DE1207383B - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES JWWWt PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

1207383
C29856IVb/12o
6. Mai 1963
23. Dezember 1965

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden aus Zl⁴-3-Oxo-steroiden, die in 10-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe aufweisen.

19-Nor-steroide, insbesondere Derivate des 19-Nortestosterons und des 19-Nor-progesterons, haben in den letzten Jahren als Anabolika, Ovulationshemmer und Gestagene große Bedeutung erlangt.

Die 19-Nor-steroide waren bisher auf einfache Weise nur durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der angulären C₁₉-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mußten. Nachdem es gemäß den in den belgischen Patenten 606179, 606181 und 606182 beschriebenen Verfahren nun möglich ist, zl*-3-Oxo-19-hydroxy-steroide auf einfache Weise aus J⁵-3-Hydroxy-steroiden herzustellen, gewinnen Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden, die die Abspaltung des angulären Substituenten in diesen Verbindungen zum Gegenstand haben, große Bedeutung.

Die Umwandlung von zl⁴-3-Oxo-19-hydroxy-steroiden und Zl⁴'^e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddienen in 10-Acyloxy-/l⁴-3-oxo-19-nor-steroide bzw. deren 6-Dehydroanaloga läßt sich durch Einwirkung von Bleitetraacylaten auf die zl⁴-3-Oxo-19-hydroxy-steroide erreichen.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zl⁴-3-Oxo-10-acyloxysteroid mit reduzierenden Mitteln behandelt.

Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren gehören vorzugsweise der Spirostan-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan- und Cardanolid-Reihe an und können im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, Alkyl- (ζ. Β. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch zusätzliche Doppelbindungen insbesondere in Stellung 6 oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 9,11- oder 16,17-Stellung.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind 10-Acyloxy-19-nor-zl⁴-3-ketone der Androstan-, Pregnan- und Spirostanreihe, z. B. das <d*-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten, das z!⁴-3-Oxo-10-acetoxy-17/?-hy-Verf ahren zur Herstellung von
19-Nor-steroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies,

Dr. rer. nat. D. Türk und Dipl.-Ing. Ch. Gille,

Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger,

Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Mai 1962 (5736),
vom 12. März 1963 (3153)

droxy-19-nor-androsten und seine Ester, ZI⁴-3-Oxo-10-acetoxy-17/?-hydroxy-17«-alkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl-19-nor-androstene, z. B. 17<%-Methyl-, -Äthyl-, Allyl-, -Vinyl-, -Isobutyl-, -Äthinyl- oder -(2-Methyl)-äthinyl-19-nor-androsten. Weiter sind zu nennen: Δ ⁴-3,20-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-pregnen, Δ ⁴-3,20-Dioxo -10,17«- diacetoxy-19 -nor-pregnen, Δ ⁴- 3 - OxolO-acetoxy-19-nor-spirosten usw. und die 6-Dehydroanaloga der genannten Verbindungen wie z. B. das Δ ⁴'⁶-3,17-Dioxo-10y5-acetoxy-19-nor-androstadien oder das Δ ⁴'⁶-3,20-Dioxo-10/3,17«-diacetoxy-19-nor-pregnadien.

Für die verfahrensgemäße Reduktion kommen vor allem metallische Reduktionsmittel in Frage, insbesondere solche Reduktionsmittel, die gleichzeitig mit der reduktiven Entfernung des 10-Substituenten die ^l⁴-3-Oxogruppierung in ein zl³'⁵<¹⁰>-Enolat überführen können. Geeignet sind also vor allem Metalle der I. und II. Gruppe des Periodischen Systems, gegebenenfalls in Verbindung mit wasserstoffabgebenden Verbindungen, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, insbesondere gelöst in flüssigem Ammoniak oder einem Amin, wie Äthylamin, Isopropylamin, Äthylendiamin

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usw., gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungs- mit 5,0 g Zinkstaub versetzt und während 30 Minuten mittels, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. auf 80° erwärmt und stark gerührt; dann kühlt man Technisch von besonderer Bedeutung ist aber die das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht den RückReduktion mit Zink oder Zinklegierungen, wie Zink— stand mit Benzol nach und dampft das Filtrat im Kupfer, oder amalgamiertem Zink, wobei Zinkenolate 5 Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man nimmt entstehen. Zur reduktiven Entfernung des 10-Acyloxy- den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die restes können mit Vorteil auch reduzierende Schwer- Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und metallsalze, wie Chrom(II)-, Kupfer(I)- oder Cobalt(II)- mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Aus dem salze, in einem geeigneten Lösungsmittel vorzugsweise Rückstand (486 mg) gewinnt man durch Kristallisation in Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder in io aus Methylenchlorid—Hexan 375 mg 19-Nor-proniederaliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propion- gesteron vom F. 142bis 144°; [«]ff = +148°(c=l,02). säure und Buttersäure, gegebenenfalls im Gemisch mit

Wasser, verwendet werden. Bevorzugte Ausführungs- Beispiel 3
weisen bestehen z. B. in kurzer Behandlung der

Lösung von entsprechenden 10-Acyloxy-Verbindungen 15 300 mg zH-S-Oxo-lO-acetoxy-lT/J-decanoyloxy-an-

in Eisessig mit äquivalenter oder überschüssiger Menge drosten werden in 90 cm³ Eisessig gelöst. Die Lösung

einer Chrom(II)-chloridlösung in Eisessig—Wasser— wird nach Zugabe von 3,0 g Zinkstaub und 0,9 cm³

Salzsäure oder in Einwirkung einer Lösung von Alkyl- Wasser unter starkem Rühren während 40 Minuten

magnesiumhalogenid und z. B. Kupfer(II)-acylat in auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man das

Dioxan—Äther auf die gleichen Verbindungen in 20 Gemisch, wäscht den Rückstand mit Methylenchlorid

Äther, wobei das Kupfer(II)-salz ins Kupfer(I)-salz nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum

übergeführt wird. Die Reduktion mit Schwermetall- ein. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf, wäscht

salzen wird zur Eliminierung von 10-Acyloxygruppen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit

in zl⁴'⁶-3-Oxo-steroiddienen gegenüber der Verwendung Wasser, trocknet und dampft nochmals im Wasser-

von Metallen, wie Zink, bevorzugt, da die letzteren 25 Strahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol

in einer Nebenreaktion zu einer teilweisen Absättigung gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert.

einer Doppelbindung unter Ausbildung der ^I⁵-3-Oxo- Mit Benzol—Äther-(1:1)-Gemisch werden 210 mg des

gruppierung führen. Verwendet man bei der Reduktion 19-Nor-testosteron-decanoats eluiert, das nach Kri-

mit Zink als Lösungsmittel neutrale Verbindungen, stallisation aus Pentan (bei —10°) einen F. von 38°

z. B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol 30 aufweist.

oder Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Beispiel 4
Propionsäureanhydrid ü. dgl., oder führt man die

reduktive Eliminierung mittels reduzierender Schwer- 100 mg zl⁴-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten

metallsalze durch, so erhält man nach üblicher Auf- werden in 6 cm³ Eisessig nach Zugabe von 200 mg

arbeitung vorwiegend <d⁵<¹⁰>-3-Oxo-steroide. 35 Zinkstaub 30 Minuten unter Rühren und unter

Zu zl⁵(¹⁰>-3-Oxo-steroiden gelangt man auch, wenn Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man man die Reduktion mit aktivem Zink in einem das Reaktionsgemisch und verdünnt mit Methylengeeigneten hydroxylfreien Lösungsmittel, wie Toluol chlorid, wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumoder Xylol, ausführt oder bei der Reduktion in bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und wäßrigem Pyridin. Führt man hingegen die Reduktion 40 dampft zur Trockne ein. Man erhält nach Kristallimit Zink in einem sauren Medium, z.B. in einer sation aus Methylenchlorid—Äther 85 mg A*-3,17-Diniedrigen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oxo-19-nor-androsten vom F. 164 bis 165°.
oder Propionsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von . . ₁
Wasser oder einem Alkohol, durch, so erhält man B e 1 s ρ 1 e 1 5
direkt zl⁴-3-Oxo-19-nor-steroide. 45 750 mg J⁴-3,20-Dioxo-10,17«-diacetoxy-19-nor-pre-

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen gnen werden in 50 cm³ Eisessig gelöst, und die Lösung näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- wird unter Rühren auf 100° erhitzt. Dann gibt man in graden angegeben. Für die Herstellung der Ausgangs- kleinen Portionen 2,0 g Zinkstaub zu, läßt 30 Minuten stoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung bei 100° rühren, kühlt ab und filtriert das Reaktions-Schutz nicht begehrt. 50 gemisch. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, . der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit ver-Beispiel I dünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser

100 mg -d⁴-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum werden in 100 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst. Man eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylengibt 200 mg Zinkstaub zu und erhitzt während 55 chlorid—Äther erhält man 485 g des ^I⁴-3,20-Dioxo-8 Minuten unter Rühren zum Sieden. Dann kühlt man 17a-acetoxy-19-nor-pregnens vom F. 222 bis 223°.
das Gemisch ab, filtriert und dampft das Filtrat im .
Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, nimmt den Beispiel
Rückstand in Äther auf und wäscht die Lösung mit 1,0 gZl⁴-⁶-3,20-Dioxo-10^,17«-diacetoxy-19-nor-pre-Wasser. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man 60 gnadien werden in 20 cm³ Eisessig gelöst und unter beim Eindampfen einen kristallisierten Rückstand, Überleiten von Kohlensäure mit einer Mischung von der neben wenig Ausgangsmaterial als Hauptprodukt 17,0 cm³ einer O,335molaren Chrom(II)-chloridlösung das -d⁵(¹⁰>-3,17-Dioxo-19-nor-androsten vom F. 140 (hergestellt durch Reduktion einer Lösung von 10,8 g bis 142°, [*]f = +260° (c = 1,0), enthält. Chrom(III)-chlorid in 24 cm³ Wasser und 16 cm³ _n . 65 konzentrierter Salzsäure mit 10 g frisch amalgamierter B e 1 s ρ 1 e 1 2 Zinkwolle) versetzt. Nach 2 Minuten bei 20° wird die

500 mg ^l⁴-3,20-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-pregnen grüne Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, mit

werden in 100 cm³ Eisessig gelöst. Die Lösung wird Chloroform extrahiert, die organische Schicht mit

Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 890 mg eines Gemisches das nach IR-Spektrum aus etwa 75% /j6(io),e_320-Dioxo-17«-acetoxy-19-nor-pregnadienund etwa 25% Zl⁴'^e-3,20-Dioxo-17«-acetoxy-19-nor-pregnadien besteht. Das Gemisch kann durch Chromatographie an Silicagel (5Ofache Gewichtsmenge; Elutionsmittel Benzol und Benzol-Essigester-Gemisch) aufgetrennt oder aber durch Erwärmen in Eisessig (15 Minuten unter Rückfluß) in 85%ig^er Ausbeute in das bei 232 bis 234° schmelzende reine Δ ⁴·^β-3,20-Dioxo-17«-acetoxy-19-nor-pregnadien, [«]o⁵ = —58° (c = 1), übergeführt werden.

Beispiel7

Unter den im Beispiel 6 angegebenen Bedingungen werden aus 1,0 g zl⁴'⁶-3,17-Dioxo-10ß-acetoxy-19-norandrostadien 705 mg reines J^4>e-3,17-Dioxo-19-norandrostadien vom F. 180 bis 182° erhalten. Die analoge Reduktion von 1,0 g /l⁴-3,17-Dioxo-10j5-acetoxy- so 19-nor-androsten liefert nach anschließender Isomerisierung des primär gebildeten Zl⁸<¹⁰>-3,17-Dioxo-19-nor-androstens 810 mg ^⁴-3,17-Dioxo-19-nor-androsten vom F. 163 bis 165°.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zJ⁴-3-Oxo-10-acyloxy-steroid mit reduzierenden Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zink in einem neutralen Medium oder in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, einer niederen Alkansäure oder eines niederen Alkanols durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel reduzierend wirkende Schwermetallsalze, insbesondere Kupfer©-, Chrom(II)- oder Cobalt(II)-salze verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Chrom(II)-chlorid in essigsaurer Lösung verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe A ^4>e-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-steroiddiene, insbesondere Δ ⁴'^e-3-Oxo-10jS-acyloxy-19-nor-androstadiene oder Zl⁴'^e-3-Oxo-10j8-acyloxy-19-nor-pregnadiene verwendet.

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