CN101652142A - 盐皮质激素受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

提供了式I化合物，其具有类固醇骨架和在该类固醇骨架的A和B环上的取代特征，盐皮质激素受体拮抗作用有效，并且该类固醇骨架的环C和D具有其上根据式(I)的取代基，其中：R1是－OH或＝O；R2是(C1－3)烷基或(C2－3)烯基；R3选自式(IIa)、(IIb)、(IIc)。这些化合物可用于特别是醛固酮增多症、低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、心脏纤维化、肾衰竭和再狭窄的治疗。

Description

盐皮质激素受体拮抗剂
本发明涉及新的类固醇化合物，它们是盐皮质激素受体拮抗剂，并且有可能用于与盐皮质激素受体相关的病症。
醛固酮通过刺激盐皮质激素受体参与有机体中体液和矿物质平衡的调节；盐皮质激素受体拮抗剂例如本发明的那些可用于治疗醛固酮失调例如用于醛固酮增多症。醛固酮拮抗剂促进水和钠的消除，同时节制钾的消除，并且因此可作为利尿剂，用于预防和治疗心脏功能障碍，降低体液负荷例如治疗水肿，以及用于高血压和相关病症。
可治疗的病症还包括冠状动脉和血管纤维化，例如心肌纤维化和心脏肥大，特别是左心室肥大，心力衰竭，冠状动脉心脏病，损伤引起的后心肌梗塞的预防，心肌梗塞的预防，肾脏病，特别是与高血压和糖尿病有关的，例如肾病、肾病综合征、视网膜病变和神经病变，肝硬化，低钾血症，代谢综合征，动脉粥样硬化，再狭窄，脑血管疾病，中风，肥胖症，内皮功能障碍，性早熟(特别是男孩)，多囊性卵巢综合征和月经前期综合征。
已知有许多醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、依普利酮(eplerenone)、屈螺酮、孕甲酯丙酸酮(mexrenone)和坎利酮。醛固酮拮抗剂螺内酯和坎利酮在类固醇骨架的C-17位具有螺内酯基团(Cella et al.，J.Org.Chem.24，743；1959)。
螺内酯和坎利酮均有许多缺点，主要是由于它们的促孕和抗雄性激素活性。在一些情况下，特别是高剂量时，这会导致妇女月经失调和乳房压痛以及男子乳腺发育，男性性欲缺乏和甚至性无能(Martindale，The Extra Pharmacopeia，31st ed.，946-948)。此外，螺内酯的效能低，为达到有效需要高的日剂量(25mg或更高)。近年来，醛固酮拮抗剂的治疗范围相当广泛，最显著的是在处理充血性心力衰竭中，在该疾病中其效能是引人注目的。因此对醛固酮拮抗剂的需求是相当大的。毫不奇怪，已经作了许多尝试以找到改进的醛固酮拮抗剂。然而获得的改进非常小。在最近50年从坎利酮和螺内酯发现以来，已有许多研究团队报道了数百个化合物并有20个以上的化合物进行了临床测试。尽管在动物试验中具有有益的药理学性质，这些化合物中没有一个用于医疗实践。给出的原因例如是，令人失望的效能、肝脏毒性(例如孕甲酯丙酸酮，SC 25951)、不好的药动学性质、不良的副作用性质等。一般而言，在此类化合物中，显示出比通常在动物(啮齿类、狗)与人药理学之间更大的差异。一个感兴趣的案例是螺利酮，选用它作为无显著促孕活性(大鼠，兔)的选择性醛固酮拮抗剂。在临床上，此化合物显示具有混合的结合孕激素(progestagenic)/醛固酮拮抗剂性能，原因在于有效代谢为1，2-二氢衍生物。此代谢物现在可在市场上以具有利尿性质的OC获得(屈螺酮，)。
在二十世纪80年代，发现将9，11-环氧基团引入到已知的醛固酮拮抗剂会减小促孕和抗雄性激素活性，通常保留了醛固酮拮抗性质(J.Grob et al.，Helv.Chim.Acta，80，566-505；1997；M.de Gasparoet al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，240，650-656；1987)。一种此化合物依普利酮(
Figure A20078005238300102
)已被FDA批准用于治疗高血压(NatureReviews，Drug Discovery 2，177-178；2003)。值得注意的是，几乎所有针对醛固酮拮抗剂的研究已严重依赖于螺内酯先导结构。在可能是在发现更好的醛固酮拮抗剂中缺乏进展的原因。
US5120724公开了类固醇类化合物，其是醛固酮合成抑制剂；US2840573公开了18-氧合别孕烷类(oxygenated allopregnanes)，其可用于抑制由于施用肾上腺皮质激素类引起的盐潴留。在类固醇骨架的17位上具有长羰基链的化合物描述于Evans et al J.Chem.Soc1529；1958；Schneider and Haeffner，J.Chromatography 70，194-198；1972；以及Schneider Tetrahedron 28，2717；1972。在11位有羟基取代基但是呈α-构型的化合物记载于US 4013688、Ciminoet al(1979)，Experimentia 35，298-299以及US 2752369。US 4180570公开了17β-羟基-4-雄甾烯-3-酮类，其具有醛固酮拮抗剂作用。
现已发现，具有C17位处的短链取代基和11β-OH取代基的式I这类化合物或其酯或醚是有效的盐皮质激素受体拮抗剂。因此，在第一方面，本发明提供了具有类固醇骨架和在该类固醇骨架的A和B环上的取代特征的有效的盐皮质激素受体拮抗作用的盐皮质激素受体拮抗剂，并且该类固醇骨架的环C和D以及其上的取代基为式I
Figure A20078005238300111
其中：
R1是-OH或＝O；
R2是(C1-3)烷基或(C2-3)烯基；
R3选自：
Figure A20078005238300112
其中最底下的碳为D环的碳17
R3a是H、卤素、单环芳基，或者是任选被羟基、卤素、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的(C1-5)烷基；
R3b是H、(C1-3)烷基或卤素；以及
R3c是H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基；
R4是H或(C1-6)烷基；
R5是H或者R4和R5一起是-CH2-，作为15，16-环丙基(cyclopropa)的一部分，并且R4和R5之间的双键不存在；
Figure A20078005238300113
在每种情况下独立地是单键或者双键，但是为环丙基的一部分时是单键。
或其药学可接受的酯或醚。
化合物(11β)-11-羟基-孕甾烷-4-烯-3-酮、(11β-20S)-11，21-二羟基-20-甲基孕甾烷-4-烯-3-酮和(11β-20S)-11，21-二羟基-20-甲基-孕甾烷-1，4-二烯-3-酮分别作为中间体记载于Vandenhewel(1975)；J.Chromatography Vol.103；pp.113-134；Petzold et al(1980)，DE2839033以及Undisz et al(1992)；J Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.43；pp.543-547，并且本身化合物从权利要求被排除。
应理解，C-17和标示″*″的碳原子之间的双键不能与标示″*″的碳原子和标示″**″的碳原子之间的双键共存。
如果双键连接″*″和″**″，则其具有Z或E构型，在R3a和R3b之间产生顺式或反式关系。
在优选的实施方案中，式I化合物为式III化合物
其中R1至R5具有上面的定义，并且：
R6是H、-CN、(C1-6)烷基、羧基(C1-4)烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-4)烷基(C1-5)烷硫基或(C1-5)酰硫基；
R7是H或卤素，或者R6和R7一起是-CH2-基团作为6，7环丙基的一部分，或者R6和R7一起形成双键的第二根键；
R8是H或卤素，或者R1和R8一起形成双键的第二根键；
R9是H或(C1-4)烷基；和
Figure A20078005238300122
在每种情况下独立地是单键或者双键，但是为环丙基的一部分时是单键，
或其药学可接受的酯或醚
在进一步优选的实施方案中，式I化合物是式IV的化合物
Figure A20078005238300131
其中取代基的定义如上文。优选地，它们是这样的化合物，其中：
R6是H
R7是H、呈β-构型的卤素，或者R6和R7组合为-CH2-，作为β-环丙基的一部分，或者R6和R7一起形成双键的第二根键；
在以上实施方案中：
R1优选是-OH；
R2优选是甲基、乙基或乙烯基；更优选地它是甲基或乙基，并且最优选地它是甲基。
R3a优选是H、卤素或者任选被卤素、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的(C1-5)烷基；更优选地R3a是H、卤素或者是甲基、或乙基其任选被卤素、甲氧基或(C1-3)酰氧基取代；更优选地R3a是H、卤素、甲基或乙基；最优选地它是甲基或乙基并且最优选甲基。
R3b优选是H或甲基；并且最优选H。
R3c优选是H或(C1-6)烷基；更优选H或甲基；并且最优选H。
R4优选是H、甲基或乙基；更优选H或甲基并且最优选H。
R5是H，或者R4和R5一起是-CH2-，作为14，15环丙基的一部分；
R6优选是H、-CN、(C1-4)烷基、羧基、-C(＝O)OCH3、(C1-5)酰硫基；更优选地R6是H、甲基、乙基、丙基、羧基、-C(＝O)OCH3或-S(C＝O)CH3，更优选地R6是H、甲基或-S(C＝O)CH3，并且最优选是H或甲基。
R8优选是H或卤素并且最优选是H。
R9优选是(C1-4)烷基，更优选甲基或乙基，并且最优选是甲基。
优选地，当R3通过单键与该类固醇的D环连接时，其呈β构型。也就是说，D环可以表示为：
R3优选是式IIa或IIb的R3；最优选是式IIa的R3
当R3是式IIa的R3，并且在″*″表示的碳和″**″表示的碳之间存在双键时，优选R3a和R3b呈顺式构型。也就是说，如式V所示：
Figure A20078005238300142
进一步优选的实施方案是其中的R3a是H的那些。
进一步优选的实施方案是其中的R3选自以下的那些：
Figure A20078005238300143
其中最底下的碳为D环的碳17。
进一步优选的实施方案是其中的R3选自以下的那些：
Figure A20078005238300144
其中最底下的碳为D环的碳17。
进一步优选的实施方案是其中的R3选自以下的那些：
Figure A20078005238300145
其中最底下的碳为D环的碳17。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R4是烷基的那些；优选甲基、乙基或丙基；更优选地甲基或乙基，并且最优选甲基。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6是H、(C1-6)烷基、羧基(C1-4)烷基、(C1-5)烷硫基或(C1-5)酰硫基的那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6是H并且R7是H、呈β-构型的卤素或者R6和R7组合成-CH2-，作为β-环丙基的一部分的那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6和R7在一起不形成双键的那些，也就是说，该类固醇组没有6，7双键。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6是H并且R7是呈β-构型的卤素的那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6是-SC(＝O)CH3的那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6是甲基或乙基，特别是甲基的那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R6是H那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R1和R8在一起时不形成双键的那些。
以上实施方案的进一步优选的化合物是其中的R3a的(C1-5)烷基基团未被-OH、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的那些，并且更特别是其中R3a的(C1-5)烷基基团未被取代的那些。
当任何非环状取代基提及包含1至6个碳原子(例如，(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基等)时，其优选包含1至3个碳，更优选其包含2个碳并且特别优选地其包含1个碳原子。当非环状不饱和的取代基提及包含2至6个碳原子时，其优选包含2或3个碳原子，并且更优选其包含2个碳原子。
烷基是分支或未分支的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、癸酰基(capryl)或月桂基。
卤素优选是氯或氟，最优选氟。
术语″单环芳基″是指单环芳族环或杂芳族环。在杂芳族环的情况下，其可以含有至多2个(优选1个)杂原子，该杂原子独立地选自O、S和N。优选地，该环是苯基或吡啶基环，最优选苯基。
本发明优选的酯和醚化合物是羧酸酯类-特别是烷基(例如C1-6)羧酸酯-或者一个或多个有效羟基-特别是当存在11-羟基时的烷基(例如C1-6)醚，并且更优选的化合物是(C2-6)羧酸酯类，例如乙酸、丙酸或丁酸(包括异、仲或叔-丁酸)的酯，或者(C1-4)烷基醚类例如甲氧基或乙氧基。例如，R1，除了上文所选那些外，其可以是-OMe、-OC2H5、-OC3H7或-OC4H9，或者可以是-O(C＝O)H、-O(C＝O)Me、-O(C＝O)C2H5、-O(C＝O)C3H7或-O(C＝O)C4H7。
当本发明化合物能形成盐时，例如当R7是包含羧基部分的基团时，这些化合物的药学可接受的盐包括在本发明范围内。
为避免疑义，以下编号方案用于本文：
Figure A20078005238300161
以下化合物列举了式1的那些化合物：
Figure A20078005238300162
表1
Figure A20078005238300163
S＝单键
D＝双键
-＝不存在取代基
Figure A20078005238300172
是单键或双键。
在本发明的第二方面，提供了用于治疗的式I化合物或其药学可接受的酯或醚。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学可接受的酯或醚，优选地，所述药物组合物还包含药学可接受的稀释剂。
在本发明的第四方面，提供了式I化合物或其药学可接受的酯或醚在制备用于治疗与盐皮质激素受体相关的病症的医药中的用途。
在本发明的第五方面，提供了治疗与盐皮质激素受体相关的病症的方法，该方法包括给有需要的患者施用药学有效量的式I化合物或其药学可接受的酯或醚。优选地该患者是人类患者。
在本发明的第六方面，提供了式I化合物作为盐皮质激素受体的拮抗剂的用途。特别是作为体外盐皮质激素受体的拮抗剂。特别是此类化合物可以方便地用作比较化合物，以用于鉴别具有等于或改进的盐皮质激素受体的拮抗活性的化合物，其鉴别方式是通过使式I化合物的拮抗活性的水平与测试化合物的拮抗活性的水平进行比较。
式I化合物或测试化合物的拮抗作用水平可以方便地通过比较盐皮质激素受体配体例如醛固酮与该受体在式1化合物或测试化合物存在或不存在下的结合来测定。方便地，可以对式1化合物和测试化合物计算IC50值(通过本领域公知以及本文下面描述的方法)，再进行比较。
包含式I化合物的本发明医药可以通过口服或胃肠外(包括静脉、肌内、腹膜内、皮下)途径施用，以及通过经皮、气道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括口腔和舌下)施用。
该医药可以制备成液体形式，此时，其通常除了式I化合物以外还包含药学可接受的液体稀释剂；或者其可以制备成固体形式，并且此时还可以包含固体稀释剂。
对于口服施用，本发明化合物通常以片剂、硬或软胶囊、扁胶囊(cachet)、含片(troche)、锭剂(lozenge)或胶囊剂的形式提供，或者为粉末剂或颗粒剂，或者为水性溶液或混悬液。
对于口服应用的组合物，例如片剂，可包含与药学可接受的赋形剂混合的活性成分，该药学可接受的赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适宜的惰性稀释剂的实例包括碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，以及乳糖，同时玉米淀粉和海藻酸也是适宜的崩解剂的实例。粘合剂包括，例如淀粉和明胶，同时润滑剂(如果存在)可以例如是硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
供口服应用的组合物可以以这样的方式投药，该方式减小了该组合物与所选消化道腔室例如口腔或胃部区域的接触。可以将该组合物配制成在胃肠道中延长吸收，例如通过用肠溶衣材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣。供口服应用的胶囊剂包括硬明胶胶囊，在该胶囊中活性成分与固体稀释剂混合；以及软明胶胶囊，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
供直肠施用的制剂例如可以是具有适宜基质的栓剂，该基质包含例如可可豆脂或水杨酸酯。
适合于阴道施用的制剂例如可以是阴道栓剂、棉塞剂(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foams)或喷雾制剂，其除了活性成分外还含有本领域已知适宜的载体。
对于胃肠外施用，本发明化合物通常以无菌无热源制剂提供。此类制剂通常包含非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂，以得到溶液、乳液、脂质体制剂或混悬液。此类制剂可包含防腐剂。适宜的防腐剂可包括例如对羟基苯甲酸乙酯或正丁酯。
通常使制剂缓冲至适宜的pH和等渗。例如适宜的稀释剂包括无菌水、林格氏溶液和等渗氯化钠。本发明的含水混悬液可包括助悬剂例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄蓍胶，以及润湿剂例如卵磷脂。
供胃肠外施用的组合物通常提供呈安瓿、多剂量容器或单次使用装置以供自我注射或通过医生注射。多剂量制剂通常包含防腐剂。
通常式I化合物的适宜剂量范围为0.1mg至5mg/千克受试者体重/天，优选范围为0.5mg至2.5mg/kg/d。典型地，提供的期望剂量是以每天一次或者每天若干次分成亚剂量。方便地，这些亚剂量可以以单位剂量形式施用，例如每个单位剂量形式中含有活性成分为5mg至250mg，优选25mg至125mg，最优选50mg至250mg。
本发明现将参考以下非限制性实施例、反应流程和附图进行描述。落入本权利要求范围内的进一步的实施方案对于本领域技术人员而言根据这些实例是可以想到的。
附图说明
图1至4说明了合成本发明化合物的一般方法。
图5说明了合成实施例16(11β)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，6，17(20)-三烯-3-酮、实施例17(7α，11β)-7-(乙酰硫基)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，17(20)-二烯-3-酮和实施例16的其它化合物的合成路线。
图6说明了合成11β-11-羟基-7α-甲基-孕甾烷-1，4-烯-3-酮和实施例18的其它化合物的合成路线。
图7说明了合成实施例19(11β)-11-羟基孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮和实施例19的其它化合物的合成路线。
图8说明了合成实施例20(11β，17Z)-11-羟基孕甾烷-4，17(20)-二烯-3-酮和实施例20的其它化合物的合成路线。
图9说明了11β-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，20-二烯-3-酮的体内施用结果。
一般合成路线
一般合成路线说明于图1至4。
本发明化合物可通过本领域公知的一般方法制备。例如它们可由式V化合物(图1)制备，其中A-D代表类固醇骨架，其中反应性官能团已由保护基团P和P′保护(参见例如T.W.Grew，protective groupsin Organic Synthesis，Wiley，NY，1981)，并且其中R3a代表H、卤素、单环芳基或者任选被卤素、保护的羟基、烷氧基或酰氧基取代的(C1-C5)烷基。
式V表示的化合物(图1)与式R3b＝CHPR20的Wittig(样)化合物缩合，其中R20例如是苯基，得到式VI化合物，使其除去保护基团之后，得到需要的式VII化合物。R3a和R3b等可如前述定义。式VI化合物催化氢化，接着脱保护，得到式VIII化合物，该式VIII化合物中R3b通过单键连接到分子的其余部分。
或者(图2)，使式V化合物还原，例如通过Wolff Kishner反应，得到式VI′化合物，使该式VI′化合物经过脱保护，得到由式VII′表示的本发明其它化合物，其中R3a如前述定义。
R3a＝甲基的式V化合物(图3)也可通过与三氟甲磺酸酐和碱反应而转化成式IX的烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)衍生物。接着在适宜催化剂存在下与有机金属试剂偶合，接着脱保护，得到式VII″表示的需要的化合物。有机金属试剂的实例是镁、锰、锌和锡化合物。在许多催化剂中，代表性的实例是钯(0)衍生物以及铬和镍盐(参见，例如(i.a.)K.Takai et al.，Organic Syntheses 72，180(1995)；F.Orsini et al.，Synth.Comm.，17，1389(1987)；G.Crisp et al.，Tetrahedron 50，3213(1994))。
类固醇骨架A-D可以在合成的中间阶段或者在末尾通过已知方法而被修饰。因此，从具有4-烯-3-酮部分的类固醇(图4)开始，可以引入另外的双键。例如，与氯醌反应得到-4，6-二烯-3-酮部分，与SeO2或DDQ反应得到-1，4-二烯-3-酮部分，两种方法组合得到1，4，6-三烯-3-酮部分。可以通过已知方法将这些产物转化成环丙烷(cyclopropa)衍生物(参见，例如Organic Reactions in Steroid Chemistry，vol.182，ed.J.Fried and J.A.Edwards，Van Nostrand Reinhold，NY 1972)，如反应流程所示。
实施例16至20的化合物可根据图5至8所示的反应流程以及相应的试验部分来制备。
可通过与适宜的酰氯化物在吡啶中使化合物与游离羟基酯化制备酯前药。
合成实施例
实施例1：(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮
i)向11β-羟基孕酮(40.0g)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(400ml)、对甲苯磺酸(3.2g)和甲醇(13ml)。将该混合物在室温下搅拌4h，然后倾入到含有0.5％(v/v)吡啶的冰冷的水(4L)中。通过过滤收集所得沉淀物，再在真空中干燥，得到(11β)-11-羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(38.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.89(s，3H.18-Me)，1.21(s，3H，19-Me)，2.14(s，3H，21-Me)，3.58(s，3H，OMe)，4.44(m，1H，H-11)，5.09-5.16(m，2H，H-4，H-6)
ii)在氮气下向叔丁醇钾(9.8g)在干燥的甲苯(200ml)中的混悬液中加入溴化甲基三苯基磷鎓(methyltriphenylphosphoniumbromide)(35.6g)。使该混合物回流1h。加入(11β)-11-羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5-二烯-20-酮(8.6g)的溶液，再使所得混合物回流2h。将反应混合物冷却，用水(3×30ml)洗涤，再在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的庚烷/乙酸乙酯7∶3进行色谱层析。由此得到纯净的(11β)-3-甲氧基-20-甲基孕甾烷-3，5，20-三烯-11-醇(6.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(s，3H，18-Me)，1.21(s，3H，19-Me)，1.78(br.s，3H，20-Me)，3.58(s，3H，OMe)，4.39(m，1H，H-11)，4.73和4.85(m，各1H，2H＝CH2)，5.10(d，J2，1H，H-4)，5.15(t，J4，1H，H-6)。
实施例2：(11β，20-E)-11-羟基-24-去甲胆(norchola) 4，20(22)-二烯-3-酮
i)使11β-羟基孕酮(80.0g)在干燥的无水乙醇(750ml)和原甲酸三乙酯(100ml)的混合物中的溶液冷却至5℃。加入对甲苯磺酸(1.0g)，再使反应混合物搅拌1h。加入另一份的对甲苯磺酸(0.5g)，再连续搅拌3h。将反应混合物用吡啶(50ml)中和，然后倾入到冰冷的水(10L)中。通过过滤收集所得沉淀物，再在真空下干燥。将该粗产物(90g)在硅胶(500g)上用甲苯/乙酸乙酯1∶1进行色谱层析，得到(11β)-11-羟基-3-乙氧基孕甾烷-3，5-二烯-20-酮(76g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0-89(s，3H，18-Me)，1.21(s，3H.19-Me)，1.31[t，J7，3H，乙氧基的Me)，2.14(s，3H，21-Me)，3.78(q，2H，OCH2)，4.44(m，1H，H-11)，5.07-5.14(m，2H，H-4，H-6)。
ii)在氮气下向叔丁醇钾(6.7g)在干燥的甲苯(150ml)中的混悬液中加入溴化乙基三苯基磷鎓(26.2g)。使该混合物回流1h。加入(11β)-11-羟基-3-乙氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(6.0g)在甲苯(50ml)中的溶液，再使所得混合物回流2h。使反应混合物冷却至室温，加入HCl水溶液(100ml，2N)，再将反应混合物剧烈搅拌15min。将反应混合物用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，再次用水洗涤，再在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯4∶1进行色谱层析，得到(11β，20-E)-11-羟基-24-去甲胆4，20(22)-二烯-3-酮(2.3g)，mp.178.8-180℃(得自乙醚)。[α]D 20＝+132(c 1，二氧杂环己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82(s，3H，18-Me)，1.45(s，3H，19-Me)，1.61，1.62(2xbr.s.各3H，20-和22-Me)，4.36(m，1H，H-11)，5.28(m，1H，22-H)，5.68(d，J2，1H，H-4)。
实施例3：((11β)-20E)-21-氯-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，2- 二烯-3-酮
i)在氮气下向叔丁醇钾(5.1g)在干燥的甲苯(75ml)中的混悬液中加入溴化氯甲基三苯基磷鎓(19.0g)。使该混合物回流1h。加入(11β)-11-羟基-3-乙氧基孕甾烷-3，5-二烯-20-酮(6.0g)(实施例2.i)在甲苯(25ml)中的溶液，再使所得混合物回流2h。使反应混合物冷却至室温。加入HCl水溶液(100ml，2N)，再将反应混合物剧烈搅拌15min。将反应混合物用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，再次用水洗涤，再在真空下浓缩。
将残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯955进行色谱层析，得到纯净的((11β)-20-E)-21-氯-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，2-二烯-3-酮(1.7g)，mp.174.1-176.5℃(得自乙醚)，[α]D20+136(c1，二氧杂环己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 0.87(s，3H，18-Me)，1.45(s，3H，19-Me)，1.81(d，J 1.5，3H，20-Me)，4.38(m，1H，H-11)，5.68(d，J2，1H，H-4)，5.85(五重峰，J1-3，1H22-H)。
实施例4：(6β，11β)-6-氯-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20- 二烯-3-酮和(6α，11β)-6-氯-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯 -3-酮。
i)向(11β)-11-羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5-二烯-20-酮(0.5g)(实施例1.i)在丙酮(10ml)中的冰冷的溶液中在搅拌下加入乙酸钠(0.17g)在水(1.25ml)中的溶液，接着以小份加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.21g)和冰醋酸(0.15ml)。将该混合物在0℃下搅拌2h，用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的庚烷/乙酸乙酯9∶1进行色谱层析。由(6β，11β)-6-氯-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.11g)组成的较小极性的物质，mp.148-150℃(得自乙醚)。[a]D20＝+47(c 0.2，二氧杂环己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 0.91(s，3H，18-Me)，1.73(s，3H，19-Me)，1.77(br，s，3H，20-Me)，4.38(m，1H，H-11)4.72和4.87(m，各1H，＝CH2)，4.74(br.s，IH，6-H)，5.85(br.s，IH，H-4)。
由(6α，11β)-6-氯-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.18g)组成的更大极性的物质，mp.174-177℃(得自乙醚)。[α]D 20＝+78(c 0.2，二氧杂环己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 0.86(s，3H，18-Me)，1.47(s，3H，19-Me)，1.76(br-s，3H，20-Me)，4.38(m，1HI H-11)，4.79(ddd，J2，5.8，13，1H，H-6)，4.73和4.87(m，各1H，＝CH2)，8.30(d，J2，1H，H-4)。
实施例5：(6β，11β)-6-氟-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二 烯-3-酮和(6α，11β)-6-氟-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3- 酮。
在搅拌和室温下向(11β)-11-羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(0.7g)(实施例1.i)在干燥的乙腈(50ml)中的混悬液中加入吡啶七氟二硼酸1-氟吡啶鎓(1-fluoropyridinium pyridineheptafluorodiborate，(0.75g))。使该混合物在室温下搅拌5h，然后与水混合，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩。残余物通过制备型反相HPLC分离，其中使用乙腈/水梯度系统。由此得到(6β，11β)-6-氟-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.04g)。[α]D 20＝+47(c 0.2.二氧杂环己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 0.84(s，3H，18-Me)，1.58(s，3H，19-Me)，1.77(br-s，3H；20-Me)，4.39(m，1H，H-11)，4.74和4.88(m，各1H，＝CH2)，4.98(dt，J 49 & 3，1H 6-H)，5.84(br.d，J4.4，1H，H-4)。
由(6α，11β)-6-氟-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.06g)组成的更大极性的物质。[α]D 20＝+104(c 0.2，二氧杂环己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.87(s，3H，18-Me)，1.44(8，3H，19-Me)，1.76(br.s，3H，20-Me)，4.38(m，1H，H-11)，4.73和4.88(m，各1H，＝CH2)，5.20(dddd，J2，6，12和48，IH，H-6)，6.02(狭窄峰m，1H，H-4)。
实施例6：(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-1，4，20-三烯-3- 酮和(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-1，4，6，20-四-烯-3-酮。
向(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.5g)(实施例1)在1，4-二氧杂环己烷(50ml)中的溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.52g)。使所得混合物回流过夜，冷却至室温，再在真空中浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷中，再在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯8∶2反复进行色谱层析。由此得到纯净的(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-1，4，20-三烯-3-酮(0.15g)。[α]D 20＝+61(c0.2，二氧杂环己烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(s，3H，18-Me)，1.46(s，3H，19-Me)，1.75(br.s，3H，20-Me)，4.38(m，1H，H-11)4，.72和4.87(m，各1H，＝CH2)，6.02(t，J1.6，1H，H-4)，6.27(dd，J1.7，10.1H，H-2)，7.28(d，J10，1H，H-1)。
通过进一步色谱层析分离从母液中获得少量的(11β)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-1，4，6，20-四-烯-3-酮(0.05g)。
实施例7：(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，6，20-三烯-3- 酮
将(11β)-11-羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(1.0g)(实施例1.i)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液加至氯醌在甲醇(6.2ml)、水(0.33ml)、二氯甲烷(2.5ml)、乙酸(0.62ml)和吡啶(0.074ml)的混合物中的混悬液。在室温下使所得混合物搅拌1h。加入氢氧化钠(0.26g)和连二亚硫酸钠(0.26g)在水(10ml)中的溶液，将反应混合物剧烈搅拌15min。将反应混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取，再将合并的萃取物用N氢氧化钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性。浓缩，使产物从溶液中结晶，得到(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，6，20-三烯-3-酮(0.7g)，mp.153-155℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.92(s，3H，18-Me)，1.37(s，3H，19-Me)，1.77(br.s，3H，20-Me)，4.37(m，IH，H-11)，4.74和4.88(m各1H，＝CH2)，5.63(s，1H，H-4)，6.10(dd，J2.3，9.6，IH，H-7)，6.22(dd，J1.9，9.6，1H，H-6)。
实施例8：(6α7α11β)-11-羟基-20-甲基环丙[6，7]孕甾烷 -4，20-二烯-3-酮
在氮气和搅拌下向氢化钠(0.184g，60％，在矿物油中)中干燥的二甲基亚砜(4.2ml)中的混悬液中加入碘化三甲基亚砜鎓(trimethylsulphoxonium iodide，1.0g)在二甲基亚砜(3ml)中的溶液，再稍微冷却。在室温下使所得混合物搅拌1h。搅拌下滴加(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，6，20-三烯-3-酮(0.50g)(实施例7)在二甲基亚砜(3ml)中的溶液。在室温下连续搅拌3天后，将反应混合物用水稀释，用2N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯8∶2进行色谱层析。由此得到纯净的(6α，7α，11β)-11-羟基-20-甲基环丙[6，7]孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.10g)。[α]D 20＝-50.5(c 1.8，二氧六环)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86(s，3H，18-Me)，1.33(s，3H，19-Me)，1-77(br.s，3H，20-Me)，4.31(m，1H，H-11)，4.74和4.88(m，各1H，＝CH2)，5.94(s，1H，H-4)。
实施例9：(11β)-11-羟基-20-羟甲基孕甾烷-4，20-二烯-3- 酮
i)向皮质甾酮(10.4g)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(80ml)、对甲苯磺酸(0.80g)和甲醇(33ml)。在室温下将该混合物搅拌6.5h，然后倾入到含有0.5％(v/v)的吡啶的冰冷的水(1L)中。通过过滤收集所得沉淀物，在真空中干燥，得到粘稠的结晶物质。将其在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯8∶2经色谱纯化，得到纯净的(11β)-11，21-二羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5-二烯-20-酮(4.7g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(s，3H，18-Me)，1.21(s，3H，19-Me)，3.58(s，3H，OMe)，4.20(m，2H，CH2O)，4.44(m，1H，H-11)5.09-5.16(m，2H，H-4，H-6)。
ii)在氮气下向叔丁醇钾(5.5g)在干燥的甲苯(100ml)中的混悬液中加入甲基三苯基鏻溴化物(20.0g)。使该混合物回流1h。加入(11β)-11，21-二羟基-3-甲氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(3.3g)在甲苯(15ml)的溶液，使所得混合物回流2h。将反应混合物冷却，用水(3×30ml)洗涤，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的甲苯/乙酸乙酯8∶2经色谱纯化，得到纯净的(11β)-3-甲氧基-20-羟甲基孕甾烷-3，5，20-三烯-11-醇(1.6g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86(s，3H，18-Me)，1.21(s，3H，19-Me)，3.58(s，3H，OMe)，4.09(m，2H，CH2O)，4.39(m，1H H11)，4.98和5.21(m，各1H，＝CH2)，5.09-5.16(m，2H，H-4，H-6)。
iii)使(11β)-3-甲氧基-20-羟甲基孕甾烷-3，5，20-三烯-11-醇(1.6g)溶解于丙酮(40ml)中，冷却至0℃。加入2N HCl水溶液(1.0ml)，将所得溶液搅拌30min。将反应混合物用吡啶中和，再倾入到冰冷的水(300ml)中。通过过滤收集沉淀物，干燥，用乙醚研碎，得到纯净的(11β)-11-羟基-20-羟甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(1.14g)。[α]D 20＝+1.48[c 0.4，二氧杂环己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(s，3H，18-Me)，1.45(s，3H，19-Me)，4.07(m，2H，CH2O)，4.37(m，1H，H-11)，4.98和5.22(m，各1H，＝CH2)，5.68(d，J2，1H，H-4)。
实施例10：(11β)-20-[(乙酰基氧基)甲基]-11-羟基孕甾烷 -4，20-二烯-3-酮
在室温下将乙酸酐(0.70ml)在搅拌下滴加至(11β)-11-羟基-20-羟甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.33g)(实施例9)在干燥的吡啶(1.6ml)中的溶液中。在室温下将所得溶液搅拌16h，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的萃取物用水洗涤，接着用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，再从二异丙基醚中结晶，得到纯净的(11β)-20-[(乙酰基氧基)甲基]-11-羟基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.10g)。[a]D 20＝+1.36(c 0.1，二氧杂环己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：60.89(5，3H，18-Me)，1.46(s，3H，19-Me)，2.70(s，3H，乙酰基)，4.37(rn，IH，H-II)4，.51(m，2H，CHZO)，5.02和5.19(m，各1H，＝CHS，5.68(d，J2，IH，H-4)。
实施例11：(11β)-20-[(氯)甲基]-羟基孕甾烷-4，20-二烯-3- 酮
在室温下向(11β)-11-羟基-20-羟甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.33g)(实施例9)在干燥的吡啶(4ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.06g)。在室温下将所得溶液搅拌16h，用水(40ml)稀释，用2N盐酸水溶液(10.0ml)酸化，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的甲苯/乙酸乙酯8∶2经色谱纯化，得到纯净的(11β)-20-[(氯)甲基]-羟基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(0.055g)。[α]D 20＝+1.09(c 0.1，二氧杂环己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(s，3H，18-Me)，1.45(s，3H，19-Me)，4.06{s，2H，CH2Cl)，4.38(m，1H，H-11)，5.07和5.32(m，各1H，＝CH2)，5.69(d，J2，1H H-4)。
实施例12：(6β，11β)-6-氯-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3- 酮
通过类似于实施例4所述的操作法，将(11β)-20-[(氯)甲基]-羟基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮-3-甲氧基孕甾烷-3，5-二烯-11-醇转化成(6α，11β)-6-氯-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮和(6β，11β)-6-氯-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮。
实施例13：(6β，11β)-6-氟-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮
通过类似于实施例5所述的操作法，将(11β)-3-甲氧基孕甾烷-3，5-二烯-11-醇转化成(6α，11β)-6-氟-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮和(6β，11β)-6-氟-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮。
实施例14：(11β)-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮和(11β)-11- 羟基孕甾烷-1，4，6-三烯-3-酮
通过类似于实施例6所述的操作法，将(11β)-11-羟基孕甾烷-4-烯-3-酮转化成(11β)-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮和(11β)-11-羟基孕甾烷-1，4，6-三烯-3-酮。
实施例15：(11β)-11-羟基孕甾烷-4，6-二烯-3-酮
通过类似于实施例7所述的操作法，将(11β)-11-羟基孕甾烷-4-烯-3-酮转化成(11β)-11-羟基孕甾烷-4，6-二烯-3-酮。
实施例16：(11β)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，6，17(20)-三烯 -3-酮
化合物2
i)在氮气下向11β-羟基孕甾烷-4-烯-3-酮(1，图5)(5g)在干燥的乙醇(203mL)和原甲酸三乙酯(4.41mL)的混合物中的溶液中加入对甲苯磺酸(92mg)，搅拌2h。加入另一份的对甲苯磺酸(92mg)，连续搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，再用水和盐水洗涤。使有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到(11β)-11-羟基-3-乙氧基孕甾烷-3，5-二烯-20-酮(2)(5.4g)。
化合物3
ii)向在氮气下叔丁醇钾(3.48g)在干燥的甲苯(150mL)中的混悬液中加入甲基三苯基鏻溴化物(15.3g)。使反应混合物回流1h。加入(11β)-11-羟基-3-乙氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(2)(5.4g)在甲苯(60mL)中的溶液，使所得混合物回流另外2h。使反应混合物冷却至0℃，加入水，将反应混合物剧烈搅拌15min，然后用乙酸乙酯萃取，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在真空中浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷中，并滴加至冷却的(0℃)庚烷中。在真空下浓缩之后，氧化三苯膦(triphenylphosphineoxide)的结晶开始。将滤液在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的庚烷/乙酸乙酯9∶1进行色谱层析，得到纯净的3(3.26g)。
化合物4
iii)向化合物3(3.26g)在四氢呋喃(7.1mL)和吡啶(0.1mL)的溶液中加入氯醌(2.29g)在乙醇(16.1mL)和水(1.94mL)的混合物中的混悬液。在室温下使反应混合物搅拌2h。加入碳酸氢钠水溶液，将反应混合物剧烈搅拌15min。将反应混合物用二氯甲烷萃取，再用碳酸氢钠水溶液(3x)、盐水洗涤，在真空中浓缩。将该粗产物在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的庚烷/乙酸乙酯8∶2进行色谱层析，得到化合物4(1.99g)。
(11β)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，6，17(20)-三烯-3-酮
iv)使化合物4(图5)(1.99g)在丙酮(100mL)和盐酸(10.2mL，6M)中的溶液回流6h，接着在室温下搅拌过夜。冷却至室温后，通过倾入冰冷的碳酸氢钠水溶液将该反应混合物中和。将所得混合物用乙酸乙酯、水和盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。使用硅胶进行色谱层析(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)，得到需要的(11β)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，6，17(20)-三烯-3-酮(5)(1.04g)。1H NMR(CDCl3)：δ1.07-1.55(m，5H)，1.16(s，3H)，1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，1.69(s，3H)，1.70-1.95(m，3H)，2.18-2.46(m，4H)，2.58-2.72(m，2H)4.37-4.41(m，1H)5.63(s，1H)，6.10-6.14(dd，1H)，6.26-6.30(dd，1H)。
实施例17：(7α，11β)-7-(乙酰硫基)-11-羟基-20-甲基-孕甾 烷-4，17(20)-二烯-3-酮
v)在氮气下向化合物5(图5)(1.04g)在干燥的四氢呋喃(208mL)中的溶液中加入硫羟乙酸(728μL)，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(208μL)。在室温下将反应搅拌3天。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，再在真空中浓缩。将该残余物进行色谱层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，8∶2)，接着从二氯甲烷/庚烷中结晶，其得到需要的纯(7α，11β)-7-(乙酰硫基)-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，17(20)-二烯-3-酮(6)(250mg)。1H NMR(CDCl3)：δ1.00-1.09(m，2H)，1.12(s，3H)，1.22-1.41(m，2H)，1.50(s，3H)，1.57(s，3H)，1.70(st，3H)，1.71-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.21-2.55(m，8H)，2.33(s，3H)，2.90-2.97(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，5.64(sd，1H)。
实施例18：11β-11-羟基-7α-甲基-孕甾烷-1，4-烯-3-酮
11β-11-羟基-7α-甲基-孕甾烷-1，4-烯-3-酮是根据图6所示反应流程进行合成的。
i)在氮气下向(11α)-11-羟基孕甾烷-4-烯-3-酮(1，图6)(10.58g)在干燥的无水乙醇(423ml)和原甲酸三乙酯(9.31ml)的混合物中的溶液中加入对甲苯磺酸(201mg)，在室温下搅拌过夜。将反应用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，再用水和盐水洗涤。使有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗的(11α)-11-羟基-3-乙氧基孕甾烷-3，5，-二烯-20-酮(2)(13.4g)。
化合物3
ii)向化合物2(3.84g)在无水乙醇(30ml)和三乙胺(16ml)中的溶液中加入水合肼(5.2ml)。使反应混合物回流1.5h，再倾入到冰水中，用乙酸乙酯、水和盐水萃取。使有机层经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用含有0.1％(v/v)的三乙胺的甲苯/乙酸乙酯9∶1纯化，得到化合物13(2.75g)。
化合物4
iii)在室温和氮气下使化合物3(2.72g)溶解于THF(181ml)和三乙胺(77.9ml)中。滴加碘(4.87g)在四氢呋喃(41ml)中的溶液，在室温下使之搅拌1h。将反应混合物通过添加硫代硫酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯8∶2纯化，得到14(1.39)。
化合物5
iv)在氮气下-78℃下向化合物4(1.3g)在四氢呋喃中的溶液滴加正丁基锂(4.37ml，1.6M)。在1h内使反应混合物温热至室温，在此温度下搅拌30min。冷却至0℃后，加入氯化铵水溶液，搅拌15min。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，再用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到化合物5(1.3g)。
化合物6
v)将化合物5(1.3g)溶解于丙酮(88ml)中，在氮气下加入盐酸(2.1ml，2.0M)，在室温下使之搅拌1h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，再用水和盐水洗涤。使有机层经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯7∶3纯化，得到化合物6(500mg)。
化合物7
vi)向化合物16(25mg)在无水EtOH中的溶液中加入Wilkinson氏催化剂((PPh3)3RhCl，10mg)。在大气压和室温下使该混合物氢化6h。将该混合物用非晶硅石(decalite)过滤，然后在真空下浓缩。将残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯6∶4纯化，得到化合物7(22mg)。
化合物8
vii)将Jones试剂(6ml)加至17(6g)在丙酮(12ml)中的冷却溶液中，保持反应温度低于15℃。搅拌15min之后，使反应以标准方式处理(用异丙醇破坏过量试剂，过滤除去铬盐)。使该粗制混合物通过短硅胶柱，得到2.7g的结晶化合物8。
化合物9
viii)向在无水二氧杂环己烷(100mL)中的化合物18(10g)中加入DDQ(8.67g)。使HCl气体鼓泡通过该溶液，直到出现过量，然后搅拌20min。通过过滤从反应中除去DDHQ，再将该二氧杂环己烷溶液倾入到水(100ml)中，得到固体，将其过滤，洗涤，直到几乎呈中性。将该固体溶解于乙酸乙酯中，再用碳酸盐中和(NB.：使用二氯甲烷以溶解该固体，导致形成乳液)。有机层经硫酸钠干燥，除去溶剂。将该残余物溶解于二氯甲烷中，再通过短氧化铝柱以除去剩余的DDQ。硅胶色谱层析，洗脱液为甲苯/乙酸乙酯1∶1，得到7g的Δ4，6-衍生物9。
化合物11
ix)使甲基溴化镁(75ml，0.6M)在冰浴中冷却，在保持温度低于15℃下加入乙酸铜(1.13g)。使温度低于0℃，同时滴加在无水THF(40ml)中的该Δ4，6-衍生物。一旦添加完毕，将反应搅拌10min，然后倾入到含有氯化铵的水(1000ml)中。将产物萃取到EtOAc中，干燥，然后蒸发至干燥，得到化合物10。
将粗制的10溶解于甲醇(20ml)中，加入KOH水溶液(1ml，10N)。45分钟之后，经TLC检测反应完毕。用乙酸中和该苛性碱。除去MeOH，得到树胶状物，使其溶解于EtOAc中，再用水洗涤，除去溶剂为6.8g。使产物通过硅胶色谱层析(甲苯至甲苯/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到4.39的化合物11。
化合物12
x)将化合物21(5g)、乙二醇(10mL)、原甲酸三乙酯(5ml)和PTSA(0.25g)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液在回流下加热。1h之后，反应仍然未完全，为此加入另外的2.5ml原甲酸三乙酯，15min以后未剩余起始物质。冷却之后，使该溶液用吡啶中和。除去二氯甲烷，加入EtOAc和水的混合物。使有机层干燥，然后蒸发至干燥，得到5.1g的化合物12。
化合物13
xi)将酮12(4.1g)溶解于MeOH(10ml)和THF(10ml)中，分批加入NaBH4，升高溶液的温度直到回流。30min之后反应完全。用AcOH破坏过量的硼氢化物，然后除去溶剂。将该残余物在水和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层，然后蒸发至干燥，得到红色树胶状的13(3.1g)。
化合物14
xii)使缩酮23(5g)在MeOH(20ml)和HCl水溶液(1ml，2N)中的溶液放置过夜。加入乙酸钠，除去MeOH，将该残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤。该酮通过硅胶色谱层析(甲苯--＞甲苯/EtOAc 2∶1)纯化，得到2.1g的化合物14。
化合物15
xiii)使化合物14(2.4g)、DMAP(120mg)和乙酸酐(1.2ml)在吡啶(4.8ml)中放置过夜。将反应混合物倾至冰中。当冰融化时，使该混合物通过脱脂棉塞过滤，再将收集的树胶状物溶解于EtOAc中，然后用水、2N HCl、水，Na2CO3水溶液然后用水洗涤。除去溶剂，得到化合物15为黄色树胶状物(2.6g)。
化合物16
xiv)使化合物15(2.6g)、DDQ(1.74g)和乙酸(3ml)在甲苯(30ml)中回流加热2.5h。过滤DDHQ，再将滤液用水然后用碳酸盐水溶液洗涤。分离出有机层，干燥，然后蒸发至干燥。将该树胶状物溶解于二氯甲烷中，通过短氧化铝柱，然后在硅胶上(甲苯/EtOAc 1∶1)纯化，得到1.5g的化合物16。
11β-11-羟基-7α-甲基-孕甾烷-1，4-烯-3-酮(17)
使11β-乙酸盐，16(1.5g)在KOH水溶液(6ml 10N)和甲醇(30ml)中在回流下加热1.5h。冷却之后，将反应用AcOH中和，然后倾入到水中。使所得固体过滤，再溶解于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，再蒸发至干燥，粗产物的重量为1.1g。使该产物从MeOH中结晶，得到0.8g的11β-11-羟基-7α-甲基-孕甾烷-1，4-烯-3-酮(17)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.74-0.78(d，3H)，0.85-0.90(t，3H)，0.87(s，3H)，0.97-1.45(m，10H)，1.48(s，3H)，1.61-1.73(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，2.05-2.23(m，3H)，2.79-2.85(m，1H)，4.38-4.42(m，1H)，5.99(st，1H)6.24-6.29(dd，1H)，7.28-7.33(d，1H)。
实施例19：(11β)-11-羟基孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮
化合物3
i)向化合物2(图7；从化合物1如实施例16所述制备)(820mg)在EtOH(6.2mL)和Et3N(3.4mL)中的搅拌的溶液中加入水合肼(1.11mL)，加热至回流温度。4小时后，将反应混合物倾入到H2O中，将产物萃取到EtOAc中。有机物用H2O和盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，在真空下浓缩，得到化合物3(769mg，90％)。该产物未经进一步纯化即被使用。
化合物4
ii)向化合物3(569mg，1.53mmol)在THF(38mL)和Et3N(16.3mL)中的搅拌的溶液中滴加碘(1.02g)在THF(8.6mL)中的溶液。在室温下使反应混合物搅拌1.5小时。然后将反应混合物倾入到饱和Na2SO3水溶液中，将产物萃取到EtOAc中。将该有机物用盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩。将粗产物在硅胶上纯化，得到化合物4(554mg，77％)。
化合物5
iii)向化合物4(174mg，0.37mmol)在叔-BuOH(7mL)中的搅拌的溶液中加入KO tBu(620mg)。使反应加热至回流温度，搅拌过夜。然后将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中。将产物萃取到EtOAc中。将该有机物用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩，得到化合物5(93mg，73％，粗品)，其未经进一步纯化即被使用。
化合物6
iv)向5(93mg)在丙酮(8.6mL)中的搅拌的溶液中加入2N HCl(151μl)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中，将产物萃取到EtOAc中。将产物在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc，7∶3)，接着通过制备型HPLC分离(乙腈/水60-100％，在30min内)，得到(11β)-11-羟基孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮(6)(图7)(7.8mg，9％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.90-1.09(m，3H)，1.10(s，3H)，1.33-1.41(m，2H)，1.46(s，3H)，1.71-2.54(m，14H)，4.38-4.42(m，1H)，5.68(sd，1H)。
实施例20：(11β，17Z)-11-羟基孕甾烷-4，17(20)-二烯-3-酮
化合物3
i)在氮气下向叔丁醇钾(100mg)在干燥的甲苯(3mL)中的混悬液中加入乙基三苯基鏻溴化物(370mg)(图8)。然后使反应混合物回流1h。加入化合物2(50mg，从(11β)-11-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮(1)根据例如实施例16所述的一般操作法制备)在甲苯(1mL)中的溶液。使所得反应混合物回流另外1小时。使反应混合物冷却至室温，倾入到水中。将产物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 95∶5，含有0.1％(v/v)Et3N)，得到化合物3(18mg，35％)。
化合物4
ii)向化合物3(18mg，0.053mmol)在丙酮(2mL)中的搅拌的溶液中加入HCl(2N，53μl)。在室温下搅拌1小时后，将反应倾入到饱和NaHCO3溶液中，将产物萃取到EtOAc中。将产物在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc，7∶3)，接着通过制备型HPLC分离(乙腈/水30-100％，在45min内)，得到(11β，17Z)-11-羟基孕甾烷-4，17(20)-二烯-3-酮(4)(7mg，42％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.98-1.18(m，3H)，1.16(s，3H)，1.28-1.40(m，1H)，1.45(s，3H)，1.62-2.54(m，16H)，4.38-4.42(m，1H)5.06-5.14(m，1H)，5.68(sd，1H)。
体外实施例
实施例21：与盐皮质激素受体(MR)的体外结合
与盐皮质激素受体(MR)的体外结合基本上如文献(C.E.Gomez-Sanchez and E.P.Gomez-Sanchez，Endocrinology 113(1983)1004-1009；Z.S.Krozowski and J.W.Funder，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80(1983)6056-；J.H.M.H.Reul and E.R.de Kloet，Endocrinology 117(1985)2505-2511；K.E.Sheppard and J.W.Funder，J.Steroid Biochem.28(1987)737-742)所报道的进行。
使雄性Wistar大鼠切除肾上腺，存活3天后灌注冷盐水。迅速分别切下肾和海马，匀浆。通过离心分离制备细胞液级分(cylosolicfraction)。为了MR结合研究，将等份的细胞液与氚标记的醛固酮(1nM)孵育。
加入未标记的RU 28362(10nM，一种特异性GR结合子)，以使糖皮质激素受体饱和。加入溶解于DMF中并用水稀释得到所需浓度的待测化合物使呈逐渐增加的浓度范围(1.0-1000nM)，再使其孵育3h。通过添加葡聚糖包裹的炭悬浮液来结束孵育，接着离心分离。针对未结合的标记的配体用闪烁计数器分析上清液。通过添加过量未标记的醛固酮来分析非特异性结合。置换50％醛固酮的测试化合物的浓度(IC50)见表2。
表2：
化合物 盐皮质激素受体拮抗剂活性IC50(nM)
醛固酮 4
皮质甾酮 5
螺内酯 6
(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(合成实施例1) 0.44
(11β)-11-羟基孕甾烷-1，4-二烯-3-酮(合成实施例14) 0.12
(所给数据是针对海马的细胞液)：
体内实施例
实施例22：(11β-11-羟基-20-甲基-孕甾烷-4，20-二烯-3-酮的体内抗-盐皮质激素活性
在试验的第4天将雄性大鼠(重约100g)切除肾上腺。在第5天，在08.00h治疗组给予单次口服剂量的32mg/kg的(11β)-11-羟基-20-甲基孕甾烷-4，20-二烯-3-酮(实施例1制备的化合物)，接着在09.00h给予单次剂量的醛固酮(2pg/kg/sc)。对照组仅在09.00h给予单次剂量的醛固酮(2pg/kg/sc)。由2h期间收集尿，并测定电解质排泄(Na+/K+比)。结果显示于图9。其中图9A显示了对照组的结果，而图9B显示了试验组的结果。纵轴为尿中的Na+/K+比，每一棒表示4个时间点之一后收集的尿样的结果：基线(其为当夜产生的尿)以及来自醛固酮注射之后0-2、2-4和4-6小时的级分1、2和3。

Claims (18)

1.用于治疗应用的具有类固醇骨架和在该类固醇骨架的A和B环上具有取代特征的盐皮质激素受体拮抗作用有效的化合物，并且该类固醇骨架的环C和D其上具有根据式I的取代基
Figure A2007800523830002C1
其中：
R1是-OH或＝O；
R2是(C1-3)烷基或(C2-3)烯基；
R3选自：
Figure A2007800523830002C2
其中最底下的碳为D环的碳17，
R3a是H、卤素、单环芳基，或者是任选被羟基、卤素、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的(C1-5)烷基；
R3b是H、(C1-3)烷基或卤素；以及
R3c是H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基；
R4是H或(C1-6)烷基；
R5是H或者R4和R5一起是-CH2-，作为环丙基的一部分；
在每种情况下独立地是单键或者双键，但是为环丙基的一部分时是单键。
或其药学可接受的盐、酯或醚。
2.根据权利要求1的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其是式III化合物
Figure A2007800523830003C1
其中：
R1是-OH或＝O；
R2是(C1-3)烷基或(C2-3)烯基；
R3选自：
其中最底下的碳为D环的碳17
并且其中：
R3a是H、卤素、单环芳基，或者是任选被羟基、卤素、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的(C1-5)烷基；
R3b是H、(C1-3)烷基或卤素；以及
R3c是H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C1-6)炔基；
R4是H或(C1-6)烷基；
R5是H或者R4和R5一起是-CH2-，作为15，16-环丙基的一部分；
R6是H、-CN、(C1-6)烷基、羧基(C1-4)烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-4)烷基(C1-5)烷硫基或(C1-5)酰硫基；
R7是H或卤素，或者R6和R7一起是-CH2-，作为6，7环丙基的一部分，或者R6和R7一起形成双键的第二根键；
R8是H或卤素，或者R1和R8一起形成双键的第二根键；
R9是H或(C1-4)烷基；和
Figure A2007800523830004C1
在每种情况下独立地是单键或者双键，但是为环丙基的一部分时是单键，
或其药学可接受的酯或醚以用于治疗。
3.根据权利要求1或2任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R1是-OH。
4.根据权利要求1至3任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R2是甲基或乙基。
5.根据权利要求1至4任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R3a是甲基或乙基，其任选被卤素、甲氧基或(C1-3)酰氧基取代。
6.根据权利要求1至4任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R3a是甲基或乙基。
7.根据权利要求1至6任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R3b是H或甲基。
8.根据权利要求1至7任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R3c是H。
9.根据权利要求1至7任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R3是式IIa。
10.根据权利要求1至9任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R4是甲基或乙基。
11.根据权利要求1至10任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R6是H、-CN、(C1-4)烷基、羧基、-C(＝O)OCH3、(C1-5)酰硫基。
12.根据权利要求1至10任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R6是H、甲基、乙基、丙基、羧基、-C(＝O)OCH3或-S(C＝O)CH3。
13.根据权利要求1至10任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R6是H、甲基或-S(C＝O)CH3。
14.根据前述权利要求任一项的用于应用的化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其中R9是甲基。
15.具有类固醇骨架和在该类固醇骨架的A和B环上具有取代特征的盐皮质激素受体拮抗作用有效的式I化合物，并且该类固醇骨架的环C和D其上具有根据式I的取代基
Figure A2007800523830005C1
其中：
R1是-OH或＝O；
R2是(C1-3)烷基或(C2-3)烯基；
R3选自：
Figure A2007800523830005C2
其中最底下的碳为D环的碳17
R3a是H、卤素、单环芳基，或者是任选被羟基、卤素、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的(C1-5)烷基；
R3b是H、(C1-3)烷基或卤素；以及
R3c是H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C1-6)炔基；
R4是H或(C1-6)烷基；
R5是H或者R4和R5一起是-CH2-，作为15，16-环丙基的一部分；
或其药学可接受的盐、酯或醚；
条件是排除(11β)-11-羟基-孕甾烷-4-烯-3-酮、(11β-20S)-11，21-二羟基-20-甲基孕甾烷-4-烯-3-酮和(11β-20S)-11，21-二羟基-20-甲基-孕甾烷-1，4-二烯-3-酮。
16根据权利要求15的式1化合物或其药学可接受的盐、酯或醚，其为式III化合物
Figure A2007800523830006C1
其中：
R1是-OH或＝O；
R2是(C1-3)烷基或(C2-3)烯基；
R3选自：
Figure A2007800523830006C2
其中最底下的碳为D环的碳17
并且其中：
R3a是H、卤素、单环芳基，或者是任选被羟基、卤素、(C1-6)烷氧基或(C1-6)酰氧基取代的(C1-5)烷基；
R3b是H、(C1-3)烷基或卤素；以及
R3c是H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C1-6)炔基；
R4是H或(C1-6)烷基；
R5是H或者R4和R5一起是-CH2-，作为15，16-环丙基的一部分；
R6是H、-CN、(C1-6)烷基、羧基(C1-4)烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-4)烷基(C1-5)烷硫基或(C1-5)酰硫基；
R7是H或卤素，或者R6和R7一起是-CH2-，作为6，7-环丙基的一部分，或者R6和R7一起形成双键的第二根键；
R8是H或卤素，或者R1和R8一起形成双键的第二根键；
R9是H或(C1-4)烷基；和
Figure A2007800523830007C1
在每种情况下独立地是单键或者双键，但是为环丙基的一部分时是单键；
或其药学可接受的酯或醚；
条件是排除(11β)-11-羟基-孕甾烷-4-烯-3-酮、(11β-20S)-11，21-二羟基-20-甲基孕甾烷-4-烯-3-酮和(11β-20S)-11，21-二羟基-20-甲基-孕甾烷-1，4-二烯-3-酮。
17.化合物或其药学可接受的盐、酯或醚在制备用于治疗与盐皮质激素受体相关的病症的医药中的用途，其中该化合物具有类固醇骨架和在该类固醇骨架的A和B环上具有取代特征，对盐皮质激素受体拮抗作用有效，并且该类固醇骨架的环C和D其上具有根据权利要求1的式I的取代基。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1的式I化合物或其药学可接受的盐、酯或醚。
19.治疗与盐皮质激素受体相关的病症的方法，该方法包括给有需要的患者施用药学有效量的权利要求14的式I化合物或其药学可接受的盐、酯或醚。
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