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Verfahren zur Herstellung von neuen l, 2ss-Methylen-3-ketosteroiden
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worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.
Die Herstellung von l, 2a-Methylen-3-ketosteroiden ist bereits beschrieben worden. Die Methode
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wird verständlich, wenn man berücksichtigt, dass diese Methode bekanntermassen nicht auf A-3-Keto- steroide der 5ss-Reihe übertragbar ist, weil sich auf Grund des räumlichen Aufbaues der 50-Steroide der Pyrazolinring über die Kohlenstoffatome 1 und 2 nicht schliessen lässt (A. Popper, Dissertation 1958, Techn. Universität Berlin).
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von Benzalacetophenon, ist zwar kürzlich schon beschrieben worden (Tetrahedron Letters 1962, S. 661 bis 662 ; Journ. Am. Chem.
Soc. 84 [1962], S. 867 - 868). Aber auch diese Methode schien auf Al-3-Keto- - 5ss-steroide nicht übertragbar zu sein, da sich nach ausdrücklicher Feststellung in der letztgenannten Arbeit A-Cholestenon gegen Dimethylsulfoxoniummethylid resistent erwiesen hat.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann derart ausgeführt werden, dass man von den Trimethylsulfonium-bzw. Trimethylsulfoxonium-Salzen (wie z. B. den Halogeniden, Perchloraten, Methylsulfaten) ausgeht, sie in Dimethylsulfoxyd mit Basen, wie z.B. Kalium- oder Natrium-tert, -butylat, Kaliumoder Natrium-tert.-butylat, Kalium-oder Natriummethylat oder-äthylat, Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder Natriumhydrid in Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, zum Sulfoniummethylid bzw. zum Sulfoxoniummethylid umsetzt und diese ohne Isolierung bei Temperaturen von - 40 bis 100 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, mit dem A-3-Keto-5ss-steroid zur Reaktion bringt.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren l, 2ss-Methylen-3-keto-5ss-steroide stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung wirksamer Hormonsubstanzen dar.
Beispiel 1: 4,8g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 90 ml Dimethylsulfoxyd mit 0, 48 g Natriumhydrid versetzt, 20 - 30 min unter Stickstoff gerührt und anschliessend werden 5, 2 g A -58-Andro- sten-17ss-ol-3-on (F. = 194 - 195,5C, hergestellt aus A-Androstadien-17ss-ol-3-on durch partielle Hydrierung oder nach den Angaben in der USA-Patentschrift Nr. 2, 957, 890 und anschliessende Verseifung) zugesetzt. Nach 5 - 15 h wird in Eiswasser eingerührt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wird an Silicagel chromatographiert und aus EssigesterMethylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 2, 2 g 1,2ss-Methylen-5ss-androstan-17ss-ol-3-on vom F. 253-2550C.
(Durch nochmaliges Chromatographieren der Mutterlaugen und Übergangsfraktionen lässt sich die Ausbeute an reiner Substanz noch erhöhen.)
Durch übliche Acetylierung und Isolierung erhält man das 17-Acetat, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 174, 5-176 C schmilzt und mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 erhält man aus 10,6g #1-5ss-androsten-17ss-ol-3-on-acetat (F. = 147-148 C) nach Chromatographieren an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 4, 4 g 1, 2B-Me- thylen-5ss-androstan-17ss-ol-3-on-acetat, F. = 173-174 C.
Nach Verseifung mit wässeriger methanolischer Kaliumcarbonatlösung erhält man die in Beispiel 1 beschriebene 17-Hydroxyverbindung, F. = 252-254 C.
Beispiel 3 : 6, 55 g A -19-Nor-5ss-androsten-17ss-ol-3-on-aeetat (F. = 117-118 C, hergestellt nach der USA-Patentschrift Nr. 3, 007, 947) werden mit 5, 46 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von 0, 56 g Natriumhydrid analog Beispiel 1 methyleniert und aufgearbeitet. Das isolierte Rohprodukt wird aus Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 4, 8 g 1, 213- Me- thylen-19-nor-5ss-androstan-17ss-ol-3-on-acetat, F. = 157-1580C.
Beispiel 4 : 0,61g 17α-#thinyl-#1-5ss-androsten-17ss-ol-3-on [F. = 191 - 192 C, hergestellt in an sich bekannter Weise aus #1-5ss-Androsten-17ss-ol-3-on durch intermediären Ketalschutz der 3-Ketogruppe, Oxydation des 3-Ketal-17ss-ols (F. = 197-1980C) zum 17-Keton (F. = 160-1610C), das durch 17-Äthinylierung und Ketalspaltung im Zuge der sauren Aufarbeitung in die gewünschte Verbindung übergeführt wird] werden mit 444 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 8, 5 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von 45 mg Natriumhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Chromatogra-
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genwart von 212 mg Natriumhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Nach Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,1 g 1,2ss-Methylen-17α-methyl-5ss-androstan-17ss-ol-3-on, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 227, 5-231, 5 C schmilzt.
Beispiel 6 : 2 g 19-Nor-#1-5ss-androsten-3,17-dion (F. =139-140 C, hergestellt aus 19-Nor- -A1-5i3-androsten-17ss-ol-3-on durch Oxydation der 17-OH-Gruppe) werden mit 185 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 35 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von 185 mg Natriumhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das isolierte Rohprodukt wird aus Methanol und anschliessend mehrmals aus Es-
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Aus den Mutterlaugen werden noch weitere 0, 3 g Methylenverbindung isoliert.
Beispiel 7: 1,36g 17α-#thyl-19-nor-#1-5ss-androsten-17ss-ol-3-on-acetat [F. = 209 - 211 C, hergestellt aus 19- Nor-5B-androstandion durch Äthinylierung der 17-Ketogruppe nach intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe als Dimethylketal, Veresterung der erhaltenen 3-Keto-17ss-hydroxy-17α-äthi- nylverbindung (F. = 202-204 C) zum 17ss-Acetat (F. = 152-1550C) und Einführung der Al-Doppelbindung mittels Bromierung in 2-Stellung, gefolgt von einer HBr-Abspaltung unter Ausbildung der Al-Bindung] werden mit 1, 06 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 20 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von 106 mg Natriumhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält aus dem Rohprodukt
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