CN101580487A - 6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6－氮杂双环[3.2.1]辛烷－3－取代衍生物及制备方法，主要解决目前的6－氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。反应式如上，采用6－氮杂双环[3.2.1]辛烷－3－酮III为原料，经过腈基加成反应，得到3－腈基－6－氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物IV，然后化合物IV在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物I；或者化合物III与羟氨、氨类、肼类、酰胺类、磺酰胺类、酰肼类或磺酰肼类反应生成化合物V，其经还原反应后生成化合物II。
Description
技术领域：
本发明涉及6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物及制备方法，特别是6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺基衍生物与6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸衍生物及其制备方法。
背景技术：
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有6-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物与可卡因式1结构类似，而可卡因作为乙酰胆碱类药物已经使用很长时间，文献J.Med.Chem.；EN；35；1；1992；141-144，报道了8氮杂的8-甲基-双环[3.2.1]辛烷-3-醇的苯甲酰酯化合物式2，和6氮杂的6-甲基-双环[3.2.1]辛烷-3-醇的苯甲酰酯化合物式3与乙酰胆碱受体的亲合作用都同可卡因相似，证明了对于氮杂的双环[3.2.1]辛烷-3-醇的苯甲酰酯化合物而言，氮在氮杂双环辛烷的6位或8位对乙酰胆碱受体的亲合作用的活性影响不大。
文献J.Med.Chem.；EN；34；2；1991；656-663，报道了含有氮杂双环的1-环丙烷-6，8-二氟-1，4-二羟基-4-氧-3-喹啉酸类化合物的杀菌活性，在与一系列的氮杂双环偶合而成的同系物相比中发现，含有3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的化合物式4，具有最好的杀菌活性。
专利US5583140报道双环化合物式5具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。
目前治疗躁狂症(IBS)常选用无选择性的蕈毒碱抑制剂，但由于蕈毒碱的副作用以及它不能减轻疼痛，其功效受到限制。文献J.Med.Chem.；EN；40；4；1997；538-546，报道了化合物式6(5R，6R)-exo-6-[4-[4，4，4-三氟丁基)硫]-1，2，5-硫代二唑-3-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷是一种极好的可能用于治疗IBS的候选药物。
文献J.Med.Chem.；EN；23；7；1980；726-729，报道了一系列如图的氮杂双环化合物式7，研究显示，该系列化合物具有和吗啡相似的镇痛活性，结构改造主要在于氮上取代基的不同，而芳环上羟基的存在对活性有较大影响。
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；12；2002；2387-2390报道化合物式8的类似物是多巴胺递质拮抗剂，活性与可卡因相似，但是可以提高选择性，从而避免可卡因致成瘾等副作用。
Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；15；15；2005；3501-3505.报道式9是melanocortin-4receptor(MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍的治疗。
文献J.Med.Chem.；EN；40；12；1997；1906-1918.，报道这一系列的氮杂双环化合物式10能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿，呼吸困难，组织纤维化导致的肺部损伤。
文献J.Med.Chem.；EN；46；8；2003；1456-1464.，报道化合物式11的类似物是5-HT受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT受体拮抗剂，而且这类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症。
Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；16；5；2006；811-814.，氮杂双环芳环取代化合物式12是人神经激肽NK1受体的拮抗剂，而该类拮抗剂广泛应用于偏头痛，类风湿性关节炎，哮喘，肠胃炎症和催吐药调节等疾病。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于某位点和杂环氮上的结构进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶，受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。
发明内容：
本发明的目的是在于提供一种6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物及制备方法。主要解决目前的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。改变了现有双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物，化学结构通式为：
其中R1为取代官能团，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；R3为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；R4为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种。
烷酰基中烷基为H或C1～C6的烷基，芳酰基中芳香基选自苯、取代苯、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃中的一种。
本发明涉及到了一些上述化合物I或II所示6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺基衍生物或6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸衍生物，包括但不限于
(a)3-甲酸甲酯-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(b)3-氨基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
上述提及的化合物结构式如下所示：
上述化合物为一类结构新颖的并环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
采用6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮III为原料，经过腈基加成反应，得到3-腈基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物IV，然后化合物IV在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物I；或者化合物III与羟氨、胺类、肼类、酰胺类、磺酰胺类、酰肼类或磺酰肼类反应生成化合物V，其经还原反应后生成化合物II，主要反应式如下：
化合物III与对甲基苯磺酰基甲基异腈，在碱性物存在下，在有机溶剂中反应所得，所用的碱性物为叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基胺基锂、丁基锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，所用的溶剂为乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；或者化合物III与氰化钾或氰化钠在乙酸、硫酸、磷酸或其他质子性酸的存在下，在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或几种混合溶剂中反应所得；或者由化合物III与氰化三甲基硅反应所得产物与碘化锌在甲苯或四氢呋喃等有机溶剂中反应所得；或者可经化合物III与氰化三甲基硅反应所得产物与某种脱水剂，如amberlyst-15、分子筛、对甲苯磺酸，或使用某种装置，如甲苯分水器等反应所得脱水产物，再通过氢气氢化，或其他还原方法所得，氢化所用催化剂包括钯炭，氢氧化钯等，溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚中的一种或几种混合溶剂；或者化合物III与氰化锂，在氰化磷酸二乙酯或氰化磷酸二甲酯等存在下，在如四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等有机溶剂中反应所得产物，再与碘化钐在如四氢呋喃、甲醇等有机溶剂的一种或几种中反应所得；或者化合物III与硼氢化钠或其他还原剂反应先生成醇，醇再与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯等生成一个含有易离去基团的化合物，该化合物再与氰化钠或氰化钾，在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中反应所得。
所述的化合物IV在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物I，其中R1为取代官能团，选自C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基等中的一种。所用的酸包括氯化氢气体、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸等质子性酸或乙酰氯等酰氯类化合物，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、苄醇，2，4-二甲氧基苄醇等，反应使用醇作溶剂或使用其他溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂。
所述的化合物III与羟氨、胺类、肼类、酰胺类、磺酰胺类、酰肼类或磺酰肼类反应生成化合物V，其中R为取代官能团，选自C1～C6的烷基、苄基、肟基、甲胺基、乙胺基、苯胺基、苄胺基或其他取代胺基，甲酰基、乙酰基或其他取代酰基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基或其他取代磺酰基，甲酰胺基、乙酰胺基或其他取代酰胺基，甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、苯基磺酰胺基或其他取代磺酰胺基等中的一种。所用方法包括：化合物III与羟氨在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠等；或者化合物III与甲胺、乙胺、苯胺、苄胺或其他胺类化合物在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物或酸性物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氧化钙、三乙基铝、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸等；或者化合物III与水合肼、甲基肼、乙基肼、苯肼或其他肼类化合物在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物，如碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、三乙胺等；或者化合物III与甲酰胺、乙酰胺或其他取代酰胺类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物或酸性物，如叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸酐、氢氧化钠、三氯氧磷、喹啉等；或者化合物III与甲磺酰胺、乙磺酰胺或其他取代磺酰胺类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物，如四氯化钛、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠等；或者化合物III与甲酰肼、乙酰肼或其他取代酰肼类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物或酸性物，如叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸酐、氢氧化钠、三氯氧磷、喹啉等；或者化合物III与甲磺酰肼、乙磺酰肼或其他取代磺酰肼类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、乙醚或其他溶剂中反应所得，反应中可能使用碱性物，如四氯化钛、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠等。
所述的化合物V经还原生成化合物II，其中R3、R4为取代官能团，选自H、C1～C6的烷基、苄基、氨基、甲基胺基、乙基胺基、苯基胺基、苄基胺基或其他取代胺基，甲酰基、乙酰基或其他取代酰基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基或其他取代磺酰基，甲酰胺基、乙酰胺基或其他取代酰胺基，甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、苯基磺酰胺基或其他取代磺酰胺基等中的一种。所用的还原方法包括：化合物V通过氢气氢化进行还原，氢化所用催化剂包括钯炭、氢氧化钯、雷尼镍等，溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚中的一种或几种混合溶剂；或者化合物V与四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酸基硼氢化钠、硼烷、水合肼、无水肼、金属钠、金属锌或其他还原剂，在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸、乙酸或其他溶剂中反应所得。
上述过程可以通过下述反应式对上述反应作进一步解释：
我们从已知的3-羟基-5-甲酰苄胺环己烯(13)为原料，经过四氢铝锂还原反应，得到3-羟基-5-(甲基苄胺)环己烯(14)，该化合物经过关环就得到3-羰基-6-苄基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(15)，该化合物可以经过氢化脱苄就得到3-羰基-6-胺基氮杂双环[3.2.1]辛烷(16)，其经过烷基化，酰基化，或者上胺基的保护基，诸如SEM，PMB等得到化合物(17)，化合物(17)经过与TosMIC，KCN或者其他氰基化试剂反应，得到化合物(18)，再通过在酸性条件下与醇反应得到酯类化合物(19)。化合物(17)与羟胺、胺类或其他含氮化合物反应得到化合物(21)，再经过还原反应，得到化合物(22)。
本发明的有益效果：我们在3-羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的3位引入羧基或胺基，极大的改进了模板的多样性及酸碱条件下的成盐方式以提高水溶性。通过烷基化、酰基化反应等，在3，6位引入了大量的其它基团，这些化合物不仅改变了溶解性，生物代谢稳定性等，而且也很可能改变生理活性，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
具体实施方式：
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：3-羟基-5-(甲基苄胺)环己烯的制备
操作步骤：
氮气保护下，在一个干燥的三颈瓶中加入四氢铝锂(1.75g，43.75mmol)和四氢呋喃(170mL)，在冰浴下加入3-羟基-5-甲酰苄胺环己烯(5g，0.0216mol)。反应液在0℃搅拌0.5小时，慢慢升温至65℃搅拌过夜，饱和氯化铵水溶液淬灭，用3N氢氧化钠水溶液调pH为7，过滤，浓缩滤液，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得8.5g产物，收率90％。
HNMR(DMSO)δ：7.277-7.338(m，5H)，5.597(s，2H)，4.982(s，2H)，2.900(s，2H)，1.734-2.148(m，3H)，1.497-1.734(m，3H)，1.113-1.142(m，2H).
实施例2：3-羰基-6-苄基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
3-羟基-5-(甲基苄胺)环己烯(20g，92mmol)溶解在800mL的无水二氯甲烷中，氮气保护下一次性加活性二氧化锰(16.0g，183.9mmol)。反应体系强烈搅拌2小时。过滤得黄色固体，用二氯甲烷(2*50mL)洗涤。合并滤液，浓缩得橙色油状粗产品，粗产品固化，在热的正己烷/乙醚体系中重结晶得13.4g产物，收率68％。
HNMR(MeOD)δ：7.216-7.335(m，5H)，3.716-3.797(m，2H)，3.352(t，J1＝4Hz，J2＝4.8Hz，1H)，2.832-2.869(m，1H)，2.742(d，J＝10Hz，1H)，2.626(s，1H)，2.566(t，J1＝1.6Hz，J2＝2.4Hz，2H)，2.403(d，J＝2Hz，1H)，2.102-2.122(m，1H)，1.912(d，J＝12Hz，1H).
实施例3：3-羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在一个干燥的三颈瓶中加入3-羰基-6-苄基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(4g，18.6mmol)，100mL无水二氯甲烷，然后冷却到0℃，氮气保护下滴加α-氯甲酸氯乙酯(2mL，22.5mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟，升至室温搅拌1.5小时。反应液浓缩，加入无水甲醇(37.5mL)，回流反应2小时。反应液浓缩，加入无水二氯甲烷(100mL)形成悬浮液，冰浴下依次加入三乙胺(20mL，150mmol)和碳酸二叔丁酯(5g，24mmol)，升至室温，反应64小时。反应液用二氯甲烷稀释，依次用水(100mL)，1N盐酸水溶液(100mL)，水(100mL)洗涤，干燥浓缩得黄色油状粗产品。粗产品柱层析得到2.8g黄色蜡状固体产物，收率66％。
HNMR(MeOD)δ：4.235(s，1H)，3.388-3.405(m，1H)，3.214-3.249(m，1H)，2.716(s，1H)，2.625(d，J＝20.4Hz，2H)，2.386-2.511(m，2H)，2.074-2.100(m，2H)，1.438(d，J＝6.8Hz，9H).
实施例4：3-氰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
氮气保护下，在一个干燥的100mL圆底烧瓶中加入乙二醇二甲醚(20mL)，3-羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.5g，2.22mmol)和对甲基苯磺酰基甲基异腈(0.78g，3.999mmol)，0℃下加入乙醇(0.3mL，6.353mmol)，分四批加入叔丁醇钾(0.871g，7.778mmol)。升温至50℃反应10小时。反应液倾倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品柱层析得到0.18g油状产物，收率35％。
HNMR(CDCl3)δ：3.744-3.704(m，1H)，3.383-3.474(m，1H)，3.002(t，J1＝7.2Hz，J2＝6.9Hz，1H)，2.296-2.498(m，2H)，2.049(d，J＝14.4Hz，1H)，1.914-1.951(m，2H)，1.644-1.749(m，2H)，1.512(s，9H)，1.227-1.334(m，1H).
实施例5：3-甲酸甲酯-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在3-氰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.52g，2.2mmol)中加入饱和的盐酸甲醇(20mL)，回流搅拌过夜。浓缩反应液，加水(20mL)，用1N氢氧化钠水溶液调pH至8，乙酸乙酯(3*10mL)萃取，有机相合并，干燥浓缩得0.35g产品，收率94％。
HNMR(CDCl3)δ：3.744-3.704(m，1H)，3.834(s，3H)，3.372-3.464(m，1H)，3.008(t，J1＝7.2Hz，J2＝6.9Hz，1H)，2.282-2.485(m，2H)，2.21(s，1H)，2.039(d，J＝14.4Hz，1H)，1.904-1.941(m，2H)，1.622-1.734(m，2H)，1.212-1.320(m，1H).
实施例6：3-肟基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
第一步：在一个干燥的反应瓶中加入3-羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.5g，2.2mmol)和盐酸羟胺(191.3mg，2.786mmol)，加入预先通氨气至饱和的甲醇(200mL)，反应5小时。浓缩反应液，残渣溶解于乙酸乙酯(10mL)中，水(2*5mL)洗涤，有机相干燥浓缩得0.28g产品，收率52％。
HNMR(MeOH)δ：4.033(s，1H)，3.175(s，1H)，2.135(s，1H)，1.771-1.872(m，3H)，1.586(s，2H)，1.415(s，9H)，1.310(s，2H).
实施例7：3-氨基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
操作步骤：
在3-肟基-6-叔丁氧羰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.28g，1.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入雷尼镍(0.2g，50％)，通入氢气，加压至60psi，反应过夜。反应液过滤，滤液浓缩得0.25g产品，收率95％。
HNMR(MeOH)δ：4.027(s，1H)，3.170(s，1H)，2.405(s，1H)，2.131(s，1H)，1.776-1.876(m，3H)，1.587(s，2H)，1.416(s，9H)，1.311(s，2H).
Claims (10)
1、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物，其特征是：化学结构式如下：
其中R1为取代官能团，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；R3为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；R4为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种。
2、根据权利要求1所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物，其特征是，烷酰基中烷基为H或C1～C6的烷基，芳酰基中芳香基选自苯、取代苯、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃中的一种。
3、权利要求1所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，采用6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮III为原料，经过腈基加成反应，得到3-腈基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物IV，然后化合物IV在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物I；或者化合物III与羟氨、胺类、肼类、酰胺类、磺酰胺类、酰肼类或磺酰肼类反应生成化合物V，化合物V经还原反应后生成化合物II，反应式如下：
4、根据权利要求3所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，所述的化合物III与腈基加成反应得到化合物IV包括以下步骤：化合物III与对甲基苯磺酰基甲基异腈，在碱性物的存在下，在有机溶剂中反应所得，所用的碱性物为叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基胺基锂、丁基锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，所用的溶剂为乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；或者化合物III与氰化钾或氰化钠在乙酸、硫酸、磷酸或其他质子性酸的存在下，在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜溶剂中的一种或几种混合溶剂中反应所得；或者由化合物III与氰化三甲基硅反应所得产物与碘化锌在甲苯或四氢呋喃有机溶剂中反应所得；或者经化合物III与氰化三甲基硅反应所得产物与脱水剂选自amberlyst-15、分子筛、对甲苯磺酸中的一种，使用分水器反应所得脱水产物，再通过氢气氢化，或其他还原方法所得，氢化所用催化剂包括钯炭或氢氧化钯，溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚中的一种或几种混合溶剂；或者化合物III与氰化锂在氰化磷酸二乙酯或氰化磷酸二甲酯等存在下，在四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚有机溶剂中反应所得产物，再与碘化钐在四氢呋喃、甲醇等有机溶剂的一种或两种中反应所得；或者化合物III与硼氢化钠或其他还原剂反应先生成醇，醇再与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯生成一个含有易离去基团的化合物，该化合物再与氰化钠或氰化钾，在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜一种或多种溶剂中反应所得。
5、根据权利要求3所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物为6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸衍生物，化合物IV在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物I，其中取代官能团R1选自C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一种；所述的酸性条件包括氯化氢气体、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸或乙酰氯，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、苄醇、2，4-二甲氧基苄醇，反应使用醇作溶剂或使用其他溶剂，其他溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
6、根据权利要求3所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物为6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺基衍生物，所述的化合物III与羟氨、胺类、肼类、酰胺类、磺酰胺类、酰肼类或磺酰肼类反应生成化合物V，其中R选自C1～C6的烷基、苄基、肟基、甲胺基、乙胺基、苯胺基、苄胺基或其他取代胺基，甲酰基、乙酰基或其他取代酰基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基或其他取代磺酰基，甲酰胺基、乙酰胺基或其他取代酰胺基，甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、苯基磺酰胺基或其他取代磺酰胺基中的一种。
7、根据权利要求6所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，化合物III与羟氨在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环或其他溶剂中反应所得，反应中使用碱性物氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠中的一种；化合物III与胺类化合物在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或其他溶剂中反应，胺类化合物选自甲胺、乙胺、苯胺、苄胺中的一种，反应中使用碱性物或酸性物时，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氧化钙、三乙基铝、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸中的一种；化合物III与肼类化合物在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或其他溶剂中反应，肼类化合物选自水合肼、甲基肼、乙基肼、苯肼中的一种，反应中使用碱性物选自碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、三乙胺中的一种；化合物III与酰胺类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或其他溶剂中反应，酰胺类化合物选自甲酰胺或乙酰胺，反应中使用碱性物或酸性物，选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸酐、氢氧化钠、三氯氧磷、喹啉中的一种；化合物III与磺酰胺类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或其他溶剂中反应，磺酰胺类化合物选自甲磺酰胺、乙磺酰胺，反应中使用碱性物，选自四氯化钛、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种；化合物III与酰肼类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯或其他溶剂中反应，酰肼类化合物选自甲酰肼、乙酰肼，反应中使用碱性物或酸性物，选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸酐、氢氧化钠、三氯氧磷、喹啉中的一种；化合物III与磺酰肼类化合物在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、乙醚或其他溶剂中反应，磺酰肼类化合物选自甲磺酰肼、乙磺酰肼，反应中使用碱性物，选自四氯化钛、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种。
8、根据权利要求3所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，所述的化合物V经还原剂还原生成化合物II，其中R3和R4，选自H、C1～C6的烷基、苄基、氨基、甲胺基、乙胺基、苯胺基、苄胺基或其他取代胺基，甲酰基、乙酰基或其他取代酰基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基或其他取代磺酰基，甲酰胺基、乙酰胺基或其他取代酰胺基，甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、苯基磺酰胺基或其他取代磺酰胺基中的一种。
9、根据权利要求3所述的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物的制备方法，其特征是，化合物V通过氢气氢化进行还原，氢化所用催化剂选自钯炭、氢氧化钯、雷尼镍中的至少一种，溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚中的一种或几种混合溶剂；或者化合物V与四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酸基硼氢化钠、硼烷、水合肼、无水肼、金属钠、金属锌或其他还原剂，在乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸、乙酸或其他溶剂中反应。
10、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-取代衍生物作为药物合成中的中间体或结构片段的应用。
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