MXPA06012641A - Formas cristalinas y amorfas de esmilagenina. - Google Patents

Abstract

La invencion provee esmilagenina en formas amorfas, cristalina, hidratada y solvatada novedosas, y el uso de las mismas en la fabricacion de esmilagenina de grado farmaceutico o comestible y sus derivados.

Description

Fórmula: La esmilagenina y sus derivados han sido identificados como agentes terapéuticos valiosos tanto en medicina humana como en medicina veterinaria, y en los tratamientos no terapéuticos para ser humanos y animales no ser humanos. Véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 3.890.438 (uso de esmilagenina y ciertos compuestos de ácido fenoxiisobutírico 4-sustituido contra los altos niveles de colesterol en la sangre); Patente de E.U.A. No. 4.680.289 (uso de esmilagenina para tratar la obesidad y los síndromes de obesidad debida a diabetes); Patente de E.U.A. No. 6.258.386 (uso de esmilagenina contra la disfunción cognitiva y sus condiciones asociadas); WO-A-01/23406, WO-A-01/23407, WO-A-01/23408, y WO-A-01/49703 (uso de los derivados de esmilagenina contra la disfunción cognitiva y sus condiciones asociadas); y WO-A-02/079221 y WO-A-03/082893 (uso de la esmilagenina y derivados de lo misma contra neurodegeneración no cognitiva, degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneración motor-sensorial y pérdida de función receptora en ausencia el deterioro cognitivo, neural o neuromuscular).

En un articulo clave (Marker et al., J. Am. Chem. Soc. 65, pp. 1 199 a 1209, 1943, en p. 1207), se ha informado que el acetato de esmilagenina presenta formas polimórficas que se funden a 1 10, 130 y 152°C. El punto de fusión de esmilagenina a partir de un número de fuentes generalmente se encontró en la escala de 183-185°C. Sin embargo, la recristalización en solvente no se estableció y el artículo no hace mención a las formas polimórficas de la esmilagenina. En J. Am. Chem. Soc. pp. 2525 - 2532, 1940, Marker ef al. informaron un punto de fusión de 183-185°C para la esmilagenina cristalizada a partir de alcohol. En J. A. Chem. Soc. 64, pp. 818 - 822, 1942, Marker et al. informaron un punto de fusión de 178-180°C para la esmilagenina cristalizada a partir de acetona. Los autores Askew et al. informaron que la cristalización fraccionada de esmilagenina a partir de acetona entrego agujas sedosas largas con un punto de fusión de 183-184°C. Además se informó que la esmilagenina pareció formar un hidrato cuando se cristaliza a partir del metanol (Askew et al., J. Chem. Soc. pp. 1399 - 1403, 1936). Sin embargo, no se proveyó evidencia para soportar esta observación, y el lector meramente fue referido a un trabajo anterior sobre un compuesto relacionado (Power ef al., J. Chem. Soc, 105, pp. 201 - 219, 1914). Scheer et al. cristalizaron esmilagenina a partir de etanol acuoso y observaron un punto de fusión dé 187-188°C, sin embargo no mencionan la formación de un hidrato (Scheer eí al., J. Am. Chem. Soc, 77, pp. 641 a 646, 1955). En J. Am. Chem. Soc, 77, pp. 3086 - 3089, 1955, Wall et al. comentan que las mejores muestras de esmilagenina, a partir de fuentes naturales, presentaron un punto de fusión de 188-189°C, mientras que la acetona o acetona acuosa fallaron en producir un punto de fusión por sobre 182-185°C en muestras generadas mediante la isomerización de sarsasapogenina. Nuevamente, no se menciona la formación del hidrato. Los espectros infrarrojos (IR) de los materiales sintéticos y naturales fueron idénticos. Sin embargo, los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) no lo fueron. Estas diferencias no se atribuyeron al polimorfismo, y los patrones XRPD no se exhibieron. Los autores concluyeron que hubo un efecto pronunciado de los rastros de sarsasapogenina en ciertas propiedades de esmilagenina que dependen de la estructura del cristal. Wall et al., (J. Biol. Chem., 198, pp. 533 a 543, 1952) informaron que el punto de fusión de esmilagenina es de 184°C. Sin embargo, la recristalización en solvente no se declaró. El trabajo informó que el uso del aparato de punto de fusión microscópico Kofler que tiene discos polarizantes, permite que se pueda observar la forma o hábito de cristal. No se hizo mención del polimorfismo sin embargo el impacto de las impurezas sobre el punto de fusión fue notorio. En J. Am. Soc, 77, pp. 1230 a 1237, 1954, Wall eí al., informaron que el punto de fusión de esmilagenina es de 183°C. Callow eí al. (J. Am. Chem. Soc. 77, p. 1672, 1955) describieron la recristalización de esmilagenina a partir de acetona para producir cristales que tienen un punto de fusión de 157-160°C. Parsons ef al. {Henry Ford Hosp. Med. Bull., 12, pp. 87 a 120, 1964) describieron una forma cristalina específica de esmilagenina por medio de XRPD. A partir de los datos presentados no se puede concluir que esta forma corresponde a ninguna de las formas descritas en la presente invención. En la Patente de E.U.A. No. 3.169.959 (1965), se informó un punto de fusión de 78-180°C para la esmilagenina cristalizada a partir de heptano. En Phytochemistry, 8, pp. 1523 - 1531 , 1969, Blunden et al. informaron un punto de fusión de 181-182°C para la esmilagenina cristalizada a partir de acetona. En J. Nat. Prod. 44, pp. 441 - 447, 1981 , Blunden et al., informaron un punto de fusión de 186°C para esmilagenina cristalizada a partir de acetona. Ha sido propuesto el uso de los complejos intermediarios cristalinos, para ayudar a la extracción de la esmilagenina relativamente pura y otras sapogeninas a partir de sus fuentes vegetales. Por lo cual, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5.017.562 describe un complejo cristalino que contiene saponina, derivado de las plantas que contienen sapogenina, Agave, Yuca, Dioscorea, Quillaja, Medicago y Cyamopsis, el cual está substancialmente libre de grasas y de carbohidratos diferentes de sapogeninas y el cual, mediante hidrólisis, puede producir esmilagenina u otras sapogeninas. Las publicaciones de la técnica previa reconocidas anteriormente se incorporan en la presente como referencia. Dependiendo de la vía de administración deseada en la terapia, puede ser deseable mejorar o al menos controlar la estabilidad y solubilidad en agua de la esmilagenina, para obtener un perfil de biodisponibilidad deseado. Además, esto puede ayudar en el procedimiento de fabricación o purificación si la estabilidad y la solubilidad en agua de la esmilagenina pueden ser controladas. En principio, la solubilidad en agua de las formas polimórficas de un compuesto orgánico no es necesariamente la misma para todas las formas. Por ende, el uso de las formas cristalinas específicas o hábitos puede ofrecer un control útil sobre la solubilidad en agua. En el caso de los compuestos moderadamente solubles en agua tales como la esmilagenina, incluso un leve ajuste a la solubilidad en agua por medio de un ajuste de la forma polimórfica puede ofrecer ventajas útiles de procesamiento o biológicas. Los autores de la presente invención han examinado la esmilagenina comercialmente disponible y se han encontrado que existe en una forma cristalina específica, la cual se caracterizaron como la forma II. La Figura 1 de los dibujos anexos muestra un patrón XRPD obtenido en ? = 1.5406 Angstroms a partir de una muestra de esmilagenina comercialmente disponible obtenida de Research Plus, Inc. Este es un ejemplo de la forma cristalina II de la esmilagenina. Las intensidades del patrón XRPD para esta forma cristalina en la escala de 2-teta de 5 a 50 grados se presentan en el Cuadro A más adelante, en la columna encabezada "Forma II". Estos datos representan las intensidades a valores 2-teta regularmente espaciados, y son para ser utilizados en conjunto con la Figura de los dibujos. A partir de estos datos, los espacios d pueden ser calculados fácilmente utilizando la ecuación de Bragg. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos generalmente pueden ser considerados como característicos de la forma cristalina, sometido sin embargo, a la práctica estándar en cristalografía. La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de existen al menos tres formas cristalinas adicionales de la esmilagenina, dos de las cuales parecen ser típicamente anhidras y las cuales han sido caracterizadas como la forma I y la forma III. Además, en la presente invención, se ha encontrado que la forma III puede existir al menos en una forma variante en la cual la estructura del cristal esta modificado ("forma IIIA") y/o el nivel de hidratación está modificado (hemíhidrato de esmilagenina o dihidrato de esmilagenina). Además, de manera sorprendente se encontró que la esmilagenina puede formar un monohidrato cristalino. Se caracterizó la forma cristalina típica de este monohidrato como la forma V. Además, en la presente invención se ha encontrado de manera sorprendente que la esmilagenina puede formar un canal de hidrato cristalino que tiene una estequiometría variable esmilagenina: agua. También se ha caracterizado la forma cristalina típica de este hidrato canal como la forma VI. A la vez, se ha encontrado que la esmilagenina puede ser obtenida en una forma no cristalina (la "forma amorfa"). La técnica anterior no describe ninguna forma amorfa de la esmilagenina. Adicionalmente, en la presente invención se ha identificado un solvato cristalino de esmilagenina formado con alcohol isopropílico. También se ha caracterizado la forma cristalina típica de este solvato de alcohol isopropílico como la forma VII. De manera sorprendente, se encontró que la forma II de esmilagenina puede ser convertida en el monohidrato a través de una transformación mediada por un solvente, en hexano o heptano. Además, se ha encontrado que el monohidrato puede ser obtenido mediante otros procedimientos, incluyendo transformaciones mediadas por solvente en acetona acuosa, tetrahidrofurano acuoso y etanol acuoso. El contenido del agua se determinó por medio del análisis Karl Fischer, que se encontró estando en la escala alrededor de 3 a 6% p/p. El análisis a través de análisis termogravimétrico (TGA) confirma un peso de agua en la región del 4%. Además, se ha encontrado métodos para controlar las transiciones no solamente entre las formas amorfas novedosas y las formas cristalinas sino que entre estas y la forma II conocida, controlando al solvente orgánico utilizado para la recristalización. Sorprendentemente, y de manera ventajosa, se ha encontrado que la precipitación o la cristalización de esmilagenina a partir de ciertos solventes orgánicos no dan como resultado solvatos orgánicos de esmilagenina. Sin embargo, el solvato de alcohol isopropílico (que se piensa es un hemi-solvato) puede ser obtenido bajo ciertas circunstancias, y es un material recientemente reconocido. Estas formas nuevas de esmilagenina y métodos asociados a lo mismo ofrecen un control mejorado de la preparación de esmilagenina de grado comestible o farmacéutico, y la posibilidad de preparar esmilagenina de grado comestible o farmacéutico con características mejoradas de suministro y biodisponibilidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se provee esmilagenina en una o más formas cristalinas, I, III, MIA, V, VI y VII como se ha definido aquí. De acuerdo a un ejemplo de este primer aspecto de la presente invención, se provee esmilagenina en cualquier de una o más formas cristalinas I, III, NIA y V, como se ha definido aquí. De acuerdo al segundo aspecto de la presente invención, se provee hemihidrato de esmilagenina, opcionalmente en forma cristalina. De acuerdo al tercer aspecto de la presente invención, se provee monohidrato de esmilagenina, opcionalmente en forma cristalina. De acuerdo al cuarto aspecto de la presente invención, se provee dihidrato de esmilagenina, opcionalmente en forma cristalina. De acuerdo a un quinto aspecto de la presente invención, se provee un hidrato de canal de esmilagenina, opcionalmente en forma cristalina. De acuerdo a un sexto aspecto de la presente invención, se provee esmilagenina amorfa. De acuerdo al séptimo aspecto de la presente invención, se provee el solvato de alcohol isopropílico de esmilagenina, opcionalmente en forma cristalina. Este material puede ser preparado mediante precipitación a partir de una solución de esmilagenina relativamente impura en alcohol isopropílico que ha sido reducida en volumen mediante destilación azeotrópica. De acuerdo al octavo aspecto de la presente invención, se provee esmilagenina anhidra no solvatada de grado farmacéutico o comestible, cuando se obtiene mediante cristalización de una solución de solvato de esmilagenina en alcohol isopropílico (IPA) sustancialmente puro en un solvente orgánico anhidro compatible con IPA el cual no forma un solvato con esmilagenina, tal como la acetona. La esmilagenina puede estar en la forma cristalina I o III tal como se ha definido aquí. El material cristalino o amorfo de la presente invención puede estar presente substancialmente libre de otras formas de esmilagenina y/o substancialmente libre de otras sapogeninas esteroidales y/o saponinas esteroidales.

El material cristalino o amorfo de la presente invención preferentemente puede estar presente en al menos alrededor de 50% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 70% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 80% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 85% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 90% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 95% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 97% en peso de forma pura, por ejemplo al menos de alrededor de 98% en peso de forma pura. Cualquiera de los materiales de acuerdo a la presente invención, pueden, si se desea estar presentes en una mezcla con uno o más materiales diferentes de acuerdo a la presente invención, otra forma de esmilagenina, cualquier otro material biológicamente activo, cualquier otro material biológicamente inactivo, o cualquier combinación de los mismos. Dicha otra forma de esmilagenina, cuando esta presente, puede ser de forma cristalina II. Las formas novedosas de esmilagenina provistas en la presente invención poseen un número de ventajas sobre la forma conocida, particularmente en términos de su estabilidad y características de manipulación. Estas ventajas son aplicables a una o más de las fases de fabricación, purificación, formulación y almacenamiento de las composiciones de la esmilagenina comerciales y/o al suministro de la esmilagenina a partir de la composición al paciente ser humano o animal no ser humano para lograr el efecto farmacológico deseado.

La presente invención también provee métodos para preparar los materiales de la presente invención, preferentemente por medio de precipitación de la esmilagenina a partir de una solución de esmilagenina en un solvente orgánico adecuado o una mezcla de solvente, o mediante una cristalización diferente de esmilagenina en un solvente orgánico o mezcla de solventes adecuada, opcionalmente en presencia de agua, así como medicamentos, comestibles y bebidas que contienen a dichos materiales, métodos para preparar los medicamentos, comestibles y bebidas, los usos de dichos materiales en la precipitación de los medicamentos, comestibles y bebidas, y los usos de los medicamentos, comestibles y bebidas en ser humano y medicina veterinaria y en tratamientos no terapéuticos para ser humanos y para animales no ser humanos. La presente invención además provee un procedimiento para obtener una esmilagenina de grado comestible o farmacéutico o un derivado de la misma, en donde al menos una etapa del procedimiento incluye preparar esmilagenina en una o más de las formas de acuerdo a la presente invención. La esmilagenina puede ser preparada en cualquier nivel de hidratación adecuado y en cualquier forma física adecuada, por ejemplo como un sólido seco aislado o en un medio líquido tal como una lechada de cristal. La esmilagenina de grado farmacéutico o comestible resultante o derivado de lo mismo puede posteriormente ser formulado en un medicamento adecuado, en un comestible o en una forma de bebida adecuada.

La presente invención además provee métodos para ajustar la forma cristalina de esmilagenina entre las formas I, II, III, IIIA, V, VI y Vil (por ejemplo entre las formas I, II, III, MIA y V), métodos para ajustar la forma de esmilagenina entre sus formas amorfas y cristalinas, métodos para ajustar el nivel de hidratación de la esmilagenina, métodos para formar el solvato alcohol isopropílico de esmilagenina y métodos para ajustar la forma de esmilagenina entre dos o más de las formas hidratada, solvatada y no hidratada y no solvatada. Los términos "cristalizar", "recristalizar" y similares, como se utilizan aquí, se refieren a todos los métodos adecuados para formar una forma o hábito de cristal deseado o una mezcla u otra combinación de lo mismo, y no son limitantes. Por ejemplo, lechada de cristal, precipitación cristalina, y otra transformación cristalina mediada por solvente, con o sin siembra y/o nucleación, están todos comprendidos por los términos "cristalizar", "recristalizar" y similares que se utilizan aqui. Por lo cual, los materiales de acuerdo a la presente invención pueden estar convenientemente presentes en una forma aislada sustancialmente pura. Los materiales pueden ser adecuadamente preparados en una escala de kilogramo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Forma Cristalina I El término "forma cristalina I", como se utiliza aquí, significa que la forma cristalina de la esmilagenina es aquella que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como el que se muestra en la Figura 2 de los dibujos anexos (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como se muestra" como se utiliza aquí se refiere particularmente a cualquier patrón XRPD que tiene picos 2-teta o de espacio d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala de 2-teta de 5 a 50 grados pueden ser considerados generalmente característicos o de diagnóstico de la forma cristalina, sometidos sin embargo a la práctica estándar en cristalografía. Las intensidades de los picos XRPD para esta forma cristalina, en la escala 2-teta de 5 a 50 grados, se muestran en el Cuadro A más adelante, en la columna encabezada bajo "Forma I". Estos datos son las intensidades a valores de 2-teta regularmente separados, y son para ser utilizados en conjunto con la Figura de los dibujos. A partir de estos datos, los espacios d pueden ser fácilmente calculados utilizando la ecuación de Bragg. El material de la forma I puede ser preparado por medio de la recristalización de esmilagenina comercialmente disponible a partir de acetona. De manera alternativa, el material de la forma I puede ser preparado por medio de una transformación mediada por solvente del material de la forma II o la forma III en acetona, o más preferentemente en acetonitrilo. El análisis de Karl Fischer, la calorimetría diferencial de exploración y el análisis termogravimétrico confirmaron que la forma cristalina I que se obtuvo no está hidratada ni solvatada.

Forma Cristalina II El término "forma cristalina II" como se utiliza aquí significa que la forma cristalina de la esmilagenina es aquella que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 1 de los dibujos anexos (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como se muestra", como se utiliza en la presente invención, se refiere particularmente a cualquier patrón XRPD que tiene picos 2-teta o de espacio d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala de 2-teta de 5 a 50 grados pueden ser considerados generalmente característicos o de diagnósticos de la forma cristalina, sometidos sin embargo a la práctica estándar en cristalografía. Las intensidades de los picos XRPD para esta forma cristalina en la escala 2-teta de 5 a 50 grados se muestran en el Cuadro A más adelante, en la columna encabezada "Forma II". Estos datos son las intensidades a valores de 2-teta regularmente separados, y son para ser utilizados en conjunto con la Figura de los dibujos. A partir de estos datos, los espacios d pueden ser fácilmente calculados utilizando la ecuación de Bragg. El material de forma II de la esmilagenina comercialmente disponible se obtiene a partir de Research Plus, Inc. La colorimetría diferencial de exploración (DSC), TGA, solvente residual y el análisis KarI Fischer confirmaron que el material no fue hidratado ni solvatado.

Forma Cristalina III El término "forma cristalina III" como se utiliza aquí significa que la forma cristalina de la esmilagenina es aquella que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3 de los dibujos anexos (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como se muestra", tal se utiliza en la presente invención, se refiere particularmente a cualquier patrón XRPD que tiene picos 2-teta o de espacio d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala de 2-teta de 5 a 50 grados, pueden ser considerados generalmente característicos o de diagnóstico de la forma cristalina, sometidos sin embargo a la práctica estándar en cristalografía. Las intensidades de los picos XRPD para esta forma cristalina en la escala 2-teta de 5 a 50 grados se muestran en el Cuadro A más adelante, en la columna encabezada "Forma III". Estos datos son las intensidades a valores de 2-teta regularmente separados, y son para ser utilizados en conjunto con la Figura de los dibujos. A partir de estos datos, los espacios d pueden ser fácilmente calculados utilizando la ecuación de Bragg. El material de forma III puede ser preparado por medio de la transformación mediada por solvente de la esmilagenina comercialmente disponible utilizando éter ter-butílico de metilo, acetona, metil iso-butil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo y tolueno. Las transformaciones mediadas por solvente de la esmilagenina comercialmente disponible utilizan butanona o de etanol acuoso al 50% producen una mezcla de formas de cristal III y V. Estos datos muestran que la forma de cristal II puede ser convertida en la forma III, por medio de las transformaciones mediadas por solvente utilizando una escala de solventes. El análisis de Karl Fischer, la calorimetría diferencial de exploración y el análisis termogravimétrico confirmaron que la forma cristalina III que se obtuvo no se encuentra hidratada ni solvatada.

Forma Cristalina NIA El término "forma cristalina IIIA" como se utiliza aquí significa que la forma cristalina de la esmilagenina es aquella que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 4 de los dibujos anexos (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como se muestra", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere particularmente a cualquier patrón XRPD que tiene picos 2-teta o de espacio d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala de 2-teta de 5 a 50 grados pueden ser considerados generalmente característicos o de diagnósticos de la forma cristalina, sometidos sin embargo a la práctica estándar en cristalografía. Las separaciones de espacio d pueden ser fácilmente calculadas a partir de la información en la Figura 4, utilizando la ecuación Bragg. El material de forma MIA puede ser preparado por medio de la transformación mediada por solvente de la esmilagenina comercialmente disponible utilizando dimetilformamida.

Forma Cristalina V El término "forma cristalina V" como se utiliza aquí significa que la forma cristalina de la esmilagenina es aquella que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 5 de los dibujos anexos (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como se muestra", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere particularmente a cualquier patrón XRPD que tiene picos 2-teta o de espacio d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala de 2-teta de 5 a 50 grados pueden ser considerados generalmente característicos o de diagnóstico de la forma cristalina, sometidos sin embargo a la práctica estándar en cristalografía. Las intensidades de los picos XRPD para esta forma cristalina en la escala 2-teta de 5 a 50 grados se muestran en el Cuadro A más adelante, bajo la columna encabezada "Forma IV". A partir de estos datos, los espacios d pueden ser fácilmente calculados utilizando la ecuación de Bragg. El material de forma V puede ser preparado en forma relativamente pura por medio de la recristalización de la esmilagenina comercialmente disponible a partir de etanol, tetrahidrofurano, hexano o acetona acuosa. La proporción acetona/agua en la acetona acuosa puede variar ampliamente, por ejemplo desde alrededor de 0.5:1 (en volumen) hasta alrededor de 25:1 (en volumen), por ejemplo desde alrededor de 1:1 (en volumen) hasta alrededor de 20:1 (en volumen), por ejemplo desde alrededor de 2:1 (en volumen) hasta alrededor de 19:1 (en volumen), Una transformación mediada por solvente de la esmilagenina comercialmente disponible en butanona o en etanol acuoso al 50% produce una mezcla de formas cristalina III y V. Una transformación mediada por solvente de la esmilagenina comercialmente disponible en diclorometano produce una mezcla de formas cristalinas II y V.

Las transformaciones mediadas con solvente en acetona acuosa, tetrahidrofurano acuoso o etanol acuoso produjeron todas las formas cristalinas V (monohidrato). En cada caso la proporción de agua a solvente en el medio puede variar ampliamente. La pureza del material cristalino resultante parece que es mayor cuando se utiliza acetona acuosa, en comparación con el medio alternativo. El análisis Karl Fischer, DSC (Figura 6) y TGA (Figura 7) confirmaron que la forma de cristal V que se obtuvo es una esmilagenina monohidratada.

Forma cristalina VI El término "forma cristalina VI" utilizado aquí significa que la forma cristalina de esmilagenina tiene un patrón XRPD sustancialmente como el que se muestra en las Figuras 8 y 15 de los dibujos anexos (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como el que se muestra" como se utiliza aquí se refiere particularmente a un patrón XRPD que tiene picos 2-teta o espaciados d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos presentes, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala 2-teta de 2 a 28 grados pueden ser generalmente considerados característicos o de diagnóstico de la forma cristalina, sin embargo sometidos a la práctica general en cristalografía. Las intensidades de los picos XRPD para esta forma cristalina en la escala 2-teta de 2 a 28 grados se puede obtener de las Figuras 8 y 15. Los valores 2T y separaciones d para los picos significativos, y las intensidades de los picos significativos respecto del pico más intenso, se producen en el Cuadro B. El material de forma VI puede ser preparado en forma relativamente pura por medio de recristalización de esmilagenina comercialmente disponible a partir de metanol. El análisis DSC (Figura 9), TGA (Figura 10) y absorción de vapor (Figura 11) sugiere que la forma cristalina VI que hemos obtenido es un hidrato de canal de esmilagenina que exhibe una estequiometría esmilagenina.agua variable y el potencial para formar solvatos canales con solventes que tienen moléculas de tamaño adecuado. Como es bien sabido, un hidrato canal es un hidrato en el cual la estructura reticular del cristal de la molécula forma un canal o jaula que encierra un espacio el cual puede acomodar total o parcialmente moléculas de agua (o solvente). La proporción estequiométrica (molar) de esmilagenina:agua en cualquier momento particular dependerá de factores tales como la humedad de la atmósfera circundante, como las moléculas de agua que generalmente están libres para entrar o salir del espacio.

Forma cristalina VII El término "forma cristalina Vil" utilizado aquí significa que la forma cristalina de esmilagenina tiene un patrón XRPD sustancialmente como el que se muestra en las Figuras 12 y 16 de los dibujos que se acompañan (? = 1.5406 Angstroms). La expresión "un patrón XRPD sustancialmente como el que se muestra" como se utiliza aquí se refiere particularmente a un patrón XRPD que tiene picos espaciados 2-teta o d que corresponden a los picos de diagnóstico de la Figura. Para los propósitos de la presente invención, aproximadamente los 20 picos más intensos en la escala 2-teta de 2 a 28 grados pueden ser generalmente considerados característicos o de diagnóstico de la forma cristalina, sin embargo sometidos a la práctica general en cristalografía. Las intensidades de los picos XRPD para esta forma cristalina en la escala 2-teta de 2 a 28 grados se puede obtener de las Figuras 12 y 16. Los valores 2T y separaciones d para los picos significativos, y las intensidades de los picos significativos respecto del pico más intenso, se producen en el Cuadro C. El material de forma VII puede ser preparado en forma relativamente pura por medio de recristalización de esmilagenina comercialmente disponible a partir de alcohol isopropílico (IPA). El material puede ser envejecido si se desea (por ejemplo a temperatura ambiente y por ejemplo por un período de al menos alrededor de 24 horas, por ejemplo al menos alrededor de 48 horas). Si se desea, el material de forma VII puede ser posteriormente recristalizado desde acetona para producir esmilagenina anhidra no solvatada en una forma sustancialmente pura.

Los análisis DSC (Figura 13) y TGA (Figure 14) indican que la forma cristalina VII que se obtuvo es el hemi-solvato IPA de esmilagenina. El material de forma VII es potencialmente importante como un intermediario en la purificación de esmilagenina para producir una esmilagenina de grado comestible o farmacéutico. Sin desear estar unido por la teoría, se piensa que una solución de esmilagenina relativamente impura en alcohol isopropilico es especialmente conveniente para ser azeotrópicamente destilada para lograr de manera eficiente la remoción de agua de la solución. El solvato IPA de esmilagenina el cual es precipitado a partir de la solución reducida después de dicha destilación puede ser convenientemente recristalizada como una esmilagenina anhidra no solvatada de grado farmacéutico o comestible utilizando un solvente orgánico compatible con IPA tal como acetona, el cual no forma un solvato con esmilagenina. Por lo cual, en una modalidad particular, el material de forma Vil puede ser aislado en una forma sustancialmente pura, en forma preferentemente seca y preparada por precipitación desde una solución de esmilagenina relativamente impura en ¡so-propanol, cuya solución preferentemente ha sufrido una destilación para reducir su volumen y retirar el agua u otras impurezas. Más preferentemente, el procedimiento mediante el cual el material de forma VII es preparado es llevado a cabo a una escala industrial (obteniendo al menos cantidades en kilogramos del material de forma VII). Preferentemente, la esmilagenina anhidra no solvatada es posteriormente recristalizada en un grado farmacéutico o comestible a partir de dicho material de forma VII utilizando un solvente orgánico anhidro compatible con IPA tal como acetona, el cual no forma un solvato con esmilagenina. Además se prefiere que en ninguna etapa en la preparación o purificación de la esmilagenina, incluyendo la etapa de formación de cualquier material de forma VII u otra forma intermediaria de esmilagenina, es necesario (o realizado) retirar el agua de la esmilagenina, o de cualquier mezcla que la contiene, utilizando un material sólido higroscópico tal como sulfato de magnesio. Los ejemplos 2, 6 y 7 de WO-A-2004/037845 describen ciertos procedimientos de producción por lotes en escala de laboratorio para purificar esmilagenina por medio de recristalización desde alcohol isopropílico (2-propanol). Sin embargo, en ninguno de estos ejemplos se establece que el material precipitado es un solvato IPA de esmilagenina, quedando solo un hemi-solvato IPA. Hasta el punto que sea necesario ante cualquier jurisdicción excluir las declaraciones de esos ejemplos y de la materia que es obvio a partir de ellos del alcance de protección del material de forma Vil, los procedimientos para su preparación, y los usos del mismo, tales declaraciones y especialmente las declaraciones de la purificación de la esmilagenina inicial impura utilizando alcohol isopropílico, son por este medio son exceptuadas de la presente solicitud. En particular, en dichas jurisdicciones el material de forma VII de acuerdo a la presente invención puede comprender el material de forma VII en una forma aislada sustancialmente pura preparada en una escala de kilogramo. Como se ha mencionado anteriormente, este material es precipitado a partir de al solución IPA reducida después de la destilación azeotrópica y puede ser convenientemente recristalizado como esmilagenina anhidra no solvatada de grado farmacéutico o comestible (por ejemplo en forma I o forma III, por ejemplo en una forma aislada sustancialmente pura preparada en una escala de kilogramo) utilizando un solvente orgánico anhidro compatible con IPA tal como acetona, el cual no forma un solvato con esmilagenina.

Formas Amorfas Las formas amorfas no son cristalinas. Se ha encontrado en la presente invención, que la esmilagenina amorfa parece tener una solubilidad y estabilidad en agua potencialmente útil con respecto a la conversión para una forma cristalina. Estas características ofrecen una fabricación, formulación, almacenamiento y biodisponibilidad mejoradas de la esmilagenina en comparación con la forma cristalina de la técnica anterior. La esmilagenina amorfa que se ha preparado tiene un patrón XRPD que no presenta picos que serían característicos de cualquier estructura cristalina.

Derivados El termino "derivados" utilizado aquí representa particularmente a los compuestos definidos y descritos en los documentos de patente de la técnica anterior reconocidos antes en relación a las actividades biológicas conocidas de la esmilagenina (Patente de E.U.A. No. 3.890.438; Patente de E.U.A. No. 4.680.289; Patente de E.U.A. No. 6.258.386; WO-A-01/23406; WO-A-01/23407; WO-A-01/23408; WO-A-01/49703; WO-A-02/079221 ; y WO-A-03/082893. Dichos derivados incluyen pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de la esmilagenina y a las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Las pro-fármacos de esmilagenina pueden incluir de manera especial a los ésteres de carboxilato en la posición 3 tales como los ésteres de catilato (etoxicarboniloxi), acetato, succinato, propionato, butirato, valerato, isovalerato, caproato, isocaproato, dietilacetato, octanoato, decanoato, laureato, miristato, palmitato, estearato, benzoato, fenilacetato, fenilpropionato, cinamato, p-nitrobenzoiloxi, 3.5-dinitrobenzoiloxi, p-clorobenzoiloxi, 2.4-diclorobenzoiloxi, p-bromobenzoiloxi, m-bromobenzoilox¡, p-metoxi-benzoiloxi, ftalilo, glicinato, alaninato, valinato, fenilalaninato, isoleucinato, metioninato, arginato, aspartato, cisteinato, glutaminato, histidinato, lisinato, prolinato, serinato, treoninato, triptofanato, tiosinato, fumarato y de maleato. El término "sales farmacéuticamente aceptables" representa a las sales de adición de ácido orgánicas e inorgánicas y sales de adición básica orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición ácidas se pueden preparar de manera separada haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico e inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. Véase, por ejemplo S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: pp. 1-19 (1977) la cual se incorpora aquí a modo de referencia. Las sales de adición básicas también pueden ser preparadas de manera separada haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica e inorgánica adecuada y aislar la sal así formada. Las sales de adición básicas incluyen las sales de metal y amina farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de las sales de adición ácido adecuadas son aquellas formadas con ácidos seleccionados de los ácidos clorhídricos, sulfúricos, fosfóricos y nítricos. Ejemplos de sales de adición básicas adecuadas son aquellas formadas con bases seleccionadas a partir de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio.

Medicamentos, Comestibles, Suplementos Alimenticios y Bebidas De acuerdo a la presente invención, una composición puede comprender un material, como se describe anteriormente, en mezcla con uno o más componentes adicionales seleccionados a partir de: uno o más materiales diferentes tal como se describe antes, otras formas de esmilagenina, cualquier otro material biológicamente activo, y cualquier material biológicamente inactivo.

La composición se puede preparar por medio de un método que comprende mezclar un material como se describe antes con uno o más componentes adicionales seleccionados a partir de: uno o más materiales diferentes como se describe antes, otra forma de esmilagenina, cualquier otro material biológicamente activo, y cualquier material biológicamente inactivo. De acuerdo a la presente invención, el material o la composición (por ejemplo, el medicamento, comestible, suplemento alimenticio o bebida) puede ser útil para el tratamiento de una condición seleccionada de: niveles elevados de colesterol en la sangre, síndromes de obesidad y obesidad diabética, disfunción cognítiva y sus condiciones asociadas, neurodegeneración no cognitiva, degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneración motor-sensorial y pérdida de la función receptora en ausencia del deterioro cognitivo, neural o neuromuscular. Incluso además, la invención provee un método de tratamiento de un ser humano o animal no ser humano (por ejemplo, un ser humano) que sufre de, o susceptible a, una condición seleccionada de: niveles elevados de colesterol, síndromes de obesidad y obesidad diabética, disfunción cognitiva y sus condiciones asociadas, neurodegeneración no cognitiva, degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneración motor-sensorial y pérdida de la función receptora en ausencia del deterioro cognitivo, neural o neuromuscular, lo cual comprende administrar a dicho ser humano o animal no ser humano una cantidad efectiva de un material o composición como se describe anteriormente.

El agente activo preparado de acuerdo a la presente invención puede entonces ser formulado en cualquier forma de composición adecuada para la administración a un paciente ser humano o animal no ser humano. La composición puede consistir del agente activo solo o puede incluir al agente activo y cualquier componente adicional adecuado, tal como uno o más portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables, tal como agentes preservantes, llenadores, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de perfume, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispersión, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosis. La composición puede, por ejemplo, ser una composición farmacéutica (medicamento), un comestible, suplemento alimenticio o bebida. El término "comestible", "suplemento alimenticio" y "bebida" utilizados aquí tienen los significados normales para dichos términos, y no están restringidos a preparaciones farmacéuticas. Los ingredientes de grado comestible o farmacéutico adecuados serán utilizados, de acuerdo a la forma de composición deseada. Para detalles adicionales de las formas de composición adecuadas y de dosis adecuadas, se recomienda revisar las Patente de E.U.A. No. 3.890.438; Patente de E.U.A. No. 4.680.289; Patente de E.U.A. No. 6.258.386; WO-A-01/23406, WO-A-01/23407, WO-A-01/23408, WO-A- 01/49703; WO-A-02/079221 y WO-A-03/082893.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS En los dibujos anexos: La Figura 1 presenta un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) obtenido a partir de una muestra de esmilagenina comercialmente disponible en la forma cristalina II (técnica anterior); La Figura 2 presenta un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina I; La Figura 3 presenta un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina III; La Figura 4 presenta un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina IIIA; La Figura 5 presenta un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina V; La Figura 6 presenta un trazado DSC de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina V, la cual demuestra ser un monohidrato; y La Figura 7 muestra al TGA de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina V, en donde se demuestra que es un monohidrato; La Figura 8 muestra un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina VI (que se piensa es hidrato del canal de esmilagenina); La Figura 9 muestra un trazado DSC de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina VI; La Figura 10 muestra al TGA de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina VI; La Figura 1 1 muestra un gráfico de absorción de vapor de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina VI; La Figura 12 muestra un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de solvato de alcohol isopropílico (IPA) de esmilagenina, en la forma cristalina VII; La Figura 13 muestra un trazado DSC de una muestra de solvato IPA de esmilagenina en la forma cristalina VII; La Figura 14 muestra al TGA de una muestra de solvato IPA de esmilagenina en la forma cristalina VII, que se demuestra ser un solvato hemi-IPA; La Figura 15 muestra un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de esmilagenina en la forma cristalina VI, con picos significativos indicados mediante flechas; y La Figura 16 muestra un patrón XRPD (? = 1.5406 Angstroms) de una muestra de solvato IPA de esmilagenina en la forma cristalina VII, con picos significativos indicados mediante flechas.

EJEMPLOS Y DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes Ejemplos no limitantes se proveen como ilustración adicional de la presente invención, pero sin limitación, y se explican con referencia a los dibujos.

Materiales de Partida Las muestras de esmilagenina comercialmente disponible se adquirieron de Research Plus Inc y Steraloids Inc. Las muestras fueron analizadas por medio de XRPD y definidas como forma II de acuerdo a nuestra nomenclatura. Una muestra de Research Plus se examinó por medio de DSC y TGA encontrándose que esta era anhidra.

EJEMPL0 1 Forma Cristalina I A. Cristalización desde acetona Se suspendió esmilagenina (10.0 g) en acetona (250 mi) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución resultante se decantó a partir de algunos sólidos no disueltos y se calentó nuevamente a reflujo para producir una solución transparente. La solución se dejó enfriar por sobre alrededor de 3.5 horas a 29°C y se enfrió además con un baño de agua/hielo a 2°C. Se cosechó el sólido resultante por medio de filtración, se lavó con acetona fría (5°C), (50 mi) y se secó al vacío durante 3 días para producir 7.4 gramos de esmilagenina pura, la cual se caracterizó por XRPD como la forma I de acuerdo a nuestra nomenclatura.

B. Cristalización desde acetonitrilo Una suspensión de esmilagenina (1.05 g) en acetonitrilo (10 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se cosechó el sólido por medio de filtración y se secó en horno de vacío a 80°C para producir esmilagenina en la forma I (0.92 g, rendimiento 88%).

EJEMPLO 2 Forma Cristalina il Se fabricó la esmilagenina por medio de reducción estereoespecífica de diosgenina de acuerdo al procedimiento descrito en la Solicitud de Patente PCT No. PCT/GB2003/001780 (WO-A-2004/037845). Se sometió la esmilagenina a XRPD y se encontró que el patrón es sustancialmente similar a aquel mostrado en la Figura 1 de los dibujos. En estas bases, el material fue caracterizado como la forma II de acuerdo a nuestra nomenclatura.

EJEMPLOS 3 Y 4 Forma Cristalina III EJEMPLO 3 Se suspendió esmilagenina (10.0 g) en acetona (250 mi) y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo. Se enfrió la solución resultante a 2°C durante más de alrededor de 15 minutos y el sólido se cosechó por medio de filtración, se lavó con acetona fría (5°C), (250 mi) y se secó al vacío durante alrededor de 24 horas para producir 8.1 gramos de esmilagenina pura, la cual se caracterizó de acuerdo al XRPD como la forma III de acuerdo a nuestra nomenclatura.

EJEMPLO 4 Se suspendió esmilagenina (200 mg¡ forma II) en éter ter-butílico de metilo (4 mi) y se agitó durante alrededor de 48 horas. Se cosechó el sólido por medio de filtración y se secó para producir 40 mg, lo cual fue caracterizado como la forma III de acuerdo a nuestra nomenclatura por medio de XRPD, DSC y TGA.

EJEMPLOS 5 A 9 Forma Cristalina V EJEMPLO 5 Se agregó agua (200 mi) a una suspensión de esmilagenina (20 g) en acetona (200 mi) y se agitó la mezcla durante alrededor de 2 horas. Se cosechó el sólido por medio de filtración, se secó al enorme vacío a 40°C durante alrededor de 24 horas para producir 20.5 g lo cual se caracterizó por XRPD como la forma V de acuerdo a nuestra nomenclatura. El contenido de agua se determinó como 4.4% por medio del análisis Karl Fischer.

EJEMPLO 6 Se suspendió esmilagenina (200 mg; forma II) en hexano (10 mi) y se agitó durante alrededor de 48 horas. Se cosechó el sólido por medio de filtración y se secó para producir 80 mg lo cual se caracterizó como la forma V de acuerdo a nuestra nomenclatura por XRPD, DSC y TGA.

EJEMPLO 7 Se suspendió esmilagenina (500 mg; forma II) en tetrahidrofurano (2 mi) y se agitó durante alrededor de 48 horas. El sólido se cosechó por medio de filtración y se secó para producir 80 mg lo cual se caracterizó como la forma V de acuerdo a nuestra nomenclatura por medio de XRPD, DSC y TGA.

EJEMPLOS 8 y 9 Se recristalizó esmilagenina (Research Plus Inc.) utilizando la cristalización lechada con butanona (Ejemplo 8) o etanol acuoso al 50% (Ejemplo 9) como el solvente de recristalización. En cada caso el material recristalizado se sometió a XRPD y se caracterizó como una mezcla de las formas III y V de acuerdo a nuestra nomenclatura.

EJEMPLO 10 Forma Cristalina IIIA Se recristalizó esmilagenina (Research Plus Inc.) utilizando cristalización de lechada con dimetilformamida como el solvente de recristalización. El material recristalizado se sometió a XRPD y sobre esta base el material se caracterizó como forma cristalina IIIA de acuerdo a nuestra nomenclatura.

EJEMPLO 11 Forma cristalina VI (hidrato canal de esmilagenina) Se pesó esmilagenina (260 mg) en un frasco de fondo redondo y se agregó metanol (10 mi). Se calentaron los contenidos a 70°C para afectar la completa disolución, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se recolectó el sólido por medio de filtración y se secó al aire por alrededor de 2.5 horas. El patrón de difracción de rayos X en polvo se muestra en la Figura 8, el trazado de la calorimetría diferencial de exploración se muestra en la Figura 9 y el análisis termogravimétrico se muestra en la Figura 10. El trazado DSC muestra una débil transición endotérmica amplia hasta 50°C, una transición exotérmica a 120°C seguida de una elevada energía de transición de fusión final a 188°C. El análisis TGA confirma que la endoterma inicial está asociada con la pérdida de agua y que la transición a 21 °C no está asociada con ninguna pérdida de solvente. El análisis de la muestra por medio de la titulación de Karl Fischer confirmó que el solvente era agua. Los estudios de absorción de vapor (véase la Figura 1 1) muestran que la muestra es higroscópica y adsorbe hasta 9% de agua (alrededor de 2 moles, eq. de agua; es decir un dihidrato) a una humedad elevada y pierde reversiblemente el agua a una baja humedad. Esto sugiere que esta forma es un hidrato de canal de estequiometría de esmilagenina:agua variable, dependiendo de la temperatura y humedad del alrededor.

EJEMPLO 12 Forma cristalina Vil (solvato IPA-esmilagenina) Se agregó esmilagenina (150 mg) a alcohol isopropílico (IPA) (5 mi) y se calentó la mezcla a 70°C para asegurar la disolución. Luego se dejó que la solución transparente se enfriara a 40°C durante 2 horas, con lo cual ocurrió la precipitación. Se recalentó la mezcla a 65°C para disolver el material y la solución se volvió a enfriar a 45°C, se mantuvo a 45DC durante 15 minutos, se enfrió a 40°C, y se mantuvo a 40°C durante 2 horas. Luego se enfrió la lechada a temperatura ambiente y se envejeció durante un fin de semana a temperatura ambiente. Después de este tiempo el sólido se recolectó por medio de filtración y se secó al aire por alrededor de 3 horas. El patrón de difracción de rayos X en polvo se muestra en la Figura 12, el trazado de la calorimetría diferencial de exploración se muestra en la Figura 13 y el análisis termogravimétrico se muestra en la Figura 14. El DSC muestra una endoterma amplia entre 40°C y 140°C que es consistente con la pérdida de IPA desde la muestra. Esto es confirmado por el análisis TGA el cual indica que un 6.3% de IPA está presente en la muestra los cual es consistente con un hemi-solvato IPA de esmilagenina. El IPA parece estar débilmente unido en el cristal ya que se pierde desde de 0°C hacia arriba en el DSC.

EJEMPLO 13 Esmilagenina Amorfa Se calentó esmilagenina (10 g) hasta su fusión utilizando capa de calentamiento a temperatura controlada y se mantuvo en ella hasta que se formó un líquido totalmente fundido. La masa fundida se vertió en un frasco Dewar conteniendo aproximadamente 150 mi de nitrógeno líquido. La muestra se decantó sobre un matraz de vidrio y el nitrógeno líquido se dejó evaporar. Luego la mezcla se transfirió a un frasco de vidrio, se enjuagó con nitrógeno seco y luego se selló. La muestra se caracterizó como esmilagenina amorfa sobre la base del patrón XRPD, el cual mostró una carencia importante de líneas de difracción.

CUADRO A Intensidades XRPD para la Esmilagenina de Formas Cristalinas 1, II, 111 y V (? = 1.5406 Angstroms) a intervalos regularmente separados en la escala 2-teta de 5 a 50 grados ?= 1.5406? Grados (2T) Forma l Forma II Forma III Forma V 5 225 174 384 231 5.02 231 154 404 204 5.04 231 159 384 193 5.06 228 185 380 240 5.08 225 177 365 199 5.1 199 172 392 225 5.12 210 :202 365 188 5.14 199 172 428 222 5.16 213 188 392 207 5.18 169 207 396 210 5.2 185 164 357 213 10 5.22 216 196 404 216 5.24 174 185 350 193 5.26 196 188 420 213 5.28 156 177 396 213 5.3 216 202 361 231 15 5.32 185 180 396 202 5.34 207 188 396 216 5.36 207 202 372 234 5.38 216 190 369 234 5.4 228 185 400 216 20 5.42 188 193 369 231 5.44 185 193 365 207 5.46 190 228 342 246 5.48 196 222 376 228 5.5 246 207 372 256 5.52 93 199 458 262 5.54 202 216 346 279 5.56 202 185 357 262 5.58 222 228 361 339 5.6 196 262 350 306 5.62 210 219 369 335 5.64 202 279 357 353 5.66 207 250 365 372 10 5.68 199 256 324 404 5.7 204 256 346 392 5.72 199 256 372 484 5.74 204 282 350 520 5.76 210 335 392 51 1 15 5.78 222 317 380 620 5.8 231 412 353 756 5.82 210 441 357 864 5.84 190 458 353 11 16 5.86 253 471 342 1347 20 5.88 222 471 388 1529 5.9 193 372 342 1731 5.92 193 174 365 1576 5.94 196 177 384 918 5.96 210 172 396 424 5.98 199 1 146 380 231 6 202 1 161 365 243 6.02 193 146 369 185 6.04 213 185 400 177 6.06 196 149 392 174 6.08 216 139 424 159 6.1 216 149 428 159 6.12 272 169 449 154 10 6.14 240 128 462 74 6.16 219 237 467 180 6.18 210 151 506 182 6.2 250 164 502 154 6.22 289 156 529 154 15 6.24 262 149 552 54 6.26 246 137 543 154 6.28 272 154 424 156 6.3 269 128 380 177 6.32 272 174 342 185 20 6.34 259 164 313 164 6.36 310 1 17 369 146 6.38 313 137 324 128 6.4 331 159 320 161 6.42 384 137 339 146 6.44 365 37 350 56 6.46 384 144 299 135 6.48 437 151 339 151 6.5 467 151 335 146 6.52 543 37 317 139 6.54 590 137 328 166 6.56 600 144 361 146 6.58 751 142 372 159 10 6.6 864 142 335 142 6.62 986 56 328 54 6.64 11 16 156 346 169 6.66 1274 151 335 177 6.68 1274 135 396 137 15 6.7 1190 146 388 159 6.72 1 183 159 328 151 6.74 1325 182 376 159 6.76 1747 123 412 132 6.78 2070 132 380 151 20 6.8 2470 137 365 159 6.82 3226 137 380 149 6.84 3192 149 441 135 6.86 4122 144 424 130 6.88 6906 149 416 180 6.9 6939 161 449 144 6.92 4638 166 506 164 6.94 2162 151 520 159 6.96 718 139 515 161 6.98 342 161 576 169 7 310 135 566 151 7.02 272 132 640 151 7.04 259 146 671 123 7.06 250 154 745 139 7.08 276 146 801 132 7.1 256 128 858 139 7.12 237 1 14 847 144 7.14 269 128 1076 154 7.16 266 144 1082 159 7.18 259 137 1190 132 7.2 246 139 1267 146 7.22 234 149 1225 146 7.24 225 130 1043 156 7.26 213 137 740 144 7.28 185 128 534 154 7.3 174 142 400 139 7.32 164 146 369 64 7.34 180 1 14 380 172 7.36 166 151 313 169 7.38 164 128 342 146 7.4 172 142 286 123 7.42 169 135 313 139 7.44 146 154 299 154 7.46 169 142 289 139 7.48 164 144 296 149 7.5 164 117 306 159 10 7.52 151 128 286 156 7.54 166 142 299 169 7.56 154 154 303 144 7.58 144 130 299 1 19 7.6 128 156 292 144 15 7.62 154 156 289 154 7.64 164 1 17 286 139 7.66 146 144 269 144 7.68 137 121 256 144 7.7 159 169 286 161 20 7.72 149 144 269 142 7.74 161 164 266 166 7.76 132 125 266 139 7.78 151 1 12 282 130 7.8 161 130 289 149 7.82 156 128 269 151 7.84 142 161 299 139 7.86 166 128 272 149 7.88 135 139 276 146 7.9 139 142 269 142 7.92 128 144 266 159 7.94 132 130 256 172 7.96 210 144 276 161 10 7.98 128 146 279 151 8 146 128 292 146 8.02 146 130 253 137 8.04 151 137 299 159 8.06 259 119 256 161 15 8.08 125 121 276 154 8.1 142 123 276 156 8.12 128 135 292 142 8.14 149 139 289 137 8.16 177 123 253 137 20 8.18 135 139 299 137 8.2 130 121 272 44 8.22 121 137 262 172 8.24 100 106 262 139 8.26 213 119 266 132 8.28 144 110 276 139 8.3 130 117 279 128 8.32 135 112 269 137 8.34 139 130 266 135 8.36 177 130 216 137 8.38 128 130 296 144 8.4 139 132 279 123 8.42 125 92 282 125 10 8.44 125 112 272 154 8.46 114 121 256 135 8.48 303 130 262 137 8.5 114 117 289 142 8.52 119 128 256 139 15 8.54 149 110 282 125 8.56 132 121 289 188 8.58 119 132 279 142 8.6 110 128 243 121 8.62 106 98 272 137 20 8.64 110 130 289 159 8.66 125 117 313 128 8.68 125 117 299 114 8.7 114 104 303 313 8.72 135 128 317 132 8.74 121 125 303 135 8.76 112 128 306 121 8.78 112 130 313 112 8.8 130 106 320 135 8.82 119 142 350 151 8.84 1 19 125 320 137 8.86 114 144 259 142 8.88 117 142 286 146 10 8.9 130 156 303 130 8.92 139 137 269 164 8.94 137 149 262 144 8.96 110 182 262 164 8.98 142 144 292 154 15 9 119 151 282 137 9.02 135 154 269 166 9.04 130 159 262 207 9.06 130 161 286 169 9.08 149 188 279 199 20 9.1 137 188 303 202 9.12 144 199 313 210 9.14 130 210 306 225 9.16 130 210 292 222 9.18 144 216 286 219 9.2 149 253 303 250 9.22 142 222 313 225 9.24 149 276 313 276 9.26 164 310 328 269 9.28 193 335 310 303 9.3 182 369 357 342 9.32 182 392 392 361 9.34 188 441 380 433 10 9.36 228 511 400 388 9.38 213 543 408 449 9.4 246 529 462 502 9.42 250 625 428 557 9.44 213 635 506 625 15 9.46 210 600 480 600 9.48 199 562 562 605 9.5 219 372 557 586 9.52 210 250 635 471 9.54 202 172 595 384 20 9.56 207 125 620 222 9.58 180 108 493 169 9.6 182 125 454 128 9.62 130 100 376 146 9.64 149 94 282 135 9.66 137 121 299 130 9.68 121 112 259 128 9.7 135 104 282 98 5 9.72 119 100 286 119 9.74 125 108 228 117 9.76 123 92 272 119 9.78 123 96 292 137 9.8 108 108 250 98 10 9.82 110 102 276 106 9.84 119 83 286 108 9.86 125 79 276 98 9.88 123 137 292 106 9.9 112 98 256 108 15 9.92 114 102 262 106 9.94 121 88 272 106 9.96 123 86 262 112 9.98 119 98 279 123 10 119 106 282 94 20 10.02 96 98 250 98 10.04 130 108 286 117 10.06 144 112 266 102 10.08 125 108 269 108 10.1 146 108 289 83 10.12 125 102 256 125 10.14 146 114 292 106 10.16 132 121 289 104 5 10.18 142 108 286 114 10.2 156 94 282 125 10.22 164 130 269 123 10.24 169 104 256 98 10.26 154 102 286 1 14 10 10.28 182 100 286 1 10 10.3 172 102 292 125 10.32 161 90 286 94 10.34 172 79 269 102 10.36 204 313 276 102 15 10.38 219 164 266 94 10.4 240 96 289 96 10.42 225 92 306 100 10.44 188 90 292 1 10 10.46 219 81 306 1 19 20 10.48 234 86 262 106 10.5 266 79 292 98 10.52 279 100 272 106 10.54 320 88 317 108 10.56 346 108 262 96 10.58 353 100 303 106 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384 174 44.4 154 188 361 169 15 44.42 159 199 380 240 44.44 137 202 342 185 44.46 137 213 313 199 44.48 159 199 365 222 44.5 56 237 335 213 20 44.52 139 231 365 243 44.54 135 225 353 216 44.56 154 253 361 282 44.58 146 262 324 246 44.6 159 234 361 266 44.62 151 246 369 292 44.64 159 286 376 299 44.66 177 253 350 310 44.68 156 276 369 296 44.7 174 259 342 303 44.72 156 272 331 303 44.74 142 272 353 289 44.76 180 240 324 328 10 44.78 177 266 339 286 44.8 166 272 342 286 44.82 149 262 328 282 44.84 151 237 339 286 44.86 132 246 342 292 15 44.88 146 276 369 303 44.9 149 228 384 299 44.92 125 262 350 310 44.94 149 234 350 279 44.96 144 266 353 303 20 44.98 144 193 350 262 45 156 196 317 286 45.02 146 199 350 231 45.04 56 185 331 213 45.06 159 161 306 210 45.08 149 174 299 202 45.1 151 156 310 182 45.12 144 144 296 180 5 45.14 161 151 317 164 45.16 169 166 320 146 45.18 166 180 289 169 45.2 177 180 286 172 45.22 169 146 328 174 10 45.24 185 159 269 169 45.26 188 139 306 149 45.28 169 159 310 177 45.3 190 169 320 185 45.32 190 151 292 161 15 45.34 188 166 289 182 45.36 182 146 286 202 45.38 193 172 306 193 45.4 196 193 289 172 45.42 182 161 276 193 20 45.44 172 177 317 188 45.46 169 188 272 196 45.48 185 149 262 219 45.5 156 135 296 199 45.52 159 169 279 45.54 169 154 317 45.56 177 154 272 45.58 164 154 289 45.6 174 149 276 45.62 161 156 289 45.64 172 164 266 45.66 188 154 266 45.68 151 172 299 45.7 149 213 276 45.72 207 169 299 45.74 237 180 279 45.76 199 188 296 45.78 96 190 272 45.8 185 219 282 45.82 204 204 296 45.84 172 219 279 45.86 185 210 272 45.88 216 193 276 45.9 196 188 286 45.92 196 188 276 45.94 225 225 292 45.96 240 204 286 45.98 174 193 296 234 46 169 199 292 213 46.02 166 166 266 216 46.04 193 164 269 243 46.06 185 331 269 240 46.08 161 146 292 219 46.1 164 159 259 190 46.12 159 154 243 231 46.14 139 135 262 216 46.16 289 128 250 161 46.18 185 128 262 164 46.2 159 135 286 185 46.22 151 137 292 161 46.24 169 130 299 156 46.26 154 1 14 286 139 46.28 137 1 17 299 125 46.3 137 117 286 137 46.32 135 137 296 125 46.34 132 144 282 130 46.36 121 182 303 137 46.38 156 125 262 142 46.4 139 139 286 154 46.42 144 1 19 292 130 46.44 142 154 299 137 46.46 125 137 276 156 46.48 130 149 289 161 46.5 132 154 272 161 46.52 130 159 266 154 46.54 154 154 259 156 46.56 121 166 292 142 46.58 149 142 282 135 46.6 154 154 269 142 10 46.62 161 159 276 59 46.64 161 146 276 161 46.66 149 142 272 166 46.68 149 169 299 164 46.7 174 154 286 154 15 46.72 151 172 276 146 46.74 159 139 259 135 46.76 159 144 246 169 46.78 159 146 292 159 46.8 128 149 282 180 20 46.82 142 159 262 54 46.84 154 142 246 156 46.86 137 161 243 174 46.88 125 139 262 142 46.9 146 159 237 164 46.92 130 142 243 156 46.94 137 144 266 125 46.96 132 159 228 164 46.98 151 149 253 156 47 1 17 180 269 164 47.02 123 177 259 154 47.04 146 199 250 159 47.06 128 180 234 172 47.08 125 154 228 177 47.1 144 177 250 185 47.12 130 180 243 174 47.14 121 177 269 177 47.16 144 204 228 193 47.18 137 188 266 169 47.2 130 180 240 164 47.22 154 174 240 185 47.24 144 180 259 182 47.26 169 190 253 180 47.28 164 159 262 182 47.3 193 166 216 166 47.32 166 174 259 172 47.34 182 164 222 174 47.36 161 149 231 169 47.38 164 151 243 156 47.4 174 139 234 182 47.42 182 159 256 169 47.44 182 139 225 161 47.46 188 123 259 159 47.48 193 156 262 159 47.5 164 125 240 154 47.52 188 121 262 166 47.54 185 132 237 161 47.56 193 142 219 149 47.58 177 137 250 159 47.6 177 144 237 159 47.62 156 123 228 172 47.64 164 144 237 172 47.66 159 130 259 190 47.68 161 139 246 180 47.7 161 130 237 169 47.72 151 156 225 213 47.74 154 156 262 216 47.76 130 144 237 185 47.78 130 130 234 174 47.8 123 164 246 210 47.82 156 121 210 188 47.84 137 130 253 149 47.86 146 123 250 164 47.88 137 121 243 174 47.9 164 128 231 135 47.92 151 139 246 121 47.94 144 135 228 146 47.96 149 110 259 144 47.98 142 121 272 121 10 48 132 1 19 253 132 48.02 132 121 240 149 48.04 139 1 10 243 144 48.06 132 96 272 137 48.08 125 135 256 135 15 48.1 130 121 253 144 48.12 123 1 12 282 128 48.14 142 100 253 123 48.16 137 123 259 146 48.18 125 125 272 123 20 48.2 130 1 19 262 128 48.22 146 100 246 149 48.24 139 132 259 121 48.26 137 110 240 37 48.28 139 1 14 292 130 48.3 151 137 266 128 48.32 161 149 289 130 48.34 177 130 269 154 48.36 144 1 14 286 149 48.38 180 121 259 128 48.4 149 146 296 159 48.42 156 144 262 154 48.44 121 151 266 159 48.46 166 139 266 135 48.48 144 193 231 169 48.5 154 154 253 164 48.52 132 154 269 166 48.54 135 151 276 159 48.56 139 161 246 161 48.58 1 17 164 282 166 48.6 128 159 272 180 48.62 128 182 266 169 48.64 137 142 289 174 48.66 128 169 266 172 48.68 123 161 246 188 48.7 102 137 222 180 48.72 125 142 253 164 48.74 135 159 256 159 48.76 121 130 243 135 48.78 159 1 10 256 151 48.8 135 137 240 151 48.82 121 1 19 262 149 48.84 135 130 231 142 48.86 149 121 240 130 48.88 132 121 253 132 48.9 123 1 14 234 128 48.92 149 114 234 130 48.94 144 135 237 108 48.96 166 102 246 117 48.98 137 128 272 102 49 137 128 225 128 49.02 130 108 237 125 49.04 146 1 17 225 1 17 49.06 149 108 213 135 49.08 142 94 246 114 49.1 144 1 12 256 123 49.12 137 100 219 121 49.14 151 1 17 237 121 49.16 146 106 190 137 49.18 156 104 213 1 17 49.2 130 1 12 216 130 49.22 128 92 234 130 49.24 135 123 240 135 49.26 121 130 207 135 5 49.28 132 128 216 132 49.3 1 17 108 207 135 49.32 135 108 225 149 49.34 128 98 216 154 49.36 137 130 204 151 10 49.38 125 110 240 151 49.4 1 10 125 243 146 49.42 121 130 234 219 49.44 121 114 219 151 49.46 119 92 213 156 15 49.48 137 130 202 149 49.5 144 123 240 121 49.52 102 123 216 1 17 49.54 1 17 1 17 225 151 49.56 114 130 228 139 20 49.58 108 149 222 128 49.6 1 12 121 207 139 49.62 110 1 10 210 139 49.64 123 128 210 137 49.66 100 119 222 137 49.68 92 121 213 149 49.7 135 128 237 110 49.72 121 110 193 130 49.74 1 19 1 19 207 139 49.76 128 112 207 128 49.78 108 132 225 121 49.8 104 130 222 125 49.82 106 108 199 121 49.84 119 137 222 130 49.86 100 135 207 144 49.88 1 12 104 222 137 49.9 114 132 225 130 49.92 102 112 210 137 49.94 92 94 204 161 49.96 121 102 202 123 49.98 98 100 196 125 50 CUADRO B Los valores 2T y de separación d de los picos significativos XRPD se indican con flechas en la Figura 15 para esmilagenina de la forma VI (hidrato de canal de esmilagenina). También se muestra la intensidad relativa de cada pico como un porcentaje de la intensidad del pico más intenso, ? es 1.5406Á y la escala 2T es desde 2.4° a 27.5°. Las mediciones se realizaron a 25°C (temperatura ambiente).

Intensidad relativa Angulo (2T)G d / A (%) 3.463 25.49368 3.0 3.930 22.46393 7.1 6.467 13.65546 15.6 7.000 12.61750 3.6 7.851 11.25135 11.3 8.667 10.19453 3.2 10.130 8.72471 8.3 11.213 7.88477 3.5 11.844 7.46603 4.2 12.421 7.11998 8.7 13.007 6.80100 12.1 13.642 6.48582 20.4 13.959 6.33900 42.5 14.236 6.21630 29.5 14.625 6.05196 28.8 15.059 5.87850 23.5 15.566 5.68787 15.5 16.550 5.35198 24.2 16.900 5.24192 48.0 17.221 5.14492 100.0 17.818 4.97399 26.7 18.377 4.82384 34.3 19.354 4.58246 18.7 19.752 4.49103 19.8 20.312 4.36847 26.0 21.837 4.06663 16.2 23.125 3.84295 19.7 23.630 3.76205 15.8 24.904 3.57235 1 1.7 25.868 3.44136 17.0 26.540 3.35581 13.2 27.100 3.28765 12.4 CUADRO C Los valores 2T y de separación d de los picos significativos XRPD se indican con flechas en la Figura 16 para esmilagenina de la forma VII (solvato IPA de esmilagenina). También se muestra la intensidad relativa de cada pico como un porcentaje de la intensidad del pico más intenso, ? es 1.5406Á y la escala 2T es desde 2.4° a 27.5°. Las mediciones se realizaron a 25°C (temperatura ambiente).

Intensidad relativa Angulo (2?)/° di k (%) 6.459 13.67403 43.0 7.184 12.29531 18.4 10.215 8.65248 11.5 11.581 7.63461 25.4 12.639 6.99803 73.1 13.030 6.78879 100.0 13.658 6.47790 61.2 14.176 6.24260 93.2 15.150 5.84325 53.7 15.534 5.69963 82.5 16.378 5.40768 67.2 1 16.700 5.30424 56.8 17.276 5.12881 53.3 18.129 4.88935 51.4 18.820 4.71 129 65.6 19.316 4.59146 60.0 20.334 4.36377 66.7 22.965 3.86941 44.9 23.523 3.77887 42.3 24.752 3.59400 37.5 25.448 3.49721 39.3 Lo anterior describe ampliamente a la presente invención, sin limitaciones. Se pretende que las variaciones y modificaciones que sean fácilmente evidentes para los expertos en la técnica se encuentren cubiertas por la presente solicitud y la(s) patente(s) que se originen de ella.

Claims (46)

NOVEDAD DE LA INVENCIOIN REIVINDICACIONES

1. Esmilagenina es cualquiera o más de las formas cristalinas I, III, IIIA, V, VI y VII tal como se definido en la presente invención.

2. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se encuentra en la forma cristalina I.

3. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se encuentra en la forma cristalina III.

4. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se encuentra en la forma cristalina IIIA.

5. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se encuentra en la forma cristalina V.

6. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se encuentra en la forma cristalina VI.

7. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se encuentra en la forma cristalina VII.

8. El hidrato de canal de esmilagenina.

9. El monohidrato de esmilagenina.

10. El hidrato de esmilagenina a una estequiometría de hidratación diferente de 1 :1.

11. El solvato de alcohol isopropílico de esmilagenina.

12. Esmilagenina amorfa.

13. El material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sustancialmente libre de otra forma de esmilagenina y/o sustancialmente libre de otras sapogeninas esteroidales y/o saponinas esteroidales.

14. El material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se encuentra en al menos alrededor del 50% en peso de forma pura.

15. El material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se encuentra en al menos alrededor del 90% en peso de forma pura.

16. El material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se encuentra en al menos alrededor del 95% en peso de forma pura.

17. El material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque esta forma aislada sustancialmente pura preparado en una escala de kilogramo.

18. El solvato de alcohol isopropílico de esmilagenina de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque cuando está presente en forma aislada sustancialmente pura se prepara en una escala de kilogramo, por medio de precipitación de una solución de esmilagenina relativamente impura en alcohol isopropílico el cual ha sido reducido en volumen por medio de destilación azeotrópica.

19. Esmilagenina cristalina anhidra no solvatada de grado farmacéutico o comestible, cuando se obtiene por medio de cristalización de una solución de solvato de alcohol isopropílico de esmilagenina sustancialmente puro en un solvente orgánico anhidro compatible con IPA, el cual no forma un solvato con esmilagenina.

20. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque está en forma cristalina I o III como se ha definido aquí.

21. La esmilagenina de conformidad con la reivindicación 19 o 20, caracterizada además porque se prepara en una escala de kilogramo.

22. La esmilagenina de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 , caracterizada además porque se prepara por medio de un procedimiento continuo.

23. La esmilagenina de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 , caracterizada además porque el solvente orgánico anhidro compatible con IPA el cual no forma un solvato con esmilagenina comprende acetona.

24. Una composición que comprende un material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en mezcla con uno o más componentes adicionales seleccionados de: uno o más materiales diferentes de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, otra forma de esmilagenina, cualquier otro material biológicamente activo, y cualquier material biológicamente inactivo.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la otra forma de esmilagenina, cuando esta presenta, está en la forma cristalina II como se ha definido en la presente invención.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 24 o reivindicación 25, para usarse como un medicamento, comestible, suplemento alimenticio o bebida.

27. El material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usarse como un medicamento, comestible, suplemento alimenticio o bebida.

28. Un método para preparar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, que comprende una mezcla de un material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 con uno o más componentes adicionales seleccionados de: uno o más materiales diferentes de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, otra forma de esmilagenina, cualquier otro material biológicamente activo, y cualquier material biológicamente inactivo.

29. El uso de un material o composición de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la preparación de un medicamento, comestible, suplemento alimenticio o bebida.

30. El uso que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento, comestible, suplemento alimenticio o bebida sirve para el tratamiento de una condición seleccionada de: niveles de colesterol elevados en la sangre, síndromes de obesidad y obesidad diabética, disfunción cognitiva y condiciones asociadas, neurodegeneracion no cognitiva, degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneracion motor-sensorial y pérdida de la función receptora en ausencia del deterioro cognitivo, neural o neuromuscular.

31. Un método de tratamiento de un ser humano o animal no ser humano que sufre de, o es susceptible a, una condición seleccionada de: niveles de colesterol sanguíneos elevados, síndromes de obesidad y obesidad diabética, disfunción cognitiva y sus condiciones asociadas, neurodegeneracion no cognitiva, degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneracion motor-sensorial y pérdida de la función receptora en ausencia del deterioro cognitivo, neural o neuromuscular, que comprende administrar a dicho ser humano o animal no ser humano una cantidad efectiva de un material o composición de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el animal es un ser humano.

33. Un método para obtener una esmilagenina de grado farmacéutico o comestible o un derivado de la misma, en donde al menos una etapa del procedimiento incluye preparar un material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el material es preparado en la forma física de un sólido seco aislado o en un medio líquido tal como una lechada de cristal.

35. El método de conformidad con la reivindicación 33 o 34, caracterizado además porque la esmilagenina es preparada en la forma de esmilagenina no solvatada anhidra.

36. El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, caracterizado además porque además comprende formular la esmilagenina de grado farmacéutico o comestible resultante o derivado de la misma en un medicamento, comestible, suplemento alimenticio o bebida.

37. Un método para ajustar la esmilagenina entre la forma amorfa y las formas cristalinas I, II, III, NIA, V, VI y VII como se ha definido aquí, que comprende la precipitación de una forma ajustada de esmilagenina a partir de una primera forma tal de esmilagenina en un solvente orgánico adecuado o una mezcla de solvente adecuado, opcionalmente en presencia de agua, para obtener la forma ajustada de la esmilagenina.

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque la esmilagenina es ajustada entre la forma amorfa y las formas cristalinas I, II, III, IIIA, y V como se han definido aquí.

39. El método de conformidad con la reivindicación 37 o 38, caracterizado además porque la forma ajustada de esmilagenina comprende un material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

40. Un método para ajustar el nivel de hidratación de esmilagenina entre los niveles anhidro, de dihidrato e intermediario, que comprende la precipitación u otra cristalización de una primera forma de esmilagenina a partir de una solución de la misma en un solvente orgánico adecuado o en una mezcla de solvente, opcionalmente en presencia de agua, para obtener esmilagenina a dicho nivel de hidratación ajustado.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque la forma ajustada de esmilagenina comprende un material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, 12 a 17 y 19 a 23.

42. El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41 , caracterizado además porque comprende preparar un derivado de esmilagenina a partir del material inicialmente obtenido.

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el derivado es una pro-fármaco de esmilagenina.

44. Esmilagenina que se ha preparado por medio de un método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41.

45. Un método para preparar un profármaco de esmilagenina, que comprende esterificar un material de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y 44.

46. Un profármaco de esmilagenina, cuando se obtiene por medio de un método de conformidad con la reivindicación 43 o reivindicación 45.