TWI245040B - Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates - Google Patents

Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates Download PDF

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TWI245040B
TWI245040B TW089117083A TW89117083A TWI245040B TW I245040 B TWI245040 B TW I245040B TW 089117083 A TW089117083 A TW 089117083A TW 89117083 A TW89117083 A TW 89117083A TW I245040 B TWI245040 B TW I245040B
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Qingping Tian
Naresh K Nayyar
Srinivasan Babu
Junhua Tao
Terence Jarold Moran
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Agouron Pharma
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Description

1245040
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 相關申請案： 本發明有關1999年8月24曰由社> 装m杰， ,n/1CA 于Θ 24日申巧之吴國專利臨時申請载 60/1 50,358。 此申請案亦有關i 999年8月24日申請之美國專利臨時申 請號6〇/150,365(代理人案號〇125 〇〇27)標題爲"製備鼻病毒 蛋白酶抑制劑與關鍵中間物之有效合成路徑及用以製備彼 等脂連續膜反應物，，，發明人爲：j Ta〇, s. Babu，r Dagnino, Jr., Q. Tian, T. Remarchuk, K. McGee, N. Nayyar^ T· M〇ran。前述申請案亦有關製備鼻病毒蛋白酶抑制劑之 有效合成路徑以及該等合成路徑所用之關鍵中間物。前述 申請案併於本文供參考。 發明技術領域及工業用途 本發明有關一種製備3-{(5’·甲基異呤唑-3、羰基）_L_ValAl/ (COCH2)-L-(4-F-Phe)-L-((S)·吡咯基-Ala)}_E·丙酸乙酯（亦 稱爲AG7088)、其類似物及其醫藥可接受性鹽之改良製備 方法。本發明亦包含用於上述方法中之新穎關鍵中間化合 物0 發明背景： 核糖核酸病毒（picornaviruses)爲感染人類及其他動物之 &有械小未包鞠之1%性股RN A之病毒。該等病毒包含人類 鼻病毒、人類脊髓灰質炎病毒、人類髖關節病毒、人類 ECHO病毒、人類及牛腸病毒、腦心肌炎病毒、腦膜炎病 毒、口手足病毒、A型肝炎病毒及其他。人類鼻病毒爲一 般感冒之主要肇因。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IH-------------Γ --------^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 蛋白水解性3C酵素爲核糖核酸病毒自然成熟所需者。抑 制該等蛋白水解性3C酵素應代表治療及治癒此自然包含一 般感冒之病毒感染具重要性且爲有用之方法。 近來已發現有些核糖核酸病毒3C蛋白酶酵素活性之小分 子抑制劑（亦即抗核糖核酸病毒化合物）。參見例如Webber 等人於1997年5月2日申請之美國專利申請號〇8/85〇,398 ; Dragovich等人於1997年I2月16日申請之美國專利申請號 〇 8/991，2 82 ;及Webber等人於1997年12月16曰申請之美國 專利申請號08/991，739。該等專利申請案（其揭示併於本文 仏參考）描述某種抗核糖核酸病毒化合物及其合成方法。 更近來，已發現特別有效類之抗核糖核酸病毒劑，見 於Dragovich等人於1998年8月28日申請之美國專利申請號 60/098,354 (’3 54申請號），其併於本文供參考。此申請號其 中揭示通式I之抗核糖核酸病毒劑。落於本發明範圍内之 特別有希望之化合物AG7088展現優異之抗多種鼻病毒血 清形之抗病毒性質且目前進行人類臨床實驗中。該，354申 請號亦揭示合成該等化合物之方法及有用中間物。例如， 其中之一般方法V揭示合成式I化合物之一般方法，包含使 通式BB之羧酸與通式p之胺進行醯胺形成反應而獲得最終 產物CC，如下所示。 -5-
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --- i訂---------線赢 1245040 A7 B7 五、發明說明（3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 cc 該*3 54申請號又揭示合成通式BB及P之中間物之方法， 及敎示進行上述醯胺形成反應之方法。因此，，354申請號 敎示由羧酸BB(在本發明下述通式π範圍内）及通式p化合 物（與下述通式III之化合物相同）合成通式I化合物之方法。 類似地，由Dragovich等人最近之兩個公報揭示抗核糖核酸 病毒劑及其合成方法。參見Dragovich等人於醫藥化學期刊 ASAP，1999中之不可逆人類鼻病毒％蛋白酶抑制劑之結 構爲主之設計、合成及生物評估.3·含酮亞甲基之擬肤結構 活性研*究；及Dragovich等人於醫藥化學期刊ASAp，1999 中之不可逆人類鼻病毒3C蛋白酶抑制劑之結構爲主之設 計、合成及生物評估.4.併入P1内醯胺部分作爲^谷胺替代 1245040
五、發明說明（4 ) 作用。該等如述文件併於本文供參考。 然而，仍需要發現改良、更有效之方法及合成抗核糖核 酸病毒劑類之化合物中所用之新穎中間物。尤其需要合成 通式11及III化合物之改良方法。 發明概述： 本發明有關發現一種成本低且有效製造式〗抗核糖核酸 病母劑如化合物AG7088之方法及此合成所用之中間物。 式I之抗核糖核酸病毒劑包括：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 其中1^爲11、F、烷基、OH、SH或0-烷基； R2及R3獨立爲Η ; π ;或
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n爲0至5之整數，八〗爲（：11或N，A2及各A3獨立選自 CiRuKRw)，N(R41)，S，S(0)，S(0)2&〇，及 A4爲NH或 NR41 ’其中各R4i獨立爲H或低碳fe基，但由Αι、A2、 (A3)n、八4及Ο 0所形成之上述環中不同時出現兩個以上之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245040 A7 B7 五 、發明說明（ 雜原予，及R2及R3至少一個爲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RS及R6各獨立爲Η、F、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 或雜芳基； 及Rs各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-0Rl7、-SR17、-NR17R18、-NRi9NRi7Rl8 或-NR17〇R18， 其中R!7、RhKR!9各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環燒 基、芳基、雜芳基或醯基，但R7及R8至少一個爲烷基、芳 基、雜芳基、_OR17、_SRl7、NRl7Rl8、-NR19NR17R18或 -NR17OR18 ; R9爲具有選自0、Ν及S之1至3個雜原子之5-員 雜環；及 ZKZ】獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、-C(0)R21、-C02R21、CN、-C(0)NR21R22、-C(0)NR210R22、 -C(S)R21、-C(S)NR21R22、-N02、-S0R21、_S02R21、-S02NR21R22、 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^45040 A7 - -—- __ 五、發明說明（6 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -SO(NR2〇(OR22)、-SONR21、-S03R21、-P0(0R21)2、-P0(R21)(R22)、 -PO(NR21R22)(〇R23)、-p0(NR2iR22xNR23R24)、-C(〇)NR2iNR22R23或 -C^NI^NRnR23，其中Rm、r22、知及R24獨立爲h、烷基、環烷 基、雜環fe基、芳基、雜芳基、醯基、或硫醯基，或 R】1、R22、R23及R24任兩個與其所鍵接之原子一起形成雜 環烷基，但Z及Zif同時爲η ; 或Ζ!與R!與其所键接之原子一起形成環烷基或雜環烷基， 其中ZjKR〗如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外； 或冗及Z〗與其所鍵接之原子一起形成環烷基或雜環烷基， 其中ZAZ!如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外。 如下述，式I之抗核糖核酸病毒劑可使通式Η化合物與通 式III化合物進行適宜醯胺形成反應而合成。本發明方法不 僅可減少合成式III化合物之步驟數且更重要者其亦可使用 較便宜之起始物及試劑。 本發明該等標的、優點及特徵將可參考説明書而更易明 瞭。 發明較佳具體例之詳細説明： 本發明中使用下列定義： 依據此領域習知使用者，Υ係用於本文結構式中以 顯示取代基附接至核心或主鏈結構點上之鍵。 當結構中包含對掌性碳時，除非另有説明，否則包含兩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂：-------- -- -9- 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 種立體異構物。 ”燒基”意漏和及/或不飽和碳原子及氫原子之直鍵或分 枝鏈单價基，如甲基（Me)、乙基_、丙基、異丙基、丁 基（Bu)、異丁基、第三丁基（t_Bu)、乙烯基、戊烯基、丁 晞基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己块 基等，其可爲未取代（亦即僅含碳及氫）或經一或多個下述 適宜取代基取代（如一或多個自素，如F、〇、以或卜& f 及ci較佳）。”低碳烷基”意指鏈中含有i至4個碳原子之烷 基。 或14個碳環原子之非芳族單價單環、雙環或三環基，其各 可爲飽和或不飽和且可爲未取代或經一或多個下述取代基 取代，其可稠合至一或多個雜環烷基、芳基或雜芳基，其 本身可爲未取代或經一或多個下述取代基取代。環烷基之 例舉實例包含下列基：
’’雜環烷基”意指含 3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17 或 18個環原子（其包含^ 2、3、4 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I - I -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245040 Α7 Β7
五、發明說明（8 ) 或5個選自氮、氧及硫原子之雜原子）之非芳族單價單環、 雙環或三環基，其各可爲未取代或經一或多個下述取代基 取代，其可稠合至一或多個環烷基、芳基或雜芳基，其本 身可爲未取代或經一或多個下述取代基取代。雜環烷基之 例舉實例包含下列基： 〆〇、 RN，
NR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
认
，及
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 π芳基”意指含6、10、14或18個碳環原子之芳族單價單 環、雙環或三環基’其各爲未取代或經一或多個下述取代 基取代，其可稠合至一或多個環烷基、雜環烷基或雜芳 基，其本身可爲未取代或經一或多個下述取代基取代。芳 基之例·舉實例包含下列基： ί^Ί -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245040 A7 B7 五、發明說明（9 ) π 雜芳基’’意指含 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17或18個環原子（其包含1、2、3、4或5個選 自氮、氧及硫原子之雜原子)之芳族單價單環、雙環或三 環基，其各可爲未取代或經一或多個下述取代基取代，其 可稠合至一或多個環烷基、雜環烷基或芳基，其本身可爲 未取代或經一或多個下述取代基取代。雜芳基之例舉實例 包含下列基：
J
vl
I --------tr---------線爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
，及
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇 ) ’’雜環’’意指雜芳基或雜環烷基（各如前述定義爲可視情 況經取代）。 "醯基π意指-C(0)R基，其中R爲下述定義之取代基。 π硫醯基π意指-C(S)R基，其中R爲下述定義之取代基。 π磺醯基’’意指-S02R基，其中R爲下述定義之取代基。 ’’羥基π意指-0H基。 ”胺基’’意指-ΝΗ2基。 η烷胺基”意指-，其中1爲烷基。 •’二烷胺基’’意指-NRaRb基，其中Ra&Rb基獨立爲烷基。 "烷氧基π意指-〇Ra基，其中Ra爲烷基。例舉之烷氧基實 例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 ’’烷氧羰基’’意指4(0)〇1基，其中Ra基爲烷基。 ’’烷磺醯基’’意指-S02Ra基，其中1爲烷基。 ’’烷胺羰基”意指-C(0)NHRaS，其中1爲烷基。 ’’二烷胺羰基’’意指-C(0)NRaRbS，其中Ra及1獨立爲烷 基。 π氫硫基’’意指-SH基。 ’’烷硫基”意指41基，其中1^爲烷基。 Μ羧基’’意指-C(0)0H基。 ”胺甲醯基”意指-C(0)NH2基。 ”芳氧基π意指-〇Rc基，其中Rc基爲芳基。 ”雜芳氧基’’意指-ORd基，其中Rd基爲雜芳基。 ’’芳硫基π意指-SRC基，其中Rc基爲芳基。 ’’雜芳硫基’’意指-SRdS，其中Rd基爲雜芳基。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -"4^^--------訂---------線在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7
雕古惠U-)思指將藉取代反應替換之 知本技藝者將知悉強酸之任何共輛驗可 ^且基。熟 離去基實例包含（但不限於）_F' _C1、_Br =去基。適宜 溴、烷基碘、烷基磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、'，氯、烷f 績酸鹽、燒基甲燒續酸鹽、三氟甲基續酸鹽"·且_甲= 氳鹽之任何基、甲基硫酸鹽或績酸根離子。 “ -'、 典型保護基、試劑及溶劑如（但不限於）表丨所列 及申請專利範ϋ中使用下列縮寫。熟知本技藝者將了^ 基中所列之化合物可互換；例如”試劑及溶劑”下所列:二 合物可使用作爲保護基等。再者，熟知本技藝者將了解其 内。 表1 保護基 Ada 金剛烷乙醯基 Alloc 烯丙氧羰基 Allyl 晞丙基酉旨 Boc 苯甲基 Bzl 苄基 Cbz 苯甲氧羰基 Fmoc 芴基甲氧基羰基 OBzl 苯甲酯 OEt 乙酉旨 OMe 甲酯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245040 A7 B7 五、發明說明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Tos (Tosyl) 對-甲苯磺醯基 Trt 三苯基甲基 試劑及溶劑 ACN 乙腈 AcOH 乙酸 Ac.sub.2 0 乙酸酐 AdacOH 金剛烷乙酸 AIBN 2,2-偶氮異丁腈 Alloc-Cl 烯丙氧羰基氯 BHT 2,6-二-第三丁基-4-、 Boc.sub.2 0 二碳酸二-第三丁基 CDI l，lf-羰基二咪峻 DIEA 二異丙基乙基胺 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMF n，n-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 EDTA 乙二胺四乙酸 Et.sub.3 N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 FDH 甲酸酯脱氫酶 FmocOSu 9-芴基甲氧基羰基N HATU N-(二甲胺基 啶亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) •15- 1245040 A7 B7 五、發明說明（13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HOBT 1-羥基苯幷三唑 HF 氫氟酸 LDH 乳酸酯脱氫酶 LiHMDS 雙三甲基矽烷醯胺鋰 MeOH 甲醇 Mes(Mesyl) 甲磺醯基 MTBE 第三丁基甲醚 NAD 煙鹼醯胺腺嘌呤二核Z NADH 過氧化氫氧化還原酶 NaHMDS 雙三甲基矽烷醯胺鈉 NMP 1_甲基_2_吡咯烷酮 nin. 茚滿三酮 i-PrOH 異丙醇 Pip 六氫p比淀 PPL 脂酶 pTSA 對-甲苯磺酸單水合物 Pyr 外匕啶 TEA 三乙胺 TET 三乙三胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Triflate(Tf) 三氟甲烷磺醯基 ’’適宜有機部分f’意指如藉例行測試可辨識之任何有機部 分，其爲本技藝悉知對本化合物之抑制活性無不利影響 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------線^^· _ 1245040
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 者適且有機邵分例舉之實例包含（但不限於）羥基、燒 ^、、氧代基、環燒基、雜環燒基、芳基、雜芳基、醯基、 飧醯基、氫硫基、烷硫基、烷氧基、羧基、胺基、烷胺 基一烷胺基、胺甲醯基、芳硫基、雜芳硫基、等。 取代基’’或”週宜取代基”意指可經由例行測試由本技藝 :辨識或選擇之任何適宜取代基。適宜取代基例舉實例包 έ t基齒素、氧代基、懷基、It基、磺醯基、氫硫基、 k硫基、烷氧基、環燒基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺甲醯基、芳氧基、雜芳 氧基、芳硫基、雜芳硫基、等。 視^ /兄取代’’意欲表示特定基爲未取代或經一或多個適 i«取代基取代’除非該視情況取代基有特別表示，其中該 口司表不该基爲未取代或由特定取代基取代。如上述定義， 多種基可爲未取代或經取代（亦即視情況經取代），除非另 有説明（如表示特定基爲未取代）。 月il藥（prodrug)”意指在生理條件下或藉溶劑分解或代謝 作用可轉化成具醫藥活性之特定化合物之化合物。 ’’醫藥活性代謝物’，意指特定化合物經由體内代謝作用產 生之醫藥活性產物。 ’’落劑化物”意指維持此化合物之生物效力之醫藥可接受 性溶劑態之特定化合物。溶劑化物實例包含本發明與水、 異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺 組合者。 ’’醫藥可接受性鹽”意指維持游離酸及鹼之特定化合物之 -17- I J----Γ-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度綱帽目家標準（CNS)A4規格（21石 297公釐） 1245040
'發明說明（15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =A力且供生物或其他不期望效果之鹽。醫藥可接受性 鹽實例包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、二硫酸鹽、硫酸鹽、二硫 酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、 二、坪酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、 癸酸鹽、己酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異；酸鹽、辛酸 鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥柏酸鹽、癸二酸鹽、 :馬酸鹽、馬來酸鹽、丁块-Μ-二酸鹽、[块_1;6-二酸 [、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲 :鹽、羥基笨曱酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽1大酸鹽、磺酸 :、一曱苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸 才象酸鹽、乳酸鹽、r _與其舻 瞒 、 L基丁鉍鹽、乙二醇酸鹽、酒石酸 里、曱fe續酸鹽、丙燒確酸峰笑 鹽及扁桃酸鹽。 上奈-1，酸鹽、m酸 本發明又提供一種合忐女、、土 ,, 成万法，包括本發明揭示之合成步 % —。當合成步驟爲最人 古jA人止、、口成万法爻至少一部分時合成 方去係由合成步驟所構成此女 成牛职式中’合成方法可僅爲合 本1古其他合成步驟。此合成方 法/、有V、數其他合成步驟或可有 若本發明方法所形成之式":二數固其他合成步驟。 可藉本技蓺夹知之任饤、a、、糖核酸病毒劑爲鹼時， 酸如_酸：；二万法製備所需鹽，包含以無機 f H 酸、鱗酸等或以有 k馬末奴、琥轴酸、爲桃酸、富馬 酸、草酸、乙二醇酸、水揚酩,^ 丙一鲛、丙酮 糖龄、Ί A 、吡喃糖酸如葡糖酸或半乳 糖…-邊如棒樣酸或酒石酸、胺基酸如天 - ............ _ 1 8 _ 本紙張尺《願爛家鮮-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΜ.-------—訂'--------Μ0. 1245040
五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^谷胺酸、芳族酸如苯甲酸或桂皮酸、磺酸如對-甲苯磺 酸或乙烷磺酸等處理游離鹼。 ’ 若本發明方法所形成之式ί抗核糖核酸病毒劑爲酸時， 可藉本技藝悉知之任何適宜方法製備所需鹽，包含以無機 ，有機鹼如胺（一級、二級或三級）、鹼金屬或鹼土金屬氫 氧化物等處理游離酸。適宜鹽類例舉實例包含衍生自胺基 酸如精胺酸、4、-級、二級及三級胺、及環狀胺如六氕 吡啶、嗎啉及六氫吡畊之有機鹽，以及衍生自鈉、鈣: 鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。 當化合物、鹽類或溶劑化物爲固體時，熟知本技藝者將 了解式I化合物及本發明方法中使用之中間物、並瞒及分 劑化物可存在不同結晶態，其均包含在本發明範圍2 Ζ 結構式内。 式I之抗核糖核酸劑及本發明方法中所用之中間物可存 在成單一立體異構物、消旋體及/或對映異構物及/或非= 映異構物之混合物。所有該單一立體異構物、消旋體及其 混合物均在本發明廣範圍内。然而，較好本發明方=中^ 用之中間物化合物爲光學純態。 尸斤 如熟知本技藝者所了解者’光學純態化合物爲對映里 態者。本文中，”光學純態”意指化合物包括足以產生具 所需藥理活性之化合物量。較好”光學純態，，意指化合物勺 括至少90%單一異構物（80%對映異構物過量 = V丨又入^稱 ’’ e.e·’’）），更好至少 95% (90% e.e·)，甚？承此 π , 主更好至少97.5% (95%“.）’及最好至少99%(98%e.e·)。較好，本發明方 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) --------訂---------· 1245040 A7 B7 五、發明說明（17 ) 法所形成之式I抗核糖核酸病毒劑爲光學純態。 本發明有關製備式I抗核糖核酸病毒劑之方法
(I) 其中R】爲Η、F、燒基、OH、SH或CM完基； R2及R3獨立爲Η ; 〇、 〇 ·α4 ;或 >VA1\A/ (R41XR41) ^ (Α3)π 其中η爲0至5之整數，八丨爲CH或Ν，Α2及各八3獨立選自 C(R41)(R41)、N(R41)、s、S(O)、S(0)2 及 〇，及八4爲^14 或 NR41，其中各R41獨立爲Η或低碳烷基，但由Ai、A 、 (ΛΑ、Μ及C=〇所形成之上述環中不同時出現兩個以上2之 雜原子，及R2及Κ·3至少一個爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 ΝΗ, η ;或
(A3) η -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245040 A7 五、發明說明（18 )
R 4烏
广〆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rs及I各獨立爲H、F、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 或雜芳基； R?及Rs各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-〇r17、-sr17、-NRnRi8、·ΝΚι9ΝΚι7Κι8*-ΝΚι7〇Κι8， 其中R1?、1^8及R!9各獨立爲Η、烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基、雜芳基或醯基，但…及以至少一個爲烷基、芳 基雜方基、-〇Rl7、-SR”、-NRi7Rl8、-NRi9NRi7Rl8 或 NR17〇R18 ; R9爲具有選自〇、N及s之1至3個雜原子之5-員 雜環；及 ZKZi獨立爲Η、F、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、-C(0)R21、-C02R21、CN、-c(o)nr21r22、-c(o)nr21or22、 -C(S)R21、-C(S)NR21R22、-N02、-SOR21、-S02R21、-S02NR21R22、 -SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-S03R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、 -PO(NR21R22)(OR23) ^ -PO(NR21R22)(NR23R24) ^ -C(0)NR21NR22R23il •C(S)NR2iNR22R23 ’ 其中 R2I、R22、R23 及 R24獨立爲 H、 基、瓖烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、醯基、或硫醯 基，或R21、R22、R23及R24任兩個與其所键接之原子一起 形成雜環烷基，但z及冗〗不同時爲Η ; -21- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------1 —tr--- 1245040 A7 B7 五、發明說明（19 或21與^與其所鍵接之原子一起形成環烷基或雜環烷基， 其中如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外； ^ 或與其所鍵接之原子一起形成環烷基或雜環烷基， 其中如上述定義但不形成環烷基或雜環烷基之部分 除外。 本發明揭示式I化合物可藉使式Π化合物與式m化合物進 行醯胺形成反應而製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R2 2 r5 、/ Re (Π) 該醯胺形成反應可藉任何適宜方法、試劑及反應條件達 成。較好，使用’354申請號所揭示之任一種方法。例如， 式II化合物可與式III化合物在HATU、DIPEA、CH3CN及 H2〇存在下反應，產生所需式I化合物。可使用任何適宜純 化方法以進一步純化式I化合物。 更好，式I化合物係藉包括下列步驟之酿胺形成方法製 備： (a)使式II化合物與式ΙΠΑ化合物在N-甲基嗎啉存在下反 應；形成反應混合物；及 R2 Z r4、
OH
FoCCOOH . h2n
-22- (ΠΙΑ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1245040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2〇 ) (b)添加式Lv-X化合物至該反應混合物中形成其中χ爲任何 適宜_原子之式I化合物。 車父好’利用更佳醯胺形成反應製備式I化合物之方法利 用下述有些或全部試劑及反應條件。因此，式11化合物與 式ΙΠΑ化合物於DMF中合併於任何適宜容器中。該適宜容 器較好爲單頸瓶接著以任何適宜塞子覆蓋及覆以溫度探 針。使用氮氣吹入該適宜容器後，於反應混合物中添加N-甲土馬林更好，N-甲基嗎琳經由針筒於一次添加及反應 匕石物冷邻至-5 C至5 C之間。更好，反應混合物冷卻至 約〇°C °接著於反應混合物中添加式Lv-X化合物之溶液。 更好’式Lv-X化合物之溶液爲式Lv-x化合物於DMF之溶 液。甚至更好，式Lv-χ化合物爲CDMT。式Lv-X化合物溶 液藉任何適宜方法添加至反應混合物中，因此維持反應混 合物在恆溫。例如，式Lv_X化合物溶液可利用針筒滴加至 反應口物中。式Lv_x化合物溶液添加完成後，反應混合 物/皿至約罜溫。反應過程藉薄層層析法（後文稱，，TLC，，）追 蹤式II化合物消失而進行。當反應至少實質上完全時，式 I化合物可自溶液沉澱出而藉緩慢添加水至反應混合物中 而y成永液。式I化合物接著藉本技藝悉知之任何方式自 漿液中移除。例如式1化合物可藉過濾自漿液中移除。本 技藝已知之任何適宜純化方法可用以純化式I化合物。更 好’式I化合物藉再結晶純化。 本發明亦揭示另一種合成式m化合物及其酸加成鹽之方 法。該等兩路後中，第二方法由於其在商業規模獲得更大 本紙張尺錢时 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------. 1245040 A7 B7 五、發明說明（21 ) 之成本效益而現階段較佳。 及其 該兩種方法第一種係自式V化合物製備式IV化合物 酸加成鹽。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IV) (V) 熟知本技藝者將了解式I V化合物爲式iii化合物之次類。 式V化合物可自市售之N-Boc L-谷胺酸r -苯甲酯製備。 任何適宜方法可用以製備式V化合物。較好，使用揭示於 USP申請號08/991,739之方法，其併於本文供參考。 本發明方法包括下列步驟： (a)使用雙（三甲基矽烷基）醯胺及溴乙腈使式v化合物氰甲 烷基化，產生式VI化合物； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245〇4〇
五、發明說明（a ) 〇
(VI) (b)依序使式VI化合物還原、環化及脱保護而獲得式VII化 合物；及 〇
(VO) I 11---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PPh3: (C)藉使式VII化合物與so3-吡啶複合物反應而氧化及烯烴 化產生反應混合物及使該反應混合物與式vm之磷燒反 應。 (vm) 'z1 -25_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1245040
、發明說明（23 依據本發明及如前述，由N_B0C_谷胺酸r -苯甲酯製備式 V化合物可藉本技藝已知方法進行。 再者’式V化合物之氰甲基化反應可使用任何適宜方 減知彳及反應條件進行。較好，使用下述方法及使用所 有或有些試劑及反應條件。因此，較好，式V化合物可在
-70 C於氮氣中於至少約5小時期間滴加至NaHMDS於THF 之攪拌溶液後，與溴乙腈混合。 使用雙（三甲基矽；t完基）醯胺及溴乙腈之式V化合物氰甲烷 化反應獲得5: 1比例之式VI化合物之差向立體異構物。然 而’該化合物可藉任何適宜方法純化。較好式¥1化合物藉 過遽及層析法及接著分散而純化。在該等較佳條件下，可 達到60%總產率之式vi化合物，具有>99%非對映立體異構 物純度。 步躁（b)之還原、環化及脱保護反應而使式VI化合物轉化 成式VII化合物之三步驟可使用任何適宜試劑及反應條件 進行。較好，使用所有或有些試劑及反應條件之下述方 法。因此，較好式VI化合物藉由將氯化鈷（Π)六水合物溶 液添加至式VI化合物於四氫呋喃之甲醇溶液中而還原。所 知洛液冷卻至約〇 C後，於至少約7小時内逐次添加硼氫化 鈉。接著，於含粗物質之甲醇溶液中添加對-甲苯磺酸及 使其在周圍溫度反應至少約1 8小時。移除溶劑後，殘留物 溶於乙酸乙酯中及洗滌。可使用任何適宜洗滌劑。更好， 洗滌劑爲飽和碳酸氫鈉。粗產物接著饋入甲醇之水溶液。 更好，使用2_5%甲醇溶液。粗產物可藉任何適宜方法自溶 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼装--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040
五、發明說明（¾ ’喪中移除。例如，粗產物可藉過濾移除及濾液於旋轉蒸發 卜、、曲么 w /辰、、届。產物接著溶於乙酸乙酯、脱水、過濾及濃縮得 ' 粗化a物。更好，產物以MgS〇4脱水。式VII粗化合 物可藉任何適宜純化方法進一步純化。更好，式VII粗化 Θ々勿經由分散方法使用1: 1乙酸乙酯及己烷純化。 右使用上述還原、環化及脱保護反應之較佳三步驟，則 可達至少約95%式VH純化合物之總產率。 隨後氧化反應及使用S03-吡啶複合物及式VIII磷烷之烯 化反應中可使用任何適宜方法、試劑及反應條件，獲得 式Ϊ V化合物。較好，使用下述揭示之方法及所有或有些試 劑及反應條件。據此，較好於式VIII化合物及甲基亞颯溶 液中添加三乙胺。所得溶液冷卻至約5Ό，接著添加三氧 化硫^比淀複合物。此反應在約5°C攪拌至少約15分鐘。移 除用以冷卻溶液至約5°C之來源後，反應至少再攪捽1小 時。接著添加（羰乙氧基亞甲基三苯基兴磷烷及反應混合物 在周圍溫度攪掉至少約3小時。接著終止反應及以乙酸乙 酉旨萃取。更好反應藉添加飽和食鹽水終止。接著洗滌合併 之有機相、脱水、過濾及濃縮獲得式IV化合物。更好，合 併之有機相以飽和食鹽水洗滌及以MgS04脱水。 式Ϊ V化合物可藉任何適宜方法純化。較好，使用層析純 化及分散技術。若使用較佳之純化技術，則可達55%至 60%之產率。 本發明揭示之製備式I V化合物及其酸加成鹽之第二種方 法包括下列步驟： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 :釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7 B7 五、發明說明（25 ) (a)使用溴乙腈使式I X化合物二陰離子性烷化獲得式X化合 物；
NHX
OCH3 (IX)
,〇ch3 (X) (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) (b)使式X化合物氫化獲得式XI之胺 I--II--訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH2 . HOAc (XI) (C)使式XI之胺與ET3N反應獲得式XII之内醯胺酯 •28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245040 A7 B7 五、發明說明（26 ) Π
(ΧΠ) (d)經由適宜反應使式XII之内醯胺酯還原產生式XIII化合 物； η
(xm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¢-111111 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e)使式XIII化合物藉使其與式XV化合物反應而氧化及烯 烴化獲得式XIV化合物；及 -2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245040 五、發明說明（27 Π
(XIV) 2 PPh3==^/ (XV) 2ι 製備 法 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 ⑴使式XIV化合物轉化成式1¥化合物。 再者，熟知本技藝者將了解上述 冷YTV於人仏丄、4 与不之方法可用以 式xiv化&物。尤其步驟（a)_(e)揭示 义一 灰珣式XIV化合物之方 式I X化合物可以本技蓺已知^彳 、 L丄、、、、、衣已知足任何週宜方法製備。例 如’由市售之L -谷胺酸二甲酉旨瞒酸_ Τ ϋ日皿酼鹽或帀售L-谷胺酸5 醋依據文獻之方法可製備N_Boc_L_(+)_谷胺酸二甲酸。: 如參見Shimamoto等人，有機化學期刊，1991 " ^ ，υ，叫167及
Duralski等人，四面體通訊，1998, 3〇, 3585。此參考 人/欧併 於本文供參考。 較好使用下述方法及所有或有些試劑及反應條件進行一 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1245040 A7 ------SL,__ __ 五、發明說明（28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 陰離子性L化反應。因此，較好式J X化合物先溶於THF中 形成落液’其在-78°C於氬氣中滴加至UHMDS攪拌溶液 中。所得混合物接著在-78。(：攪拌2小時後於丨小時内滴加 新稀釋之溴乙腈。反應混合物在再攪拌2小時。接著 終止反應。更好，反應藉添加〇·5Μ hc1&h2〇終止。分離 所得水層及再以甲基第三丁基醚萃取。合併之有機萃取液 經洗滌、脱水及過濾。更好，有機萃取液以飽和NaHc〇3 及食鹽水洗滌及以MgS〇4脱水。減壓蒸除溶劑。 式I X化合物可藉本技藝已知之適宜方法氫化成式沿之 胺。較好，氳化係在5% Pd/C存在下進行。更好，氫化依 據下述之方法適用所有或有些試劑及反應條件而進行。依 據此較佳氫化方法，式IX化合物溶於HOAc及與5% Pd/C在 50 psi壓力之H2氣體中搖晃3天。混合物接著以矽藻土過 濾。濾液接著減壓濃縮及殘留物重複自甲基第三丁基醚蒸 發。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XI之胺與EtsN之反應可使用任何適宜方法達成。較 好，使用下述方法及所有或有些試劑及反應條件。據此， 較好，式XI之胺溶於1 ·· 1 MeOH/THF後，於溶液中添加 EtN：3。所得混合物在約45 C攪拌約1 0小時或直至物質消 失。起始物之存在可藉咕NMR追蹤。蒸除溶劑後，添加 甲基第三丁基醚。過濾沉澱，於以Ηβ稀釋之濾液中添加 0.5M HC1。分離相後，水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機 相經洗務、脱水、過濾、及濃縮。更好，合併之有機相以食 鹽水洗滌及以MgSCU脱水。該相於旋轉蒸發器上濃縮。快 -31 - i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1245040 A7 B7 五、發明說明（29 ) 速層析獲得式XII之内醯胺酯。 可使用任何方法將式XII之内醯胺酯轉化成式XIII化合 物。較好，使用LiBH4作爲還原劑。更好，使用下述方法 或其任何部分及所有或有些試劑及反應條件。因此，更 好，UBHU添加至式XII之内醯胺酯之THF溶液中。LiBH4於 〇°C在氬氣中分數次添加。反應混合物在〇。〇授拌丨〇分鐘， 使其溫至周圍溫度及再攪拌2小時。接著終止反應。甚至 更好，反應藉滴加0.5M HC1同時使用冰浴冷卻而終止。溶 液以乙酸乙醋及H2〇稀釋。分離相後，水相以乙酸乙酯萃 取。合併之有機相經洗滌、脱水、過濾及濃縮。更好，合 併之有機相以食鹽水洗滌及以MgS〇4脱水。該相於旋轉蒸 發器上濃縮。快速層析獲得式XII之化合物。 任何適宜氧化及烯烴化方法可用以自式χιπ化合物製備 式XIV化合物。較好，使用下述之方法或其部分及所有或 有些試劑及反應條件。因此，依據本發明，將苯甲酸、 (羰乙氧基亞甲基三苯基）磷烷及DMSO添加至式χιπ化合物 於 CH2C12溶液中。Dess-Martin過碘烷（peri〇dinane)分數次 添加至溶液中，及反應混合物接著在周圍溫度至少攪拌約 5小時直至式XIII化合物實質上消失。式χΠΙ化合物之存在 可藉H NMR追蹤。添加飽和NaHC〇3溶液後混合物授掉30 分鐘獲得沉殿。過濾沉澱後分離濾液之有機相、洗滌及濃 縮獲得式XIV化合物之粗產物。更好，濾液以食鹽水洗滌 及在旋轉瘵發器上濃縮。可使用任何適宜方法純化式χιν 粗化合物。更好，式XIV粗化合物藉快速層析法純化，接 -32· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - i IN V 卞 公 yy Z X 1U U 格 規 1245040 A7 著溶於乙酸乙酯。於攪拌混合物中逐漸添加過量己烷獲得 沉澱。過濾沉澱及脱水獲得式χΙν化合物。更好，沉澱於 抽眞空烘箱中乾燥至少約12小時。 下列贪例僅提供用以說明本發明而不用以限制本發明範 圍’其範圍如申請專利範圍所定義。 實例： 下列説明落於本發明式;[〗及m範圍内之兩化合物間之醯 胺形成反應而製備式I範圍内化合物之實例。尤其，υ 列反應圖式所示，説明丨與2之反應而製備蛋白酶 下 AG7088 〇 卩制劑 反應圖式1 (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁」 -——裝 * Μϋ 1« ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----訂---------
1245040 A7 _B7_五、發明說明（31 ) 下列實例揭示落於本發明式I V化合物範圍之式1化合物 之製備。如下列反應圖式2所示，第一實例説明使用上述 揭示之氰甲基化反應。反應圖式3所示，第二實例説明製 備相同化合物之第二種更具成本效益路徑。 反應圖式2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ▼裳--------訂---------： 1245040 A7 _B7 五、發明說明（32 ) 反應圖式3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f------—訂」--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4之製備（反應圖式2) 3 (1.0公斤，2.34莫耳，1.0當量）於THF (8_0升）之溶液在 -70°C於氮氣中於5小時内滴加至含NaHMDS之THF攪拌溶 液（1“^令丁《^中，2.96升，1.28當量）。所得溶液在-70°(：攪拌 0.5小時及於25分鐘内滴加新稀釋之溴乙腈（320毫升，2.0當 量）。反應混合物在-70Ό再攪拌1小時直至起始物3消失。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245040 A7
五、發明說明（33 ) 反應藉添加飽和氯化銨溶液（7·〇升）終止及以甲基第三丁基 醚（24升）萃取。有機相以食鹽水（3χ6·〇.)洗滌。減壓移除 溶劑獲得暗棕色油（1.5公斤）。粗產物溶於二氯甲烷（8 〇升） 及通過矽膠（600克）及活性碳（25〇克）床。以二氯甲烷（4.〇升） 清洗濾餅後，濾液於旋轉蒸發器上濃縮獲得淡棕色油（128 公斤），其，春於乙酸乙酯（2 · 5升）。於所得溶液中在激烈授 拌下添加過量己烷（14.5升）及於30分鐘沉澱出白色固體。 漿液以冰浴冷卻及攪拌4.5小時，接著過濾獲得淡棕色固 體之 4 (662克，60%) ·· 1h NMR (CDC13) J 1.46 (s，3H)，1.49 (s 9H)，1.59 (s，3H)，1.75-1.95 (m，1H)，2.15-2.31 (m，1H)， 2.55-3.15 (m，3H)，3.36 (d，J=10.8 Hz，1H)，3.62-4.10 (m， 3H)，4.13-4.32 (m，3H)，4.70 (m，1H)，7.15-7.42 (m，5H)。 6之製備（反應圖式3) 依據文獻之程序，自L-谷胺酸二甲酯鹽酸鹽（購自 Lancaster)或L-谷胺酸5-甲酯（購自Aldrich)製備化合物6。 7之製備（反應圖式3) N-Boc-L-(+)-谷胺酸二甲酯（6，10克，36_3毫莫耳，1當量） 之THF (100毫升）溶液在-78°C Ar氣體中滴加至LiHMDS (77 毫升，1M THF溶液，77·0毫升，2·1當量）攪拌溶液中。所 得暗色混合物在-78°C攪拌2小時，及於1小時内滴加新稀 釋之溴乙腈（13.1克，109.0毫莫耳，3當量）。反應混合物在_ 78°C再攪拌2小時及藉TLC分析追蹤起始物（6)消失。反應 藉添加HC1 (120毫升，0.5M)及H20(200毫升）終止。分離各 層及水曾再以甲基第三丁基醚（3 X 200毫升）萃取。合併之 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 有機萃取液以飽和NaHC03 (2 X 250毫升）、食鹽水（2 X 250 毫升）洗滌、以MgS04脱水及過濾。減壓移除溶劑獲得棕色 油（1 5.2克）。於矽膠上快速層析（3 : 1己烷/乙酸乙酯）獲得無 色油（7，6.67 克，10.8 毫莫耳，58%) : 4 NMR (CDC13) d 1.46 (s，9H)，2.12-2.24 (m，2H)，2.77-2.82 (m，2H)，2.85-2.91 (m，1H)，3.78 (s，3H)，3_79 (s，3H)，4.32-4.49 (m，1H)，5·13 (d，卜6.0 Hz，1H); 13C NMR (CDC13)d 19.4, 28.6, 34.3, 38.6, 49.8，53.1，80.9，117.5，155.9，172.4，172.8; HRMS m/z 314.1481(對C12H22N204，計算値314.1486)。 8之製備（反應圖式3) 化合物7(4.60克，14.6毫莫耳）溶於HOAc (120毫升）及在 H2氣體（50 psi)中與5% Pd/C (20克）搖晃3天。混合物以矽 藻土過濾。濾液減壓蒸發及殘留物重複自甲基第三丁基醚 蒸發獲得淡粉紅色固體（8，8.32克），其直接使用於次一步 驟。1H NMR (CD3OD) d 1.47 (s，9H)，1.85-2.10 (m，4H)， 2.60-2.62 (m，1H)，2.92-2.96 (m，2H)，3.74 (s，3H)，3.77 (s， 3H)，4.22-4.26 (m，1H);註：實驗證明少於5%Pd/C可驅動 反應完成，亦即對2克之7還原反應1克之5% Pd/C已足夠。 9之製備（反應圖式3) 粗化合物8溶於1: 1 MeOH/THF (40毫升）及於溶液中添加 Et3N (7毫升）。所得混合物在45Ό攪拌10小時直至藉1Η NMR追蹤起始物消失。於旋轉蒸發器上蒸除溶劑後，添加 甲基第三丁基醚（200毫升)及沉澱出白色固體。過濾移除固 體沉澱。濾液以200毫升Η20稀釋及接著添加0.5Μ HC1 (5 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—»—·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1245040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------- 五、發明說明(35 ) 笔升）。分離各相及水相以乙酸乙酯（4 X 200毫升）萃取。合 併之有機相以食鹽水（2 X 700毫升）洗滌、以MgS04脱水、 過遽及於旋轉蒸發器上濃縮獲得淡棕色油。快速層析後得 白色固體（9，2.5 克，8·74 毫莫耳，60%) : 4 NMR (CDC13) δ 137 (s, 9H)5 1.75- 1.80 (m9 2H), 2.04-2.09 (m5 1H), 2.39- 2.42 (m，2H)，3.25-3.29 (m，2H)，3.67 (s，3H)，4.23-4.26 (m， 1H)，5.47 (d5 J = 8_0 Hz，1H)，6.29 (s，1H); 13C NMR (CDC13) tf28.5, 28.6, 34.5, 38.5, 40.7, 52.7, 52.8, 80.3，156.1，173.3, 18〇·〇; HRMS m/z 286.1564(對 C13H22N205, 286.1587 之計算 値）。 由4製備5(反應圖式2) 於含4(400克，0.85毫莫耳，1當量）之四氫呋喃（3.〇升）溶液 中添加含氯化姑（II)六水合物（2 〇〇克，ο.”莫耳，1當量）之 甲醇（3.0升）溶液中。所得溶液冷卻至及於7小時内逐次 添加·氫化鈉（130克，3_51莫耳，4.4當量）。反應混合物溫 至周圍溫度及攪摔20小時同時以TLc追蹤起始物（4)之消 失。反應冷卻至0 C及藉添加1 ·〇M HC1 (14升）及乙酸乙酯 (12升）而終止反應。分離相及水相中饋入2 〇公斤氯化鈉及 4.0升乙酸乙酯。分離相及合併有機相，以食鹽水（1 χ 3 〇 升）洗務、在i疋轉蒸發器上濃縮獲得粗物質（440克），其直 接使用於後來之水解反應。於含粗物質（44〇克，1當量）之 甲醇（800毫升）溶液中添加對-甲苯績酸單水合物（4 〇克， 0.015當量）。反應在周圍溫度攪拌隔夜。於旋轉蒸發器上 蒸除溶劑及殘留物溶於乙酸乙酯（2·〇升），以飽和碳酸氫鈉 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)AT^i"(21〇 χ 297公着） I----^---»--·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1245040 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 ) (2 X 100毫升）洗滌。合併之水相以乙酸乙酯（2 X 200毫升） 萃取。合併所有有機相，在旋轉蒸發器上濃縮獲得275克 粗產物，其中饋入2.5%甲醇（20毫升）之水（780亳升）溶液及 在周圍溫度攪拌隔夜。過濾移除顆粒固體（對掌性輔助）及 在旋轉备發斋上;辰縮遽液。殘留物溶於乙酸乙酿（1 _ $升）、 以MgSCU脱水、過濾及濃縮獲得黏稠油。油進一步經由分 散作用使用1: 1乙酸乙酯（1升）及己烷升）純化獲得白色固 體之5 (104克，由4之總產率爲47%)。 由9製備5(反應圖式3) 於9 (1.75克，6· 10毫莫耳）之THF(40毫升）檀拌溶液中在〇 °C氬氣中分數次添加UBH4 (270毫克，12.2毫莫耳，2當 量）。反應混合物在(TC攪拌10分鐘，接著溫至周圍溫度及 再攪拌2小時。反應藉滴加〇.5M HC1 (24毫升）及以冰浴冷 卻而終止反應（註：發現形成氣體）。溶液以乙酸乙酯（1〇〇 Φ升）及H2〇 (50毫升）稀釋。分離相及水層以乙酸乙醋（6 X 150毫升）萃取。合併之有機相以]y[gS04脱水、過遽及於旋 轉条發器上濃縮獲得淡棕色油◦快速層析獲得白色固體 (5，1.3 08克，5.06毫莫耳，83%):1^11^乂11(000：13)(?1.46(3, 9H)，1.61-1.67 (m，1H)，1.82-1.91 (m，1H)，1.94-2.00 (m，1H)， 2.43-2.48 (m，1H)，2.49-2.55 (m，1H)，3.32-3.34 (m，3H)， 3.58-3.66 (m9 2H), 3.68-3.79 (m9 2H)? 5.47 (d5 J=7.0 Hz, 1H)? 6.24 (s，1H); 13C NMR (CDC13) 6 28.8, 32.9, 38.4, 40.8, 5 1.5, 66.3, 79.8，157.0，181.3; HRMS m/z 258.1652(對C13H22N205, 258.1650計算値）。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ --------訂---------. 1245040 A7
五、發明說明（37 ) 由5製備1 程序A(反應圖式2) 於5 (50.0克，0.184莫耳，1當量）之甲基亞砜（5〇〇毫升）溶 液中添加二乙胺（1 1 6耄升）。所得溶液以冰浴冷卻至5。。接 著添加二氧化硫-吡啶複合物（丨3 2克）。反應在該溫度攪拌 15分鐘。移開冷卻浴及反應再攪拌丨小時。一次添加（羰乙 氧基亞甲基三苯基）磷烷（112克）及反應在周圍溫度攪拌3小 時。反應藉添加飽和食鹽水（3 · 〇升）終止，以乙酸乙酯（3 X 1.5升）萃取。合併之有機相以飽和食鹽水（3 X 15升）洗滌、 以MgS〇4脱水、過濾及濃縮獲得暗紅色油。油經油層析法 純化接著使用乙故乙酿（6〇毫升）及過量己燒（24〇毫升）進行 分散製程。獲得白色固體之1(36.0克，60%)。 程序B(反應圖式3) 於含5 (1.0克，3.87亳莫耳，1當量）之CH2C12 (80毫升）溶 液中添加苯甲酸（1.89克，15.5毫莫耳，4當量）、（羰乙氧基 亞甲基三苯基）磷烷（5·39克，15·5毫莫耳，4當量）及dms〇 (4.8耄升）。於溶液中分數次添加Dess-Martin過琪燒（4.1 克，9· 17毫莫耳，2.5當量），及反應混合物在周圍溫度揽拌 5小時直至起始物5消失。添加飽和NaHC03溶液及混合物 攪拌30分鐘。沉澱出白色固體，濾除。分離濾液之有機 相、以食鹽水（250毫升）洗滌及於旋轉蒸發器上濃縮獲得棕 色油，其經快速層析獲得淡棕色泡沫（0.956克）。該泡沫溶 於乙酸乙酯（3毫升）。於攪拌溶液中添加過量己烷（丨2毫升） 及沉澱出白色固體。過濾固體及於抽眞空烘箱中乾燥隔夜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7 ...........1 — B7 五、發明說明（38 ) 獲得1 (0.69克’ 2.11毫莫耳，55%)。對掌性HPLC : 97〇/〇純 度 ’ 98% de 及 100% E 異構物；iH nmR (CDC13) Θ 1.22 (t， J-7.2 Hz，3H)，1·38 (s，9H)，1.53-1.58 (m，1H)，1.66-1.84 (m， 1H)，1.85-2.00 (m，1H)，2.30-2.50 (m，2H)，3.20-3.37 (m，2H)， 4·13 (q，J二7·2 Hz，2H)，4.20-4.53 (m，1H)，5.13 (d，卜7.5 Hz， 1H)，5.68 (s，1H)，5.90 (dd，卜 1·8，15·6 Hz, 1H)，6.80 (dd， J=5.1，15.6 Hz，1H); HRMS m/z 326.1846(對 C16H26N206, 326.1840計算値）。 自1及2製備AG7088(反應圖式i) 於單頸圓底瓶中將751亳克化合物丨溶於DCM( 10毫升/克1) 及以塞子蓋住。該瓶接著充入氮氣接著經由針筒添加j 4 毫升TFA同時攪拌溶液。使用5〇/0 jyfeOH之DCM以TLC追蹤 反應直至約4小時起始物消失。在45°C於<5〇毫托耳之眞空 壓力下蒸除溶劑及過量TFA。產物化合物1 a直接使用於次 一步驟。 於單頸圓底瓶中將化合物1A及2溶於DMF (7毫升/克2)及 以塞子蓋住及配備溫度計。該瓶充入氮氣。所得溶液分成 兩份。於第一部份中經由針筒添加1.6毫升N-曱基嗎4及 冷卻至0 C ± 5X：。於第二部份中溶解281毫克CDMT溶液。 此CDMT溶液接著經由針筒滴加至第一部份溶液中，反應 溫度維持0°C ± 5°C。所得反應混合物接著溫至室溫。反應 藉TLC (7: 3: 1己垸/EtOAc/IPA)追蹤約1小時直至化合物2消 失。反應充成時，藉缓慢添加水至反應混合物中而使產物 AG7088自溶液沉澱出。所得漿易過濾獲得產率> 85〇/〇之具 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ — — — — — — I— 11111111 %i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245040 A7 B7 五、發明說明（39 ) 有純度>97%之白色顆粒結晶化合物AG7〇88。產物接著溶 解於熱MeOH: EtOAc 1 ·· 1中接著、緩慢添加己燒（2容積）而 結晶。 須了解前述描述僅爲例舉及説明性質且用以説明本發明 及其較佳具體例。經由例行實驗，熟知本技藝者將了解在 本發明精神内可作各種修飾及變化。因此，本發明非 述描述限制而係由申請專利範圍及其對等物限 又 I-··裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. 月 3 年 案(94 請私 申換 利替 表圍 號範2利 υχ^- II/請 )y中 文 中 8 8 8 8 A BCD 園範利請 中 Λ六 • 一種合成抗核糖核酸病毒化合物中間物之方法，包括 下列步驟： (a)使用雙（三甲基矽烷基）醯胺及溴乙腈進行式v化合物 之氰甲垸基化以產生式VI化合物，其中式V化合物 與溴乙腈混合之前，係在約· 7 0 °C下添加於雙（三甲 基矽烷基）醯胺至少5小時；
    (V)
    (VI) (b)進行式VI化合物之還原、環化及接著脫保護以獲相 式VII化合物，其中式V：[化合物係藉添加氯化鈷 六水合物至式VI化合物溶液而還原，於至少約7 ^ 時内添加硼氫化物至所得溶液，#始益>1 ' 上接耆添加對-甲萍 磺酸至該溶液；及 65800-940318.DOC A BCD 1245040 申請專利範園
    (VD) (c)藉使式VII化合物與S03-吡啶複合物反應至少約75分 鐘而進行式VII化合物之氧化及晞烴化以產生反應混 合物及使該反應混合物與式VIII化合物反應至少約3 小時以形成式IV化合物： PPb >==< (vm)
    fjv.i 其中ReH、F、C】-C6烷基、OH、SH或0-CVC6烷基； 其中各R41獨立為HSCi-Ce碳烷基； 獨立為η或-COdCrC^烷基），但不同時 為Η ; X為氮之任何適宜保護基。 其中式V化合物係由 2·根據申請專利範圍第i項之方法 Ν-Boc-L-谷胺酸7 -苯甲酯製備。 其中X為Boc基 其中R41為Η。 其中21為11。 3·根據申請專利範圍第1項之方法， 4·根據申請專利範圍第1項之方法， 5·根據申請專利範圍第1項之方法， -2 65800-940318.DOC 、氏張尺度適用中國國豕標準(CNS) Μ規格(㈣Μ9?公楚） 1245040 圍範 利請中 8 8 8 8 A BCD •根據申請專利範圍第1項之方 7 · -* 人上 _L上 I ' . 法，其中Z為-COOEt。 驟： 種合成抗核糖核酸病毒化合物之方法，包括 下列步 U)使如申凊專利範圍第〗項所定義之式ιν化合物脫保 護獲得式IVA化合物：
    〇va) •，及 (b)在 HATU，PIPEA，CH3CN 及 H20 的存在下，使 式II化合物與式IVA化合物進行醯胺形成反應產生 式IA化合物： (山
    UA) 0 Λ .3- 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1245040 申請專利範園 I及R6各獨立為Η、F或Cr C6烷基，其可經一個鹵苯基 取代； 及Rs各獨立為Η或CVC6烷基； R 9為異5峻基，其可經一個c! - c 6烷基取代；及 冗及冗！獨立為Η或-C02(Ci-C6烷基），但不同時 為Η。 8·根據申請專利範圍第7項之方法，其中X為Boc基。 9·根據申請專利範圍第7項之方法，其中化合物IV為 BocHN
    C02Ei 10·根據申請專利範圍第7項之方法，其中式II化合物為
    U·根據申請專利範圍第7項之方法，其中式IVA化合物為
    65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐) 1245040 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第7項之方法，其中式I A化合物為
    13· —種合成抗核糖核酸病毒化合物中間物之方法，包括 下列步驟： (a)在約-78°C，LiHMDS存在下，使用溴乙腈使式IX化合 .物二陰離子性烷化獲得式X化合物； h3co.
    (X) (b)使式X化合物氫化獲得式XI之胺，其中氫化係在 Pd/C存在下進行；
    UH2 . HO Ac CXI；» (c)在約45 °c下使式XI之胺與ET3N反應約1 0小時或直到 反應物消失，以獲得式XII之内醯胺酯； 65800-940318.DOC 5-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1245040 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    (XII； (d)在還原劑存在下使式XII之内醯胺酯還原產生式XIII化 合物；
    (ΧΠ1; ••及 (e)在周圍溫度下，使式XIII化合物藉使其與式XV化合物 反應至少約5小時而氧化及烯烴化獲得式XIV化合物； PPh；= (XV)
    (XIV) 其中各R41獨立為11或(：1-0：6烷基； 獨立為Η或-C02(C〗-C6烷基），但冗及Z!不同時 為Η ; 65800-940318.DOC -6-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1245040 六、申請專利範圍 X為氮原子之任何適宜保護基。 14. 一種合成抗核糖核酸病毒化合物之方法，包括： 步驟A :使式I V化合物脫保護
    其中1為11、F、CKC6烷基、OH、SH或O-Ci-Q烷基 獲得式IVA化合物：
    ova) :及 步騾B:在HATU，PIPEA，CH3CN及H20的存在 下，使式Π化合物及式I VA化合物進行醯胺形成反應獲 得式I A化合物：
    OH 65800-940318.DOC - 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD Ϊ245040 、申請專利範圍 R4為 〇 0 · J 汉5及116各獨立為Η、F或CrC6烷基，其可經一個鹵苯基 取代； R?及R8各獨立為11或(^-0：6烷基； R 9為異p号吐基，其可經一個C 1 - C 6燒基取代；及 獨立為Η或-CO^Ci-C^烷基），但不同時 為Η。 15·根據申請專利範圍第13項之方法，其中X為Boc基。 16·根據申請專利範圍第13項之方法，其中R41為η。 17·根據申請專利範圍第13項之方法，其中2!為Η。 根據申請專利範圍第13項之方法，其中ζ為-C〇〇Et。 19· 一種合成式IA’化合物及其酸加成鹽之方法：
    包括下列步驟： 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) A B c D 1245040 六、申請專利範圍 步驟A :製備式IVf化合物：
    包括： (a)使用雙（三甲基矽烷基）醯胺及溴乙腈使式V’化合物氰 甲烷基化，產生式VI’化合物，其中化合物與溴乙 腈混合前，係在約-7 0 °C下添加於雙（三甲基矽烷基）醯 胺至少5小時；
    (b)使式VI’化合物還原、環化及接著脫保護而獲得式 VII’化合物，其中式VI’化合物係藉添加氯化鈷（II)六 水合物至式V I化合物溶液而還原，於至少約7小時内添 加硼氫化物至所得溶液，並接著添加對-甲苯磺酸至該 溶液；及 65800-940318.DOC - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1245040 申請專利範圍
    (vn
    (vin (c)藉使式VII化合物與S03-吡啶複合物反應至少約75分 鐘而氧化及烯烴化後使該所得反應混合物與 Ph3P= CHC02Et反應至少約3小時； 步驟B :使式IV化合物脫保護獲得式IVA’化合物：
    (IVA) :及 步驟C:在HATU，PIPEA，CH3CN及H20的存在 下，使式I Γ化合物及式I VAf化合物進行醯胺形成反 應：
    ίΠ·) 10 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1245040 、申請專利範圍 20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中式V化合物係由 N-Boc L谷胺酸7 -苯甲酯所製備。 21. 根據申請專利範圍第1 3項之方法，包括： (a)在約-78°C，LiHMDS存在下，使用溴乙腈使式IXW匕合 物二陰離子性烷化獲得式X’化合物； ΝΗΘ
    (X) (DO (b)使式X’化合物氫化獲得式ΧΓ之胺，其中氫化係在 Pd/C存在下進行；
    nh3.hoac (XI) (c)在約45°C下使式ΧΓ之胺與ET3N反應約1 0小時或直到 反應物消失，以獲得式ΧΙΓ之内醯胺酯； 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1245040 申請專利範圍
    (XJI) (d)在還原劑存在下使式ΧΙΓ之内醯胺酯還原產生式ΧΙΙΓ 化合物；
    (χιιη :及 (e)在周圍溫度下，使式XIII’化合物藉使其與 Ph3P=CHC02Et反應至少約5小時而氧化及烯烴化獲得 式XIV’化合物；
    (XIV) 22.根據申請專利範圍第14項之方法，包括： 步騾A :使式IV’化合物脫保護以獲得式IVAf化合物 12- 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1245040 申請專利範園
    αν a) :以及 步驟 B ··在 HATU，PIPEA，CH3CN 及 H20 的存在 下，使式I Γ化合物及式I VA’化合物進行醯胺形成反 應：
    m 13- 65800-940318.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐)
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