KR20040023748A - 항안드로겐제로서 17알파,21-디히드록시프레그넨 에스테르 - Google Patents

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Abstract

현저한 항안드로겐활성을 갖는 17α,21-디히드록시프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 17α,21-디히드록시프레그나-4-엔-3,20-디온 17 및/또는 21 에스테르 및 그의 제조방법이 개시된다.

Description

항안드로겐제로서 17알파,21-디히드록시프레그넨 에스테르{17Alpa,21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents}
본 발명은 17α,21-디히드록시프레그넨 에스테르, 그의 제조방법 및 항안드로겐제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
다수의 코르티코스테로이드계 물질이 항염증제, 항류머티스제, 항알레르기제 및 항쇼크제로서 사용되어 왔다.
특히 11-데옥시-히드로코르티손 에스테르 및 그의 유도체는 항염증제로서 널리 사용된다.
에스테르와 혼합된 17α,21-디히드록시프레그넨은 알려져 있지 않은 반면, 4개이하의 탄소원자를 갖는 동등한(equal) 지방성 사슬을 갖는 17 및 21 아실 유도체에 대하여는 기술되어 있다.
6개이하의 탄소원자를 갖는 카르복시산 17 또는 21 모노에스테르 또한 공지되어 있다.
예를 들면, 17α,21-디아세톡시프레그나-4-엔-3,20디온(17α,21-diacetoxypregna-4-ene-3,20-dione)의 제조방법이 US 3,530,038에 개시되어 있는데, 본 문헌에는 프로피오닐 유도체 및 6개까지의 탄소원자 사슬을 갖는 지방성 아실 유도체 시리즈의 용도 또한 언급되어 있다.
US 3,152,154에는 3 및 21 아실이 동일하고 아세틸, 프로파노일, 부타노일 및 이소부타노일인, 3,21-디아실옥시-17α-부타노일옥시프레그나-3,5,9-트리엔-20-온의 제조에 중간체로서 사용되는 21-히드록시프레그나-4,9-디엔-3,20-디온-17α-부티레이트의 제조방법이 개시되어 있다. 이들 문헌에 인용되어 있는 모든 예는 17α 및 21번째 위치가 동일한 아실기로 에스테르화되어 있는 화합물에 관한 것이다.
21-아세톡시프레그나-4-엔-3,20-디온-17α-디메틸 프로피오네이트의 제조방법은 유일한 혼합 에스테르(mixed ester)의 예로서 Liebigs Ann. Chem. 1983, 705-711에 개시되어 있다: 저자는 혼합 에스테르의 제조는 오직 21번째 위치의 치환기가 아세틸기일때만 가능하다고 기술하고 있다.
US 3,530,038은 R이 1내지 18개의 탄소원자를 갖는 카르복시산 잔기이고 R'는 수소 또는 1내지 18개의 탄소원자를 갖는 아실기인, 11-데옥시-17α-OR-21-OR' 스테로이드를, 대응하는 11β-히드록시 스테로이드를 얻기 위해 큐브라리아(Curvularia)로 미생물학적 산화시키는 단계를 포함하는 llβ-17α-21-트리히드록시 스테로이드의 제조방법을 개시한다.
동 특허에 따르면, 프레그난(pregnane), 안드로스테인 또는 에스트레인 시리즈 화합물이 가능한 출발 스테로이드(starting steroid)로서 언급되었으나, R이 1내지 18개의 탄소원자를 갖는 아실기이고 R'은 수소인 11-데옥시-17α-OR-21-OR' 스테로이드의 변환에 대하여는 언급되지 않았다.
이들 생성물 제조는 프레그나-4-엔-3,20-디온-17α,21-디아세테이트의 제조에 관하여는 R. B. Turner(J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3489)에 의해, 그리고 R.Gardi 등(Gazz. Chim. It.93(1963) 431-450)에 의해 개시되었다.
마지막으로 US 3,780,177은 오르토부티레이트(orthobutyrate)를 사용하여 21-히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온-17α-부타노에이트를 제조하는 방법 및 그의 6α,9α-디플루오로프레드니솔론 17-부타노에이트-21 에스테르 유도체(6α,9α-difluoroprednisolone 17-butanoate-21 ester derivative)의 제조에서 중간체로서의 용도를 개시한다.
발명의 요약
17α,21-디히드록시프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 17α,21-디히드록시프레그나-4-엔-3,20-디온 17 및/또는 21 에스테르 물질 몇몇이 현저한 항안드로겐활성을 갖고 있다는 사실을 이제 알게 되었다.
따라서 첫번째 실시예에 따르면, 본 발명은 하기의 구조식(I)
의 구조를 갖고,
- R1및 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아니고;
- R1이 수소일 때, R2가 부타노일이 아닐 것을 조건으로 하여,
동일하거나 다를 수 있는 R1및 R2는 수소이거나 또는 C3-C18아실기인 것을 특징으로 하는 화합물에 관한 것이다.
두번째 실시예에 따르면, 본 발명은 하기의 구조식(II)
의 구조를 갖고,
- R1및 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아닐 것을 조건으로 하여,
동일하거나 다를 수 있는 R1및 R2는 수소이거나 또는 C3-C18아실기인 것을 특징으로 하는 항안드로겐 약물로서의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 비활성 용매내에서 및 - 5 ℃ 내지 반응 혼합물의 끓는점의 온도 범위에서 R1및 R2는 수소인 대응 화합물을 카르복시산 무수물 또는 활성 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는 R1및 R2둘다 아실기인 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는 화합물 제조방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 목적은,
a. 비활성 용매내에서 및 - 5 ℃ 내지 끓는점의 온도 범위에서 R1및 R2는 수소인 대응 화합물을 C3-C18카르복시산 무수물 또는 활성 에스테르와 반응시키거나 알릴옥시카르보닐 클로라이드 또는 이소부텐과 반응시켜 R1이 이소부틸기, 알릴옥시카르보닐기 또는 C3-C18아실기인 대응 화합물을 얻는 반응 단계;
b. a) 단계로부터 얻은 화합물을 비활성 용매내에서 및 - 5 ℃ 내지 반응혼합물 끓는점의 온도 범위에서 C3-C18카르복시산 무수물 또는 활성 에스테르와 반응시키는 선택적 반응 단계; 및
c. 21-알릴옥시카르보닐기 또는 21-이소부틸옥시기의 선택적 용해(lysis) 단계;를 포함하는,
R1및 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 아실기인 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는 화합물 제조방법에 있다.
마지막으로 본 발명은 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는 화합물을 활성성분으로서 포함하는 항안드로겐활성을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.
구조식(I)의 구조를 갖는 바람직한 화합물은:
- 17α,21-디부타노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
- 17α-히드록시-21-부타노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
- 17α-히드록시-21-부타노일-프레그나-49-디-엔-3,20-디온;
- 17α-부타노일-21-옥타데카노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
- 17α-옥타데카노일-21-부타노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온이다.
구조식(I) 및 구조식(II)의 구조를 갖는 화합물의 항안드로겐활성은 W. Voigt and S. L. Hsia (Endocrinology 1973; 92: 1216-1222)에 기술된 국소 항안드로겐 활성에 대한 전통적인 실험방법에 따라 동물에 대하여 평가되었다.
실험은 65그램내지 90그램의 6주내지 8주된 성적으로 미성숙한 암컷 햄스터에 대하여 수행하였다.
실험을 시작할 때, 각 측면 조직(flank organ)을 좌우 양측으로(bilaterally) 증명하기 위해 각 실험동물의 등의 털을 깎는다. 그 뒤 실험 동물은 균일한 그룹으로 세분화되고 21일간 매일 연속적인 처리를 행하였다. 4 마이크로그램의 테스토스테론 프로피오네이트(TP) 또는 4 마이크로그램의 디히드로테스토스테론 (DHT)을 포함하는 50 마이크로리터의 아세톤 용액에 실험된 스테로이드를 100마이크로그램내지 400 마이크로그램 범위의 농도로 용해시켰다. 50 마이크로리터의 용액을 오른쪽 측면 조직에 적용하고 반면 오직 아세톤(50 마이크로리터)을 적용한 반대쪽의 조직은 개별적인 제어로서 사용되었다. TP 또는 DHT를 하나만 적용한 제어 그룹도 동일 절차를 거친다.
실험의 끝부분에서, 실험 동물은 에테르 마취제로 죽이고, 실험동물의 등 전체 피부(skine)을 채취한다. 투조(transillumination)로 양 측면 조직의 면적을 각각 측정한다. 실험 스테로이드로 처리된 면적 및 담체만으로 처리된 면적의 평균차이는 각 그룹에 대하여 계산되었고, 상기 평균 차이는 억제수준(%)(inhibition percentages)으로 TP 또는 DHT로 처리된 제어 그룹의 면적간의 평균 차이와 비교하였다.
예를 들면, 국소 항안드로겐 활성 시험에서, 17α-프로피오닐-21-히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 대응하는 17α,21-디부티레이트 및 17α-부티레이트는 테스토스테론 프로피오네이트(TP)의 안드로겐 활성의 80%를 초과하는 수치로, 활성 유도체 디히드로테스토스테론(DHT) 활성의 50 %내지 80%로 억제하였다.
본 발명의 화합물은 10 마이크로그램내지 4000 마이크로그램 범위의 복용량에서 활성을 갖는 것이 증명되었다.
본 발명의 화합물은 좌창(acne), 지루(seborrhea), 다모증(hirsutism), 탈모증(alopecia), 유방통(mastodynia), 전립선 과형성(prostate hyperplasia) 및 암종(carcinoma), 여성에 있어서의 남성화 증후군(virilization syndrome), 조기사춘기(early puberty), 남성에 있어서의 성적 공격성 억제(inhibition of sexual aggressiveness), 남성 피임(contraception)과 같은 경우에 경구, 피부 또는 점막 루트를 통한 국소 및/또는 전신 처리용으로 적절한 약학적 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, R1및 R2는 둘다 아실기인 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는 화합물은 17α,21-디히드록시프레그나-4-엔-3,20-디온 또는 17α,21-디히드록시프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 히드록시기를 바람직한 아실기를 포함하는 활성 에스테르로 에스테르화하여 제조한다. 이 간단한 제조과정에 따르면, 높은 탄소원자수를 갖거나 가지화된 사슬과 같은 방해(hindering) 지방성 사슬을 갖는 아실 유도체를 제조할 수 있다. 이 반응에 적절한 활성 에스테르의 예로는 비활성 무수 용매내에서 및 20 ℃내지 50 ℃ 범위의 온도에서 20시간내지 100시간의 반응시간으로 리파아제의 도움하에 우수한 에스테르화 수율을 달성할 수 있는 트리플루오로에틸 부티레이트 또는 트리플루오로에틸 옥타데카노에이트를 들 수 있다. 리파아제의 예는 PPL(돼지 췌장 리파아제) 또는 칸디다 실린드라시아(Candida cylindracea)로부터의 리파아제이다.
R1및 R2중 어느 하나는 수소이고 다른 하나는 아실기인 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
1. 21 히드록시기는 - 5 ℃내지 40℃에서 디메틸포름아미드 또는 이소부텐내에서 알릴옥시카르보닐 클로라이드, 벤질옥시 카르보닐 클로라이드, tert-부틸카르보닐 클로라이드로 선택적으로 에스테르화된다.
2. 결과물인 21 모노에스테르는 촉매로서 사용되는 디메틸아미노피리딘의 존재하에서 7개의 탄소원자를 갖는 카르복시산의 무수물로 에스테르화된다. 17번째 위치에서의 다른 에스테르화로는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서 카르복시산을 사용하는 것이다. 또다른 방법으로는 트리플루오로에틸 유도체 또는 N-아실프탈이미드 또는 N-아실벤조트리아졸과 같은 활성 에스테르가 있다.
3. 17α-아실-21-히드록시프레그나-4-엔-3,20-디온 또는 17α-아실-21-히드록시프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 얻기 위해, 21번째 위치의 보호기는 예를 들면, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란내에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 및 트리페닐 포스핀으로 제거될 수 있다.
4. 3)단계의 생성물은 연이어 7개의 탄소원자를 갖는 카르복시산 무수물로 또는 다른 방법으로는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서 카르복시산으로, 또는 트리플루오로에틸 유도체 또는 N-아실프탈이미드 또는 N-아실벤조트리아졸과 같은 활성 에스테르로 21번째 위치에 에스테르화될 수 있다.
실시예 1 : 17α,21-디부타노일-프레그나-4,9-디엔3,20-디온 제조
50 ml의 테트라히드로퓨란내의 1 g(2.87 mM)의 17α,21-디히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20디온 및 10 ml의 트리플루오로에틸 부타노에이트의 혼합물을 5 g의 칸디다 실린드라시아(Candida cylindracea)리파아제 존재하에, 45 ℃에서 정규적인 시간 간격으로 8시간내지 10시간동안 1 g씩의 리파아제를 첨가하여 반응시킨다. 첫번째 반응 단계의 끝에, 리파아제는 여과하고 여과물은 테트라히드로퓨란으로 잔여물을 3번 처리하면서 진공하에서 농축한다. 결과 잔여물에 10 ml의 트리플루오로에틸 부타노에이트 및 50 ml의 테트라히드로퓨란을 더 첨가하고, 결과물인 용액에 0.8 g의 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)프로테아제를 첨가하고 서스펜션용액은 45 ℃에서 2일동안 교반하고, 정규적인 시간 간격으로 총 80 mg의 프로테아제를 더 첨가한다. 프로테아제는 여과하고, 여과물은 진공하에서 제거하여 잔여물은 디클로로메탄/메탄올 99 : 1 혼합물로 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피분석하였다. 덜 극성인 부분(fraction)은 증발시켜 17α,21-디부타노일프레그나-4,9-디엔-3, 20-디온을 1 g(2.06 mM) 얻는다.
17α,21-디히드록시-프레그나-4-엔-3,20-디온 1 g을 출발물질로 하여 동일 절차를 진행시켜 17α,21-디부타노일-프레그나-4-엔-3,20-디온을 0.98 g(2.01 mM) 얻는다.
실시예 2: 17α-히드록시-21-부타노일-프레그나-4,9디엔-3,20-디온 제조
100 ml의 아세톤내의 1 g(2.879 mM)의 17α,21-디히드록시-프레그나-4,9-디엔3,20-디온 및 10 ml의 트리플루오로에틸 부타노에이트의 혼합물을 5 g의 칸디다 실린드라시아(Candida cylindracea)리파아제 존재하에, 45 ℃에서 정규적인 시간 간격으로 8시간내지 10시간동안 1 g씩의 리파아제를 첨가하여 반응시킨다. 반응 완결 후, 리파아제는 여과하고 여과물은 아세톤으로 잔여물을 3번 처리하면서 진공하에서 농축한다. 반고형 잔여물은 디클로로메탄/메탄올 99 : 1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피분석하여 정화하였다. 덜 극성인 성분은 제거되어 더 농축(richer)한 부분을 얻어 이를 증발시켜, 17α-히드록시-21-부타노일-프레그나-4, 9-디엔-3, 20-디온을 0.95 g(2.29 mM) 얻는다.
실시예 3 : 17α-히드록시-21-부타노일-프레그나-4-엔-3,20-디온 제조
50 ml의 메틸 에틸 케톤내의 1 g의 17α,21-디히드록시-프레그나-4-엔-3,20-디온 및 10 ml의 트리플루오로에틸 부타노에이트 혼합물을 5 g의 칸디다 실린드라시아(Candida cylindracea)리파아제 존재하에, 45 ℃에서 정규적인 시간 간격으로 8시간내지 10시간동안 1 g씩의 리파아제를 첨가하여 반응시킨다. 반응 완결 후, 리파아제는 여과하고 여과물은 용매로 잔여물을 3번 처리하면서 진공하에서 농축한다. 반고형 잔여물은 디클로로메탄/메탄올 99 : 1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피분석하여 정화하였다. 더 농축(richer)된 부분을 증발시켜, 17α- 히드록시-21-부타노일-프레그나-4-엔-3,20-디온을 0.89 g(2.14 mM) 얻는다.
실시예 4 : 17α-부타노일-21-옥타데카노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 제조
4 g(11.6 mM)의 17α,21-디히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 5 시간 동안 100 ℃에서 20 ml의 디옥산 및 10 ml의 에틸 오르토부티레이트내의 20 mg의 트리플루오로아세트산과 반응시키고 낮은 끓는점 헤드 부분을 증류한다. 용액을 식히고, 5 ml의 타타르산 몰 용액으로 처리한 뒤, 약 5분간 40 ℃내지 50℃로 가열하여 17α-부타노일-21-히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 얻는다. 용매는 진공하에서 증발되고, 잔여물은 디옥산으로 반복하여 처리한다. 결과 잔여물은 200 ml의 아세톤에 용해되고, 12 g의 트리플루오로에틸 옥타데카노에이트(옥타데카노일 클로라이드 및 트리플루오로에탄올로부터 제조된), 20 g의 칸디다 실린드라시아(Candida cylindracea)리파아제를 첨가하고 결과물인 서스펜션은 정규적인 시간 간격으로 2 g의 C. 실린드라시아를 첨가하면서 50 ℃에서 8내지 10 시간 동안 교반한다. 리파아제는 여과하고 여과물은 진공하에서 농축한다. 잔여물은디클로로메탄/메탄올 98.5 : 1.5 혼합물로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피분석한다. 깨끗한 부분을 증발시켜, 17α-부타노일-21-옥타데카노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 4.9 g(7.17 mM) 얻는다.
17α,21-디히드록시-프레그나-4-엔-3,20-디온 5 g(14.5 mM)을 출발물질로 하여 동일 절차를 진행시켜 17α-부타노일-21-옥타데카노일-프레그나-4-엔-3,20-디온을 5.9 g(8.61 mM) 얻는다.
실시예 5 : 17α-옥타데카노일-21-부타노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 제조
a 단계 : 20 ml의 물내의 2 g의 NaOH 용액에 25 ml의 테트라히드로퓨란 및 5 g(14.5 mM)의 17α,21-디히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 첨가한다. 혼합물은 0 ℃에서 교반한뒤, 2.4 ml의 알릴 클로로포르메이트를 적가(dropwise)한다. 이 온도에서 0.5시간 동안 교반한 뒤, 혼합물을 염산으로 조심스럽게 중화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물은 진공하에서 농축시키고 잔여물은 후속단계 반응에 적용시킨다.
b 단계 : 크루드(Crude)한 17α-히드록시-21-알릴카르보닐옥시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 15 g의 트리플루오로에틸 옥타데카노에이트 및 150 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 결과액에는 4 g의 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)프로테아제를 첨가한다. 서스펜션은 45 ℃에서 2일동안 교반하고, 정규적인 시간 간격으로 총 3 g의 프로테아제를 더 첨가한다. 프로테아제는 여과되고, 여과물은 진공하에서 제거하며 잔여물은 디클로로메탄/메탄올 99 : 1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피분석하였다. 덜 극성인 부분(fraction)은 증발시켜 17α-옥타데카노일-21-알릴카르보닐옥시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 얻는다.
c 단계 : 전 단계의 잔여물은 50 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 35 mg의 트리페닐포스핀 및 35 mg의 팔라듐 트리페닐포스핀을 첨가한다. 결과 혼합물은 실온에서 0.5시간동안 교반한다. 용액은 진공하에서 농축되고, 잔여물은 디클로로메탄으로 두번 처리한 뒤, 디클로로메탄/메탄올 99 : 1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피분석하였다. 더 농축(richer)된 부분은 증발시켜 후속단계에 사용되는 깨끗한 잔여물을 얻는다
d 단계 : 17α-옥타데카노일-21-히드록시-프레그나-4-엔-3,20-디온 잔여물(6,2 g)을 0.5 g의 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 존재하에서 4 ml의 부티르산 무수물에 용해시킨다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고, 얼음에 붓고 결과물인 생성물을 추출로 분리한다. 추출물은 물로 중성까지 세척하고, 진공하에서 농축한 뒤, 잔여물은 메탄올로부터 결정화시켜 17α-옥타데카노일-21-부타노일-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 5.5 g(8.05 mM) 얻는다. 이 화합물은 피부 투여에 적합한 크림형태의 약학적 제제 제조에 사용된다.
17α,21-디히드록시-프레그나-4-엔-3,20-디온 5 g(14.5 mM)을 출발물질로 하여 동일 절차를 진행시켜 17α-옥타데카노일-21-부타노일-프레그나-4-엔-3,20-디온을 5.1 g(7.44 mM) 얻는다.
실시예 1내지 5의 화합물은 전신 또는 국소 작용(action), 크림, 겔 및 이와 동종의 것들을 제공하기 위해 예를 들면 점막을 통하여 흡수되도록 하는 투여용의 리포솜 에멀션 또는 서스펜션 형태의 적절한 제제로 제조되었다.
전형적인 크림 제제는 예를 들면 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아르산, 액상 파라핀, 프로필렌 글리콜, 디소듐 모노 모노올레오-아미도 술포숙신산, 시트르산 모노하이드레이트, 정제수 등을 포함할 수 있다.
전술한 실시예에 개시된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
- 17α,21-디부타노일-프레그나-4-엔-3,20-디온(mp 101 ℃, 이소프로필 에테르);
- 17α-프로피오닐-21-히드록시-프레그나-4-엔-3,20-디온 (mp 114 ℃, 이소프로필 에테르).
실시예 6: 17α-프로피오닐-21-히드록시-프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (화합물 A) 국소 항안드로겐 활성
국소 처리 1일 복용량(㎍) 면적 평균 차이(mm2) 억제 수준(%)
담체(아세톤) - 0.0 -
TP 4 22.7±2.3 -
TP+A 4+400 3.7±1.1 84
DHT 4 20.8±2.5 -
DHT+A 4+400 9.7±1.8 53
실시예 7 : 국소 항안드로겐 활성(실시예 1의 화합물)
국소 처리 1일 복용량(㎍) 면적 평균 차이(mm2) 억제 수준(%)
담체(아세톤) - 0.0 -
TP 4 22.7±2.3 -
TP+실시예 1 4+400 2.4±1.1 89
DHT 4 20.8±2.5 -
DHT+실시예 1 4+400 3.7±0.7 82
실시예 8 : 국소 항안드로겐 활성(실시예 2의 화합물)
국소 처리 1일 복용량(㎍) 면적 평균 차이(mm2) 억제 수준(%)
담체(아세톤) - 0.0 -
TP 4 22.7±2.3 -
TP+실시예 2 4+400 3.3±1.2 85
DHT 4 20.8±2.5 -
DHT+실시예 2 4+400 4.1±0.5 80

Claims (8)

  1. - R1및 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아니고;
    - R1이 수소일 때, R2가 부타노일이 아닐 것을 조건으로 하여,
    동일하거나 다를 수 있는 R1및 R2는 수소이거나 또는 C3-C18아실기인 것을 특징으로 하는 하기의 구조식(I)
    의 구조를 갖는 화합물.
  2. - R1및 R2중 적어도 어느 하나는 수소가 아닐 것을 조건으로 하여,
    동일하거나 다를 수 있는 R1및 R2는 수소이거나 또는 C3-C18아실기인 것을 특징으로 하는 항안드로겐 약물로서의 하기의 구조식(II)
    의 구조를 갖는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 프로피오닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 R1및 상기 R2는 부타노일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 비활성 용매내에서 및 - 5 ℃ 내지 반응 혼합물의 끓는점의 온도 범위에서 R1및 R2는 수소인 대응 화합물을 카르복시산 무수물 또는 활성 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는 R1및 R2둘다 아실기인 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는화합물 제조방법.
  6. a) 비활성 용매내에서 및 - 5 ℃ 내지 끓는점의 온도 범위에서 R1및 R2는 수소인 대응 화합물을 C3-C18카르복시산 무수물 또는 활성 에스테르와 반응시키거나 알릴옥시카르보닐 클로라이드 또는 이소부텐과 반응시켜 R1이 이소부틸기, 알릴옥시카르보닐기 또는 C3-C18아실기인 대응 화합물을 얻는 반응 단계;
    b) a) 단계로부터 얻은 화합물을 비활성 용매내에서 및 - 5 ℃ 내지 반응혼합물 끓는점의 온도 범위에서 C3-C18카르복시산 무수물 또는 활성 에스테르와 반응시키는 선택적 반응 단계; 및
    c) 21-알릴옥시카르보닐기 또는 21-이소부틸옥시기의 선택적 용해(lysis) 단계;를 포함하는,
    R1및 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 아실기인 구조식(I) 또는 구조식(II)의 구조를 갖는화합물 제조방법.
  7. 특히 좌창(acne), 지루(seborrhea), 다모증(hirsutism), 탈모증(alopecia), 유방통(mastodynia), 전립선 과형성(prostate hyperplasia) 및 암종(carcinoma), 여성에 있어서의 남성화 증후군(virilization syndrome), 조기사춘기(early puberty), 남성에 있어서의 성적 공격성 억제(inhibition of sexual aggressiveness), 남성 피임(contraception)의 국소 또는 전신 처리 항안드로겐 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 4항에 따른 화합물의 용도.
  8. 허용가능한 담체(carrier)와의 혼합물 형태로 제 1항 내지 제 4항에 따른 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약학적 조성물.
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