CN105732491B - 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属医药技术领域，主要涉及通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。

Description

达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说是涉及达比加群的酯衍生物及其制备方法和含有这些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
背景技术
达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。2013年3月，中国国家食品药品监督管理局颁发进口药品注册证，被批准用于成年非瓣膜性心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防，这将为近千万中国心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞的患者提供安全、有效的新选择。
达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
但是达比加群酯的口服生物利用度较低(<6.5％)，有待进一步提高。因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求，从而产生更大的经济效益和社会效益。
发明内容
发明目的：
本发明涉及由结构通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
技术方案：
本发明是通过以下技术方案来实现的。
具有通式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表H或C1-C6的烷基；X代表C或者N。
进一步地，其中R1代表H或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，X代表C或者N。
所述的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构式所代表的化合物：
其中，X、R1和R2分别定义如下：
I1：X为N，R1为H，R2为甲基；
I2：X为N，R1为H，R2为乙基；
I3：X为N，R1为H，R2为丙基；
I4：X为N，R1为H，R2为丁基；
I5：X为N，R1为H，R2为戊基；
I6：X为N，R1为H，R2为己基；
I7：X为C，R1为H，R2为甲基；
I8：X为C，R1为H，R2为乙基；
I9：X为C，R1为H，R2为丙基；
I10：X为C，R1为H，R2为丁基；
I11：X为C，R1为H，R2为戊基；
I12：X为C，R1为H，R2为己基；
I13：X为N，R1为甲基，R2为甲基；
I14：X为N，R1为甲基，R2为乙基；
I15：X为N，R1为甲基，R2为丙基；
I16：X为N，R1为甲基，R2为丁基；
I17：X为N，R1为甲基，R2为戊基；
I18：X为N，R1为甲基，R2为己基；
I19：X为C，R1为甲基，R2为甲基；
I20：X为C，R1为甲基，R2为乙基；
I21：X为C，R1为甲基，R2为丙基；
I22：X为C，R1为甲基，R2为丁基；
I23：X为C，R1为甲基，R2为戊基；
I24：X为C，R1为甲基，R2为己基。
一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种上述达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐在用于制备凝血酶抑制剂药物的应用。
优点及效果：
本发明的达比加群酯衍生物还具有但不限于以下有益效果：
(1)相对于达比加群酯，本发明所提供的部分达比加群酯衍生物具有良好的药理活性。例如，达比加群酯衍生物I1和I12的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值分别如下：84.2±2.2sec和87.6±1.3sec；达比加群酯的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值为75.3±2.1sec；而达比加群酯衍生物I4和I20的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值分别如下：185.2±2.4sec和163.6±1.3sec，虽然有较长的活化部分凝血活酶时间，但对于抗凝血药物，存在出血的风险；由此可见，所设计的达比加群酯衍生物I1和I12具有更好的抗凝血活性。
(2)本发明的达比加群酯衍生物I1和I12具有较好的生物利用度F(％)，经试验证实，达比加群酯衍生物I1和I12的生物利用度F(％)分别为28.2％和22.6％，而达比加群酯的生物利用度F(％)为5.8％，几乎高出4-5倍。因而本发明的达比加群酯衍生物I1和I12具有较达比加群酯更佳的生物利用度。
附图说明：
图1是达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐的通式。
图2是合成式通式I所示的化合物衍生物的路线图。
具体实施方式：
由于分子中苯并咪唑基团的存在以及芳环过多，致使药物的溶解度、吸收及生物利用度明显降低。为了克服达比加群酯苯并咪唑基团存在所造成的溶解度差、生物利用度不高的不足，在不改变整个分子空间骨架结构的基础上，本发明采用将苯并咪唑环开环，减少整个分子的芳环数量的手段，增大化合物透膜吸收从而改善其药代，并增加其抗凝血活性；同时，创新性的将其侧链芳香性的吡啶环变成脂肪族六元环来增加整个分子柔性及脂溶性，来达到提高其分子的溶解性，并增强其口服吸收的目的。
本发明涉及由结构通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
本发明提供了通式I结构所代表的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表H或C1-C6的烷基；X代表C或者N。
优选地，本发明提供的通式I所代表的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表H或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，X代表C或者N。
更优选地，通式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐选自如下结构式所代表的化合物：
具体目标化合物的各取代基分别定义如下：
I1：X为N，R1为H，R2为甲基；
I2：X为N，R1为H，R2为乙基；
I3：X为N，R1为H，R2为丙基；
I4：X为N，R1为H，R2为丁基；
I5：X为N，R1为H，R2为戊基；
I6：X为N，R1为H，R2为己基；
I7：X为C，R1为H，R2为甲基；
I8：X为C，R1为H，R2为乙基；
I9：X为C，R1为H，R2为丙基；
I10：X为C，R1为H，R2为丁基；
I11：X为C，R1为H，R2为戊基；
I12：X为C，R1为H，R2为己基；
I13：X为N，R1为甲基，R2为甲基；
I14：X为N，R1为甲基，R2为乙基；
I15：X为N，R1为甲基，R2为丙基；
I16：X为N，R1为甲基，R2为丁基；
I17：X为N，R1为甲基，R2为戊基；
I18：X为N，R1为甲基，R2为己基；
I19：X为C，R1为甲基，R2为甲基；
I20：X为C，R1为甲基，R2为乙基；
I21：X为C，R1为甲基，R2为丙基；
I22：X为C，R1为甲基，R2为丁基；
I23：X为C，R1为甲基，R2为戊基；
I24：X为C，R1为甲基，R2为己基。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包括至少一种通式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备抗凝血药物的用途。
通式I所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、或氢溴酸盐；也可以与有机酸形成药用盐，例如：醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。本发明所述化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药，或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
首先参考文献(李麒麟，李岳，党娟等.多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物及其制备方法和用途。CN103524559)方法合成达比加群酯衍生物的中间体Ⅱ，并以其为原料合成通式Ⅰ所示的达比加群的酯衍生物：
。
R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表H或C1-C6的烷基；X代表C或者N。
以化合物Ⅱ为起始原料，与V经酰胺化得到中间体Ⅲ；将中间体Ⅲ进行脒化反应得到中间体Ⅳ，中间体Ⅳ与再与氯甲酸烷基酯反应得到得到达比加群的酯衍生物I(Ⅰ1-24)。
实施例1
(Z)-甲基3-(N-环己基-3-(2-((5-(N'-(甲氧基羰基)脒基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺基)丙酸酯(Ⅰ1)制备。
1)甲基3-(3-(2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)乙酰胺基)-N-环己基-4-(甲基氨基)苯甲酰胺基)丙酸酯(Ⅲa)的合成。
在氮气保护条件下，将2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)乙酸(0.53g,3mmo1)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)(0.49g,3mmo1)加入到30mL干燥THF中，加热回流1小时。加入起始原料Ⅱ(1.0g,3mmo1)，继续回流6h。冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷(25m1)，经饱和盐水(5mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得淡黄色固体Ⅲa 0.67g，收率45.4％，ESI-MS:m/z 493[M+H]+。
2)甲基3-(3-(2-((5-脒基吡啶-2-基)氨基)乙酰胺基)-N-环己基-4-(甲基氨基)苯甲酰胺基)丙酸酯(Ⅳa)的合成。
将0.5g中间体Ⅲa溶于20mL乙醇中，加入0.2g盐酸羟胺和0.3g的N,N’-二异丙基乙胺(DIEA)，回流2h。减压蒸除乙醇，残余物用5mL醋酸溶解，加入Pd/C(0.2g)、甲酸胺0.2g，在氮气保护下，回流反应3h。冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷(25m1)，经饱和盐水(5mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得类白色固体Ⅳa 0.42g，收率81.2％，ESI-MS:m/z 510[M+H]+。
3)(Z)-甲基3-(N-环己基-3-(2-((5-(N'-(甲氧基羰基)脒基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺基)丙酸酯(Ⅰ1)的合成。
将0.5g中间体Ⅳa溶于30mL的THF和6mL水的混合溶剂中，加入碳酸钾(0.41g)，室温搅拌30min。缓慢加入氯甲酸甲酯(0.11g)，滴加完毕继续室温反应2h。减压蒸馏除去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(10m1)，经饱和盐水(10mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得白色固体Ⅰ1 0.44g，收率79.0％，1H NMR(DMAO-d6,400MHz)δ:1.18(m,4H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.78(m,4H,CH2),2.77(m,2H,CH2),2.89(s,3H,NCH3),3.46(s,3H,OCH3),3.57(m,3H,CH2and CH),3.87(s,2H,CH2),3.99(s,3H,OCH3),6.86-7.35(m,3H,ArH),7.99-8.41(m,3H,ArH),8.10(br s,1H,NH)，8.22-8.43(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 568[M+H]+。
实施例2-24
实验条件参照实施例1的操作，区别在于选用不同的Ⅱ、不同的侧链V和不同的活化酯侧链为原料，即R1、X和R2不同，得到下述式Ⅰ的化合物。
实施例 R1 X R2 产物
2 H N 乙基 Ⅰ2
3 H N 丙基 Ⅰ3
4 H N 丁基 Ⅰ4
5 H N 戊基 Ⅰ5
6 H N 己基 Ⅰ6
7 H C 甲基 Ⅰ7
8 H C 乙基 Ⅰ8
9 H C 丙基 Ⅰ9
10 H C 丁基 Ⅰ10
11 H C 戊基 Ⅰ11
12 H C 己基 Ⅰ12
13 甲基 N 甲基 Ⅰ13
14 甲基 N 乙基 Ⅰ14
15 甲基 N 丙基 Ⅰ15
16 甲基 N 丁基 Ⅰ16
17 甲基 N 戊基 Ⅰ17
18 甲基 N 己基 Ⅰ18
19 甲基 C 甲基 Ⅰ19
20 甲基 C 乙基 Ⅰ20
21 甲基 C 丙基 Ⅰ21
22 甲基 C 丁基 Ⅰ22
23 甲基 C 戊基 Ⅰ23
24 甲基 C 己基 Ⅰ24
实施例25
抗凝活性评价-活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定
将质量18-20g的昆明小鼠，随机分组，每组10只，禁食过夜。将达比加群酯及待测目标化合物悬浮或溶解于1％的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成1mg/mL的浓度，按10mg/Kg的剂量(折合成达比加群计算)灌胃给药，半小时后通过心脏穿刺取血，加入4％枸杞酸钠溶液至0.4％终浓度抗凝，12000r/min离心5分钟，取血浆0.1mL，加入aPPT试剂0.1mL，37℃预温3分钟后，加入37℃预温的氯化钙溶液0.1mL，用血小板聚集凝血因子分析仪测定凝固时间，即为aPTT值。结果见表1。
表1活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定结果
化合物 aPTT(sec)
生理盐水 21.2±4.5
达比加群酯 75.3±2.1
Ⅰ1 84.2±2.2
Ⅰ3 51.0±2.2
Ⅰ4 185.2±2.4
Ⅰ7 41.3±1.5
Ⅰ12 87.6±1.3
Ⅰ17 33.2±1.3
Ⅰ20 163.6±1.3
Ⅰ23 27.4±3.3
实施例26
生物利用度的测定
给药前要求：禁食十二小时，自由饮水。
给药方式：Ⅰ1、Ⅰ3、Ⅰ4、Ⅰ7、Ⅰ12、Ⅰ17、Ⅰ20、Ⅰ23号和达比加群酯灌胃，达比加群静脉注射。
剂量设置：静脉注射：3mg/kg；灌胃：Ⅰ1、Ⅰ3、Ⅰ4、Ⅰ7、Ⅰ12、Ⅰ17、Ⅰ20、Ⅰ23号和达比加群酯剂量都相当于达比加群30mg/kg。
受试物配置：静脉给药：达比加群用1％DMSO+生理盐水溶液研磨配置成相应浓度给药。灌胃：Ⅰ1、Ⅰ3、Ⅰ4、Ⅰ7、Ⅰ12、Ⅰ17、Ⅰ20、Ⅰ23号和达比加群酯用1％DMSO+30％甘油生理盐水溶液。
给药容量：：0.5ml/100g，灌胃：1ml/100g。
采血时间：静脉注射：给药前和给药后2、10、30min以及1h、2h、4h、5h眼眶后静脉丛取血约500μl。
灌胃：给药前和给药后10、30min、1、2、4、6h眼眶后静脉丛取血约500μl。
血样处理：血样直接置于含有10μl肝素(7.5U)EP管中，3500rpm离心10min，分别取两管血浆，每管0.1ml，其中一管加0.1ml 0.1M盐酸酸化，分别保存于-20℃冰箱待测。
数据处理：运用药代动力学相关软件计算AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2z、Tmax、CLz和Cmax。生物利用度按下式计算：(po：灌胃给药途径；iv：静脉注射)
表2生物利用度的测定结果
化合物 生物利用度F(％)
达比加群酯 5.8
Ⅰ1 28.2
Ⅰ3 3.6
Ⅰ4 7.2
Ⅰ7 2.7
Ⅰ12 22.6
Ⅰ17 5.2
Ⅰ20 4.8
Ⅰ23 16.5
实施例27
本实施例用于说明本发明的达比加群酯衍生物的药物组合物的制备。
将达比加群酯衍生物Ⅰ1过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群酯衍生物Ⅰ1、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1％(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，压片，包装。
实施例28
本实施例用于说明本发明的达比加群酯衍生物Ⅰ1的药物组合物的制备。
将达比加群酯衍生物Ⅰ1过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群酯衍生物Ⅰ1、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1％(重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，装胶囊，包装。

Claims (3)

1.一种达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自如下结构式所代表的化合物：
其中，X、R1和R2分别定义如下：
I1：X为N，R1为H，R2为甲基；
I4：X为N，R1为H，R2为丁基；
I12：X为C，R1为H，R2为己基；
I20：X为C，R1为甲基，R2为乙基；
I23：X为C，R1为甲基，R2为戊基。
2.一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种权利要求1所述达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求1所述的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐在用于制备凝血酶抑制剂药物的应用。
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WO2015132794A1 (en) * 2014-03-06 2015-09-11 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of dabigatran etexilate using novel intermediates

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"A process for preparation of ethyl 3-(2-(((4-(N- ((hexyloxy)carbonyl)carbamimidoyl)phenyl)amino)methyl)- 1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5- carboxamido)propanoate";Anon.;《IP.com Journal》;20140609;第14卷(第6B期);第2页化合物1 *

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