B1 (ja) |
CN (1) | CN1246328C (ja) |
AT (1) | ATE289318T1 (ja) |
AU (1) | AU2002328956B2 (ja) |
CA (1) | CA2454675C (ja) |
DE (1) | DE60203013T2 (ja) |
ES (1) | ES2238595T3 (ja) |
IT (1) | ITMI20011762A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04001274A (ja) |
PT (1) | PT1421099E (ja) |
WO (1) | WO2003014141A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009507879A (ja) * | 2005-09-14 | 2009-02-26 | コスモ バイオ−テクノロジーズ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 抗性腺刺激剤としての9,11−コルテキソロンのC3−C1017α−エステル類 |
JP2010535173A (ja) * | 2007-08-03 | 2010-11-18 | コスモ・ソチエタ・ペル・アチオニ | コルテキソロンの17α−モノエステルおよび/またはその9,11−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法 |
JP2017530171A (ja) * | 2014-10-08 | 2017-10-12 | コスモ・テクノロジーズ・リミテツド | 腫瘍治療に用いるためのコルテキソロンの17α,21−ジエステル |
US10603327B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-03-31 | Cassiopea S.P.A. | High concentration formulation |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2880276A1 (fr) * | 2005-01-05 | 2006-07-07 | Lefebvre Dominique Caparros | Utilisation des anti-androgenes dans le traitement des comportements agressifs ou impulsifs induits par des maladies du systeme nerveux central |
PT2532648E (pt) * | 2007-05-03 | 2014-04-24 | Univ Yale | Antiandrogénios «suaves» localmente activos |
AU2014233577B2 (en) * | 2007-08-03 | 2016-03-03 | Cassiopea S.P.A. | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
LT2805720T (lt) * | 2008-05-28 | 2019-09-25 | Reveragen Biopharma, Inc. | Nehormoniniai steroidiniai nf-kb moduliatoriai, skirti ligoms gydyti |
WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
ITMI20132157A1 (it) | 2013-12-20 | 2015-06-21 | Cosmo Dermatos Srl | Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle. |
US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
IT202100008429A1 (it) * | 2021-04-06 | 2022-10-06 | Farmabios Spa | Processo per la preparazione di cortexolone 17α-propionato e sua nuova forma cristallina idrata |
CN116135871A (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-19 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种具有抗耐药性的抗菌化合物 |
CN115073546A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-09-20 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985650A (en) | 1958-05-28 | 1961-05-23 | Syntex Sa | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones |
DE1195748B (de) * | 1961-06-24 | 1965-07-01 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden |
NL6605515A (ja) | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
NL6605514A (ja) * | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
US3780177A (en) * | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
JPS5910799B2 (ja) | 1975-07-15 | 1984-03-12 | 大正製薬株式会社 | プレグナン系ステロイド 17−エステル類の製法 |
DE3243482A1 (de) | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
DE3402330A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-07-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US5264428A (en) * | 1990-02-16 | 1993-11-23 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases |
JPH08135789A (ja) | 1994-11-09 | 1996-05-31 | Komatsu Ltd | 車両の油圧式駆動装置の変速装置およびその変速制御方法 |
DE19653730C2 (de) | 1996-12-11 | 1999-06-24 | Schering Ag | Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern |
JP2004530703A (ja) | 2001-05-22 | 2004-10-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | 結晶形アジスロマイシン |
EP1525215B1 (de) | 2002-08-02 | 2006-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
-
2001
- 2001-08-10 IT IT2001MI001762A patent/ITMI20011762A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-24 CN CNB028157192A patent/CN1246328C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 US US10/486,386 patent/US20050026889A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-24 PT PT02764767T patent/PT1421099E/pt unknown
- 2002-07-24 DE DE60203013T patent/DE60203013T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 WO PCT/EP2002/008226 patent/WO2003014141A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-24 AT AT02764767T patent/ATE289318T1/de active
- 2002-07-24 KR KR1020047002060A patent/KR100889595B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-24 ES ES02764767T patent/ES2238595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 MX MXPA04001274A patent/MXPA04001274A/es active IP Right Grant
- 2002-07-24 JP JP2003519090A patent/JP4354809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 CA CA002454675A patent/CA2454675C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 EP EP02764767A patent/EP1421099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 AU AU2002328956A patent/AU2002328956B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-06-24 US US12/457,870 patent/US8143240B2/en active Active
-
2012
- 2012-02-16 US US13/398,222 patent/US20120149671A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-12-11 US US14/103,707 patent/US8865690B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-09-02 US US14/474,765 patent/US9211295B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-10-16 US US14/885,488 patent/US9895379B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009507879A (ja) * | 2005-09-14 | 2009-02-26 | コスモ バイオ−テクノロジーズ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 抗性腺刺激剤としての9,11−コルテキソロンのC3−C1017α−エステル類 |
US10716796B2 (en) | 2007-08-03 | 2020-07-21 | Cassiopea S.P.A. | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
JP2010535173A (ja) * | 2007-08-03 | 2010-11-18 | コスモ・ソチエタ・ペル・アチオニ | コルテキソロンの17α−モノエステルおよび/またはその9,11−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法 |
US8785427B2 (en) | 2007-08-03 | 2014-07-22 | Cosmo Dermatos Srl | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US9433628B2 (en) | 2007-08-03 | 2016-09-06 | Cassiopea Spa | Enzymatic process for obtaining 17α-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US9486458B2 (en) | 2007-08-03 | 2016-11-08 | Cassiopea Spa | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US11938141B2 (en) | 2007-08-03 | 2024-03-26 | Cassiopea S.P.A. | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US10159682B2 (en) | 2007-08-03 | 2018-12-25 | Cassiopea S.P.A. | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US10166245B2 (en) | 2007-08-03 | 2019-01-01 | Cassiopea S.P.A. | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US11207332B2 (en) | 2007-08-03 | 2021-12-28 | Cassiopea S.P.A. | Enzymatic process for obtaining 17 α-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
US10993949B2 (en) | 2014-10-08 | 2021-05-04 | Cosmo Technologies Limited | 17α-monoesters and 17α,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
US10646497B2 (en) | 2014-10-08 | 2020-05-12 | Cosmo Technologies Limited | 17α-monoesters and 17α,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
US11712443B2 (en) | 2014-10-08 | 2023-08-01 | Cosmo Technologies Limited | 17α-monoesters and 17α,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
JP2017530171A (ja) * | 2014-10-08 | 2017-10-12 | コスモ・テクノロジーズ・リミテツド | 腫瘍治療に用いるためのコルテキソロンの17α,21−ジエステル |
US11986484B2 (en) | 2014-10-08 | 2024-05-21 | Cosmo Technologies Limited | 17α-monoesters and 17α,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
US10980819B2 (en) | 2015-06-22 | 2021-04-20 | Cassiopea S.P.A. | High concentration formulation |
US10603327B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-03-31 | Cassiopea S.P.A. | High concentration formulation |
US11213531B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-01-04 | Cassiopea S.P.A. | High concentration formulation |
US11883415B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Cassiopea S.P.A. | High concentration formulation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI20011762A1 (it) | 2003-02-10 |
DE60203013D1 (de) | 2005-03-24 |
US8143240B2 (en) | 2012-03-27 |
CA2454675A1 (en) | 2003-02-20 |
PT1421099E (pt) | 2005-05-31 |
US9895379B2 (en) | 2018-02-20 |
CN1246328C (zh) | 2006-03-22 |
KR20040023748A (ko) | 2004-03-18 |
KR100889595B1 (ko) | 2009-03-20 |
US8865690B2 (en) | 2014-10-21 |
JP4354809B2 (ja) | 2009-10-28 |
ES2238595T3 (es) | 2005-09-01 |
WO2003014141A1 (en) | 2003-02-20 |
AU2002328956B2 (en) | 2007-08-16 |
US20150216878A1 (en) | 2015-08-06 |
ITMI20011762A0 (it) | 2001-08-10 |
DE60203013T2 (de) | 2006-02-09 |
CN1541220A (zh) | 2004-10-27 |
US20120149671A1 (en) | 2012-06-14 |
US20090264396A1 (en) | 2009-10-22 |
US20050026889A1 (en) | 2005-02-03 |
ATE289318T1 (de) | 2005-03-15 |
MXPA04001274A (es) | 2005-06-06 |
US9211295B2 (en) | 2015-12-15 |
EP1421099A1 (en) | 2004-05-26 |
US20140154306A1 (en) | 2014-06-05 |
EP1421099B1 (en) | 2005-02-16 |
CA2454675C (en) | 2009-05-26 |
US20160263127A1 (en) | 2016-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8143240B2 (en) | 17α, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents | |
US5482934A (en) | Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions | |
JPH04134094A (ja) | 新規なa−ノル−ステロイド−3−カルボン酸誘導体類 | |
JP6174645B2 (ja) | コルテキソロンの17α−モノエステルおよび/またはその9,11−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法 | |
DD227966A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester | |
AU2002328956A1 (en) | 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents | |
AU692614B2 (en) | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use | |
CN101652142A (zh) | 盐皮质激素受体拮抗剂 | |
KR100640066B1 (ko) | 모메타손 푸로에이트의 제조방법 | |
CA1203234A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DICHLORES DE LA SERIE 16.alpha.-METHYL PREGNANE | |
EP0003090B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 17 alpha-aryle ou 17 alpha-hétéroaryle, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US3525757A (en) | Methods of preparing 15,16beta-methylene-testosterone and esters thereof | |
MXPA06012641A (es) | Formas cristalinas y amorfas de esmilagenina. | |
EP0503388B1 (en) | Pregna-21-oic acid esters | |
FR2462443A1 (fr) | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament | |
AU2014233577B2 (en) | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives | |
GB1563595A (en) | Halogenoprepnadienes and process for the manufacture thereof | |
JPH0368039B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090317 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090525 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090710 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090730 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4354809 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120807 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130807 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |