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z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, weiterhin die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel-und Phosphorsäure.
Die Bildung von 1, 2ss-Methylensteroiden unter den erfindungsgemässen Bedingungen war umso weniger zu erwarten, als die Anlagerung von aktivem Methylen aus Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethylsulfoxoniummethylid zu 1, 2 < x-Methylensteroiden führt.
Die neuen 1, 2ss Methylensteroide sollen auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften, die einerseits eine gewisse Analogie zu den entsprechenden methylenfreien Ausgangssteroiden, anderseits aber auch wertvolle Variationen des Wirkungsspektrums aufzeigen, als Heilmittel Verwendung finden. Die neuen Steroide zeigen anabolische, androgene, gestagene sowie ovulations-und hypophysenhemmende Wirksamkeiten.
Beispiel 1 : a) 6, 7 gA-5tx-Androsten-3ss, 17ss-diol-17-acetat (J. Med. Chem., 6,1963, Seite 161) in 150 ml absolutem Äther und 16, 7 ml Glykoldimethyläther werden mit 12, 12 g Zink (Kupfer) (J. Org. Chem.
24, 1959, Seite 1825) und 9, 84 ml Methylenjodid 15 h auf 40 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Zink (Kupfer) abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan verrieben und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3, 7 g l, 2ss-Methylen-5 < x-androstan-3ss, 17ss-diol-17-acetat vom F. 174-175 C.
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71 . (Acetat).
UV : Inaktiv. b) Zu der siedenden Lösung von 33, 5 g A-5tx-Androsten-3ss, 17ss-diol-17-acetat in 750 ml absolutem Äther werden 82 ml Methylenjodid und 101 g Zink (Kupfer) in 10 Portionen in Abständen von 2 h gegeben.
Nach dem Abkühlen wird vom Zink (Kupfer) abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird über Silicagel mit Hexan/Essigester (9+1) chromatographiert. Man eluiert zuerst 26 gA-5fx-Androsten-3ss, 17ss-diol-17-acetat, danach 4, 04 g eines Gemisches aus ssl-5 < x : -Andro- sten-3ss, 17ss-diol-17-acetat und 1,2ss-Methylen-5α-androstan-3ss,17ss-diol-17-acetat und zuletzt 720 mg 1, 2ss-Methylen-5a-androstan-3ss, 17ss-diol-17-acetat, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 174, 5-175 C schmilzt.
Beispiel 2 : 300 mg nach Beispiel 1 hergestelltes 1, 2ss-Methylen-5 < x-androstan-3ss, 17ss-diol-17-acetat werden mit 0, 6 ml Essigsäureanhydrid und 1, 2 ml absolutem Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte Kochsalzlösung eingerührt. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridphase hinterbleibt 1,2ss-Methylen-5α-androstan-3ss,17ss-diol-3,17-diacetat.
Beispiel 3 : 27 g A-5fx-Androsten-3ss, 17ss-diol-17-propionat (deutsche Patentschrift Nr. 1, 079. 040) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Chromatographieren 730 mg 1,2ss-Methylen-5α-androstan-3ss,17ss-diol-17-propionat.
Beispiel 4 : 42, 5 g A-5fx-Androsten-3ss, 17ss-diol-17-önanthat (deutsche Patentschrift Nr. 1, 079. 040) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Als Lösungsmittel wird in diesem Fall ein Gemisch aus 9 Teilen Diäthyläther und l Teil Glykoldimethyläther verwendet. Man erhält nach dem Chromatographieren 1, 94 g 1,2ss-Methylen-5α-androstan-3ss,17ss-diol-17-önanthat.
Beispiel 5: 30g 17α-Methyl-#1-5α-androsten-3ss,17ss-diol (deutsche Patentschrift Nr. 1, 079. 040) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus 9 Teilen Diäthyläther und 1 Teil Glykoldimethyläther verwendet. Nach dem Chromatographieren erhält man 650 mg 1,2ss-Methylen-17α-methyl-5α-androstan-3ss,17ss-diol vom F. 203-206 C.
Beispiel 6 : 27 g 17 < x-Äthyl-A-5fx-androsten-3ss, 17ss-diol (deutsche Patentschrift Nr. 1, 079. 040) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus 9 Teilen Diäthyl- äther und 1 Teil Glykoldimethyläther verwendet. Man erhält nach dem Chromatographieren 705 mg 1,2ss-Methylen-17α-äthyl-5α-androstan-3ss,17ss-diol.
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: 30, 53ss, 17ss-diol-3-acetat-17-propionat.
Beispiel 10 : 25 g 17Ó-Äthinyl-19-nor#1-5Ó-androsten-3ss,17ssdiol (deutsche Patentschrift Nummer 1, 079. 040) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Chromatographieren 4, 05 g 1,2ss-Methlen-17Ó-äthinyl-19-nor-5Ó-androstand-3ss,17ss-diol.
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Beispiel 11 : Zu einer siedenden Lösung von 28,8 g #1-5α-Androsten-3ss-ol-17-on in 675 ml absolutem Äther und 75 ml Glykoldimethyläther werden 80, 5 ml Methylenjodid und 98, 1 g Zink (Kupfer) (J. Org. Chem. 24,1959, Seite 1825) in 10 Portionen in Abständen von 2 h gegeben. Nach dem Abkühlen wird vom Zink (Kupfer) abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung wird der Rückstand über Silicagel mit 9 Teilen Hexan und 1 Teil Essigester chromato-
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pyläther).
Nah-IR : 1, 64 und 2, 22 {jL (l, 2ss-Methylen).
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Tetrahydropyranyläthers wird dann mit Kaliumcarbonat und Wasser in Methanol verseift, worauf man die freigemachte 17ss-Hydroxylgruppe mit Chromsäure in Pyridin zur Ketogruppe oxydiert und schliesslich die Tetrahydropyranyläthergruppe sauer spaltet.
Beispiel 12 : 5 g 19-Nor-#1-5α-androsten-3ss,17ss-diol-17acetat (deutsche Patentschrift Nr. 1, 079. 040) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Chromatographieren und Verreiben mit Pentan 2,2g 1,2ss-Methylen-19-nor-5Ó-androstan-3ss,17ss-diol-17-acetqat vom F. 162-163 C.
Beispiel 13 : 2 g 17Ó-Äthinyl-19-nor-#1-5Ó-androsten-3ss,17ss-diol-17-acetat (deutsche Patentschrift Nr. 1, 079. 040) werden analog Beispiel l umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther 1,2ss-Methylen-17Ó-äthinyl-19-nor-5Ó-andrstan-3ss,17ss-diol-17-acetat vom F. 162 bis 165 C.
Beispiel 14 : 1, 8 g nach Beispiel 5 hergestelltes 1,2ss-Methylen-17Ó-methyl-5Ó-androstan-3ss,17ss-diol werden analog Beispiel 2 acetyliert. Nach dem Chromatographieren und Umkristallisieren aus Pentan erhält man 0, 9 g, 1,2ss-Methylen-17α-methyl-5α-androstan-3ss,17ss-diol-3-acetat vom F. 122-122, 5 C.
Beispiel 15 : a) 550 mg nach Beispiel 1 hergestelltes 1,2ss-Methylen-5α-androstan-3ss-17ss-diol-17-acetat werden in 21, 5 ml Aceton gelöst und mit 119 mg Chrom- (VI)-oxyd in 0, 45 m1 8n-Schwefelsäure unter Rühren versetzt. Man rührt noch 5 min, zerstört das überschüssige Oxydationsmittel mit etwas Methanol und giesst dann die Reaktionslösung in eiskalte Kochsalzlösung. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und noch feucht in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase
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b) 500 mg Chrom- (VI)-oxyd werden unter Rühren langsam in 5 ml Pyridin gelöst.
Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 500 mg nach Beispiel l hergestelltes l, 2ss-Methylen-5K-androstan-3ss, 17ss- diol-17-acetat in 15 ml Pyridin und rührt noch 7 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bei 400 C eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt l, 2ss-Methylen-5 < x- androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 212-212, 5 C schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 395 mg.
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UV : #207 =3600 @ #275 = 40,9 (Methoanol). c) Aus der Lösung von l g nach Beispiel 1 hergestelltem 1,2ss-Methyl-5α-androstan-3ss,17ss-diol-17- acetat und 10, 5 ml Cyclohexanon in 48 m1 absolutem Toluol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Dann gibt man in etwa 15 min 0, 55 g Aluminiumisopropylat in 5, 5 ml absolutem Toluol gelöst hinzu und lässt noch 1 h abdestillieren. Die nach dem Erkalten mit Benzol verdünnte Reaktionslösung wird mit verdünnter Schwefelsäure, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschlie- ssend mit Wasserdampf abdestilliert. Das in der wässerigen Phase ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert.
Man erhält nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diisopropyläther 720 mg 1,2ss-Methylen-5α-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat vom F. 214 bis 215 C.
Beispiel 16 : 500 mg nach Beispiel 15 hergestelltes 1,2ss-Methyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat in 10 ml Methanol werden mit 0, 68 g Kaliumcarbonat in 1, 75 ml Wasser 90 min unter Stickstoff und Rückflusskühlung erhitzt. Anschliessend werden 0, 7 ml Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abge-
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