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Verfahren zur Darstellungß,y-ungesättigter Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung ß, y-ungesättigter Ketone
der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe der allgemeinen Formel C"H2,0(X) und
der Konstitutionsformel
in welcher X die Substituenten
darstellen soll, wobei Y eine Hydroxylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe
verwandelbare Gruppe, z. B. eine Ester- oder Äthergruppe od. dgl., und R einen beliebigen
substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten. Insbesondere
handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um ein Verfahren zur Darstellung
des 45-Androstendions-(3, 17) der Formel C19H2602 oder der 45-Androstenol-(r7)-on-(3)
der Formel C"H2802 bzw. um ein Verfahren zur Darstellung ß, y-ungesättigter
Ketone
der Pregnanreihe sowie der Sterin-und Gallensäurereihe. - ' -Das erfindungsgemäße
Verfahren besteht darin,. daß man ß, y-dihalogenierte Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-1Zeihe
der allgemeinen FQT- , mel C19HZS (Hlg)20(X) und der Konstitutionsformel
in denen Hlg Halogen und
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darstellt,wobeiYund R die gleichen Gruppenwie oben angegeben bedeuten, einer enthalogenierendeu
@ J3ehandlung unter milden Bedingungen mittels Zink, z. B. in neutralem Medium,
unterwirft.
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Während bei der, bisher üblicherweise in. saurem oder alkalischem
Medium durchgeführten Enthalogenierung von ß, y-dihalogenierten Ketonen unter gleichzeitiger
Isomerisierung die entsprechenden a, ßungesättigten Ketone gebildet werden, tritt
bei der erfindungsgemäß unter milden Bedingungen, z. B. mittels Zink in neutralem
Medium vorzunehmenden Enthalogenierung der ß, y-dihalogenierten Ketone keine Verlagerung
der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aus der ß, ,y-Stellung in die a; ß-Stellung
ein; es gelingt auf diese Weise, bislang nicht bekannte ß, y-ungesättigte Ketone
der. Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe darzustellen. -Als neutrales Medium
für -die üblicherweise mit Zinkstaub od. dgl. durchgeführten Enthalogenierung der
ß, y-dihalogenierten Ketone eignen sich insbesondere - alkoholische Lösungsmittel;
wie Methanol; Äthanol u. dgl.; es können natürlich aber auch andere im wesentlichen
neutral reagierende Lösungsmitt(1l, z. B. Aceton od. dgl., verwendet werden, Als
mild wirkende Enthalogeniernngsriütfel können naturgemäß außer Zinkstaub noch eine
ganze Reihe anderer Stoffe Verwendung finden, z. B. Kupferzink- -reduziertes .eisenhaltiges
Kupfer und Magnesium in Äther.
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Die für das vorliegende Verfahren als Ausgangs-. stoffe in -Betracht
kommenden ß, y-dihalogenierferi ketogruppenhaltigenVerbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
können z. B. dadurch erhalten werden; daß man an Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindüngen
der eingangs -erwähnten Art, die am Kohlenstoffatom 3, eine sekundäre Alkoholgruppe
und in ß, y-Stellung dazu, d. h. also zwischen- den Kohlenstoffatomen 5 und 6" eine
Doppelbindung besitzen, Halogen zur Anlagerung bringt und darauf die gebildeten
dihalogenierten sekundären Alkohole durch Behandlung mit geeigneten -Oxydationsmitteln
in die entsprechenden ß, .y-dihalogevierten Ketone - überführt. Verschiedene - der
zur Durchführung des erfindungsgemäBen,Verfahrens-dienenden ß, y-dihalogenierten
Ketone können z. B. auch durch einen geeigneten Abbau solcher ß, y-dihalogenier-ten
Ketone gebildet werden, die am Kohlenstoffatom 17 eine abbaufähige Seitenkette besitzen.
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- Es empfiehlt sich, als Lösungsmittel für die Umkristallisation der
erfindungsgemäß erhaltenen ß, yungesättigten Ketone ebenfalls im wesentlichen neutral
reagierende Medien zu verwenden.
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Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen ß, y-ungesättigten
Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe stellen wertvolle Verbindungen
`dir; sie lassen sich auf physiologisch sehr wirksame Stoffe weiterverarbeiten und
besitzen auch zum Teil selbst eine physiologische Wirksamkeit.
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Die nachstehenden Beispiele mögen zur Anleitung für die praktische
Durchführung der vorliegenden Erfindung dienen. - -. - Beispiel i ioo mg d5-Cholestenondibromid-(5,
6), erhalten z. B: de rehE.O#,ydäfion von Cholesterindibromid mit Chromsäure in
Eisessig, werden in 3 ccm Äthanol mit iöo mg analysenreinem Zinkstaub 15 Minuten
auf dem Wasserbad erwärmt. Darauf wird das, Zink abfiltriert und die Lösung vorsichtig
mit Wasser angespritzt. Das abgeschiedene 45-Cholestenon-(3) zeigt nach mehrmaligem
Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von =z7° unter vorhergehendem Sintern. Die
Ausbeute beträgt etwa 7o mg.
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Nimmt man die Enthalogenierung statt in Äthanol in Methanol oder Aceton
vor, so empfiehlt es sich, die Reaktionslösung für eine längere Zeit, etwa 3o bis
6o -Minuten, zu erwärmen. Statt des Zinkstaubes kann mit gleich gutem Erfolge auch
die entsprechende Menge Magnesium- verwendet werden.
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Das durch Umsatz von- A 5-Cholestenon-(3) mit Hydroxylaminacetat in
alkoholischer Lösung gewonnene Oxim kristallisiert aus Alkohol -in Form kleiner
Nadeln, die einen Schmelzpunkt von i88° unter Zersetzung aufweisen. -#- --.,Beispiel
2 - 2öo rüg -- d S-Piegnenol-(3)-on-(2o) vom Schmelzpunkt igo° werden in 15 ccm
Eisessig gelöst und `tropfenweise mit einer »2 Atomen Halogen je Mol entsprechenden
Lösung von ioi mg Brom in 5 ccm Eisessig versetzt. Zu der alsbald entfärbten Lösung
wird die 3' Atomen Säuerstöff- je Mol entsprechende Menge Chromtrioxyd in 7 ccm
Eisessig zugefügt: Das Reaktionsgemisch wird ,2q. Stunden- bei .Zimmertemperatur
stehengelassen und dann mit etwa 25o ccm Wasser versetzt. Das ausgefällte Produkt
wird in =o ccm Methanol gelöst und nach Zugabe von 500 mg analysenreinem
Zinkstaub 30 Minuten zum schwachen Sieden erhitzt. Nachdem die Lösung von
Zinkstaub befreit und etwas eingeengt ist, wird durch Zugabe von wenig Wasser ein
gut kristallisierendes Produkt vom Schmelzpunkt i¢3 bis =q.9° in einer Ausbeute
von 8o mg erhalten. Durch Umkristallisieren aus verdünntem und reinem Methanol aus
Äthanol und
zuletzt aus Aceton gewinnt man das d 5-Pregnendion-(3,
20) in gut ausgebildeten, farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 158 bis 16o', die
in Methanol, Äthanol und Aceton verhältnismäBij, - schwer, in Chloroform dagegen
leicht löslich sind.
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Das aus d5-Pregnendion-(3, :3o) durch 1stündiges Erwärmen mit überschüssigem
Hydroxylaminacetat in alkoholischer Lösung erhältliche Dioxim zeigt nach dem Umkristallisieren
aus reinem und verdünntem Alkohol einen Schmelzpunkt von 203 bis
2050 unter Braunfärbung; völlige Zersetzung tritt bei 2o7' ein. Beispiel
3 500 mg d 5-Androstenol-(3)-on-(i7) werden in 2o ccm Eisessig mit der i
Mol entsprechenden Menge Brom und mit der zwei Äquivalenten Sauerstoff entsprechenden
Menge Chromsäureanhydrid in Eisessig versetzt und 14. Stunden in der Kälte aufbewahrt.
Das durch Zusatz von Wasser ausgefällte Reaktionsprodukt wird in io ccm Methanol
mit i g Zinkstaub 1/2 Stunde zum schwachen Sieden erwärmt. Darauf wird die Lösung
mit Wasser versetzt und ausgeäthert, wobei vom Äther aufgenommenes Zinkhy droxyd,
das durch Hydrolyse entstanden ist, durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure
entfernt wird. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Aceton
in der Wärme gelöst; beim Abkühlen der Acetonlösung kristallisiert das d 5 Androstendion-(3,
17) aus; es wird durch Umkristallisieren aus Alkohol in Blättchen vom Schmelzpunkt
158' erhalten, die von 140' an sintern. Die Ausbeute beträgt 12o mg.
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Das d 5-Androstendion-(3, 17) liefert ein Dioxim, das bei 18o' sich
zu zersetzen beginnt und bei etwa 205' schmilzt.
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Beispiel a50 mg Androstendiol-(3, i7)-mono-acetat-(i7) wurden in 5o
ccm Eisessig gelöst, mit 120,,l mg Brom in 15 ccm Eisessig und 94 mg Chromsäure
in 25 ccm Eisessig versetzt und 15 Stunden sich selbst überlassen. Danach wurde
mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wurde nach dem Waschen
(mit i n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser) über Natriumsulfat getrochnet
und eingedampft. Ihr Rückstand wurde in :zo ccm Methylalkohol mit 500 mg
Zinkstaub 4.5 Minuten zum Sieden erwärmt. Vom Zink wurde dann abfiltriert, das Filtrat
zur Hälfte eingeengt und durch Anspritzen mit warmem Wasser zur Kristallisation
gebracht. Nach mehrmaligem Umlösen aus verdünntem Aceton wurde das d 5-Androstenolonacetat
in glänzenden Blättchen vom Schmelzpunkt 147' (unkorr.) erhalten, die von 13o' an
sintern; Ausbeute ioo mg; optische Drehung [a] ö = -3o,5' (in Alkohol).
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Die beim Umkristallisieren des d 5 Androstenolonacetats aus verdünntem
Alkohol und verdünntem Aceton erhaltenen Mutterlaugen wurden vereinigt, mit Wasser
verdünnt und ausgeäthert. Der Rückstand der ätherischen Lösung wurde im Hochvakuum
sublimiert. Bei 130' und o,ooi mm sublimierte ein hellgelbes Öl, aus dem
nach mehrmaligem Umlösen aus verdünntem Aceton ein Stoff in gefiederten Nadeln erhalten
wurde, die konstant im Temperaturbereich von 165 bis 170' zu sintern- begannen und
bei 18o' schmolzen. Ausbeute 15 mg.
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Physiologische Auswertung .des d 5-Androstenoli7-on-3-acetats ergab
folgendes Ergebnis: Die Prüfung im Hahnenkammtest nach Butenandt und Tscherning
zeigte, daß die Ratteneinheit bei etwa 125 y liegt,- d. h. eine Dosis bewirkt nach
zweimaliger Injektion ein Wachstum des Kapaunenkammes um etwa 2o"/, in der Fläche.
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An der Vesikulardrüse der infantilen Ratte erweist sich das d 5-Androstenolonacetat
ebenfalls als hoch wirksam. Die Einheit liegt bei etwa 5o y, d. h. eine tägliche
Dosis von 50 y über 8 Tage vermag die Vesikulardrüse der infantilen Ratte
zur vollständigen Ausbildung und Sekretionsbereitschaft zu bringen.
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Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden (3, y-dihalogenierten
betone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ein Schutz nicht beansprucht. Beispiel 5 500 mg 5, 6-Dibrom-androstandion-(3,
17) werden in io ccm Äthanol mit 2 g frisch reduziertem eisenhaltigem Kupferpulver
i Stunde zum Sieden erhitzt. Die vom Kupferbromid abfiltrierte Lösung wird mit Wasser
versetzt und ausgeäthert. Nach Abdampfen der ätherischen Lösung erhält man das d
5-Androstendion-(3, 17), das durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt und in
Blättchen vom Schmelzpunkt 158' erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 9o mg.