DE1007327B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von in 12-Stellung unsubstituierten Verbindungen der Steroidreihe mit Sauerstoff in 11-Stellung, insbesondere zur Herstellung von llß-Oxy-steroiden, ausgehend von ll-Halogen-12-oxo-verbindungen über 11, 12/9-Oxyde.

11,12 /J-Oxyde der Steroidreihe waren bisher nur schwer zugänglich. Ausgehend von 12-Oxy-steroiden mußte man diese vorerst verestern und alsdann die veresterte Oxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung in 11, 12-Stellung abspalten. Durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure wurden die so hergestellten ungesättigten Verbindungen zunächst in ll-Oxy-12-halogen-steroide überführt und letztere zur Gewinnung der 11,12/3-Oxyde mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln behandelt. Dieses Verfahren ergibt schlechte Ausbeuten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man lla-Halogen-12-oxo-steroide mit komplexen Hydriden von amphoteren Metallen behandelt, die so erhaltenen lla-Halogen-12/?-oxy-steroide durch Abspaltung von Halogenwasserstoff in die entsprechenden 11,12/?-Oxidoverbindungen überführt, den Epoxydring, wenn erwünscht, nach vorangehender Oxydation von freien Oxygruppen zu Ketogruppen mit Halogenwasserstoffsäure aufspaltet und, gegebenenfalls nach Oxydation der ll/?-Oxygruppe in die 11-Ketogruppe, das 12a-ständige Halogenatom reduktiv entfernt. Es ist in Anbetracht der Leichtigkeit, mit der das Halogen beispielsweise in lla-Brom-12-ketonen von verschiedenen Reduktionsmitteln entfernt wird, überraschend, daß sich eine glatte selektive Reduktion zu den Halogenhydrinen bewirken läßt. Es war ferner nicht vorauszusehen, daß dabei z. B. ausgehend von 11 a-Halogen-12-ketonen praktisch ausschließlich die für die Cyclisierung zu den 11,12 ß-Oxyden günstigen 12/S-Oxyverbindungen erhalten werden. Es bedeutet deshalb einen großen Fortschritt, daß es gemäß der vorliegenden Erfindung gelingt, die 11, 12/3-Oxyde auf einfache Weise und in vorzüglicher Ausbeute zu gewinnen.

Man geht dabei von ll-Halogen-12-oxo-steroiden aus, die z. B. durch Halogenierung von 12-Oxo-steroiden erhältlich sind, insbesondere von lla-Halogen-12-oxo-, wie 11 a-Brom-12-oxo-steroiden.

Die Ausgangsstoffe gehören der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- oder Polyhydrochrysenreihe an. Besondere Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Spirostans, Allospirostans, Furostans, Allofurostans, Cholans, Allocholans, Pregnane, Allopregnans, Androstans und Testans zu. Im übrigen können die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3, 5, 6, 17, 20- und/oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen, durch Alkoxy-, ζ. B. Methoxy- oder Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Steroidreihe

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 19. November 1952,

17. Juni und 3. September 1953

Dr. Albert Wettstein und Dr. Julius Schmidlin,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Äthoxygruppen, durch Halogenatome, durch acetalisierte Oxogruppen, ferner durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppen oder durch eine Lacton-, z. B. Butenolidgruppe. Die Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen, wie z. B. in 4(5)-, 5(6)- oder 20(22)-Stellung, enthalten.

Für die verfahrensgemäße Reduktion der Oxogruppe eignen sich vor allem komplexe Hydride des Bors, wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, ferner Alkali-alkoxyborhydride, insbesondere Natrium-trimethoxy-borhydrid. Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel verwendet man vorzugsweise Hydroxyde bzw. Oxyde von Metallen der ersten und zweiten Gruppe des periodischen Systems, z. B. Silberoxyd, ferner tertiäre Basen, wie Pyridin oder Collidin, oder Aluminiumoxyd. Dabei ist es zur Erzielung hoher Ausbeuten an 11, 12/?-Oxyden oft vorteilhaft, tertiäre Basen in Kombination mit einem der genannten ein- oder zweiwertigen Metallhydroxyde bzw. -oxyde anzuwenden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen ll-Halogen-12/J-oxy-steroide sowie zum Teil auch die daraus gewonnenen 11, 12 /J-Oxido-steroide, beispielsweise die 11, 12 /3-Oxido-spirostane, sind neu.

Zur Herstellung von in 12-Stellung unsubstituierten Verbindungen der Steroidreihe überführt man die 11, 12 /J-Oxido-steroide mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäuren in ll/3-Oxy-12-halogenverbindungen und entfernt hierauf das Halogenatom in 12-Stellung, wenn erwünscht, nach vorheriger Oxydation der Oxygruppe in 11-Stellung

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zur Ketogruppe. Für die Spaltung der 11,12/?-Oxyde 0,2108 Gewichtsteile reines 3 /J-Acetoxy-11,12 /?-oxido~

eignen sich Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder auch 23 !-brom-5 α, 22 a-spirostan löst man in 19,1 Volum-Jodwasserstoff. Zur Spaltung verwendet man die ge- teilen reinem Dioxan, vermischt mit 4,77 Volumteilen nannten Halogenwasserstoffsäuren in wäßrigen oder wäßriger 2,5 η-Salzsäure und läßt 1 Stunde bei Raumwasserfreien Verdünnungsmitteln, z. B. in wäßrigem 5 temperatur stehen. Der Lösung werden sodann im Ver-Dioxan. Das Halogenatom in 12-Stellung kann mit Hilfe laufe von 10 Minuten unter Umschwenken 14,3 Volumvon nascierendem oder katalytisch angeregtem Wasser- teile Wasser zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle stoff entfernt werden. Vorteilhaft ist die Verwendung werden nach weiteren 15 Minuten abgenutscht, mit von mit Wasserstoff beladenem Raneynickel oder von wäßrigem 40ⁿ/_uigem Dioxan und Wasser gewaschen Zink in Gegenwart einer schwachen Säure oder eines io und hierauf im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Alkohols, z. B. Eisessig oder Glykolmonoäthyläther. Kaliumhydroxyd getrocknet. Durch einmaliges Um-Unter besonders milden Bedingungen gelingt die Ent- kristallisieren aus Äther unter Verwendung von Mefernung des Halogens aus den 12-Jod-derivaten. thylenchlorid als Lösungsvermittler lassen sich 0,1972 Ge-

Die Verfahrensprodukte sollen als Zwischenprodukte wichtsteile (88% der Theorie) reines 3/3-Acetoxyzur Herstellung von Heilmitteln dienen. Für die Her- 15 ll/?-oxy-12a-chlor-23 |-brom-5α, 22 a-spirostan in feinen stellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorlie- farblosen Prismen vom F. = 240 bis 242° (Zersetzung) genden Anmeldung Schutz nicht begehrt. gewinnen; [a]f = — 31° ± 2° (c = 1,000 in Chloroform).

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen be- Eine Lösung von 0,1313 Gewichtsteilen 3/?-Acetoxy-

schrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht ll/3-oxy-12a-cWor-23f-brom-5a,22a-spirostaninll,2Vodie gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik- 20 lumteüen Äthylenchlorid und 11,2 Volumteilen Eisessig Zentimeter. wird bei 20° mit 1,79 Volumteilen einer Lösung von

Beispiel 1 Chromsäure in 99,5%iger Essigsäure vermischt, welche

pro Volumteil 0,0024 Gewichtsteile aktiven Sauerstoff

Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 1,261 Ge- enthält. Nach einer Reaktionsdauer von 45¹Z₂ Stunden wichtsteilen 11a, 23 l-Dibrom-hecogenin-acetat in 10 Vo- 25 zerstört man die überschüssige Chromsäure durch Zugabe lumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter von 0,45 Volumteilen wäßrigem O.lmolarem Methanol, Rühren innerhalb von l^x/₃ Stunden 5 Volumteile einer gibt nach weiteren IV₂ Stunden noch 11,2 Volumteile 2molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydro- Wasser zu und konzentriert alsdann das Reaktionsfuran zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch wäh- gemisch im Vakuum bei 40° Badtemperatur auf unrend weiteren 10¹Z₂ Stunden bei 0° gerührt worden ist, 30 gefähr 1 Volumteil. Das in Äther-Benzol-Gemisch (2:1) wird das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe aufgenommene Rohprodukt wird nacheinander mit von 10 Volumteilen 10°Z₀iger Essigsäure zerstört und das 0,5 η-Schwefelsäure, Wasser, 2%iger Natriumhydrogen-Tetrahydrofuran alsdann durch Abdampfen im Vakuum carbonatlösung und Wasser gewaschen und die mit entfernt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Natriumsulfat getrocknete Lösung im Vakuum einge-Äther-Benzol-Gemisch (2:1) aufgenommen, der Extrakt 35 dampft. Der farblose, kristalline Rückstand wird aus mit 2 η-Schwefelsäure, 2°Z₀iger Natriumhydrogencarbo- Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lönatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im sungsvermittler umkristallisiert. Die erste Fraktion wiegt Vakuum eingedampft. Aus dem farblosen Rückstand 0,1007 Gewichtsteile (77,1⁰Z₀ der Theorie) und schmilzt erhält man durch Kristallisieren aus Methanol 1,020 Ge- bei 231 bis 236° (Zersetzung); sie besteht aus reinem wichtsteile (80,6% derTheorie) an in 3-Stellung teilweise 40 Sß-Acetoxy-ll-keto-^a-chlor^S |-brom-5 α, 22 a-spiverseiftem 3 β - Acetoxy - 11 α, 23 ξ - dibrom -12 β - oxy- rostan. Aus der Mutterlauge können durch Einengen und 5 a, 22a-spirostan als mikrokristallines Pulver vom Zugeben von Petroläther weitere 0,0061 (4,6% der F. = 190 bis 203°. Theorie) vom F. = 221 bis 231° (Zersetzung) erhalten

Eine Lösung von 1,020 Gewichtsteilen des vorstehend werden.

beschriebenen 3 β -Acetoxy-11 a, 23 ξ- dibrom -12 β -oxy- 45 Aus Äther umkristallisiert schmilzt die reine Verbin-5 α, 22 a-spirostans in 19,4 Volumteilen wasserfreiem dung bei 233 bis 236° (Zersetzung); [α] ² _D ³ = — 70° ± 2° Pyridin wird zusammen mit 1,5 Gewichtsteilen frisch (c = 0,987 in Chloroform).

gefälltem und getrocknetem Silberoxyd während 22 Stun- In eine siedende Lösung von 0,058 Gewichtsteilen

den im Dunkeln geschüttelt. Vom Silberoxyd wird als- 3Zi-Acetoxy-ll-keto-12a-chlor-23 f-brom-5a, 22a-spidann unter Nachspülen mit Benzol und Äther abge- 50 rostan in 5,8 Volumteilen Eisessig werden unter starkem nutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rühren im Verlaufe von 4 Stunden in kleinen Portionen Rückstand löst man zur Nachacetylierung in 7,5 Volum- 1,62 Gewichtsteile Zinkstaub eingetragen. Man hält teilen wasserfreiem Pyridin, vermischt mit 3,75 Volum- hierauf noch weitere 2 Stunden unter Rühren im Sieden teilen Essigsäureanhydrid und läßt 16 Stunden bei Raum- und filtriert nach dem Abkühlen und Verdünnen des temperatur stehen. Die Mischung wird hierauf in kalte 55 Reaktionsgemisches mit Benzol vom Zink ab. Der Filter-"η-Schwefelsäure eingerührt, das Rohprodukt in Äther- rückstand wird gründlich mit heißem Benzol ausge-Benzol-Gemisch (2:1) aufgenommen, die Extrakte mit waschen und das gesamte Filtrat im Vakuum bei 40° Bad-η-Schwefelsäure, Wasser, 5°Z_oiger Natriumbicarbonat- temperatur vollständig eingedampft. Die zurückbleibende lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge- Substanz löst man in Äther, wäscht die Lösung nacheindampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther. Man 60 ander mit 0,5 η-Salzsäure, Wasser, 2%iger Natriumerhält als erste Fraktion 0,570 Gewichtsteile (64% der hydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Theorie) 3/J-Acetoxy-ll, 12/3-oxido-23 |-brom-5a, 22a- Natriumsulfat und dampft sie ein. Aus wenig Methanol spirostan vom F. = 224 bis 228° (Zersetzung). Aus der kristallisieren 0,039 Gewichtsteile (83,3% der Theorie) Mutterlauge läßt sich durch Einengen und Zugeben von reines 3^-Acetoxy-ll-keto-5a, 22 a-spirostan in flachen Petroläther eine praktisch ebenso reine zweite Fraktion 65 Oktaedern vom F. = 216 bis 221°. von 0,070 Gewichtsteilen (7,9% der Theorie) vom In analoger Weise erhält man aus 3a-Acetoxy-

F. = 223 bis 228° (Zersetzung) gewinnen. Das durch lla-brom-12-oxo-cholansäure-methylester durch vorerneutes Umkristallisieren aus Äther erhaltene völlig sichtige Einwirkung von Lithiumborhydrid in wasserreine Epoxyd schmilzt bei 231,5 bis 233,5° (Zersetzung); freiem Tetrahydrofuran rohen Sa-Acetoxy-lla-brom-[a]j = —32° ± 2° (c = 0,925 in Chloroform). 70 ^ß-oxy-cholansäure-methylester, der ohne weitere Rei-

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nigung nacheinander mit frisch gefälltem Silberoxyd und und Wasser aus. Die im Vakuum über Phosphorpentoxyd

Essigsäureanhydrid in wasserfreiem Pyridin behandelt und Kaliumhydroxyd getrocknete Substanz löst man in

wird. Aus dem chromatographisch vorgereinigten Rück- Methylenchlorid, filtriert sie klar und kristallisiert durch

stand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Äther— Einengen unter Zugabe aus Äther. Es werden neben

Petroläther in guter Ausbeute den 3a-Acetoxy-ll, 12 ß- 5 0,0051 Gewichtsteilen größtenteils kristallinem Mutter-

oxido-cholansäure-methylester vom F. = 150 bis 152°. laugenrückstand 0,0525 Gewichtsteile (82,9% der Theorie)

Entsprechend der im Beispiel beschriebenen zusätzlichen reines 3 ß-Acetoxy-11 /?-oxy-12 a, 23 l-dibrom-5 a, 22 a-

Verfahrensstufen für 3/?-Acetoxy-ll-keto-5a, 22a-spi- spirostan vom F. = 237 bis 239° (Zersetzung) erhalten;

rostan läßt sich die Darstellung des 3a-Acetoxy-ll-keto- [a]% = — 23° ± 2° (c = 1,000 in Chloroform),

cholansäure-methylesters durchführen. io Man kann ferner eine Lösung von 0,0473 Gewichts-

. , ₀ teilen 3/7-Acetoxy-ll, 12/?-oxido-5 α, 22 a-spirostan in Beispiel Z ₃₅ Volumteilen peroxydfreiem Dioxan mit 0,50 Volum-Man kann die Stufen der Reduktion und der anschlie- teilen wäßriger 4 n-Bromwasserstoffsäure vermischen und ßenden Bildung des ll,12/?-Epoxyds innerhalb des er- 1 Stunde bei Raumtemperatur stehenlassen. Innerhalb findungsgemäßen Verfahrens auch folgendermaßen durch- 15 von 30 Minuten werden alsdann 4,75 Volumteile Wasser führen: zugegeben, wobei das Reaktionsprodukt kristallin aus-2,050 Gewichtsteile 3/3-Acetoxy-12-keto-lla, 23 |-di- fällt. Nach weiteren 30 Minuten nutscht man ab, wäscht brom-5 α, 22 a-spirostan (11a, 23 f-Dibrom-hecogenin- das farblose Rohprodukt mit 7,5 Volumteilen wäßrigem acetat) werden wie im Beispiel 1 mit Lithiumborhydrid 40%igem Dioxan und 12,5 Volumteilen Wasser aus und reduziert und das Reaktionsgemisch in der dort beschrie- 20 trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd und benen Weise aufgearbeitet. Das erhaltene rohe Hydrie- Kaliumhydroxyd. Durch Umkristallisieren aus Äther rungsprodukt (2,026 Gewichtsteile) chromatographiert und Äther-Petroläther-Gemisch werden 0,0399 Gewichtsman nach der Durchlauf methode an 60,9 Gewichtsteilen teile vom F. = 224 bis 226° (72 % der Theorie) 3 /?-Acet-Floridin unter Verwendung von Hexan-Benzol-Ge- oxy-11 ^-oxy-12 a-brom-5 a, 22 a-spirostan gewonnen, mischen, reinem Benzol und Benzol-Äther-Gemischen. Die nochmals aus Äther umkristallisierte reine Sub-Die papierchromatographisch einheitlichen Hexan-Ben- stanz schmilzt bei 224,5 bis 226°; [α]" = —27° ± 4° zol-Eluate geben beim Umkristallisieren aus Äther—■ (c = 1,080 in Chloroform).

Petroläther insgesamt 1,255 Gewichtsteile (61⁰Z₀ der Die in diesem und dem folgenden Beispiel als Ausgangs-Theorie) reines 3/J-Acetoxy-lla, 23 !-dibrom-12/2-oxy- material verwendete Verbindung läßt sich wie folgt ge-5a, 22a-spirostan in farblosen Nädelchen vom F. = 205 winnen:

bis 206,5° (Zersetzung); [α] ² _D ⁶ = — 60° ± 2° (c = 0,872 Zu einer siedenden Lösung von 0,276 Gewichtsteilen in Chloroform). des im Beispiel 1 beschriebenen 3ß-AcetQxy-ll, 12/?- Eine Lösung von 1,132 Gewichtsteilen 3/?-Acetoxy- oxido-23 f-brom-5 α, 22 a-spirostans in .27,6 Volumteilen 11 α, 23 ξ - dibrom -12 β- oxy - 5 α, 22 a - spirostan vom Glykolmonoäthyläther gibt man unter dauerndem Rühren F. = 205 bis 206,5° (Zersetzung) in 21,5 Volumteilen im Verlaufe von 4 Stunden in fünf Portionen 8,20 Gewasserfreiem Pyridin wird zusammen mit 4,143 Ge- wichtsteile Zinkstaub und hält anschließend noch weitere wichtsteilen frisch gefälltem und getrocknetem Silber- 4 Stunden unter Rühren im Sieden. Das abgekühlte oxyd im Dunkeln geschüttelt. Nach 48 Stunden gibt man Reaktionsgemisch wird filtriert, der Filterrückstand sorgweitere 2,072 Gewichtsteile Silberoxyd zu und setzt das fältig mit heißem Benzol ausgewaschen und das Filtrat Schütteln zur Vervollständigung der Umsetzung noch 40 im Vakuum bei 40° Badtemperatur eingedampft. Die 72 Stunden fort. Es wird alsdann vom Silberoxyd bzw. vollständige Entfernung des Glykolmonoäthyläthers ge-Silberbromid unter Nachspülen mit Benzol und Äther lingt am einfachsten durch wiederholtes Aufnehmen des abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Rückstandes in Benzol. Das so erhaltene Rohprodukt wird Zur Entfernung anorganischer Verunreinigungen behan- in 4,12 Volumteilen wasserfreiem Pyridin gelöst, mit delt man den in 30 Volumteilen Äther-Benzol-Ge- 45 2,62 Volumteilen Essigsäureanhydrid vermischt und misch (1:1) gelösten Rückstand mit 0,5 Gewichtsteilen 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man Norit und filtriert vom Adsorptionsmittel ab. Die völlig dampft hierauf bei einem Druck von etwa 1 mm Hg ein, blanke Lösung hinterläßt beim Eindampfen ein farbloses löst die zurückgebliebene kristalline Substanz in Äther-Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Äther unter Benzol-Gemisch (3 : 1), schüttelt die Lösung zunächst Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler 50 anhaltend mit Wasser, dann in rascher Folge mit 0,1 nwerden insgesamt 0,891 Gewichtsteile (90,2°/₀ der Essigsäure, Wasser, 2°/₀iger Natriumhydrogencarbonat-Theorie) völlig reines 3/?-Acetoxy-ll, 12 ß-oxido-23 lösung und Wasser und destilliert nach dem Trocknen !-brom- 5 α, 22 a-spirostan vom F. = 231,5 bis 233,5° (Zer- mit Natriumsulfat das Lösungsmittel im Vakuum ab. Aus setzung) erhalten. Methanol kristallisieren 0,1954 Gewichtsteile (82,6% der BeisDiel 3 ⁵⁵ Theorie) 3/J-Acetoxy-ll, 12/?-oxido-5 α, 22 a-spirostan in

glänzenden Plättchen vom F. = 186,5 bis 194,5°. Durch

Die Spaltung des 11,12/?-Epoxyds kann innerhalb des erneutes Umlösen aus Methanol steigt der Schmelzpunkt

erfindungsgemäßen Verfahrens auch wie folgt durch- auf 188 bis 194°.

geführt werden: Nach einem weiteren Verfahren zur Abspaltung eines

0,0552 Gewichtsteile des in den Beispielen 1 und 2 be- 60 Bromatoms läßt sich die als Ausgangsstoff verwendete

schriebenen 3 ß-Acetoxy-11, 12 /J-oxido-23 f-brom-5 α, Verbindung wie folgt gewinnen:

22 a-spirostans werden in 5 Volumteilen reinem Dioxan 0,2578 Gewichtsteile des im Beispiel 1 beschriebenen

gelöst und mit 1,25 Volumteilen wäßriger 2,5 n-Brom- 3 ß-Acetoxy-11,12 /3-oxido-23 f-brom-5 a, 22 a-spirostans

wasserstoffsäure vermischt. Nach etwa 5 Minuten be- und 1 Volumteil Zinkstaub (zuvor durch Anätzen mit

ginnen sich aus der strohgelb gewordenen Lösung Kristalle 65 eiskalter 2 η-Schwefelsäure aktiviert, mit ausgekochtem

abzuscheiden. Nach 2stündigem Aufbewahren im Dun- Wasser gründlich gewaschen und das Wasser durch Fein-

keln unter öfterem Umschwenken setzt man der Kristall- sprit verdrängt) werden mit 37,5 Volumteilen Feinsprit

Suspension innerhalb von 20 Minuten 3,75 Volumteile übergössen. Die Mischung kocht man unter kräftigem

Wasser zu, nutscht nach einer weiteren halben Stunde ab Rühren am Rückflußkühler, gibt nach 2 Stunden erneut

und wäscht die Kristalle mit wäßrigem 40%igem Dioxan 70 1 Volumteil aktivierten Zinkstaub zu und hält bei an-

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dauerndem Rühren während weiterer 2 Stunden im wichtsteile 3 /J-Acetoxy-11 /?-oxy-12 a-jod-5 α, 22 a-spiro-Sieden. Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert, der stan vom F. = 182 bis 187° (Zersetzung) und 0,0047 Ge-Filterrückstand sorgfältig mit heißem Benzol gewaschen wichtsteile vom F. = 165 bis 172° (Zersetzung); (total und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man löst den 82,8% der Theorie) isolieren; [a]|⁵ = — 15° ± 2° Rückstand in Äther, wäscht mit Wasser und arbeitet in 5 (c = 1,007 in Chloroform).

der üblichen Weise weiter auf. Das bereits völlig halogen- Zu einer Lösung von 0,0601 Gewichtsteilen 3 /?-Acetoxy-

freie Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und 11 /?-oxy-12 a-jod-5 a, 22 a-spirostan in 2 Volumteilen weiter nach der Durchlaufmethode an Floridin chromate- peroxydfreiem Dioxan und 2,5 Volumteilen peroxydgraphiert. Als Elutionsmittel verwendet man Hexan, freiem Äther gibt man 1 Volumteil wasserstoffbeladenes Benzol und Äther sowie binäre Gemische dieser Solventien. io Raneynickel (dioxanfeucht) und rührt das Gemisch im Die papierchromatographisch einheitlichen Fraktionen Dunkeln 23 Stunden bei 3 bis 5°. Die vom Nickel unter ergeben 0,1885 Gewichtsteile (79,7% der Theorie) reines Nachspülen mit Äthanol und Äther abfiltrierte Lösung 3/3-Acetoxy-ll, 12/S-oxido-5 α, 22 a-spirostan vom wird im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und F. =205 bis 207°; [α]⁸£ = — 33° + 3° (c — 1,036 in der vollständig kristallisierte Rückstand in 0,80 Volum-Chloroform). 15 teilen Pyridin mit 0,48 Volumteilen Essigsäureanhydrid Beispiel 4 ^ Stunden bei 10° nachacetyliert. Das im Ölpumpen-

vakuum bei 20° eingedampfte Reaktionsgemisch liefert

ZurSpaltungdesll,12/3-EpoxydsundDehalogenierung nach der üblichen extraktiven Aufarbeitung bei der der 12-Stellung kann man innerhalb des erfindungsge- Umkristallisation aus Äther - Petroläther - Gemischen mäßen Verfahrens auch folgendermaßen verfahren: 20 0,0387 Gewichtsteile 3/J-Acetoxy-ll /?-oxy-5 a, 22 a-

0,0473 Gewichtsteile 3/3-Acetoxy-ll, 12/S-oxido-5 et, spirostan vom F. = 222 bis 224° und 0,0055 Gewichts-22 a-spirostan werden in 3,47 Volumteilen peroxyd- teile vom F. = 216 bis 220,5° (total 93 % der Theorie); freiem Dioxan gelöst, 0,53 Volumteile wäßrige 7,57 η-Jod- [a] M = — 55° ± 4° (c = 0,985 in Chloroform). wasserstoffsäure zugesetzt und die rotbraune Lösung . .

5 Stunden im Dunkeln aufbewahrt. Man gibt hierauf 25 Beispiel 5

innerhalb von 20 Minuten 4,7 Volumteile Wasser zu, wo- 0,995 Gewichtsteile 3 α, 20-Diacetoxy-ll a-brom-12-

bei das Reaktionsprodukt ölig ausfällt. Nach mehrstündi- ketopregnan werden in 12,5 Volumteilen wasserfreiem gem Stehen wird die Mutterlauge abdekantiert und das Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° unter Rühren innerhalb teilweise mit Kristallen durchsetzte, an der Gefäßwand von 30 Minuten 7,5 Volumteile einer 2molaren Lösung von haftende Harz zunächst mit 0,5 Volumteilen wäßrigem 30 Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 40°/₀igem, Dioxan und 5 Volumteilen Wasser gewaschen. 4stündiger Reaktionsdauer gießt man das Reaktions-Man löst es hierauf in peroxydfreiem Äther, wäscht die gemisch in 30 Volumteile eisgekühlte 0,5 n-Essigsäure Lösung mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und und destilliert nach beendeter Wasserstoffentwicklung das dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert Tetrahydrofuran im Vakuum möglichst vollständig ab. nahezu vollständig und wird aus Äther umkristallisiert. 35 Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach 48stündi-Man erhält so das 3 /3-Acetoxy-l 1 /3-oxy-12 a-jod-5 a,22 a- gem Stehen fein zerdrückt, auf einer Nutsche gesammelt, spirostan in schönen farblosen Prismen vom F. = 178,5 mit Wasser gründlich gewaschen und über Calciumchlorid bis 179,5° (Zersetzung). im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 3 a, 20-Diacetoxy-

Es wird in 3 Volumteilen peroxydfreiem Dioxan gelöst 11 a-brom-12 /9-oxypregnan (0,980 Gewichtsteile = 98% und bei Raumtemperatur unter Rühren 6 Stunden mit 40 der Theorie) wird direkt weiterverarbeitet. 0,5 Gewichtsteilen Raneynickel behandelt. Unter Nach- 0,980 Gewichtsteile des obigen rohen 3 a, 20-Diacetoxy-

waschen mit Benzol filtriert man alsdann vom Nickel ab 11 a-brom-12/?-oxy-pregnans werden in 75 Volumteilen und dampft das farblose Filtrat im Vakuum ein. Der Methanol gelöst und in Stickstoffatmosphäre mit 25 Vo-Rückstand wird mit 1,25 Volumteilen Pyridin und 0,75 lumteilen einer 2molaren Lösung von Kaliumhydroxyd in Volumteilen Essigsäureanhydrid 10 Stunden bei Raum- 45 Methanol vermischt. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur nachacetyliert. Nach Eindampfen im Vakuum temperatur neutralisiert man das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen, die Lösung nacheinander unter Rühren vorsichtig durch Zugabe von 25 Volummit 0,1 η-Essigsäure, Wasser, 2%iger Natriumhydrogen- teilen 2 η-Salzsäure, nutscht das ausgefallene Rohprodukt carbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet nach Zusatz von 10 Volumteilen Wasser ab, wäscht es und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äther 50 mit Wasser sorgfältig aus und trocknet es in Vakuum und Äther-Petroläther-Gemischen lassen sich 0,0184 Ge- über Phosphorpentoxyd. Die so erhaltenen 0,632 Gewichtsteile (38,7% der Theorie) Sß-Acetoxy-ll/S-oxy- wichtsteile (96 % der Theorie) rohes 3 α, 20-Dioxy-ll, 12/?- 5 α, 22 a-spirostan vom F. = 215,5 bis 220° gewinnen. oxido-pregnan sind praktisch halogenfrei. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Äther steigt der 0,632 Gewichtsteile dieses rohen 3 a, 20-Dioxy-ll, 12 ß-

Schmelzpunkt auf 220 bis 223°. 55 oxido-pregnans übergießt man mit 125 Volumteilen

Ferner kann die Epoxydspaltung und Dehalogenierung Toluol und 20 Volumteilen Cyclohexanon, gibt nach dem folgendermaßen durchgeführt werden: Abdestillieren von 25 Volumteilen Lösungsmittel 0,817 Ge-

0,0945 Gewichtsteile 3 /3-Acetoxy-l 1,12 /3-oxido-5 a, wichtsteile Aluminiumisopropylat zu und kocht 2 Stunden 22a-spirostan werden in 3,47 Volumteilen peroxyd- unter Feuchtigkeitsausschluß. Man setzt hierauf 50 Vofreiem Dioxan gelöst. Bei Ausschluß von Tageslicht gibt ^e° lumteile molare Seignettesalzlösung zu und destilliert die man 0,53 Volumteile 7,57 η-Jodwasserst off säure (jodfreie) flüchtigen Anteile mit Wasserdampf ab. Nach dem Abzu und versetzt die hellgelbe Lösung nach 15 Minuten kühlen nimmt man das Reaktionsprodukt in Ätherunter dauerndem Schwenken vorsichtig mit 4,81 Volum- Benzol-Gemisch (3 : 1) auf, wäscht mit molarer Seignetieteilen ausgekochtem Wasser von Raumtemperatur. Das salzlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und kristallin ausgefallene Jodhydrin nutscht man unter 65 dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird an 25 Ge-Nachspülen mit 2,5 Volumteilen wäßrigem 40%igem wichtsteilen Aluminiumoxyd nach der Durchlaufmethode Dioxan und 12,5 Volumteilen ausgekochtem W^Tasser ab chromatographiert. Aus den mit Hexan-Benzol-Gemischen und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd und (3 : 1), (1: 1) und (1: 3) abgelösten Fraktionen gewinnt Kaliumhydroxyd. Durch Umkristallisieren aus Äther man durch Kristallisieren aus Äther—Petroläther inslassen sich in der Gestalt farbloser Prismen 0,0947 Ge- 70 gesamt 0,287 Gewichtsteile (46% der Theorie) 3, 20-Di-

keto-ll, 12 ß-oxido-pregnan vom F. = 149 bis 152°:

22

+ 102° ± 4° (c = 1,109 in Chloroform).

Eine Lösung von 0,661 Gewichtsteilen 3, 20-Diketo-11,12 j3-oxido-pregnan in 35 Volumteilen peroxydfreiem Dioxan wird mit 5 Volumteilen 4 n-Bromwasserstoffsäure vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man setzt hierauf vorsichtig 20 Volumteile Wasser zu, wobei das Umsetzungsprodukt in kristalliner Form ausfällt. Nach 30 Minuten langem Stehen wird es abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid— Aceton erhält man insgesamt 0,685 Gewichtsteile (83% der Theorie) 3, 20-Diketo-ll /?-oxy-12 a-brom-pregnan in farblosen Blättchen vom F. = 240 bis 243° (Zersetzung).

0,411 Gewichtsteile 3, 20-Diketo-ll ^-oxy-12 a-brompregnan löst man in 50 Volumteilen Äthylenchlorid und 50 Volumteilen Eisessig und vermischt bei Raumtemperatur mit 7,70 Volumteilen einer Lösung von Chromtrioxyd in 99,5%iger Essigsäure, welche pro Volumteil 0,0024 Gewichtsteile aktiven Sauerstoff enthält. Nach einer Reaktionsdauer von 48 Stunden wird das überschüssige Oxydationsmittel durch Zugabe von 2 Volumteilen wäßrigem 0,1 molarem Methanol zerstört und das Reaktionsgemisch unter portionenweiser Zugabe von 50 Volumteilen Wasser im Vakuum auf etwa 5 Volumteile eingedampft. Man setzt hierauf erneut 10 Volumteile Wasser zu und schüttelt mit Äther aus. Die mit 0,5 n-Schwefelsäure, Wasser, 2°/₀iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Äther-Gemischen umkristallisiert. Man erhält 0,345 Gewichtsteile (84% der Theorie) 3, 11,20-Triketo-12 a-brom-pregnan in glänzenden Plättchen vom F. = 187 bis 190°.

In eine auf 80° erwärmte Lösung von 0,205 Gewichtsteilen 3,11, 20-Triketo-12 a-brom-pregnan in 8 Volumteilen Eisessig werden unter starkem Rühren im Verlauf von 10 Minuten in Portionen 0,410 Gewichtsteile Zinkstaub eingetragen und das Gemisch anschließend noch weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 8 Volumteilen Benzol, saugt ab, wäscht das ungelöste Zink gründlich mit Benzol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung mit 0,5 n-Salzsäure, Wasser, 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Äther unter Zusatz von Methylenchlorid insgesamt 0,150 Gewichtsteile (91% der Theorie) 3, 11, 20-Triketo-pregnan in flachen Oktaedern vom F. = 158 bis 160°; [a]$ = + 112° ± 4° (c = 0,984 in Chloroform).

Der oben verwendete Ausgangsstoff wird beispielsweise aus 3 a, 12 a-Diacetoxy-20-keto-pregnan durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Überführung des erhaltenen Triols ins 3 a, 20-Diacetat, Oxydation mittels Chromsäure zum 3 α, 20-Diacetoxy-12-keto-pregnan und Bromierung des letzteren in 11-Stellung nach bekannten Verfahren hergestellt.

Beispiel 6

Die Epoxydspaltung und Dehalogenierung kann innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens auch folgendermaßen durchgeführt werden:

0,165 Gewichtsteile3, 20-Diketo-ll, 12 /?-oxido-pregnan löst man in 8,73 Volumteilen peroxydfreiem Dioxan und gibt unter Ausschluß von Tageslicht 1,27 Volumteile 7,57 n-jodfreie Jodwasserstoffsäure zu. Nach 30 Minuten verdünnt man die hellgelbe Lösung vorsichtig mit 20 Volumteilen ausgekochtem Wasser von Raumtemperatur und destilliert das Dioxan im Vakuum bei 20 bis 25° möglichst vollständig ab. Das Rohprodukt wird in peroxydfreiem Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung rasch mit eiskaltem 0,01 n-Thiosulfat und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20 bis 25° eingedampft. Der Rückstand stellt das 3, 20-Diketo-ll /S-oxy-12 a-jod-pregnan dar. Es wird mit Vorteil unverzüglich enthalogeniert. Zu diesem Zweck übergießt man das Jodhydrin mit 5,5 Volumteilen peroxydfreiem Dioxan und 6,25 Volumteilen peroxydfreiem Äther, kühlt die Lösung auf 0° ab und gibt 2 Volumteile wasserstoffbeladenes Raneynickel (dioxanfeucht) zu. Nachdem das Gemisch während 12 Stunden bei 0 bis 3° im Dunkeln kräftig gerührt worden ist, wird vom Nickel abfiltriert, der Rückstand mit Äthanol und Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt nach der Durchlaufmethode an 8,25 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Die roh zwischen 164 und 170° schmelzenden, mit Benzol und Benzol-Äther (9:1) und 1:1) eluierten Fraktionen geben beim Umkristallisieren aus wenig Methanol insgesamt 0,117 Gewichtsteile (70% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Oxidoverbindung) reines 3, 20-Diketo-ll/3-oxy-pregnan vom F. = 170 bis 172°; [α]*« = + 128° ± 4° (c = 0,883 in Chloroform).

Claims (6)

Patentansprüche·

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 11 a-Halogen-12-oxo-steroide mit komplexen Hydriden von amphoteren Metallen behandelt, die so erhaltenen 11 a-Halogen-12 ^-oxy-steroide durch Abspaltung von Halogenwasserstoff in die entsprechenden 11, 12 yS-Oxidoverbindungen überführt, den Epoxydring, wenn erwünscht, nach vorangehender Oxydation von freien Oxygruppen zu Ketogruppen mit Halogenwasserstoffsäure aufspaltet und, gegebenenfalls nach Oxydation der 11 ^-ständigen Oxygruppe zu einer llständigen Ketogruppe, das 12 α-ständige Halogenatom reduktiv entfernt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ll-Halogen-12-oxo-spirostane, insbesondere 11a, 23-Dibrom-hecogenin-acetat, ferner ll-Halogen-12-oxo-cholansäuren oder ihre Ester, insbesondere 3 a-Acetoxy-11 a-brom-12-oxo-cholansäuremethylester, ferner ll-Halogen-12-oxo-pregnane, insbesondere 3 a, 20-Diacetoxy-ll a-brom-12-oxo-pregnan, als Ausgangsstoffe verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion der 11-Halogen-12-oxo-steroide komplexe Hydride des Bors, insbesondere Natrium- oder Lithiumborhydrid, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die verfahrensgemäß erhaltenen 11, 12-Halogenhydrine mit Silberoxyd und Pyridin als halogenwasserstoffabspaltende Mittel behandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die verfahrensgemäß erhaltenen 11, 12/?-Oxyde mit Jodwasserstoffsäure behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die verfahrensgemäß erhaltenen 11/3-Oxy-12-halogen-steroide mit Raneynickel dehalogeniert.

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