DE1930982A1

DE1930982A1 - Neue Halogenpregnadiene und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1930982A1
Application number: DE19691930982
Authority: DE
Inventors: Anner Dr Georg; Ehmann Dr Ludwig
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-06-28
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-08
Also published as: DE1930982B2; IE33379B1; AT298689B; IL32449A; FI47181B; NO131346C; NO131346B; FR2014352A1; NL6909943A; GB1245293A; US3641070A; DE1930982C3; FI47181C; PL80110B1; SE362642B; CH538464A; AT297952B; DK128897B; IE33379L; BE735255A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Gase 6497/E

Deutschland

Neue Halogenpregnadlene und ein Verfahren zu ". -■ deren Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue, in 2-Stellung durch Chlor-substituierte Steroide der Pregnan-,reihe der allgemeinen Formel

(I)

woriir R-, -Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, Rp Wasserstoff-oder .eine α-.oder ß-ständige. "Methyl ■-■ gruppe, R^, eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere eine mit einer niederen Alkancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe und Rj, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten, X und Y je für ein Halogenatoni stehen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen , alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren,. Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder TrI-methylesslgsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie " β-Trime'thyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Cpypryl-j Pelargon-, Caprin-s Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure^ der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylrnethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Gyclopentyläthancarbonsäure, Gyclohexyläthanearbonsäure, der Gyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsauren oder -pröpionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bern-\ steinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-feert. -Butyl-furan-2-carbonsäure, ^-Broni.-furan-S-carbonsäure, • der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von SuIfon-

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säuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben· genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sieh von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Aethyl· alkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen von Cycloalkanolen, wie Cyclopentane! oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, wie α-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Unter Halogenatomen sind Bromatome, in erster Linie aber Chlor- und Fluoratome zu verstehen^

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine lokale antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, in Dosen von 0,001 bis 0,1 mg lokal im Fremdkörpergranulom-Test zeigt.. Die neuen Verbindungen können daher als lokale anti-inflammatorische Mittel Verwendung finden· Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von phärmakOlogisch wirksamen Verbindungen. '90 988 2/16 97

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen obiger Formel, worin R, Wasserstoff oder ein .Fluoratom, Rg ..eine" a-Me-thylgruppe, R- Wasserstoff oder der Rest einer niederen /

. Alkankarbonsäure, R₁, eine freie, veresterte oder mit einem niederen Alkanol, Tetrahydrofuranol oder Tetrahydropyranol verätherte Hydroxylgruppe und X ein Chloratom und Y für ein Chlor oder Fluoratom stehen,, und in allererster Linie das 6a~Flupr-2_i9a,llß-trichlor-iea-methyl-lYa-hydroxy-Slacetoxy-3i2Q-dioxo-pregna-l,4-dienj und das 2,9c,Hß-Trichlor-loa-methyl-lTa-hydroxy-^l-acetoxy^SO-dioxo-

■"■ pregna-1,4-dien, die beispielsweise an der Ratte bei lokaler Gabe in einer Dosis von 0,003 bis 0,01 mg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweisen.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel

co

to co co

.worin

(II)

und R₂, die obgenannten Bedeutungen besitzen, \

an sich bekannter Weise mit einer positiv geladenes Halogen

abgebenden Verbindung in Gegenwart, von Halogen-Anionen- umsetzt oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin H,, fU, R-,, Ru, X und Y die obg-enannten. Bedeutungen besitzen. Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert und/oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt.

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■·■■ ■■; - ■.-.■ ν ν; ν - 6_ . ■:■■■- _; ■■■■ ■ ; . --■■■■ -, ■

Als ein positiv geladenes Halogen abgebende Verbindungen verwendet man insbesondere ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid, wie N-Brom- oder N-Chlor-succinimid oder -phthalimid, N-Brom- oder N-Chlor-aeetamid, N-Chlor^ Oder N-Brom-toluoisulfosäureamid. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Halogen-Anionen, wie Chlor-, Brom- oder _fc Fluor-Anionen, insbesondere in Farm der entsprechenden Alkali-, in erster Linie Kalium- oder Lithjun-Halogenide oder der ent-

sprechenden Halogenwasserstoffsäuren. Das positiv geladene Halogen kann dabei verschieden sein vom. Halogen-A-h.ion. Die Reaktion v/ird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z.B. Essig-, Diäthylessig-, Propion- oder Buttersäure, einem Aether^ v;ie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem halogenierten Kohlerivrasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform,- oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel vorgenommen.

Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäss Methode.. b.)V-"erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in; einem inerten Lösungsmittel, wie &.B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.

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Verfahrensgemäss werdenj wenn erwünscht, die freien ■ Hydroxygruppen in I7- und 21-Stellung verestert. Es können sowohl 17cc- oder 21-Monoester als auch 17α*21-Diester hergestellt werden. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktioneilen Carbonsäurederivaten,, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Sauren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid; z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.

. _ts

/■

009 882/168

8ADORIGfNAt

Eine freie Hydroxygruppe in 17a-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv !verestert werden. Man stellt^sz.B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydride wie z.B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen SuIfonsäure, wie z.B.

p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, die 17a,21-Diester her und verseift hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder A ethanol-.

17a-Monoester können auch auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der Formel (I), die in 17a- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR"),, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, cyclische 17a,21-Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17a-Monoester er- · halten wird.

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Verfahrensgemäss wird, wenn erwünscht, eine . freie Hydroxygruppe in 21-Stellung in an sich bekannter -Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der oben genannten Alkohole veräthert. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyrän in einem an der Reatkion sich*nicht beteiligenden Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydropyranyläther.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formel II könrien-z-.B. gemäss unserer Patentan-. 'mela\xn&-&.IHiMfilSuhOl/Slhergestellt werden.

Die Erfindung-betrifftauch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei dem ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung .betrifft auch die^: Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur. Anwendung in : der Human- oder Veterinärmedizin, welche, die neuenj oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enteräle, z,B^; orale, parenterale oder topical© Gabe

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_ 10 -

geeignet sind» Pur die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,"Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate

»können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder - - "^Λ ' "■ ': - ■"■:". "■■ - .■■■■-■■■"'■. . "■■'"' - - -Kapseini oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen., Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen, können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen

"Die Erfine|un§ wird in den folgenden Beispielen nähet bjeschpieben. Die Temperaturen sind in QeIsiusgraijen ■;.': angegeben"■.'■ _. -'^yv;; -■■■,; ·..-., yy;.. ■; ~\ ; ^v --y. ■-■■■:./ .- _r- .V: ;; -:.."-;

909 80 27189

Beispiel .1:

12i9 & A^ij*^J.^

17a-h5^droxy-21-acetoxy-3_i 20-diöxp-pregnatrien sowie 55 S fein pulverisiertes Lithiumchlorid werden nacheinander unter Rühren mit leichtem Erwärmen auf 30-40° in 440 ml Eisessig gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff mittels Eiswasser auf 1-3° ab und fügt auf einmal 5,28 g N-Chlor-succinimid, sodann 13,8 ml einer Lösung von 70 g Chlorwasserstoff in 700 ml Tetrahydrofuran zu. Das Küklbad wird entfernt und man rührt noch 2-3 Stunden unter Stickstoff bei langsam bis gegen 25 ansteigender Innentemperatur, wobei das nicht Umgesetzte N-Ghlor-sucainimid successivein Lösung geht. Die klare, leicht gelbliche Reaktionslösung, die darnach noch überschüssiges N-Chl.or-succinimid anzeigt, wird auf 3 1 Eiswasser ausgetragen» Man extrahiert dreimal mit je 30Ö ml Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriümbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser* Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet-₃ filtriert und im Vakuum eingedampft* Zur Reinigung löst man das erhaltene kristalline Rohprodukt (17,0 g) in Methylenchlorid, filtriert durch 730 g Si11cage1 und eluiert ■ weiter mit Methylenchlorid. Die Mittelfrp,ktion wird nach Zusatz von Aether konzentriert, wobei 6,0 g Δ ' -βα-Fluor-

809882/1^97 .

2,9^a, Ilß-trichior-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-3,20- V .

dioxo-pregnadien vom F. (247°) 248-249°(nach Zersetzung).

ο -

resultieren, [ac = + IO3⁰ + 1° (c = I,l8l % in Dioxän).

λ (Feinsprit) 246 πιμ (£ = 15700).

max

Die Mutterlauge liefert beim Aufarbeiten noch weitere Mengen desselben Produktes.

_; . Beispiel 2: _ .

2,60 g Δ¹' -6α-Ι
17a-hydroxy-21-acetoxy-3,^O-dioxo-pregnadien werden in 200 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Ahschliessend kühlt man die erhaltene Lösung , unter Stickstoff auf 1-3° ab und lässt sodann innerhalb , von 3O-60 Minuten eine Auflösung von 0,50 g Natriumbikarbonat in 10 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 1-3 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive 'kristallisiert .Man '· ■ .;'" kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatogräphie auf SiliQ:agel mit Toluol-Essigester 1:1· als Laufmittel. Nach einer Verseifungsdauer von IO-I5 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. In diesem Moment' wird das Reaktionsgemisch auf I5OO ml Wasser ausgetragen. Man.extrahiert mehr-Y-" mais mit 'Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander '

V--wiederholt mit Wasser,,., trocknet diese über Natriumsulfat, ' 909882/1697 Y

filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute · an kristallinem Rohprodukt beträgt 2,4 g, das zwischen 232-233° schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchromatographisch • rain:..(Silioage.!',:.. Toluol.·Essigester 1-:1).· Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus

1 4 Methanol, wobei zunächst 1,0 g Δ ' i6a-Fluor-2,9a,llßtrichlor-loa-methyl-lYa, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom

Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren vielt ere Mengen desselben Produkts. , ■.

P. (231°) 232-233° resultieren.

Beispiel

1,3 ^ml Trimethylessigsaureehlorld werden unter

Rühren in Stickstoffatmosphäre in 25 ml reinem, trockenem

n L

" 1

Pyridiri bei 0° gelöst. Zur erhaltenen klaren, farblosen Lösung lässt man innerhalb 5 Minuten eine Auflösung yon 1,O 6a-Pluor-2,-9a, llß-trichlor-l6a-methyl-17a, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien in 15 ml reinem, trockenem Pyridin unter stetem Rühren bei 0° in Stickstoffatmosphäre zerfHessen. Die Reaktionslösung wird 8-12 Stunden bei 0° unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Reaktionsdauer lässt sich im Reaktionsgemisch mittels Dünnsehichtchromatographie [SiIic:agel, Toluol -Essigester lsi] kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen. Die Reaktionslösung wird nun auf Eiswasser ausgetragen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man exfcra-

^; IOfit2/1ES7 - .. ■'. ■ ■ . ■-■.■■..

hiert die_ Reaktionsprodukte mit Essigester und -.wäscht die Essigesterextrakte der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung¹ und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und Üampft sie ein. Der weisse, feinkristalline Rückstand (1,3 g) wird aus Essigester um-.',' kristallisiert. Es resultiert reines Δ *- -öa-Fluor^^oMlßtrichlor-l6α-methyl-17α-hydroxy-21-trimettlylacetoxy-3_J20-äioxo pregnadien vom F, 215-217 .

" 14

In analoger Weise gewinnt man aus Δ ' -oa-Pluor-2,9a,_>llß-trichlor-l6a-raethyl-17a,21-dihydroxy-3,20-dioxopreghadien durch Umsetzen mit Undecylensäurechlorid das Δ¹' -ßa-Fluor-?,9a,llß-trichlor-loa-methyl-lTa-hydroxy-aiundecylenoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien_i mit Bernsteinsäure-

1 4 ·

anhydride ^A-6a-Fluor-2,9a,Ilß-trichlor-l6a-methyl-17ahydroxy-21-hemisuccinpyloxy-3,20-äibxo-pregnadien, mit

■ , ■ ■ - ^: - "-."■■ ι4 -' " ■■ ■ ".■"■■■■'■■"■ Diglykolsäureanhydrid Δ ^J .--oct-Fluor-?, 9a, llß-trichlor-l6a-

methyl-17a-hydroxy-21-hemiäiglykoloyloxy-3_J20-dioxo-pregnadien, V mit Chinolinsäureanhydrid Δ ' -6a-Fluor~2,9a,-llß-rtriohlorl6a-methyl~17cc-'hydroxy-21~hemichinolinoyloxy-3_J,20-dioxopregnadien, mit Pröpionsäureanhydrid Δ * -6a-F.luor-2,9a,llßtrichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-^l-propipnoxy^, 20-dioxopregnadien, mit Benzoesäurechlorid Δ- * -6α-Fluor-2,9α,llßtrichlor-loCi-niethyl-^a-hydroxy^l-benzoyloxy^^O-dioxo-

" 1 4

pregnadien, mit β-Phenylpropiönsäürechlorld Δ ' -oa-Fluor-2,9a_iiaß--t.pichlor-l6'a-methyl^l7a-hydroxy"-21-ß^;-phehylpropionyL-

'■■■■ ""·■"" ■ " ■ * ' - - "' 1 4 " ■ ' ' oxy-3j20-di.oxo--pregnadi.en, mit Chloracetylchlorid Δ .' -6α-Fluor-2^a, llß-trichlor-iea-niethyl-lTa-hydroxy^l-chlor-

9 0 9 8 8 2/1ß Q 7

Beispiel 4:

4,8 g Δ¹* -ea-Pluor-?., 9-tt, llß-trichlor-löa-methyl-. 17a, 21-dihydroxy-3, 20-aioxo-pregnadien, O₃,025 g p-Toluolsulfosäurej 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml Orthopropionsäure-triäthy!ester werden zusammen unter Rühren in Stickst off atmosphäre während 4 Stunden auf 115 erwärmt. Man kühlt die kläre Reäktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der kristalline Rückstand wird mit 25 ml Methanol angerieben, abgenutscht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und schliesslic-h bei6O-7O im Vakuum getrocknet. Man erhält reines Δ * 6a-Pluor-2,9a,llß-triehlor-l6a-methyl-l7a,21-(l·' -äthöxy)'-propyiidendjioxy-3,20-dioxo-pregnadien in feinen Nadeln. _:

In analoger Weise gewinnt man aus Δ 2,9a,Ilß-trichlor-l6a-methyl-17a,21-dihydroxy-3,20-dioxopregnadien durch Umsetzen mit Orthoessigsäure-triäthylester

1 4

das Δ '

äthoxy)-äthylidendioxy-3,20-dioxo-pregnädien, durch Umsetzen

rl

mit Orthovaleriansäuretrimethylester das Δ- , -öa-Pluor-Sjr^a, llßtrlchlor-l6a-methyl-17a₃21-{l'-methoxy)-pentylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien, diarcli limsetzen mit Orthaberizoesäure-triäthylester das Δ
17a,21-(i'-äthoxy}—benzyliάendloxy-3_ί20-dioχo-pregnadien, durch Umsetzen mit Cyeloperitanqn-^diathyiace.tal das Δ■ * -βα-

90988271697 ^

"¹V , 1330982 -

dioxy^^ö-dioxo-pregnadien, mit Benzaldehyddiäthylacetal

1 4
•das Δ -6a-Pluor-2,9a,Ilß-trichlor-l6a-methyl-17a,21-benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien und mit ß-Carbomethoxy-

1 4 orthopropionsäuretrimethylester das Δ ' -6a-Pluor-2,9^c'*'llß~ trichlor-l6a-methyl-17a,21-(l'-methoxy-3¹-carbomethoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxQ-pregnadien. .

»1 4 ■■■■'■ Eine Mischung des Δ ' -öa-Pluor-^,9a,llß-trichlor- ;

l6a-methyl-17ai21-(l¹-methoxy-J¹-carbomethoxyO-propylidendioxy-3/20-dioxo-pregnadien in Methanol mit einer wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat■-wird unter Stickstoff verrührt bis mittels DünnschichtChromatographie kein Ausgangsmaterial festzustellen ist. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, _; mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der nach dem Eindampfen entstehende ölige Rück-

■^:. ·■■■■" ^: - -. '.-..".-." _λ 4 ■■■.■ ^:; stand wird in Methanol aufgenommen, wobei das Δ ·* -60c-

* Pluor^^^llß-trichior-loa-methyl-^a^l-d'methoxy^'- ■ carboxy)-propylldendioxy-3,20-dioxo-preghadien auskristallisiert; die neue Verbindung löst sich in einer wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat. ■

■"".-■■ .·■■■"'■..; Beispiel 5· ■

"■''-■■ - -.-■■'■ - "■-.- - ^:- - rl ".:" -■_■■■ :■"' .-. . ■-.- " Eine Suspension von Δ ' -6a-Pluoi»-2,9a, llß-

trichlpr-loa-methyl-l?^ 21-( 1'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-

909882/1697

dioxo-pregnadien in Methanol wird bei 45^P mit einer 2-n. Lösung von Oxalsäure in Wasser behandelt bis eine klare ■Lösung entsteht. Man glesst die Lösung hernach auf eine gesättigte wässrige Lösung von ,Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man

^a-propionoxy^, 20-dioxo-pregnadien.

In analoger Weise gewinnt man aus Δ ' -oa-Fluor-2,9a, Ilß-trichlor-l6a~methyl-17a, 21-(1' -methoxy-3' -carboxy)-_: propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien durch Spaltung mittels verdünnter wässriger Oxalsäure das Δ ' -βα-Fluor-2,9α, llß-trichlor-l6α-methyl-21-hydroxy-17α-hemisuccinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, das in einer wässrigen Lösung von

1 Jl

Natriumhydrogencarbonat löslich ist, aus Δ ' -βα-Fluor-2,9α,Uß-trichlor-l6a-methyl-17a, 21-(l'-methoxy)-pentyliden-

14' dioxy-3j20-dioxo-pregnadien Δ ' -6a-Fluor-2,9a,llß-trichlorl6a-methyl-21-hydroxy-17a-n-valerlanyloxy-3_i20-dioxo-pregnadien,

1 4
aus Δ ' -6α-Fluor-2,9α,llß-trichlor-l6α-methyl-17αv21■-

Ί j!

benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien Δ- -6a-Fluor-2,9α_Λ11β-trichlor-l6a-methyl-21-hydroxy-17a-benzoyloxy-3_/20-dioxopregnadien und¹ aus Δ ' -6a-Fluor-2,9a,llß-trichlor-ΐβα-methyl-17a_j2l-(l^s-äthoxy)-äthylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien

Δ ' -6α-Fluor-2,9α-llß-trichlor-lβα-methyl-21-hydroxy-17α-acetoxy-3_i20-dibxo-pregnadien.

■ · 909882/1687 -

Beispiel^ V 1930882

* _6a^luc£v%9^

3,20-dioxo-pregnadien werden in Me-thyljodid unter Zusatz

von Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von Silberoxyd bei Raumtemperatur gerührt, bis mittels Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist. Die Silbersalze werden abgetrennt., die blanke Reakt ions lösung vollständig eingedampft und der Rückstand an Silieagel chromatographlseh gereinigt. Die "Mittelfraktion liefert nach

' lh

Umkristallisieren aus Methanol Δ ^

l6a-me thy l-17a-hydr oxy-21-methoxy-3,20-dioxo-pregnadien.

lh In analoger Weise gewinnt man "aus Δ ■' -βα-Pluor-

1 4

pregnadien durch Umsetzen mit Aethyljodid Δ * -6a-Pluor- Z, 9a,

dioxo-pregnadien^ mit Allyljodid Δ * -6a-Pluor-2,9a,llß-

trichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-allyloxy-3_J20-dioxo- " pregnadien, mit Benzyl j odid Δ ' -oa-Fluor^, 9α, llß-trichlorl6a-methyl-17a-hydroxy-21-benzyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.

1%

lh
Δ *■ -6α-Ρ1μοτ-2_ί9α,11β-ΐΡϋΒΜ.ορ-ΐ6α-ΐηβ^3Γΐ--17α,21-

dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 3,4-Dihydropyran unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure-Monoiiydrat bei Raum-temperatur gerührt bis im JDünnschichtchromatogramm einer Reaktionsprobe kein Ausgangsmaterial Etehr festzustellen ist.

■-.■ v , . 90-9882/1897 \ ■ . .

Man neutralisiert die umgesetzte p-ToluolsulfOsäure mit Pyridin und dampft die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Essig-

i 4

ester reines Δ * -6a-Fluor-2_J9^aJ>llß~t^ri^cnlor^:i"lö^a~^me,thyl-17a-hydroxy-21-(2^l-tetrahydropyranyloxy)-3,20-dioxo-pregnadien.

Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus Δ. * -

6a-Fluor-2,9α,llß-trichlor-loa-methyl-lYa,21-dihydroxy-3,20-

1 4 dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit 2,5-Dihydrofurane ' 6a-Fluor-2,9a_illß-trichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21- (2¹ -tetrahydrofuranyloxyJ^^O-dioxo-pregnadienj mit Methylvinyläther Δ * -6a-Fluor-2_i9^cti llß-trichlor-16a-methyl-17ahydroxy-21-(l'-raethoxyäthoxy)-3_J20-dioxo-pregnadien, mit

1 4
Phenylvinyläther Δ ' -oa-Fluor-2,9a,Ilß-trichlor-l6amethyl-17a-hydroxy-21-(l'-phenoxyäthöxy)^ySO-dioxo-pregnadien,

1 4
mit n-Butylvinyläther Δ ' -oa-Fluor^j^ajllß-triehlor-loamethyl-17ct-hydroxy-21-(l'-n-butoxyäthoxy)-3,20-dioxopregnadien, mit Isobutyl-vinyläther Δ *'■' -6a-Fluor-2_i9a,llßtrichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-(1'-isobutoxyäthoxy)-3,20-

,1^

dioxo-pregnadien, mit n-Cetylvinyläther Δ trichlor-loa-inethyl-^a-hydroxy-21 -(1' -eetyloxyäthoxy) -J, 20-dioxo-pregnadien, mit n-Octadecylvinylather Δ ' -βα-Fluor- 2,9a, llß-trichlor-l6a-inethyl-17a-hydroxy-21-( 1' -octadecyloxyäthoxy) -3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzylvlnylather Δ' 6a-Fluor-2,9a, Ilß-triehlor-l6a-methyl-17a-iiydroxy-21-(l^r benzyloxyäthoxy)-3,20-dipxo-pregnadien. -'·;■"-"

909882/1B97 :

_ 20 "■-

. ' Beisplelö:

1,17 g 'Δ¹' ⁱ^^¹¹^-6a-Pluor-2-chlor-l6a-methyl-17ahydroxy-21"acetoxy-3, 20-dioxo-pregnatrien werden in 75 nil Diäthy!essigsäure gelöst. Unter Umrühren lässt man 5ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Chloroform-Tetrahydrafuran 3:2., enthaltend 0,270 g Fluorwasserstoff pro ml der Lösung, zufHessen; sofort anschliessend werden 0,395 g N-Bromacetamid zugegeben. Man rührt 15-20 Stunden bei Raum-ί temperatur und giesst die Reaktionslösung auf 500 ml 10 ^- :, igewässrige Sodalösung. Die ausgefällten Reaktionsprodukte werden in Methylenchlorid gelöst; die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 1,3 g Δ ' -6a, llß-Difluor^-chlor^a^ ₍ brom-loa-methyl-^a-hydroxy-^l-acetoxy^^O-dioxo-pregnadien, ■ - das durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt wird.. . .

Beispiel 9;

25,^g δ¹'■-6a,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6amethyl-l7a-hydroxy-21-acetoxy-3/20-dioxo-pregnadien werden in 200 ml Methanol unter Erwärmen zürn Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene

^: 909882/1697

Lösung unter Stickstoff auf 0 und lässt hernach innerhalb von 3O-6O Minuten eine Auflösung von 0,50 g Natriumbikarbonat in 10 ml V/asser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 0 unter Stickstoff weiter gerührt. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels .Dünnschicht--Chromatographie. Nach einer Verseifungsdauer von IO-I5 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen und in diesem Moment wird das Reaktionsgemisch auf 1520 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die,Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute an Rohprodukt be-

1 4 -

trägt 2,5 gA ' -6a, llß-Difluor-a-chlor^a-brom-loa-methyllYa^l-dihydroxy-JiSO-dioxo-pregnadien, das durch Umkristalli-

1 4
sieren aus Methanol reines Δ * -6a_} llß-Difluor-2-chlor~9abrom-l6d-methyl-17a,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien liefert.

Zur Herstellung des Δ¹*'-6a,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-trimethylacetoxy~3,20-dioxo-pregnadiens werden 1,3 ml Trimethylessigsäurechlorid bei 0 in 25 ml Pyridin gelöst. Man lässt sodann eine Auf-

1 4
lösung von 0,9 g Δ * -6α,llß-Difluor-2-chlor~9a-brom-l6amethyl-17a, 21-dihydroxy~3i₁20-dioxo-pregnadien in I5 ml Pyridin bei 0° zufHessen und rührt 10-15'Stunden· bei 0°. Zur Aufarbeitung giesst man die Reaktionslösung auf Eiswasser, extrahiert die ausgefällten Reaktionsprodukte mit Essigester,

wäscht die Extrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure, ; - . 909882/1697 . . ■· '/

Wasser, Verdünner Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie vollständig ein. Der weisse, fein kristalline Rückstand wird aus Essigester umgelöst und liefert reines Δ¹ -6a-, llß-Dif luor^-ehlor-Qa-broni-iea-inethyl-lTa-hydroxy-21-trimethylacetpxy-—7-3j20-dioxo-pregnadien.

In analoger Weise erhält man aus Δ '-6α,llß-

' Mf luor--2-chlor-9a-'brpm--l6a-methyl-17-a,:21-dihydroxy-3>20^ dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit n~Yaleriansäurechlorid Δ * -6a, llß-Dif luor-2-ehlor^a-brom-loa-methyl-lTa-hydroxy-21-n-valeroyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit ündecylensäure-

• Chlorid Δ ' -6a, llß-Difluor-a-chlor^a-brom-löa-methyl-17ahydroxy-21-undecylenoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien_i mit Benzoyl-

1 4
Chlorid Δ .* -6a, llß-Dif luor-2-chlor-9a-broπl-l6a-πlethyl-17a-

hydroxy-21-benzoyloxy-3_J20-dioxo-pregnadien, mit β-Phenylpropionsäurechlorid Δ ' -Sa₃ llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6amethyl-17a-hydroxy-21-ß-phenylpropionyloxy-3₃20-dioxo-■ pregnadien, mit ChIoraeetylchloridA¹* -6a, llß-Difluor-2-chlor-9tt:--broni-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-chloräcet"oxy-3*^;2Ö-. dioxo-pregnadien und mit Methansulfochlorid Δ * -6a_sllß-Dif luor--2-c:hlor--9^a-hroni-l6"ä-nie:thyl-17a-hydroxy-2i-inesyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.

1,OgA * -6a,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-

'. niethyl-170,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden susammen mit 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid In 25 ml Pyridiii mehrere Stunden auf dem siedenden Wasserbad-erwärmt»: Die

' Reaktionslösung wird gekifelt, im Vakuum weitgehend einge-

909882/1697

dampft, und die Essigesterlösung des Rückstandes nach Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Man erhält Δ¹' -6a,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-hemisuccinoyloxy- 3,20-dioxo-pregnadien.

1 4 Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus Δ. ' ?-

6α,llß-Dif luor^-chlor-^a-brom-loa-methyl-^a,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit Glykolsäureanhydrid Δ ' -6α,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-hemidiglykoloyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Phthalsäureanhydrid Δ ' -6α,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-hemiphthaloyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Chinolinsäureanhydrid Δ ' -6α,llß-Difluor-2-chlor-9a-broml6a-methyl-17a-hydroxy-21-hemichinoiinoyloxy-3,20-dioxo-

1 4 pregnadien, mit Propionsäureanhydrid Δ■.'- -6a,llß-Dlfluor-2-chlor-9^a-brom-l6a-methyl-17-hydroxy-21-propionyloxy-3_i 20-dioxo-pregnadien. · .

5,0 g Δ ³ Sa₃ llß-Difluor-2-ch^:lor-9a-.brom-l6amethyl-17c»,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien, 0,02 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat, 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml Orthopropionsäure-triäthylester werden zusammen unter Rühren in Stickstoffatniosphäre während 4 Stunden auf 110^o erwärmt. Man kühlt die klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der kristalline Rückstand wird mit 25 ml Methanol angeriebenf abgenutseht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und ,

909882/1697- ^; '"'.

schliesslich bei βθ-7Ο° im Vakuum getrocknet. Man erhältreines Δ¹'^2l"-6a,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-17a> 21- ■ (I¹ ~äthoxy)-propylidendioxy--3,20-dioxö-pregnadien in feinen Nadeln. , ^:'

In analoger Weise gewinnt man aus Δ' -6a,llß~ . Dif Iuor--2~chlor-9a-brom-l6a-methyl-17a_i ^l-dihydroxy-JiaO-dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit Grthoessigsäuretriäthylester · Δ¹* -6a,llß-Difluor^2-chlor~9a-brom-l6a^methyl-17a_i 21~(;l'- :

äthoxjO-äthylidendioxy-^,20-dioxo-pregnadien,mit Ortho-

1 4
benzoesäure -tr iäthylester Δ■' -öa^llß-DifluOr^-ehlor-pGi-.brom.-l6a-raethy-l-17oc,21-'(l^I--äth.oxy..)^b.eriz:ylidendiöxy.-3*20--

dioxO-pregnadien. mit Ortho-n-valeriansäure-trimethylester . Δ¹' -6a/llß-Difluor-2-chlor-9a-brora-l6a~methyl-17a_/21-'(l' - \

methoxy)-pentylidendioxy-3_i20-dioxo-pregnadien_J mit Cyclo-

ί h

pentanon-diäthy!acetal Δ ^} -βα/llß-Difluor-2-chlor-9a- _;;

' brom-löa-methyl-17*2, 21'-ⁱcyclOpentylidendloxy-3*-20--dioxp-" ■ Ψ pregnadien, mit Benzaldehyd-diäthylacetal Δ * --6ο> ll'ß--. ^ ■_■-Diflu.or-2.-ohlDr--9Gi-brOm-l6a-methyl-17a,21-ben"2ylid.endipxy^--" ■'■■'■ 3>2ö-dioxc—pregnadien und mit ß-Carbomethoxy-orthopropionsäure-

' 1 ii
trimethylester Δ ' -6α, llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-rn.ethyl-170,21-(I¹-methoxy-3¹-carboraethoxyj-propylidendioxy-^ao-■ dioxo-pregnadien.

Eine Mischung des Δ ⁵ -6a,, llß-Difluor-2-Ghlor~9a-

, brom-l6a~methyl-17a/21-~(l¹ -methpxy-3' -carbornethoxyy-propyliäeridioxy^^^O-dioxo-pregnadien in Methanol mit einer wässrigen '

•Losung von Natriumhydrogencarbonat wird unter Stickstoff vev-

rührt, bis im Dünnschiohtchromatogramm einerReaktionsprobe kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der nach dem Eindampfen des mehrmals mit Wasser gewaschenen Extrakts verbleibende Rückstand wird in.'Methanol-Essigester aufgenommen,

1 4
wobei reines Δ ' -βα,llß-Difluor-S-chlor-^a-brom-löa-methyl-■ 17α,21-(1'-methoxy-3'-carboxy)-propylidendioxy-3,20-dioxopregnadien auskristallisiert.; die neue Verbindung löst sich in einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat.

Eine Aufschwemmung von Δ * -6α,llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-17öi21-(l'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien in Methanol wird bei 45° mit einer 2— n. Lösung von Oxalsäure in Wasser behandelt bis eine klare Lösung entsteht. Man giesst die Lösung sodann auf eine , wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert

1 Jl

nach Umkristallisieren aus Essigester reines Δ ^J -6a,llß-Difluor-2-Ghlor~9a-brom-l6a-methyl-21-hydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien.

' lh' "

Analog gewinnt man aus Δ ' -oaj.llß-Difluor-S-chlor- ^a-brom-loa-methyi-rra, 21-(1' -methoxy) -pentyli'dendioxy^, 20-dioxo-pregnadien durch partielle Spaltung mittels verdünnter ■

14' ■ ■"-■"."..-

wässriger Oxalsäure Δ ' -*6a_J,lip-Difluor-2-chlor-9a-brommethyl-21-"hydroxy~17a-n-valeroyloxy-3,20-dioxo-pregnadien> :

909882/1697

aus Δ

(l^f-äthoxy)-benzylidendioxy-3_i20-dioxo-pregnadien das Δ '■

, 6a, llß-Difluor-2-chlor-9a-brom-l6a-methyl-21-hydroxy-17abenzoyloxy-3,20-di.oxo<-pregnadien, aus Δ *" -6α, llß—Difluor 2-chlor-9a-broni'-l6a-methyl-17a, 21-(l' -methoxy-3' -carboxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien das Δ ' -6α,llß-Dif luQr-2-chlor-9α-brom-l6α-methyl -21 -hydroxy-lYct-hemi-- |l· succinoyloxy-3,20-dioxo>pregnadien.

Beispiel 1Ό:

■/1,17 g Δ¹' ⁱ9^¹¹^-6a-Fluor-2-chlor-l6a-ii]ethyl-17ahydroxy-21-acetoxy-3_J20~diOXo-pregnadien und 4,Og Lithium-' Chlorid werderiii/ifSml Diäthylessigsäure gelöst. Ran kühlt auf 0-5 , fügt unter Rühren 0,29 g Dichlordimethylhydan,toiri und gleich darauf 5 ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Ghioroform-Te'trahydrofuran-Geiiiisch 3:2, die 0,270 g Fluorwasserstoff pro ml enthält,, Man rührt weitere 2k Stunden bei Raumtemperatur und g'iesst dann die Reaktionslösung auf 5Ö0 ml 10 ^ige wässrige Sodalösung. Die ausgefällten Reaktionsprodukte werden in Methylenchlorid aufgenommen. Die Extrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt liefert nach Umkristallisieren aus Essigester

■■■'. ^{; :} " I If , ■// ■■■■■;■■■■ ^:- .-■..'■ - ^; ■"■ ;.' ■. - ■■ ■. -

reines Δ / -6a,llß-DifIuor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a^ hydroxy-21-acetoxy-3,20-dloxo-pregnadien.

:^:/ ",, 9ÖS882/1697 .../ "

Δ¹'

hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden- nach Beispiel 2 in Methanol mit Natriumhydrogencarbonat verseift. Nach Um-

• 1 4 '

kristallisieren aus Methan.ol resultiert reines Δ '" -βα,ΙΙβ-Difluor-2/9a-dichlor-l6a-methy1-17α/21-dihydroxy-3/20-diOXQ-pregnadien.·

Δ ' -6a_illß-Difluor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17α,21-dihydroxy-3^2ö-dioxo-pregnadien liefert bei der Umsetzung mit Trimethylacetylchlorid in Pyridin analog Beispiel 3 Δ¹' -6α_/llß-Difluor-2,9α-dichlor-l6α-methyl-17α-hydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo~pregnadien, mit Benzoylchlorid Δ ' -6a,llß-Difluor-2,^a-dichlor-loa-methyl-17a-hydroxy-21-ⁱbenzoyloxy-3i20-dioxo-pregnadienj mit Caprlnsäurechlorid Δ ' -6a_Jllß-Difluor-2_i9a-dichlor-l6a-methyl-. 17a-hydroxy-21-caprinoy.loxy-3i 20-dioxo-pregnadien, mit Undecylensäurechlorid Δ ' -6a, llß-Difluor-2_Jg.a-dichlor-l6amethyl-17a-hydroxy-21-undecylenoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien,

¹'

mit ß-Phenylpropionsäurexihlarid Δ

dichlor-l6a-niethyl-17cc-hydroxy-21-ß-phenylpropionyloxy--3ji 20-dioxo-pregnadien, mit Methansulfochlorld Δ ' -6α,llß-Difluor-2,9α-dichlor-l6α-methyl-17α-hydroxy-21-mesylΌxy-3,20-dioxό-pregnadien, mit Diglykolsäureanhydrid Δ .' -6α, llß-Diriuor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-hemidiglykoloyloxy~· · .:

1 4

3,20-dioxo-pregnadien, mit Bernsteinsäureanhydrid Δ ■* - -..

6a,ll^-Difluor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-herai-succinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Tetrahydrophthalsäure-

9 0 9882/1697

anhydrid Δ * -Sol,llß-Di-fIuor-2,9a-dichior-l6a-rnethyl-l7^ahydroxy-21-hemitetrahydrOplithaloyioxy-3^ 20-dioxo-pregnadien, .mit Phthalsäureanhydrid Δ¹' -6a,

l6α-methyl-17α-hydroxy-21-hemiphthaloyloxy-3_ί20-dioxopregnadien, mit Chinolinsäure-anhydrid Δ ' -6α, llß-Difluor- ■ 2/9α-dichlor-l6α-raethyl-17α-hydroxy-21-hemichinoliπoyloxy- ,

1 k

^,^O-diöxo-pregnadien, mit Propionsäureanhydrid Δ-' -6a, 110-

W . Difluor-2,9-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-prΌpioπyloxy-3,20-dioxo-ppegπadien, mit Chloracetylßhlorld Δ.. / --6α,,llß-Dif luor -2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-2:l-chloracetoxy-3,2Ό>dioxo-pregnaäien, mit Cycloperttylpropioiisäurechlorid Δ¹' -6a,il^-Difluor-2_J>9a-dichlor-l6a-methyl-17Q-hydroxy- ^;

21-ß-eye lopentylpropionyloxy-3» 2O-UiOXo-pregnadien. ^¹'

_t llß-Di_ 17a_>21-dihydroxy-3,2O-dioxo-pregnadien liefert bei der ,Umsetzung mit Methyl j odid in Gegenwart von Silberoxy<$ und -■■-■'■ Dimethylformamid A¹^-Oa, llß-Dif luor -2,9a-dichlor-l6ec-röe thy 1-

17^a-hydroxy-2l-methoxy-3,2O-dioxo-pregnadien;_> mit Äethyljodfici Δ ' -6a,:ilß-Difluor-2,9a-dichlor-l6o^tmethyl-17a-hydröxy-Sl-äthoxy-J^SO-diöxo-pregnadiein, mit Allyljoäid. ^'^'

Dif luor-2, ^a-diehlor-löa-methyl-^a-h-ydroxy-Sl

"-"-■■"- lh dioxo-pregnadien, mit Benzylehlorid Δ- -Oa₄₁Ilβ-ßiTluor- ■" ." 2,9a-diehlor-l6a-methyl~17^a-hydroxy-21-te

pregnadien. _t '

Δ .' -6α,_: llß-Dif luor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a_s;21"

dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadieii werden in %$-Dlhyd'ropyra«"

909882/1697

-²⁹ ■-'■;. . 1930382

unter Zusatz von"p-Toluolsulfosäure-Monohydrat bei Raumtemperatur verrührt bis im Dünnschichtchromatogramm einer Reaktionsprobe kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist. Nach Neutralisieren der p-Toluolsulfosäure mit Pyridin dampft man die Reaktionslösung im Vakuum' vollständig ein. Der Rückstand liefert -nach.Umkristallisieren aus Essigester reines 1,*

(2^l-tetrahydropyranyloxy)-3i20-dioxo-pregnadien.

1 4 Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus Δ ' -

βα, llß-Diflupr-2, pa-dichlor-loa-methyl-lTa,21-dihydroxy-3,20-

14 dioxo-pregnadien bei der Umsetzung mit 2,5-Dihydrofuran Δ ' 6α,llß-Difluor-2_i9a-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-(2'- tetrahydrofuranyloxy)—3,20-dioxo-pregnadienj mit Methylvinyl-

1 4
äther Δ ■* -6α,llß-Difluor-2,9a-ii-ichlor-l6a-met.hyl-17a-hydroxy--.

21-(l^l"-methoxyäth.oxy)-3_J20-dioxö-pregnadien>- mit Phenylvinyläther Δ¹' -6α,llß-DifluoΓ-2_J9α-dichlDr-l6■α-πlβtl^rl-17α-hydroxy-21-(l'-phenoxyäthoxyJ^^O-dioxo-pregnadien, mit n-Butylvinyläther Δ ' -6α, llß-Difluor-2_J,9a-dichlor-l6amethyl-17ci-hydroxy-21-(l' -n-butoxyäthoxy)^, 20-dioxo-pregnadien, mit Isobutylvinylather Δ ' -6a,llß-DifIuor-2,9a-dichlor-l6amethyl-17ö-hydfoxy-2.1-( 1' -isobutyloxyäthoxy) -3,20-dioxopregnadien, mit Cetylvinyiather Δ ' -6α,llß-Difluor-2,9α-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21-(l^l-cetyloxyäthoxy)-3,20- dioxo-pregnadien, mit n-Octadecylvinyläther Δ Diriuor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a-hydroxy-21»(l'-n-

EQ9882/1-697 .'. ' ■

octadecyloxyäthoxyj-J^O-dioxo-pregnadien und mit Benzylvinyläther Δ¹' -6α, llß-Dif Iuor-2,9a-dichlor-l6a~methyl-17ahydroxy-21-(l'-benzyloxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien.

Δ¹' -6α, llß-Dif luor-a^a-dichlor-loa-methyl-lTa, 21-

dihyclroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden gemäss Beispiel 4 mit

1 -4

Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt, wobei man Δ ' -

6α, llß-DifIuor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a,21-(l'-äthoxy)-k propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien gewinnt, daraus durch partielle Verseifung gemäss Beispiel 5 mit verdünnter Oxalsäure

1 4 "

in Methanol Δ■ ' -6α,llß-Difluor-2_}9a-dichlor-l6a-methyl-21-hydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien und nachfol-

14 gende Veresterung mit Propionsäureanhydrid in Pyridin'A ^J 6a, llß-Dif luor-2,9α-dichlor-l6α-methyl-17α,21-diprop.ionyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.

1 4 '

Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man aus Δ ' -

6α, llß-Dif luor-^^a-dichlor-loa-methyl-lTa, 21-dihydroxy- Y 3,20-dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit Orthovaleriansäuretrimethylester Δ ' -6α, llß-Difluor-2,9a-dichlor-löa-methyl-17a, 21-(1'-methox^-pentylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien,

14 · ^:

daraus Δ * -6α,llß-DifIuor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-21-hydroxy-

1 4

17a-n-valeroyloxy-3_J,20~dioxo-pregnadien und Δ * -6α, llß-Dif luor-2,ga-dichlor-löa-methyl-17a-valeroyloxy-21-propionyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, durch Umsetzen mit Orthobenzoesäuretriäthylester Δ¹' -6a, llß-Difluor-2,^a-dichlor-iea-methyl-, 17a, 21-( V rr'äthoxy) -benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien,

■ .."■ -■■. 90-S88'2/1697- . ^{: ;} ;/ "■'..

daraus Δ¹' -6α, llß-Dif luor-a^^dichlor-loa-methyl-Slhydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien und Δ '" - . 6a, llß-Dif-luor-2',9a-dichlor-l6a-methyl-17a-benzDyloxy-21-propionyloxy-3,20-diöxo-pregnadien, mit Cyclopentanondiäthylacetal Δ¹' -6a,Ilß-DifIuor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-

- 17a, 21-oye-l-O:p-e-ntylidend"i.oxy-3-, 20-dioxo-pregnadien, mit

■■·■-■ l 4

Cyclohexanon-diäthylaeetal Δ ' -6α, Ilß-Dif'luor-2,9a-dichlorl6a-methyl-17a, 21 -eye 1 ohexy Ii de'ndioxy-3,20-dioxo-pregnadien, mit Benzaldehyd-diäthylacetal A¹' -6a,llß-DifTuor-2,9adichlor-l6a-inethyl-17a, 21-benzylideridioxy-3, 20-dioxopregnadien, mit ß-Carbomethoxy-orthopropionsäure-trimethyl-

-T. h

ester Δ ' -6a,.llß-Difluor-2,9a-dichlor-l6a-methyl-17a,21-(1'-methoxy-3'-carbomethoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxopregnadien, daraus durch Verseifen mit Natriumhydrogencarbonat Δ ' -6α,Ilß-Difluor-2,9α-dichlor-l6α-methyl-17α,21-(1'-methoxy-3'-carboxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien und daraus durch partielle Hydrolyse. Δ *· -6a, Ilß-Dif luor-2,9a-äίchIor-l6a-methyl-21-hydrΌxy-17a-hemisuccinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien.

Beispiel Ur

Pharmazeutisches Präparat in Korm, von Salben für die lokale Anwendung enthaltend das Δ '. -6a-Fluor-2,9a, llßtrichlor-l6a-methyl -rfa-hydrOxy^l- tr imethylacetoxy-3^ 2Q-dioxo-pregnaciien als aktives Prinzip.

90S88

Zusammensetzung;; ' \

Vaselin ' 65,0 %

Paraffinöl . . /

Höhere Fettalkohole ' ' 10,0 %

Poiyoxyäthylen-Sorbitan-Deriväte 4,68 %

Sorbi tan-Fett säureester -

Konservierungsmittel · 0*2 %>

Parfüm " 0,1 %

Wasser , a0>0 $ ¹*

methyl-lTa-hydroxyr-ai-trimethylacetoxy·-

J, ao-dioxo-pregnaxiien O₄O?

Zuber β 11 tmp ι - - ,

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässrige Lösung, bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert.

Während des Abkünlens der so gewonnenen Emulsion wird eine

Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet unct sodann das Parfüm zugegeben.

Beispiel

Pharmazeutisches Präparat in Form von Salbenftür ■ die lokale Anwendung enthaltend! etas Δ¹* -6a~Pluar-2„9a_#

trichlor-l6a-methyl-17ci-hydrOxy-21"-ac-etoxy^:-3_;, 20-dioxopregnadien als aktives Prinzip.

Zusammensetzung;

Vaselin Paraffinöl . ' '	65,0
Höhere Fettalkohole / ■ Wachse	10,0
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate - Scrbi tan-Fett säureester	4,60
Konservierungsmittel	0,2
Parfüm	0,1
Wasser 1 4 Δ * -oa-Fluor^pc^llß-trichlor-iea- methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo- pregnadien	20, 0 0,1
Zubereitung:

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert, Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben. ■._■..'■■"■-

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Beispiel IJ, ■

5,0 g Δ * -öa-Fluor^a, llß-dichlor-loa-rnethyl-rfa- hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 250 ml Dioxan gelöst. Nach Abkühlen bis· zur beginnenden Kristallisation des Dioxans gibt man successive innerhalb von 8 Tagen bei 0-5

ψ im Dunkeln 215 ml einer Lösung von 72 g Chlor in 1000 ml Propionsäure in Portionen von je 20-30 ml hinzu. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf J> It Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser/ gesättigter wässriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen,- vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30-35 Badtemperatur vollständig eingedampft. Man löst das erhaltene noch rohe Δ -oa-Fluor-l,2, 9a,Ilß-tetrachlor-l6a-methyl-

*" 17a-hydroxy-21-acetoKy-3,20-dioxo-pregnen (9,5 g) in 300 Pyridin und lasst 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von gelbbraun in. dunkelbraun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird darauf auf 6 It normale, eisgekühlte Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert viermal mit je 1 It Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit eisgekühlter, normaler Salzsäure, Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen,

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vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigr.r* löst man das erhaltene" Rohprodukt (6,27 gj in MettiylenchloridV filtriert durch eine Säule' von Silicagel und eluiert weiter mit Methylenehiörid. Die dunnschichtchroraatograpMsch einheit11ehe Mittelfraktion. wird aus Methylenchlorid-Äether umkristallisiert

1 V ' ■

und.liefert Δ-/. -ca-Fluor-2,9a, Ilß-triehlor-l6a-raethyl-17a-hydroxy-21-seetoxy-3,20-dioxo-preg;nadien vom F.;(247°) 248-249°(u.Z).'

,"-.; Aus der Mutterlauge gewinnt mari: beim Aufarbeiten noch weitere "Mengenjäesselben; FrpcJiikiis, . .·-■ -;-.. ^:-,-. -; v-' \, -..- /_-

Claims

Patentansprüche::

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ,. -

Formel _: >

(D

worin R, Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, Rp Wasserstoff oder eine α- oder ß-ständige Methylgruppe, R-, eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und R₂, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten und X und Y je für ein Halogenatom stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(II)

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worin R^, Rg/ R, und R^ die obengenannte Bedeutung, besitzen/ in an sich bekannter Weise mit einer positiv geladenes Halogen abgebenden Verbindung in Gegenwart von Halogen-Anionen umsetzt, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,, Rp, R,, R₁., X und Y die obgenannten Bedeutungen besitzen, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert, und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert und/oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt.

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-38- ^: ;

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ha'logenamid oder N-Halogenimid als die positiv geladenes Halogen abgebende Verbindung verwendet...

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Brom- oder-Chlor-succinimid oder -phthalimid verwendet. .■'.-; '

4. - Verfahren gemäss Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Brom- oder N-ChIor--acetamid/ verwendet.

5. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Chlor--oder N-Brom-toluolsulfosäureamid verwendet.

6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit der positiv geladenes Halogen abgebenden Verbindung in Gegenwart von Chlor-, Brom- oder Fluor-Anionen vornimmt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anione in Form der entsprechenden Alkali-' salze., verwendet.

8. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anione in Form der entsprechenden Halogenwasserstoff säuren verwendet'. -

9. . Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vornimmt. " -

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine niedere aliphatische Carbonsäure verwenr det. -■-. ...-..■ . ' '

11. Verfahren gemäss Anspruch 10,, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure verwendet.

12. Verfahren gemäss -Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass .man einen Aether verwendet.

13. ., Verfahren gemäss .Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran öder Dioxan verwendet.

P Π 9 ft $ 7 I ΐ R « 7

l4. Verfahren gemäss. Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen halogenieren Kohlenwasserstoff verwendet. ■ -'■;■■ ■-■-■'■"

.15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid oder Chloroform verwendet.

16. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur verfahrensgemässen Veresterung von Hydroxygruppen reaktive funktionelle Derivate von Carbonsäuren der aliphatischen, arariphatischen, aromatischen, ' cycloaliphatisehen oder heterocyclischen Reihe mit I-I8 Kohlenstoffatomen verwendet.'

17. Verfahren gemäss Anspruch l6, dadurch.gekennzeichnet, dass man niederaliphatische Säurederivate verwendet.

1.8.-' / Verfahren gemäss den Ansprüchen 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbihdungen mit freien . Hydroxylgruppen in 17- und 21-Stellung inihreM7,21-Diester " überführt. . ^. ·: ^: ; ------; '-

19· Verfahren gemäss den Ansprüchen 16 und 17, dadurch gekennzeichnet,- dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung inihre 21-Monoester . überführt;. ■ \ ^:- ■■■--■.... ; ; ' - . /

" ■ 9 0 9 8 8 2/1697 : :

20. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1β und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in IJ- und .21-Stellung- in ihre lJ-Monoester überführt. ^: . ' - .

21. Verfahren gemäss den Ansprüchen 16, 17 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in 21-Stellung durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Gegenwart von Pyridin erzielt.

22. Verfahren gemäss den Ansprüchen l6, 17 und l8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bis-Veresterung in 17- und 21-Stellung durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator erzielt.

23. Verfahren gemäss den Ansprüchen l6, 17 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die 17,21-Diester herstellt und die 21-Estergruppe durch milde alkalische Behandlung verseift> wodurch man die 17-Ester erhält.

24. Verfahren gemäss den Ansprüchen l6, I7 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandlung der 17,21-Dihydroxyverbindungen mit einem Orthoalkansäureester die cyclischen 17,21-Orthoester herstellt und diese hierauf durch Behandlung mit einer Säure in 21-Stellung verseift, wodurch man die 17-Ester erhält.

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25. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-15» dadurch gekennzeichnet, dass man zur verfahrensgemassen Verätherung in 21-Stellung die erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxy- ■ ' gruppen in 17- und 21-Stellung mit einem reaktiven funktionellen Derivat eines niederaliphatischen Alkohols mit 1-8 Kohlenstoffatomen umsetzt.

26. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-15> dadurch gekennzeichnet, dass man zur verfahrensgemassen Verätherung in 21-Stellung die erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxy gruppen in 17- und 21-Stellung mit Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid umsetzt. .

Verbindungen der Formel

worin R, Wasserstoff, eine Methylgruppe-oder ein Halogenatom, Rp Viasserstoff oder eine α- oder ß-ständige Methylgruppe, R, eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, . und Rj₁ eine freie, veresterte oder ;..\

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verätherte Hydroxylgruppe bedeuten, X und Y je für ein
Halogenatom stehen.

28. Verbindungen der im Anspruch 27 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren
mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableiten.

29·. Verbindungen der im Anspruch 27 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten. .-"

30. Verbindungen.der im Anspruch 27 angegebenen Formel, worin die veresterten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Orthocarbonsäuren ableiten.

31· Verbindungen der im Anspruch 27 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von niederaliphatischep Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

32i Verbindungen der im Anspruch 27 angegebenen Formel, worin die verätherten Hydroxygruppen sich von Tetrahydropyranol ableiten. . ,

33· 21-Monoester gemass den Ansprüchen 27-32.

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3^. 17-Monoester gemäss den Ansprüchen 27-J2.

35. - 17,21-Diester· gemäss den Ansprüchen 27-32·

36. . Das Δ ' -6a-Pluor-2>9'a,Ilß-trichlor-l6a-methyl-17a,21-dihydroxy-3/20-dioxo-pregnadien.

37. Das" 21-Acetat der Verbindung vom Anspruch

38. Das 21-Trimethylacetat der Verbindung vom Anspruch 36 <

39« Die in den Beispielen beschriebenen Ester der Verbindung vom Anspruch 36.

Λθ. Die in den Beispielen beschriebenen 21-Aether der Verbindung des Anspruchs 36. ·

kl. Das Δ ' -6a,llß-Dlfluor-2-chlor-9a-brom-'l6a-methyl· 17α-hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien.

42. Das 21-Aeetat der Verbindung des Anspruchs

43. Das 21-Trimethylacetat der Verbindung des Anspruchs "4-1.

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- .^- Ί 930982

44. Die in 'den Beispielen beschriebenen Ester der Verbindung des Anspruchs 4l.

45. Die in den Beispielen beschriebenen 21-Aether der Verbindung des Anspruchs 4l.

46. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 27-45 beanspruchten Verbindungen als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

47. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 46 zur oralen oder parenteralen Anwendung.

48. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 46 zur topicalen Anwendung.

49· Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 4? in Form von Tabletten.

50. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47 in Form von öligen Injectionslösungen in Ampullen.

51· Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 48 in Form von Salben oder Cremen.

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52. Die nach den Verfahren der Ansprüchen 1-26 erhaltenen neuen Verbindungen.

53. Die naoh den Verfahren der Ansprüche 1-26 erhältlichen neuen Verbindungen.

54. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

55. Futterzusatzmittel enthaltend einen der in den Ansprüchen 27-^5 genannten neuen Verbindungen.

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