TWI245040B - Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates - Google Patents

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TWI245040B
TWI245040B TW089117083A TW89117083A TWI245040B TW I245040 B TWI245040 B TW I245040B TW 089117083 A TW089117083 A TW 089117083A TW 89117083 A TW89117083 A TW 89117083A TW I245040 B TWI245040 B TW I245040B
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Qingping Tian
Naresh K Nayyar
Srinivasan Babu
Junhua Tao
Terence Jarold Moran
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Agouron Pharma
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Description

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1 ) 相關申請案: 本發明有關1999年8月24曰由社> 装m杰, ,n/1CA 于Θ 24日申巧之吴國專利臨時申請载 60/1 50,358。 此申請案亦有關i 999年8月24日申請之美國專利臨時申 請號6〇/150,365(代理人案號〇125 〇〇27)標題爲"製備鼻病毒 蛋白酶抑制劑與關鍵中間物之有效合成路徑及用以製備彼 等脂連續膜反應物,,,發明人爲:j Ta〇, s. Babu,r Dagnino, Jr., Q. Tian, T. Remarchuk, K. McGee, N. Nayyar^ T· M〇ran。前述申請案亦有關製備鼻病毒蛋白酶抑制劑之 有效合成路徑以及該等合成路徑所用之關鍵中間物。前述 申請案併於本文供參考。 發明技術領域及工業用途 本發明有關一種製備3-{(5’·甲基異呤唑-3、羰基)_L_ValAl/ (COCH2)-L-(4-F-Phe)-L-((S)·吡咯基-Ala)}_E·丙酸乙酯(亦 稱爲AG7088)、其類似物及其醫藥可接受性鹽之改良製備 方法。本發明亦包含用於上述方法中之新穎關鍵中間化合 物0 發明背景: 核糖核酸病毒(picornaviruses)爲感染人類及其他動物之 &有械小未包鞠之1%性股RN A之病毒。該等病毒包含人類 鼻病毒、人類脊髓灰質炎病毒、人類髖關節病毒、人類 ECHO病毒、人類及牛腸病毒、腦心肌炎病毒、腦膜炎病 毒、口手足病毒、A型肝炎病毒及其他。人類鼻病毒爲一 般感冒之主要肇因。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) IH-------------Γ --------^ (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2 ) 蛋白水解性3C酵素爲核糖核酸病毒自然成熟所需者。抑 制該等蛋白水解性3C酵素應代表治療及治癒此自然包含一 般感冒之病毒感染具重要性且爲有用之方法。 近來已發現有些核糖核酸病毒3C蛋白酶酵素活性之小分 子抑制劑(亦即抗核糖核酸病毒化合物)。參見例如Webber 等人於1997年5月2日申請之美國專利申請號〇8/85〇,398 ; Dragovich等人於1997年I2月16日申請之美國專利申請號 〇 8/991,2 82 ;及Webber等人於1997年12月16曰申請之美國 專利申請號08/991,739。該等專利申請案(其揭示併於本文 仏參考)描述某種抗核糖核酸病毒化合物及其合成方法。 更近來,已發現特別有效類之抗核糖核酸病毒劑,見 於Dragovich等人於1998年8月28日申請之美國專利申請號 60/098,354 (’3 54申請號),其併於本文供參考。此申請號其 中揭示通式I之抗核糖核酸病毒劑。落於本發明範圍内之 特別有希望之化合物AG7088展現優異之抗多種鼻病毒血 清形之抗病毒性質且目前進行人類臨床實驗中。該,354申 請號亦揭示合成該等化合物之方法及有用中間物。例如, 其中之一般方法V揭示合成式I化合物之一般方法,包含使 通式BB之羧酸與通式p之胺進行醯胺形成反應而獲得最終 產物CC,如下所示。 -5-
(請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) --- i訂---------線赢 1245040 A7 B7 五、發明說明(3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 cc 該*3 54申請號又揭示合成通式BB及P之中間物之方法, 及敎示進行上述醯胺形成反應之方法。因此,,354申請號 敎示由羧酸BB(在本發明下述通式π範圍内)及通式p化合 物(與下述通式III之化合物相同)合成通式I化合物之方法。 類似地,由Dragovich等人最近之兩個公報揭示抗核糖核酸 病毒劑及其合成方法。參見Dragovich等人於醫藥化學期刊 ASAP,1999中之不可逆人類鼻病毒%蛋白酶抑制劑之結 構爲主之設計、合成及生物評估.3·含酮亞甲基之擬肤結構 活性研*究;及Dragovich等人於醫藥化學期刊ASAp,1999 中之不可逆人類鼻病毒3C蛋白酶抑制劑之結構爲主之設 計、合成及生物評估.4.併入P1内醯胺部分作爲^谷胺替代 1245040
五、發明說明(4 ) 作用。該等如述文件併於本文供參考。 然而,仍需要發現改良、更有效之方法及合成抗核糖核 酸病毒劑類之化合物中所用之新穎中間物。尤其需要合成 通式11及III化合物之改良方法。 發明概述: 本發明有關發現一種成本低且有效製造式〗抗核糖核酸 病母劑如化合物AG7088之方法及此合成所用之中間物。 式I之抗核糖核酸病毒劑包括:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 其中1^爲11、F、烷基、OH、SH或0-烷基; R2及R3獨立爲Η ; π ;或
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n爲0至5之整數,八〗爲(:11或N,A2及各A3獨立選自 CiRuKRw),N(R41),S,S(0),S(0)2&〇,及 A4爲NH或 NR41 ’其中各R4i獨立爲H或低碳fe基,但由Αι、A2、 (A3)n、八4及Ο 0所形成之上述環中不同時出現兩個以上之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245040 A7 B7 五 、發明說明( 雜原予,及R2及R3至少一個爲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RS及R6各獨立爲Η、F、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 或雜芳基; 及Rs各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-0Rl7、-SR17、-NR17R18、-NRi9NRi7Rl8 或-NR17〇R18, 其中R!7、RhKR!9各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環燒 基、芳基、雜芳基或醯基,但R7及R8至少一個爲烷基、芳 基、雜芳基、_OR17、_SRl7、NRl7Rl8、-NR19NR17R18或 -NR17OR18 ; R9爲具有選自0、Ν及S之1至3個雜原子之5-員 雜環;及 ZKZ】獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、-C(0)R21、-C02R21、CN、-C(0)NR21R22、-C(0)NR210R22、 -C(S)R21、-C(S)NR21R22、-N02、-S0R21、_S02R21、-S02NR21R22、 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^45040 A7 - -—- __ 五、發明說明(6 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -SO(NR2〇(OR22)、-SONR21、-S03R21、-P0(0R21)2、-P0(R21)(R22)、 -PO(NR21R22)(〇R23)、-p0(NR2iR22xNR23R24)、-C(〇)NR2iNR22R23或 -C^NI^NRnR23,其中Rm、r22、知及R24獨立爲h、烷基、環烷 基、雜環fe基、芳基、雜芳基、醯基、或硫醯基,或 R】1、R22、R23及R24任兩個與其所鍵接之原子一起形成雜 環烷基,但Z及Zif同時爲η ; 或Ζ!與R!與其所键接之原子一起形成環烷基或雜環烷基, 其中ZjKR〗如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外; 或冗及Z〗與其所鍵接之原子一起形成環烷基或雜環烷基, 其中ZAZ!如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外。 如下述,式I之抗核糖核酸病毒劑可使通式Η化合物與通 式III化合物進行適宜醯胺形成反應而合成。本發明方法不 僅可減少合成式III化合物之步驟數且更重要者其亦可使用 較便宜之起始物及試劑。 本發明該等標的、優點及特徵將可參考説明書而更易明 瞭。 發明較佳具體例之詳細説明: 本發明中使用下列定義: 依據此領域習知使用者,Υ係用於本文結構式中以 顯示取代基附接至核心或主鏈結構點上之鍵。 當結構中包含對掌性碳時,除非另有説明,否則包含兩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂:-------- -- -9- 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 種立體異構物。 ”燒基”意漏和及/或不飽和碳原子及氫原子之直鍵或分 枝鏈单價基,如甲基(Me)、乙基_、丙基、異丙基、丁 基(Bu)、異丁基、第三丁基(t_Bu)、乙烯基、戊烯基、丁 晞基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己块 基等,其可爲未取代(亦即僅含碳及氫)或經一或多個下述 適宜取代基取代(如一或多個自素,如F、〇、以或卜& f 及ci較佳)。”低碳烷基”意指鏈中含有i至4個碳原子之烷 基。 或14個碳環原子之非芳族單價單環、雙環或三環基,其各 可爲飽和或不飽和且可爲未取代或經一或多個下述取代基 取代,其可稠合至一或多個雜環烷基、芳基或雜芳基,其 本身可爲未取代或經一或多個下述取代基取代。環烷基之 例舉實例包含下列基:
’’雜環烷基”意指含 3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17 或 18個環原子(其包含^ 2、3、4 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I - I -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245040 Α7 Β7
五、發明說明(8 ) 或5個選自氮、氧及硫原子之雜原子)之非芳族單價單環、 雙環或三環基,其各可爲未取代或經一或多個下述取代基 取代,其可稠合至一或多個環烷基、芳基或雜芳基,其本 身可爲未取代或經一或多個下述取代基取代。雜環烷基之 例舉實例包含下列基: 〆〇、 RN,
NR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,及
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 π芳基”意指含6、10、14或18個碳環原子之芳族單價單 環、雙環或三環基’其各爲未取代或經一或多個下述取代 基取代,其可稠合至一或多個環烷基、雜環烷基或雜芳 基,其本身可爲未取代或經一或多個下述取代基取代。芳 基之例·舉實例包含下列基: ί^Ί -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245040 A7 B7 五、發明說明(9 ) π 雜芳基’’意指含 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17或18個環原子(其包含1、2、3、4或5個選 自氮、氧及硫原子之雜原子)之芳族單價單環、雙環或三 環基,其各可爲未取代或經一或多個下述取代基取代,其 可稠合至一或多個環烷基、雜環烷基或芳基,其本身可爲 未取代或經一或多個下述取代基取代。雜芳基之例舉實例 包含下列基:
J
vl
I --------tr---------線爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
,及
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1〇 ) ’’雜環’’意指雜芳基或雜環烷基(各如前述定義爲可視情 況經取代)。 "醯基π意指-C(0)R基,其中R爲下述定義之取代基。 π硫醯基π意指-C(S)R基,其中R爲下述定義之取代基。 π磺醯基’’意指-S02R基,其中R爲下述定義之取代基。 ’’羥基π意指-0H基。 ”胺基’’意指-ΝΗ2基。 η烷胺基”意指-,其中1爲烷基。 •’二烷胺基’’意指-NRaRb基,其中Ra&Rb基獨立爲烷基。 "烷氧基π意指-〇Ra基,其中Ra爲烷基。例舉之烷氧基實 例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 ’’烷氧羰基’’意指4(0)〇1基,其中Ra基爲烷基。 ’’烷磺醯基’’意指-S02Ra基,其中1爲烷基。 ’’烷胺羰基”意指-C(0)NHRaS,其中1爲烷基。 ’’二烷胺羰基’’意指-C(0)NRaRbS,其中Ra及1獨立爲烷 基。 π氫硫基’’意指-SH基。 ’’烷硫基”意指41基,其中1^爲烷基。 Μ羧基’’意指-C(0)0H基。 ”胺甲醯基”意指-C(0)NH2基。 ”芳氧基π意指-〇Rc基,其中Rc基爲芳基。 ”雜芳氧基’’意指-ORd基,其中Rd基爲雜芳基。 ’’芳硫基π意指-SRC基,其中Rc基爲芳基。 ’’雜芳硫基’’意指-SRdS,其中Rd基爲雜芳基。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) -"4^^--------訂---------線在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7
雕古惠U-)思指將藉取代反應替換之 知本技藝者將知悉強酸之任何共輛驗可 ^且基。熟 離去基實例包含(但不限於)_F' _C1、_Br =去基。適宜 溴、烷基碘、烷基磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、',氯、烷f 績酸鹽、燒基甲燒續酸鹽、三氟甲基續酸鹽"·且_甲= 氳鹽之任何基、甲基硫酸鹽或績酸根離子。 “ -'、 典型保護基、試劑及溶劑如(但不限於)表丨所列 及申請專利範ϋ中使用下列縮寫。熟知本技藝者將了^ 基中所列之化合物可互換;例如”試劑及溶劑”下所列:二 合物可使用作爲保護基等。再者,熟知本技藝者將了解其 内。 表1 保護基 Ada 金剛烷乙醯基 Alloc 烯丙氧羰基 Allyl 晞丙基酉旨 Boc 苯甲基 Bzl 苄基 Cbz 苯甲氧羰基 Fmoc 芴基甲氧基羰基 OBzl 苯甲酯 OEt 乙酉旨 OMe 甲酯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245040 A7 B7 五、發明說明(12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Tos (Tosyl) 對-甲苯磺醯基 Trt 三苯基甲基 試劑及溶劑 ACN 乙腈 AcOH 乙酸 Ac.sub.2 0 乙酸酐 AdacOH 金剛烷乙酸 AIBN 2,2-偶氮異丁腈 Alloc-Cl 烯丙氧羰基氯 BHT 2,6-二-第三丁基-4-、 Boc.sub.2 0 二碳酸二-第三丁基 CDI l,lf-羰基二咪峻 DIEA 二異丙基乙基胺 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMF n,n-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 EDTA 乙二胺四乙酸 Et.sub.3 N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 FDH 甲酸酯脱氫酶 FmocOSu 9-芴基甲氧基羰基N HATU N-(二甲胺基 啶亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) •15- 1245040 A7 B7 五、發明說明(13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HOBT 1-羥基苯幷三唑 HF 氫氟酸 LDH 乳酸酯脱氫酶 LiHMDS 雙三甲基矽烷醯胺鋰 MeOH 甲醇 Mes(Mesyl) 甲磺醯基 MTBE 第三丁基甲醚 NAD 煙鹼醯胺腺嘌呤二核Z NADH 過氧化氫氧化還原酶 NaHMDS 雙三甲基矽烷醯胺鈉 NMP 1_甲基_2_吡咯烷酮 nin. 茚滿三酮 i-PrOH 異丙醇 Pip 六氫p比淀 PPL 脂酶 pTSA 對-甲苯磺酸單水合物 Pyr 外匕啶 TEA 三乙胺 TET 三乙三胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Triflate(Tf) 三氟甲烷磺醯基 ’’適宜有機部分f’意指如藉例行測試可辨識之任何有機部 分,其爲本技藝悉知對本化合物之抑制活性無不利影響 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) ---------訂---------線^^· _ 1245040
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 者適且有機邵分例舉之實例包含(但不限於)羥基、燒 ^、、氧代基、環燒基、雜環燒基、芳基、雜芳基、醯基、 飧醯基、氫硫基、烷硫基、烷氧基、羧基、胺基、烷胺 基一烷胺基、胺甲醯基、芳硫基、雜芳硫基、等。 取代基’’或”週宜取代基”意指可經由例行測試由本技藝 :辨識或選擇之任何適宜取代基。適宜取代基例舉實例包 έ t基齒素、氧代基、懷基、It基、磺醯基、氫硫基、 k硫基、烷氧基、環燒基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺甲醯基、芳氧基、雜芳 氧基、芳硫基、雜芳硫基、等。 視^ /兄取代’’意欲表示特定基爲未取代或經一或多個適 i«取代基取代’除非該視情況取代基有特別表示,其中該 口司表不该基爲未取代或由特定取代基取代。如上述定義, 多種基可爲未取代或經取代(亦即視情況經取代),除非另 有説明(如表示特定基爲未取代)。 月il藥(prodrug)”意指在生理條件下或藉溶劑分解或代謝 作用可轉化成具醫藥活性之特定化合物之化合物。 ’’醫藥活性代謝物’,意指特定化合物經由體内代謝作用產 生之醫藥活性產物。 ’’落劑化物”意指維持此化合物之生物效力之醫藥可接受 性溶劑態之特定化合物。溶劑化物實例包含本發明與水、 異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺 組合者。 ’’醫藥可接受性鹽”意指維持游離酸及鹼之特定化合物之 -17- I J----Γ-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度綱帽目家標準(CNS)A4規格(21石 297公釐) 1245040
'發明說明(15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =A力且供生物或其他不期望效果之鹽。醫藥可接受性 鹽實例包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、二硫酸鹽、硫酸鹽、二硫 酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、 二、坪酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、 癸酸鹽、己酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異;酸鹽、辛酸 鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥柏酸鹽、癸二酸鹽、 :馬酸鹽、馬來酸鹽、丁块-Μ-二酸鹽、[块_1;6-二酸 [、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲 :鹽、羥基笨曱酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽1大酸鹽、磺酸 :、一曱苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸 才象酸鹽、乳酸鹽、r _與其舻 瞒 、 L基丁鉍鹽、乙二醇酸鹽、酒石酸 里、曱fe續酸鹽、丙燒確酸峰笑 鹽及扁桃酸鹽。 上奈-1,酸鹽、m酸 本發明又提供一種合忐女、、土 ,, 成万法,包括本發明揭示之合成步 % —。當合成步驟爲最人 古jA人止、、口成万法爻至少一部分時合成 方去係由合成步驟所構成此女 成牛职式中’合成方法可僅爲合 本1古其他合成步驟。此合成方 法/、有V、數其他合成步驟或可有 若本發明方法所形成之式":二數固其他合成步驟。 可藉本技蓺夹知之任饤、a、、糖核酸病毒劑爲鹼時, 酸如_酸:;二万法製備所需鹽,包含以無機 f H 酸、鱗酸等或以有 k馬末奴、琥轴酸、爲桃酸、富馬 酸、草酸、乙二醇酸、水揚酩,^ 丙一鲛、丙酮 糖龄、Ί A 、吡喃糖酸如葡糖酸或半乳 糖…-邊如棒樣酸或酒石酸、胺基酸如天 - ............ _ 1 8 _ 本紙張尺《願爛家鮮-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΜ.-------—訂'--------Μ0. 1245040
五、發明說明(π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^谷胺酸、芳族酸如苯甲酸或桂皮酸、磺酸如對-甲苯磺 酸或乙烷磺酸等處理游離鹼。 ’ 若本發明方法所形成之式ί抗核糖核酸病毒劑爲酸時, 可藉本技藝悉知之任何適宜方法製備所需鹽,包含以無機 ,有機鹼如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬或鹼土金屬氫 氧化物等處理游離酸。適宜鹽類例舉實例包含衍生自胺基 酸如精胺酸、4、-級、二級及三級胺、及環狀胺如六氕 吡啶、嗎啉及六氫吡畊之有機鹽,以及衍生自鈉、鈣: 鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。 當化合物、鹽類或溶劑化物爲固體時,熟知本技藝者將 了解式I化合物及本發明方法中使用之中間物、並瞒及分 劑化物可存在不同結晶態,其均包含在本發明範圍2 Ζ 結構式内。 式I之抗核糖核酸劑及本發明方法中所用之中間物可存 在成單一立體異構物、消旋體及/或對映異構物及/或非= 映異構物之混合物。所有該單一立體異構物、消旋體及其 混合物均在本發明廣範圍内。然而,較好本發明方=中^ 用之中間物化合物爲光學純態。 尸斤 如熟知本技藝者所了解者’光學純態化合物爲對映里 態者。本文中,”光學純態”意指化合物包括足以產生具 所需藥理活性之化合物量。較好”光學純態,,意指化合物勺 括至少90%單一異構物(80%對映異構物過量 = V丨又入^稱 ’’ e.e·’’)),更好至少 95% (90% e.e·),甚?承此 π , 主更好至少97.5% (95%“.)’及最好至少99%(98%e.e·)。較好,本發明方 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注杳?事項再填寫本頁) --------訂---------· 1245040 A7 B7 五、發明說明(17 ) 法所形成之式I抗核糖核酸病毒劑爲光學純態。 本發明有關製備式I抗核糖核酸病毒劑之方法
(I) 其中R】爲Η、F、燒基、OH、SH或CM完基; R2及R3獨立爲Η ; 〇、 〇 ·α4 ;或 >VA1\A/ (R41XR41) ^ (Α3)π 其中η爲0至5之整數,八丨爲CH或Ν,Α2及各八3獨立選自 C(R41)(R41)、N(R41)、s、S(O)、S(0)2 及 〇,及八4爲^14 或 NR41,其中各R41獨立爲Η或低碳烷基,但由Ai、A 、 (ΛΑ、Μ及C=〇所形成之上述環中不同時出現兩個以上2之 雜原子,及R2及Κ·3至少一個爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 ΝΗ, η ;或
(A3) η -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245040 A7 五、發明說明(18 )
R 4烏
广〆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rs及I各獨立爲H、F、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 或雜芳基; R?及Rs各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-〇r17、-sr17、-NRnRi8、·ΝΚι9ΝΚι7Κι8*-ΝΚι7〇Κι8, 其中R1?、1^8及R!9各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基、雜芳基或醯基,但…及以至少一個爲烷基、芳 基雜方基、-〇Rl7、-SR”、-NRi7Rl8、-NRi9NRi7Rl8 或 NR17〇R18 ; R9爲具有選自〇、N及s之1至3個雜原子之5-員 雜環;及 ZKZi獨立爲Η、F、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、-C(0)R21、-C02R21、CN、-c(o)nr21r22、-c(o)nr21or22、 -C(S)R21、-C(S)NR21R22、-N02、-SOR21、-S02R21、-S02NR21R22、 -SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-S03R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、 -PO(NR21R22)(OR23) ^ -PO(NR21R22)(NR23R24) ^ -C(0)NR21NR22R23il •C(S)NR2iNR22R23 ’ 其中 R2I、R22、R23 及 R24獨立爲 H、 基、瓖烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、醯基、或硫醯 基,或R21、R22、R23及R24任兩個與其所键接之原子一起 形成雜環烷基,但z及冗〗不同時爲Η ; -21- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------1 —tr--- 1245040 A7 B7 五、發明說明(19 或21與^與其所鍵接之原子一起形成環烷基或雜環烷基, 其中如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外; ^ 或與其所鍵接之原子一起形成環烷基或雜環烷基, 其中如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外。 本發明揭示式I化合物可藉使式Π化合物與式m化合物進 行醯胺形成反應而製備: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R2 2 r5 、/ Re (Π) 該醯胺形成反應可藉任何適宜方法、試劑及反應條件達 成。較好,使用’354申請號所揭示之任一種方法。例如, 式II化合物可與式III化合物在HATU、DIPEA、CH3CN及 H2〇存在下反應,產生所需式I化合物。可使用任何適宜純 化方法以進一步純化式I化合物。 更好,式I化合物係藉包括下列步驟之酿胺形成方法製 備: (a)使式II化合物與式ΙΠΑ化合物在N-甲基嗎啉存在下反 應;形成反應混合物;及 R2 Z r4、
OH
FoCCOOH . h2n
-22- (ΠΙΑ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 297公釐) 1245040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(2〇 ) (b)添加式Lv-X化合物至該反應混合物中形成其中χ爲任何 適宜_原子之式I化合物。 車父好’利用更佳醯胺形成反應製備式I化合物之方法利 用下述有些或全部試劑及反應條件。因此,式11化合物與 式ΙΠΑ化合物於DMF中合併於任何適宜容器中。該適宜容 器較好爲單頸瓶接著以任何適宜塞子覆蓋及覆以溫度探 針。使用氮氣吹入該適宜容器後,於反應混合物中添加N-甲土馬林更好,N-甲基嗎琳經由針筒於一次添加及反應 匕石物冷邻至-5 C至5 C之間。更好,反應混合物冷卻至 約〇°C °接著於反應混合物中添加式Lv-X化合物之溶液。 更好’式Lv-X化合物之溶液爲式Lv-x化合物於DMF之溶 液。甚至更好,式Lv-χ化合物爲CDMT。式Lv-X化合物溶 液藉任何適宜方法添加至反應混合物中,因此維持反應混 合物在恆溫。例如,式Lv_X化合物溶液可利用針筒滴加至 反應口物中。式Lv_x化合物溶液添加完成後,反應混合 物/皿至約罜溫。反應過程藉薄層層析法(後文稱,,TLC,,)追 蹤式II化合物消失而進行。當反應至少實質上完全時,式 I化合物可自溶液沉澱出而藉緩慢添加水至反應混合物中 而y成永液。式I化合物接著藉本技藝悉知之任何方式自 漿液中移除。例如式1化合物可藉過濾自漿液中移除。本 技藝已知之任何適宜純化方法可用以純化式I化合物。更 好’式I化合物藉再結晶純化。 本發明亦揭示另一種合成式m化合物及其酸加成鹽之方 法。該等兩路後中,第二方法由於其在商業規模獲得更大 本紙張尺錢时 (請先閲讀背面之注音?事項再填寫本頁) ---------訂---------. 1245040 A7 B7 五、發明說明(21 ) 之成本效益而現階段較佳。 及其 該兩種方法第一種係自式V化合物製備式IV化合物 酸加成鹽。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IV) (V) 熟知本技藝者將了解式I V化合物爲式iii化合物之次類。 式V化合物可自市售之N-Boc L-谷胺酸r -苯甲酯製備。 任何適宜方法可用以製備式V化合物。較好,使用揭示於 USP申請號08/991,739之方法,其併於本文供參考。 本發明方法包括下列步驟: (a)使用雙(三甲基矽烷基)醯胺及溴乙腈使式v化合物氰甲 烷基化,產生式VI化合物; -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245〇4〇
五、發明說明(a ) 〇
(VI) (b)依序使式VI化合物還原、環化及脱保護而獲得式VII化 合物;及 〇
(VO) I 11---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PPh3: (C)藉使式VII化合物與so3-吡啶複合物反應而氧化及烯烴 化產生反應混合物及使該反應混合物與式vm之磷燒反 應。 (vm) 'z1 -25_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1245040
、發明說明(23 依據本發明及如前述,由N_B0C_谷胺酸r -苯甲酯製備式 V化合物可藉本技藝已知方法進行。 再者’式V化合物之氰甲基化反應可使用任何適宜方 減知彳及反應條件進行。較好,使用下述方法及使用所 有或有些試劑及反應條件。因此,較好,式V化合物可在
-70 C於氮氣中於至少約5小時期間滴加至NaHMDS於THF 之攪拌溶液後,與溴乙腈混合。 使用雙(三甲基矽;t完基)醯胺及溴乙腈之式V化合物氰甲烷 化反應獲得5: 1比例之式VI化合物之差向立體異構物。然 而’該化合物可藉任何適宜方法純化。較好式¥1化合物藉 過遽及層析法及接著分散而純化。在該等較佳條件下,可 達到60%總產率之式vi化合物,具有>99%非對映立體異構 物純度。 步躁(b)之還原、環化及脱保護反應而使式VI化合物轉化 成式VII化合物之三步驟可使用任何適宜試劑及反應條件 進行。較好,使用所有或有些試劑及反應條件之下述方 法。因此,較好式VI化合物藉由將氯化鈷(Π)六水合物溶 液添加至式VI化合物於四氫呋喃之甲醇溶液中而還原。所 知洛液冷卻至約〇 C後,於至少約7小時内逐次添加硼氫化 鈉。接著,於含粗物質之甲醇溶液中添加對-甲苯磺酸及 使其在周圍溫度反應至少約1 8小時。移除溶劑後,殘留物 溶於乙酸乙酯中及洗滌。可使用任何適宜洗滌劑。更好, 洗滌劑爲飽和碳酸氫鈉。粗產物接著饋入甲醇之水溶液。 更好,使用2_5%甲醇溶液。粗產物可藉任何適宜方法自溶 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼装--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040
五、發明說明(¾ ’喪中移除。例如,粗產物可藉過濾移除及濾液於旋轉蒸發 卜、、曲么 w /辰、、届。產物接著溶於乙酸乙酯、脱水、過濾及濃縮得 ' 粗化a物。更好,產物以MgS〇4脱水。式VII粗化合 物可藉任何適宜純化方法進一步純化。更好,式VII粗化 Θ々勿經由分散方法使用1: 1乙酸乙酯及己烷純化。 右使用上述還原、環化及脱保護反應之較佳三步驟,則 可達至少約95%式VH純化合物之總產率。 隨後氧化反應及使用S03-吡啶複合物及式VIII磷烷之烯 化反應中可使用任何適宜方法、試劑及反應條件,獲得 式Ϊ V化合物。較好,使用下述揭示之方法及所有或有些試 劑及反應條件。據此,較好於式VIII化合物及甲基亞颯溶 液中添加三乙胺。所得溶液冷卻至約5Ό,接著添加三氧 化硫^比淀複合物。此反應在約5°C攪拌至少約15分鐘。移 除用以冷卻溶液至約5°C之來源後,反應至少再攪捽1小 時。接著添加(羰乙氧基亞甲基三苯基兴磷烷及反應混合物 在周圍溫度攪掉至少約3小時。接著終止反應及以乙酸乙 酉旨萃取。更好反應藉添加飽和食鹽水終止。接著洗滌合併 之有機相、脱水、過濾及濃縮獲得式IV化合物。更好,合 併之有機相以飽和食鹽水洗滌及以MgS04脱水。 式Ϊ V化合物可藉任何適宜方法純化。較好,使用層析純 化及分散技術。若使用較佳之純化技術,則可達55%至 60%之產率。 本發明揭示之製備式I V化合物及其酸加成鹽之第二種方 法包括下列步驟: -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297 :釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7 B7 五、發明說明(25 ) (a)使用溴乙腈使式I X化合物二陰離子性烷化獲得式X化合 物;
NHX
OCH3 (IX)
,〇ch3 (X) (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) (b)使式X化合物氫化獲得式XI之胺 I--II--訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH2 . HOAc (XI) (C)使式XI之胺與ET3N反應獲得式XII之内醯胺酯 •28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245040 A7 B7 五、發明說明(26 ) Π
(ΧΠ) (d)經由適宜反應使式XII之内醯胺酯還原產生式XIII化合 物; η
(xm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¢-111111 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e)使式XIII化合物藉使其與式XV化合物反應而氧化及烯 烴化獲得式XIV化合物;及 -2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245040 五、發明說明(27 Π
(XIV) 2 PPh3==^/ (XV) 2ι 製備 法 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 ⑴使式XIV化合物轉化成式1¥化合物。 再者,熟知本技藝者將了解上述 冷YTV於人仏丄、4 与不之方法可用以 式xiv化&物。尤其步驟(a)_(e)揭示 义一 灰珣式XIV化合物之方 式I X化合物可以本技蓺已知^彳 、 L丄、、、、、衣已知足任何週宜方法製備。例 如’由市售之L -谷胺酸二甲酉旨瞒酸_ Τ ϋ日皿酼鹽或帀售L-谷胺酸5 醋依據文獻之方法可製備N_Boc_L_(+)_谷胺酸二甲酸。: 如參見Shimamoto等人,有機化學期刊,1991 " ^ ,υ,叫167及
Duralski等人,四面體通訊,1998, 3〇, 3585。此參考 人/欧併 於本文供參考。 較好使用下述方法及所有或有些試劑及反應條件進行一 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1245040 A7 ------SL,__ __ 五、發明說明(28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 陰離子性L化反應。因此,較好式J X化合物先溶於THF中 形成落液’其在-78°C於氬氣中滴加至UHMDS攪拌溶液 中。所得混合物接著在-78。(:攪拌2小時後於丨小時内滴加 新稀釋之溴乙腈。反應混合物在再攪拌2小時。接著 終止反應。更好,反應藉添加〇·5Μ hc1&h2〇終止。分離 所得水層及再以甲基第三丁基醚萃取。合併之有機萃取液 經洗滌、脱水及過濾。更好,有機萃取液以飽和NaHc〇3 及食鹽水洗滌及以MgS〇4脱水。減壓蒸除溶劑。 式I X化合物可藉本技藝已知之適宜方法氫化成式沿之 胺。較好,氳化係在5% Pd/C存在下進行。更好,氫化依 據下述之方法適用所有或有些試劑及反應條件而進行。依 據此較佳氫化方法,式IX化合物溶於HOAc及與5% Pd/C在 50 psi壓力之H2氣體中搖晃3天。混合物接著以矽藻土過 濾。濾液接著減壓濃縮及殘留物重複自甲基第三丁基醚蒸 發。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XI之胺與EtsN之反應可使用任何適宜方法達成。較 好,使用下述方法及所有或有些試劑及反應條件。據此, 較好,式XI之胺溶於1 ·· 1 MeOH/THF後,於溶液中添加 EtN:3。所得混合物在約45 C攪拌約1 0小時或直至物質消 失。起始物之存在可藉咕NMR追蹤。蒸除溶劑後,添加 甲基第三丁基醚。過濾沉澱,於以Ηβ稀釋之濾液中添加 0.5M HC1。分離相後,水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機 相經洗務、脱水、過濾、及濃縮。更好,合併之有機相以食 鹽水洗滌及以MgSCU脱水。該相於旋轉蒸發器上濃縮。快 -31 - i紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1245040 A7 B7 五、發明說明(29 ) 速層析獲得式XII之内醯胺酯。 可使用任何方法將式XII之内醯胺酯轉化成式XIII化合 物。較好,使用LiBH4作爲還原劑。更好,使用下述方法 或其任何部分及所有或有些試劑及反應條件。因此,更 好,UBHU添加至式XII之内醯胺酯之THF溶液中。LiBH4於 〇°C在氬氣中分數次添加。反應混合物在〇。〇授拌丨〇分鐘, 使其溫至周圍溫度及再攪拌2小時。接著終止反應。甚至 更好,反應藉滴加0.5M HC1同時使用冰浴冷卻而終止。溶 液以乙酸乙醋及H2〇稀釋。分離相後,水相以乙酸乙酯萃 取。合併之有機相經洗滌、脱水、過濾及濃縮。更好,合 併之有機相以食鹽水洗滌及以MgS〇4脱水。該相於旋轉蒸 發器上濃縮。快速層析獲得式XII之化合物。 任何適宜氧化及烯烴化方法可用以自式χιπ化合物製備 式XIV化合物。較好,使用下述之方法或其部分及所有或 有些試劑及反應條件。因此,依據本發明,將苯甲酸、 (羰乙氧基亞甲基三苯基)磷烷及DMSO添加至式χιπ化合物 於 CH2C12溶液中。Dess-Martin過碘烷(peri〇dinane)分數次 添加至溶液中,及反應混合物接著在周圍溫度至少攪拌約 5小時直至式XIII化合物實質上消失。式χΠΙ化合物之存在 可藉H NMR追蹤。添加飽和NaHC〇3溶液後混合物授掉30 分鐘獲得沉殿。過濾沉澱後分離濾液之有機相、洗滌及濃 縮獲得式XIV化合物之粗產物。更好,濾液以食鹽水洗滌 及在旋轉瘵發器上濃縮。可使用任何適宜方法純化式χιν 粗化合物。更好,式XIV粗化合物藉快速層析法純化,接 -32· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - i IN V 卞 公 yy Z X 1U U 格 規 1245040 A7 著溶於乙酸乙酯。於攪拌混合物中逐漸添加過量己烷獲得 沉澱。過濾沉澱及脱水獲得式χΙν化合物。更好,沉澱於 抽眞空烘箱中乾燥至少約12小時。 下列贪例僅提供用以說明本發明而不用以限制本發明範 圍’其範圍如申請專利範圍所定義。 實例: 下列説明落於本發明式;[〗及m範圍内之兩化合物間之醯 胺形成反應而製備式I範圍内化合物之實例。尤其,υ 列反應圖式所示,説明丨與2之反應而製備蛋白酶 下 AG7088 〇 卩制劑 反應圖式1 (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁」 -——裝 * Μϋ 1« ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----訂---------
1245040 A7 _B7_五、發明說明(31 ) 下列實例揭示落於本發明式I V化合物範圍之式1化合物 之製備。如下列反應圖式2所示,第一實例説明使用上述 揭示之氰甲基化反應。反應圖式3所示,第二實例説明製 備相同化合物之第二種更具成本效益路徑。 反應圖式2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- 34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) ▼裳--------訂---------: 1245040 A7 _B7 五、發明說明(32 ) 反應圖式3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f------—訂」--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4之製備(反應圖式2) 3 (1.0公斤,2.34莫耳,1.0當量)於THF (8_0升)之溶液在 -70°C於氮氣中於5小時内滴加至含NaHMDS之THF攪拌溶 液(1“^令丁《^中,2.96升,1.28當量)。所得溶液在-70°(:攪拌 0.5小時及於25分鐘内滴加新稀釋之溴乙腈(320毫升,2.0當 量)。反應混合物在-70Ό再攪拌1小時直至起始物3消失。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1245040 A7
五、發明說明(33 ) 反應藉添加飽和氯化銨溶液(7·〇升)終止及以甲基第三丁基 醚(24升)萃取。有機相以食鹽水(3χ6·〇.)洗滌。減壓移除 溶劑獲得暗棕色油(1.5公斤)。粗產物溶於二氯甲烷(8 〇升) 及通過矽膠(600克)及活性碳(25〇克)床。以二氯甲烷(4.〇升) 清洗濾餅後,濾液於旋轉蒸發器上濃縮獲得淡棕色油(128 公斤),其,春於乙酸乙酯(2 · 5升)。於所得溶液中在激烈授 拌下添加過量己烷(14.5升)及於30分鐘沉澱出白色固體。 漿液以冰浴冷卻及攪拌4.5小時,接著過濾獲得淡棕色固 體之 4 (662克,60%) ·· 1h NMR (CDC13) J 1.46 (s,3H),1.49 (s 9H),1.59 (s,3H),1.75-1.95 (m,1H),2.15-2.31 (m,1H), 2.55-3.15 (m,3H),3.36 (d,J=10.8 Hz,1H),3.62-4.10 (m, 3H),4.13-4.32 (m,3H),4.70 (m,1H),7.15-7.42 (m,5H)。 6之製備(反應圖式3) 依據文獻之程序,自L-谷胺酸二甲酯鹽酸鹽(購自 Lancaster)或L-谷胺酸5-甲酯(購自Aldrich)製備化合物6。 7之製備(反應圖式3) N-Boc-L-(+)-谷胺酸二甲酯(6,10克,36_3毫莫耳,1當量) 之THF (100毫升)溶液在-78°C Ar氣體中滴加至LiHMDS (77 毫升,1M THF溶液,77·0毫升,2·1當量)攪拌溶液中。所 得暗色混合物在-78°C攪拌2小時,及於1小時内滴加新稀 釋之溴乙腈(13.1克,109.0毫莫耳,3當量)。反應混合物在_ 78°C再攪拌2小時及藉TLC分析追蹤起始物(6)消失。反應 藉添加HC1 (120毫升,0.5M)及H20(200毫升)終止。分離各 層及水曾再以甲基第三丁基醚(3 X 200毫升)萃取。合併之 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(34 ) 有機萃取液以飽和NaHC03 (2 X 250毫升)、食鹽水(2 X 250 毫升)洗滌、以MgS04脱水及過濾。減壓移除溶劑獲得棕色 油(1 5.2克)。於矽膠上快速層析(3 : 1己烷/乙酸乙酯)獲得無 色油(7,6.67 克,10.8 毫莫耳,58%) : 4 NMR (CDC13) d 1.46 (s,9H),2.12-2.24 (m,2H),2.77-2.82 (m,2H),2.85-2.91 (m,1H),3.78 (s,3H),3_79 (s,3H),4.32-4.49 (m,1H),5·13 (d,卜6.0 Hz,1H); 13C NMR (CDC13)d 19.4, 28.6, 34.3, 38.6, 49.8,53.1,80.9,117.5,155.9,172.4,172.8; HRMS m/z 314.1481(對C12H22N204,計算値314.1486)。 8之製備(反應圖式3) 化合物7(4.60克,14.6毫莫耳)溶於HOAc (120毫升)及在 H2氣體(50 psi)中與5% Pd/C (20克)搖晃3天。混合物以矽 藻土過濾。濾液減壓蒸發及殘留物重複自甲基第三丁基醚 蒸發獲得淡粉紅色固體(8,8.32克),其直接使用於次一步 驟。1H NMR (CD3OD) d 1.47 (s,9H),1.85-2.10 (m,4H), 2.60-2.62 (m,1H),2.92-2.96 (m,2H),3.74 (s,3H),3.77 (s, 3H),4.22-4.26 (m,1H);註:實驗證明少於5%Pd/C可驅動 反應完成,亦即對2克之7還原反應1克之5% Pd/C已足夠。 9之製備(反應圖式3) 粗化合物8溶於1: 1 MeOH/THF (40毫升)及於溶液中添加 Et3N (7毫升)。所得混合物在45Ό攪拌10小時直至藉1Η NMR追蹤起始物消失。於旋轉蒸發器上蒸除溶劑後,添加 甲基第三丁基醚(200毫升)及沉澱出白色固體。過濾移除固 體沉澱。濾液以200毫升Η20稀釋及接著添加0.5Μ HC1 (5 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —:—»—·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 1245040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------- 五、發明說明(35 ) 笔升)。分離各相及水相以乙酸乙酯(4 X 200毫升)萃取。合 併之有機相以食鹽水(2 X 700毫升)洗滌、以MgS04脱水、 過遽及於旋轉蒸發器上濃縮獲得淡棕色油。快速層析後得 白色固體(9,2.5 克,8·74 毫莫耳,60%) : 4 NMR (CDC13) δ 137 (s, 9H)5 1.75- 1.80 (m9 2H), 2.04-2.09 (m5 1H), 2.39- 2.42 (m,2H),3.25-3.29 (m,2H),3.67 (s,3H),4.23-4.26 (m, 1H),5.47 (d5 J = 8_0 Hz,1H),6.29 (s,1H); 13C NMR (CDC13) tf28.5, 28.6, 34.5, 38.5, 40.7, 52.7, 52.8, 80.3,156.1,173.3, 18〇·〇; HRMS m/z 286.1564(對 C13H22N205, 286.1587 之計算 値)。 由4製備5(反應圖式2) 於含4(400克,0.85毫莫耳,1當量)之四氫呋喃(3.〇升)溶液 中添加含氯化姑(II)六水合物(2 〇〇克,ο.”莫耳,1當量)之 甲醇(3.0升)溶液中。所得溶液冷卻至及於7小時内逐次 添加·氫化鈉(130克,3_51莫耳,4.4當量)。反應混合物溫 至周圍溫度及攪摔20小時同時以TLc追蹤起始物(4)之消 失。反應冷卻至0 C及藉添加1 ·〇M HC1 (14升)及乙酸乙酯 (12升)而終止反應。分離相及水相中饋入2 〇公斤氯化鈉及 4.0升乙酸乙酯。分離相及合併有機相,以食鹽水(1 χ 3 〇 升)洗務、在i疋轉蒸發器上濃縮獲得粗物質(440克),其直 接使用於後來之水解反應。於含粗物質(44〇克,1當量)之 甲醇(800毫升)溶液中添加對-甲苯績酸單水合物(4 〇克, 0.015當量)。反應在周圍溫度攪拌隔夜。於旋轉蒸發器上 蒸除溶劑及殘留物溶於乙酸乙酯(2·〇升),以飽和碳酸氫鈉 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)AT^i"(21〇 χ 297公着) I----^---»--·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(36 ) (2 X 100毫升)洗滌。合併之水相以乙酸乙酯(2 X 200毫升) 萃取。合併所有有機相,在旋轉蒸發器上濃縮獲得275克 粗產物,其中饋入2.5%甲醇(20毫升)之水(780亳升)溶液及 在周圍溫度攪拌隔夜。過濾移除顆粒固體(對掌性輔助)及 在旋轉备發斋上;辰縮遽液。殘留物溶於乙酸乙酿(1 _ $升)、 以MgSCU脱水、過濾及濃縮獲得黏稠油。油進一步經由分 散作用使用1: 1乙酸乙酯(1升)及己烷升)純化獲得白色固 體之5 (104克,由4之總產率爲47%)。 由9製備5(反應圖式3) 於9 (1.75克,6· 10毫莫耳)之THF(40毫升)檀拌溶液中在〇 °C氬氣中分數次添加UBH4 (270毫克,12.2毫莫耳,2當 量)。反應混合物在(TC攪拌10分鐘,接著溫至周圍溫度及 再攪拌2小時。反應藉滴加〇.5M HC1 (24毫升)及以冰浴冷 卻而終止反應(註:發現形成氣體)。溶液以乙酸乙酯(1〇〇 Φ升)及H2〇 (50毫升)稀釋。分離相及水層以乙酸乙醋(6 X 150毫升)萃取。合併之有機相以]y[gS04脱水、過遽及於旋 轉条發器上濃縮獲得淡棕色油◦快速層析獲得白色固體 (5,1.3 08克,5.06毫莫耳,83%):1^11^乂11(000:13)(?1.46(3, 9H),1.61-1.67 (m,1H),1.82-1.91 (m,1H),1.94-2.00 (m,1H), 2.43-2.48 (m,1H),2.49-2.55 (m,1H),3.32-3.34 (m,3H), 3.58-3.66 (m9 2H), 3.68-3.79 (m9 2H)? 5.47 (d5 J=7.0 Hz, 1H)? 6.24 (s,1H); 13C NMR (CDC13) 6 28.8, 32.9, 38.4, 40.8, 5 1.5, 66.3, 79.8,157.0,181.3; HRMS m/z 258.1652(對C13H22N205, 258.1650計算値)。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ --------訂---------. 1245040 A7
五、發明說明(37 ) 由5製備1 程序A(反應圖式2) 於5 (50.0克,0.184莫耳,1當量)之甲基亞砜(5〇〇毫升)溶 液中添加二乙胺(1 1 6耄升)。所得溶液以冰浴冷卻至5。。接 著添加二氧化硫-吡啶複合物(丨3 2克)。反應在該溫度攪拌 15分鐘。移開冷卻浴及反應再攪拌丨小時。一次添加(羰乙 氧基亞甲基三苯基)磷烷(112克)及反應在周圍溫度攪拌3小 時。反應藉添加飽和食鹽水(3 · 〇升)終止,以乙酸乙酯(3 X 1.5升)萃取。合併之有機相以飽和食鹽水(3 X 15升)洗滌、 以MgS〇4脱水、過濾及濃縮獲得暗紅色油。油經油層析法 純化接著使用乙故乙酿(6〇毫升)及過量己燒(24〇毫升)進行 分散製程。獲得白色固體之1(36.0克,60%)。 程序B(反應圖式3) 於含5 (1.0克,3.87亳莫耳,1當量)之CH2C12 (80毫升)溶 液中添加苯甲酸(1.89克,15.5毫莫耳,4當量)、(羰乙氧基 亞甲基三苯基)磷烷(5·39克,15·5毫莫耳,4當量)及dms〇 (4.8耄升)。於溶液中分數次添加Dess-Martin過琪燒(4.1 克,9· 17毫莫耳,2.5當量),及反應混合物在周圍溫度揽拌 5小時直至起始物5消失。添加飽和NaHC03溶液及混合物 攪拌30分鐘。沉澱出白色固體,濾除。分離濾液之有機 相、以食鹽水(250毫升)洗滌及於旋轉蒸發器上濃縮獲得棕 色油,其經快速層析獲得淡棕色泡沫(0.956克)。該泡沫溶 於乙酸乙酯(3毫升)。於攪拌溶液中添加過量己烷(丨2毫升) 及沉澱出白色固體。過濾固體及於抽眞空烘箱中乾燥隔夜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7 ...........1 — B7 五、發明說明(38 ) 獲得1 (0.69克’ 2.11毫莫耳,55%)。對掌性HPLC : 97〇/〇純 度 ’ 98% de 及 100% E 異構物;iH nmR (CDC13) Θ 1.22 (t, J-7.2 Hz,3H),1·38 (s,9H),1.53-1.58 (m,1H),1.66-1.84 (m, 1H),1.85-2.00 (m,1H),2.30-2.50 (m,2H),3.20-3.37 (m,2H), 4·13 (q,J二7·2 Hz,2H),4.20-4.53 (m,1H),5.13 (d,卜7.5 Hz, 1H),5.68 (s,1H),5.90 (dd,卜 1·8,15·6 Hz, 1H),6.80 (dd, J=5.1,15.6 Hz,1H); HRMS m/z 326.1846(對 C16H26N206, 326.1840計算値)。 自1及2製備AG7088(反應圖式i) 於單頸圓底瓶中將751亳克化合物丨溶於DCM( 10毫升/克1) 及以塞子蓋住。該瓶接著充入氮氣接著經由針筒添加j 4 毫升TFA同時攪拌溶液。使用5〇/0 jyfeOH之DCM以TLC追蹤 反應直至約4小時起始物消失。在45°C於<5〇毫托耳之眞空 壓力下蒸除溶劑及過量TFA。產物化合物1 a直接使用於次 一步驟。 於單頸圓底瓶中將化合物1A及2溶於DMF (7毫升/克2)及 以塞子蓋住及配備溫度計。該瓶充入氮氣。所得溶液分成 兩份。於第一部份中經由針筒添加1.6毫升N-曱基嗎4及 冷卻至0 C ± 5X:。於第二部份中溶解281毫克CDMT溶液。 此CDMT溶液接著經由針筒滴加至第一部份溶液中,反應 溫度維持0°C ± 5°C。所得反應混合物接著溫至室溫。反應 藉TLC (7: 3: 1己垸/EtOAc/IPA)追蹤約1小時直至化合物2消 失。反應充成時,藉缓慢添加水至反應混合物中而使產物 AG7088自溶液沉澱出。所得漿易過濾獲得產率> 85〇/〇之具 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ — — — — — — I— 11111111 %i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7 B7 五、發明說明(39 ) 有純度>97%之白色顆粒結晶化合物AG7〇88。產物接著溶 解於熱MeOH: EtOAc 1 ·· 1中接著、緩慢添加己燒(2容積)而 結晶。 須了解前述描述僅爲例舉及説明性質且用以説明本發明 及其較佳具體例。經由例行實驗,熟知本技藝者將了解在 本發明精神内可作各種修飾及變化。因此,本發明非 述描述限制而係由申請專利範圍及其對等物限 又 I-··裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. 月 3 年 案(94 請私 申換 利替 表圍 號範2利 υχ^- II/請 )y中 文 中 8 8 8 8 A BCD 園範利請 中 Λ六 • 一種合成抗核糖核酸病毒化合物中間物之方法,包括 下列步驟: (a)使用雙(三甲基矽烷基)醯胺及溴乙腈進行式v化合物 之氰甲垸基化以產生式VI化合物,其中式V化合物 與溴乙腈混合之前,係在約· 7 0 °C下添加於雙(三甲 基矽烷基)醯胺至少5小時;
    (V)
    (VI) (b)進行式VI化合物之還原、環化及接著脫保護以獲相 式VII化合物,其中式V:[化合物係藉添加氯化鈷 六水合物至式VI化合物溶液而還原,於至少約7 ^ 時内添加硼氫化物至所得溶液,#始益>1 ' 上接耆添加對-甲萍 磺酸至該溶液;及 65800-940318.DOC A BCD 1245040 申請專利範園
    (VD) (c)藉使式VII化合物與S03-吡啶複合物反應至少約75分 鐘而進行式VII化合物之氧化及晞烴化以產生反應混 合物及使該反應混合物與式VIII化合物反應至少約3 小時以形成式IV化合物: PPb >==< (vm)
    fjv.i 其中ReH、F、C】-C6烷基、OH、SH或0-CVC6烷基; 其中各R41獨立為HSCi-Ce碳烷基; 獨立為η或-COdCrC^烷基),但不同時 為Η ; X為氮之任何適宜保護基。 其中式V化合物係由 2·根據申請專利範圍第i項之方法 Ν-Boc-L-谷胺酸7 -苯甲酯製備。 其中X為Boc基 其中R41為Η。 其中21為11。 3·根據申請專利範圍第1項之方法, 4·根據申請專利範圍第1項之方法, 5·根據申請專利範圍第1項之方法, -2 65800-940318.DOC 、氏張尺度適用中國國豕標準(CNS) Μ規格(㈣Μ9?公楚) 1245040 圍範 利請中 8 8 8 8 A BCD •根據申請專利範圍第1項之方 7 · -* 人上 _L上 I ' . 法,其中Z為-COOEt。 驟: 種合成抗核糖核酸病毒化合物之方法,包括 下列步 U)使如申凊專利範圍第〗項所定義之式ιν化合物脫保 護獲得式IVA化合物:
    〇va) •,及 (b)在 HATU,PIPEA,CH3CN 及 H20 的存在下,使 式II化合物與式IVA化合物進行醯胺形成反應產生 式IA化合物: (山
    UA) 0 Λ .3- 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1245040 申請專利範園 I及R6各獨立為Η、F或Cr C6烷基,其可經一個鹵苯基 取代; 及Rs各獨立為Η或CVC6烷基; R 9為異5峻基,其可經一個c! - c 6烷基取代;及 冗及冗!獨立為Η或-C02(Ci-C6烷基),但不同時 為Η。 8·根據申請專利範圍第7項之方法,其中X為Boc基。 9·根據申請專利範圍第7項之方法,其中化合物IV為 BocHN
    C02Ei 10·根據申請專利範圍第7項之方法,其中式II化合物為
    U·根據申請專利範圍第7項之方法,其中式IVA化合物為
    65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐) 1245040 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第7項之方法,其中式I A化合物為
    13· —種合成抗核糖核酸病毒化合物中間物之方法,包括 下列步驟: (a)在約-78°C,LiHMDS存在下,使用溴乙腈使式IX化合 .物二陰離子性烷化獲得式X化合物; h3co.
    (X) (b)使式X化合物氫化獲得式XI之胺,其中氫化係在 Pd/C存在下進行;
    UH2 . HO Ac CXI;» (c)在約45 °c下使式XI之胺與ET3N反應約1 0小時或直到 反應物消失,以獲得式XII之内醯胺酯; 65800-940318.DOC 5-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1245040 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    (XII; (d)在還原劑存在下使式XII之内醯胺酯還原產生式XIII化 合物;
    (ΧΠ1; ••及 (e)在周圍溫度下,使式XIII化合物藉使其與式XV化合物 反應至少約5小時而氧化及烯烴化獲得式XIV化合物; PPh;= (XV)
    (XIV) 其中各R41獨立為11或(:1-0:6烷基; 獨立為Η或-C02(C〗-C6烷基),但冗及Z!不同時 為Η ; 65800-940318.DOC -6-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1245040 六、申請專利範圍 X為氮原子之任何適宜保護基。 14. 一種合成抗核糖核酸病毒化合物之方法,包括: 步驟A :使式I V化合物脫保護
    其中1為11、F、CKC6烷基、OH、SH或O-Ci-Q烷基 獲得式IVA化合物:
    ova) :及 步騾B:在HATU,PIPEA,CH3CN及H20的存在 下,使式Π化合物及式I VA化合物進行醯胺形成反應獲 得式I A化合物:
    OH 65800-940318.DOC - 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD Ϊ245040 、申請專利範圍 R4為 〇 0 · J 汉5及116各獨立為Η、F或CrC6烷基,其可經一個鹵苯基 取代; R?及R8各獨立為11或(^-0:6烷基; R 9為異p号吐基,其可經一個C 1 - C 6燒基取代;及 獨立為Η或-CO^Ci-C^烷基),但不同時 為Η。 15·根據申請專利範圍第13項之方法,其中X為Boc基。 16·根據申請專利範圍第13項之方法,其中R41為η。 17·根據申請專利範圍第13項之方法,其中2!為Η。 根據申請專利範圍第13項之方法,其中ζ為-C〇〇Et。 19· 一種合成式IA’化合物及其酸加成鹽之方法:
    包括下列步驟: 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) A B c D 1245040 六、申請專利範圍 步驟A :製備式IVf化合物:
    包括: (a)使用雙(三甲基矽烷基)醯胺及溴乙腈使式V’化合物氰 甲烷基化,產生式VI’化合物,其中化合物與溴乙 腈混合前,係在約-7 0 °C下添加於雙(三甲基矽烷基)醯 胺至少5小時;
    (b)使式VI’化合物還原、環化及接著脫保護而獲得式 VII’化合物,其中式VI’化合物係藉添加氯化鈷(II)六 水合物至式V I化合物溶液而還原,於至少約7小時内添 加硼氫化物至所得溶液,並接著添加對-甲苯磺酸至該 溶液;及 65800-940318.DOC - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1245040 申請專利範圍
    (vn
    (vin (c)藉使式VII化合物與S03-吡啶複合物反應至少約75分 鐘而氧化及烯烴化後使該所得反應混合物與 Ph3P= CHC02Et反應至少約3小時; 步驟B :使式IV化合物脫保護獲得式IVA’化合物:
    (IVA) :及 步驟C:在HATU,PIPEA,CH3CN及H20的存在 下,使式I Γ化合物及式I VAf化合物進行醯胺形成反 應:
    ίΠ·) 10 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1245040 、申請專利範圍 20. 根據申請專利範圍第19項之方法,其中式V化合物係由 N-Boc L谷胺酸7 -苯甲酯所製備。 21. 根據申請專利範圍第1 3項之方法,包括: (a)在約-78°C,LiHMDS存在下,使用溴乙腈使式IXW匕合 物二陰離子性烷化獲得式X’化合物; ΝΗΘ
    (X) (DO (b)使式X’化合物氫化獲得式ΧΓ之胺,其中氫化係在 Pd/C存在下進行;
    nh3.hoac (XI) (c)在約45°C下使式ΧΓ之胺與ET3N反應約1 0小時或直到 反應物消失,以獲得式ΧΙΓ之内醯胺酯; 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1245040 申請專利範圍
    (XJI) (d)在還原劑存在下使式ΧΙΓ之内醯胺酯還原產生式ΧΙΙΓ 化合物;
    (χιιη :及 (e)在周圍溫度下,使式XIII’化合物藉使其與 Ph3P=CHC02Et反應至少約5小時而氧化及烯烴化獲得 式XIV’化合物;
    (XIV) 22.根據申請專利範圍第14項之方法,包括: 步騾A :使式IV’化合物脫保護以獲得式IVAf化合物 12- 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1245040 申請專利範園
    αν a) :以及 步驟 B ··在 HATU,PIPEA,CH3CN 及 H20 的存在 下,使式I Γ化合物及式I VA’化合物進行醯胺形成反 應:
    m 13- 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐)
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