KR20210016515A - 중수소화 이미다졸리딘디온 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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싱하이 리
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하이노바 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 10 mg 이상의 HC-1119에서 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상승된 PSA를 가진 대상체에게 전립선암 특이적 항원(prostate specific antigen(PSA))의 혈장 농도 감소 방법을 개시한다.

Description

중수소화 이미다졸리딘디온 화합물 및 이의 용도
본 발명은, 중수소화 이미다졸리딘디온 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
전립선암(Prostate cancer, prostatic carcinoma, PCa로 약칭)은 남성 생식계에 가장 흔한 악성 신생물이다. 이의 발병율은 연령에 따라 증가하고, 지역마다 현저하게 다르며, 미국과 유럽에서 더 높다. 폐암 다음으로, 전립선암은 남성을 죽음으로 이끄는 두번째 암이다. 또한, 과거 중국에서는 종양 스펙트럼의 질병 중 적은 부분으로 나타냈기 때문에, 전립선암에 많은 관심을 갖지 않았다. 하지만, 중국의 사회적 발전 및 진보, 사회의 고령화, 도시화, 식단 구조의 서구화 및 검출 기술의 발전으로, 전립선암의 발생이 현저하게 증가했다. 2011년, 톈진의 톈진 의과 대학 제2 병원 및 전립선암 진단 및 치료회(Second Hospital of Tianjin Medical University and Diagnosis and Treatment of Prostate Cancer)에 의해 수행된 전립선암에 대한 조사는 톈진에 전립선암의 발병율이 급격히 증가하고 있고; 전립선암의 발병율이 20년 사이 4배로 증가되었고, 전립선암 환자의 수는 요로 종양 입원 환자의 13.4%를 차지했다는 것을 보여주었다. 과거에 희박했던 전립선암이 최근에 세계 각지에서 흔한 종양이 되었다.
안드로겐 수용체는 110,000 달턴 분자량을 가진 리간드-의존성 트랜스-전사 조절 단백질이다. 안드로겐 수용체는 병원체 및 전립선암의 퇴화 과정, 및 여드름, 남성 탈모 등과 같은 남성 호르몬-관련 질병에 매우 중요한 역할을 한다.
전립선암을 치료하기 위한 종래 방법으로는 수술 또는 비칼루타미드(bicalutamide)(카소덱스(Casodex))와 같은 안드로겐 수용체 길항제를 사용하는 것을 포함한다. 하지만, 환자들은 치료 2-4년 후 약물 내성이 발생하는 경향이 있다. 또한, 비칼루타미드는 암의 증식을 촉진시키는 부작용을 가지며, 따라서 환자들은 일정 기간 이후에는 비칼루타미드 사용을 중지해야 한다. 최근 연구는 비칼루타미드가 안드로겐 수용체를 활성화할 것이고, 이로써 암 증식을 촉진시키는 것을 발견했다.
따라서, 당해 기술 분야에서, 전립선암 치료에 대해 우수한 약력학적 특성을 가지는 화합물을 개발하려는 필요성이 여전히 존재한다.
본 명세서에서는, 안드로겐 수용체 길항 특성을 가지는 화합물 및 전립선 특이적 항원(prostate specific antigen, PSA)의 농도를 보다 효율적이고 효과적으로 감소시키고 전립선암과 같은 남성 호르몬-관련 질병을 치료하는 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 명세서에서는, HC-1119로 지칭되는 이미다졸리딘디온 화합물(imidazolidinedione compound)인 식 (I)의 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸 벤즈아미드(4-{3-[4-시아노-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thio-1-imidazolidinyl}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸 벤즈아미드), 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
본 명세서에서는, 또한, HC-1119 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 HC-1119를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 전립선 특이적 항원(PSA)가 상승된 대상체에서, PSA의 혈장 농도 감소 방법을 제공한다.
본 명세서에서는, 또한, HC-1119 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 HC-1119를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에 대한 남성 호르몬-관련 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서는, 또한, 40 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 동일 용량의 엔잘루타마이드(enzalutamide)로 생성된 엔잘루타마이드 및 이의 제2 대사 산물(M2)의 조합보다 적어도 50%를 초과하는 대상체에서, HC-1119 및 이의 제2 대사 산물(HC-1119-M2)의 조합의 혈장 농도 생성 방법을 제공한다.
본 명세서에서는, 또한, 환자에서, 40 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 10 μg/mL 이상인 대상체에게 HC-1119 및 이의 제2 대사 산물(HC-1119-M2)의 조합의 혈장 농도 생성 방법을 제공한다.
본 명세서에서는, 또한, 비스테로이드성 항안드로겐(nonsteroidal antiandrogen, NSAA) 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, NSAA 화합물의 혈장 농도 또는 AUC에서 환자간 변동성(inter-patient variability)의 감소 방법을 제공한다. 일 구현예에서, Cmax, C24h 및/또는 Ctrough에서 환자간 변동성이 감소된다.
본 명세서에서는, 또한, NSAA 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NSAA 화합물의 부작용 감소 방법을 제공한다.
도 1의 도 1A 및 1B는 HC-1119 1a상 임상 시험 결과를 나타낸다.
도 2A 및 2B 시밀러 약물, 엔잘루타마이드를 사용한 I/II상 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(40 mg QD)를 제공한다.
도 4는 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(80 mg QD)를 제공한다.
도 5는 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(160 mg QD)를 제공한다.
도 6은 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(200 mg QD)를 제공한다.
도 7은 엔잘루타마이드 연구로부터의 임상 PK 파라미터를 제공한다.
도 8은 160 mg의 엔잘루타마이드에 대한 일부 PK 파라미터와 비교하여, 80 mg HC-1119에 대한 일부 PK 파라미터를 제공한다.
도 9는 40 mg HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주에서의 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 10은 80 mg HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주에서의 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 11은 160 mg HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주에서의 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 12는 200 mg HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주에서의 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 13은 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg의 HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주의 치료 동안 M0 C24h 변화를 나타낸다.
도 14는 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg의 HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주의 치료 동안 M1 C24h 변화를 나타낸다.
도 15는 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg의 HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주의 치료 동안 M2 C24h 변화를 나타낸다.
도 16A 및 16B는 80 mg HC-1119(도 16A) 또는 160 mg 엔잘루타마이드(도 16B) 중 어느 하나가 투여된 환자에 대한 정상 상태에서 C24h의 (M0+M2) 변화를 나타낸다.
본 발명은, 본 발명의 식 (I)의 중수소화 이미다졸리딘디온 화합물, 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 우수한 약동학(pharmacokinetics) 및/또는 약력학(pharmacodynamics) 특성을 가지며, 따라서 안드로겐-관련 질병을 치료하기 위해 약물/약제의 제조에서 안드로겐 수용체 길항제로서 보다 적합하게 사용된다는 발견에 기초한다. 본 발명은 이미다졸리딘디온 화합물인 식 (I)의 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸l-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N트리듀테로메틸 벤즈아미드, 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 뛰어난 안드로겐 수용체(AR) 길항 작용을 보유하므로, 따라서, 본 발명의 화합물 및 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 AR에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 및 완화에 사용될 수 있다.
본 명세서에서는, 용어 "본 발명의 화합물", "식 (I)의 화합물" 및 "HC-1119"가 상호 교환하여 사용되고, 모두 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸 벤즈아미드(4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thio-1-imidazolidinyl}-2-fluoro-N-trideuteromethyl benzamide)를 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 안전 및 유효량 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "안전 및 유효량(safe and effective amount)"은 환자의 상태를 개선하기에 충분하고 심각한 부작용을 유발하지 않는 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용된, "약제학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 하나 이상의 호환성 고체 또는 액체 필러 또는 겔 물질을 지칭하며, 이는 인간에 적합하고, 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 본 명세서에서 "호환성(Compatibility)"은 조성물의 구성요소들이 본 발명의 화합물과 블렌딩될 수 있거나 서로 블렌딩될 수 있으며, 화합물의 효능을 현저하게 감소시키지 않는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제(예컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트), 칼슘 설페이트, 식물성 기름(예컨대, 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예컨대, Tween®), 습윤제(예컨대, 소듐 도데실 설페이트), 착색제, 향료, 안정제, 항산화 제, 방부제, 발열원-없는 물 등을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 HC-1119, 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 HC-1119를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에서 전립선 특이적 항원(PSA)의 혈장 농도 감소 방법을 제공한다.
일 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 50% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 55% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 60% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 65% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 70% 이상까지 낮아진다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 75% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 80% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 85% 이상까지 감소된다.
또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 89% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 90% 이상까지 낮아진다. 일부 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 91% 이상 또는 92% 이상 또는 93% 이상 또는 94% 이상까지 감소된다. 일부 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 95% 이상 또는 96% 이상 또는 97% 이상 또는 97.5% 이상까지 감소된다. 일부 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 98% 이상 또는 98.5% 이상 또는 99% 이상 또는 99.5% 이상까지 감소된다. 일부 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 99.6% 이상 또는 99.7% 이상 또는 99.8% 이상 또는 99.9% 이상까지 감소된다.
일 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 5 주 이상의 기간에 걸쳐 50% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 6 주 이상의 기간에 걸쳐 50% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 8 주 이상의 기간에 걸쳐 50% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 10 주 이상의 기간에 걸쳐 50% 이상까지 감소된다. 또 다른 구현예에서, PSA가 상승된 대상체에서 PSA의 혈장 농도는 12 주 이상의 기간에 걸쳐 50% 이상까지 감소된다.
전립선 특이적 항원(PSA)은 전립선에서 생성되는 단백질이다. 상승된 PSA 수치는 전립선암 또는 전립선염과 같은 비암성 상태, 또는 전립선 비대증을 나타낼 수 있다. 대부분의 남성은 PSA 수치가 4 ng/mL 미만이고 이는 통상적으로 전립선암 위험에 대한 우려의 기준으로서 사용되어 왔다.
이러한 이유로, 혈액 내 PSA 측정은 전립선암에 대한 선별 검사로서 사용되어 왔다. 그러나, PSA 검사는 전립선암 병력이 있는 남성을 모니터링 하기 위해서만 처음 개발되었다. 단일 정상 수준이 설정되지 않았다. 종래, 남성이 전립선암에 걸렸는지 여부를 시도 및 확인할 목적으로, 전립선의 생검(전립선 조직 샘플)을 정당화하기 위해서 4.0ng/mL 이상의 수치가 사용되었다. 그러나, 이 관행은 변화하고 있으며 전립선 생검을 수행하기로 결정하는데 다른 요인들이 고려되고 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "PSA 농도가 상승된 대상체(subject with an "elevated PSA concentration)" 또는 "PSA 수치가 상승된 대상체(subject with elevated PSA level)"는 약 5 ng/ml 이상의 PSA 농도를 가진다. 일부 구현예에서, PSA 농도가 상승된 대상체의 PSA 농도는 약 6 ng/ml 이상 또는 약 7 ng/ml 이상 또는 약 8 ng/ml 이상 또는 약 9 ng/ml 이상이다. 일 구현예에서, PSA 농도가 상승된 대상체의 PSA 농도는 약 10 ng/ml 이상이다.
용어 "대상체(subject)"또는 "환자(patient)"는 인간을 포함하는 모든 포유 동물을 의미하기 위해 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 대상체의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 말, 염소, 양, 돼지, 및 토끼를 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 안드로겐-수용체-활성-관련 질병을 앓고 있는 인간이다. 안드로겐-수용체-활성-관련 질병은, 전립선암, 유방암, 여드름, 뾰루지, 남성 탈모증, 모발 재생 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 남성 호르몬 관련 또는 남성 호르몬 관계-질병일 수 있다.
일 구현예에서, 안드로겐-수용체-활성-관련 질병은 전립선암이다. 일 구현예에서, 대상체는 현재 또는 과거 중 어느 하나에 전립선암으로 진단을 받은 적이 있다. 전립선암은 모든 유형의 전립선암일 수 있다. 전립선암은 거세 저항성 전립선암(CRPC) 또는 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 또는 비전이성 거세 저항성 전립선암(nmCRPC)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 모든 유형의 AR 양성 전립선암일 수 있다.
대상체는 전립선암 치료를 처음 접한 자이거나 과거에 전립선암 치료를 받은 적이 있는 자일 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 전립선암 치료를 받은 적이 전혀 없는 자이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 과거에 전립선암으로 진단을 받았고 과거에 전립선암 치료를 받은 적이 있다.
상이한 양의 화합물 I(HC-1119) 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 화합물 I을 포함하는 약제학적 조성물은, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는, 안전 및 유효량을 구성하며, 여기서 적용되는 양은 약제학적 유효량이다. 약 60kg 체중의 인간의 경우, 용량은 대개 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 일 구현예에서, 용량은 약 20 mg 내지 약 250 mg이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 30 mg 내지 약 200 mg이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 10 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 20 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 30 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 40 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 60 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 80 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 100 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 120 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 160 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 200 mg의 HC-1119이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는, 대상체에게 10 mg 이상의 HC-1119를 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에서 전립선 특이적 항원(PSA)의 혈장 농도를 50% 이상까지 감소시키는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 20 mg 이상의 HC-1119를 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에서 전립선 특이적 항원(PSA)의 혈장 농도를 50% 이상까지 감소시키는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 40 mg 이상의 HC-1119를 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에서 전립선 특이적 항원(PSA)의 혈장 농도를 50% 이상까지 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체에게 80 mg 이상, 또는 100 mg 이상, 또는 120 mg 이상, 또는 160 mg 이상, 또는 200 mg 이상의 HC-1119을 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에서 50% 이상까지 전립선 특이적 항원(PSA)의 혈장 농도를 감소시키는 방법이 제공된다.
물론, 특정 용량은 당업자의 기술 상식의 범위 내에서, PSA 수치, 대상체의 연령, 체중, 및 치료에 대한 반응성 및 건강 상태 및 투여 빈도 및 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
일 구현예에서, 투여량(dosage)은 치료 과정에 걸쳐 일관되게 유지된다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 치료 과정 동안 변경된다. 일 구현예에서, 제1 용량은 후속 용량보다 높다. 또 다른 구현예에서, 제1 용량은 후속 용량보다 낮다. 또 다른 구현예서, 용량은 상기 제공된 인자 및 당업자에 의해 결정된 기타 관련 인자들에 기초하여 결정된 바와 같이 대상체의 필요에 따라 매번 다르다.
HC-1119 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 HC-1119 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 빈도는, 투여량, 대상체의 건강 상태 및 치료에 대한 반응성, 투여 경로 및 당업자에 의해 정해진 기타 관련 인자에 따라 달라질 것이다. 일 구현예에서, HC-1119는 이를 필요로 하는 대상체에게 1일에 1회 이상 투여된다. 일 구현예에서, HC-1119는 이를 필요로 하는 대상체에게 1일에 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, HC-1119는 이를 필요로 하는 대상체에게 1일에 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, HC-1119는 이를 필요로 하는 대상체에게 매 N 일마다 1회 투여되며, 여기서 N은 2 내지 8의 정수이며, 2 및 8을 둘 다 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 HC-1119 포함하는 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내/관절내, 골수내, 복막내, 척수강내, 심실내, 경피(transdermal), 경피(transcutaneous), 국소, 피하, 비강내, 경점막, 장내, 진피, 볼점막, 설하, 안내, 질내 또는 직장 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 모든 수의 경로로 투여될 수 있다. 하이포스프레이(Hypospray)는 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료학적 조성물은 액체 용액 또는 현탁액 중 어느 하나로, 주사제로서 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 치료적 화합물 또는 조성물은 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 치료적 화합물 또는 조성물은 주사제로, 또는 캡슐제, 정제, 환제, 분말 또는 과립제로서 투여된다.
경구 투여용 고체 제형(dosage form)에는 캡슐제, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나 또는 하기 구성요소들과 혼합된다 a) 예를 들어 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은, 필러 또는 상용화제(compatibilizer); (b) 예를 들어 히드록시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아라비아검과 같은, 결합제; (c) 글리세롤과 같은 보습제; (d) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 녹말 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 소듐 카보네이트와 같은, 붕해제(disintegrating agents); (e) 파라핀과 같은 용해-지연제; (f) 예를 들어 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 단일 글리세릴 스테아레이트와 같은, 습윤제; (h) 예를 들어 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 탈크, 스테아린 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 같은, 윤활제. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 완충제를 함유할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 장용성 코팅 및 당업계에 공지되어 있는 기타 물질과 같은, 코팅 및 쉘 물질을 사용함으로써, 제조될 수 있다. 이들은 불투명한 제제를 함유할 수 있으며, 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 소화관의 특정 부분에서 방출되기 위해 지연될 수 있다. 임베딩 성분(embedding component)의 예로는 폴리머 및 왁스일 수 있다. 필요한 경우, 활성 화합물 및 하나 이상의 상기 부형제를 마이크로캡슐로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용 가능한 유제, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제와 같이, 당업계에 공지되어 있는 통상적인 불활성 희석제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸 포름아미드, 및 오일, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수 배아 기름, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 또는 이들의 혼합물 등이다.
불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 및 현탁제, 감미료, 향료 및 향수와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 현탁제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메탄올 알루미늄 및 한천, 또는 이들의 혼합물 등이다.
비경구 주사용 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재-용 해될 수 있는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물의 국소 투여용 제형은 연고, 분말, 패치, 에어로졸, 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은, 멸균 조건하에서, 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 필요한 경우 추진제(propellant)와 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HC-1119, 또는 이의 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 HC-1119를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, PSA가 상승된 대상체에서 남성 호르몬-관련 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 설명된 바와 같이, 남성 호르몬-관련 질병은 안드로겐 수용체의 활성과 관계되는 현재 공지되어 있거나 추후 발견되는 모든 질병 또는 상태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 질병 또는 상태는 전립선암, 유방암, 여드름, 뾰루지, 남성 탈모증, 모발 재생 등이다. 상기 대상체는 과거 또는 현재에 상기 질병 또는 상태로 진단을 받은 적이 있는 자일 수 있다. 상기 대상체는 과거에 상기 질병 또는 상태를 치료 받은 적이 있을 수도 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 동일 투여량의 엔잘루타마이드로 생성된 이의 엔잘루타마이드 및 제2 대사 산물(M2)의 조합보다 적어도 50%를 초과하는, 대상체에서 HC-1119 및 이의 2차 대사 산물의 조합의 혈장 농도 생성 방법을 제공한다.
4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸 벤즈아미드인 HC-1119의 구조식이 상기 식 (I)로 제공된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 엔잘루타마이드의 경우 아미드 메틸기(-CH3)상의 수소가 수소로 남아 있고, 중수소로 치환되지 않는 것을 제외하고는, 엔잘루타마이드는 동일한 구조식을 갖는다. 본 명세서에서는, 이들 화합물, 엔잘루타마이드 및 HC-1119는 또한 각각 M0 및 HC-1119-M0로 지칭된다.
하기에는, 엔잘루타마이드 및 HC-1119의 제1 대사산물(M1)과 제2 대사산물(M2)이 각각 제공된다. 시험관 내 실험에 따르면, M1은 비활성인 반면, M2는 엔잘루타마이드와 유사한 시험관 내 활성을 나타냈다. M1 및 M2의 경우 중수소화(지금은 제거된 메틸기에서)는 무관하다는 것을 주의해야 하지만(하기 구조에 근거하여), 대사산물의 공급원을 구별하기 위해, HC-1119의 제1 및 제2 대사산물은 각각 HC-1119-M1 및 HC-1119-M2로 지칭되는 반면, 엔잘루타마이드의 제1 및 제2 대사산물은 각각 M1 및 M2로 지칭될 것이다. M1은 HC-1119-M1과 동일하고 M2는 HC-1119-M2와 동일하다.
Figure pct00002
M1(또는 HC-1119-M1)
Figure pct00003
M2(또는 HC-1119-M2)
일 구현예에서, 본 발명은, 정상 상태에서 약 10 ㎍/ml의 HC-1119-M0(HC-1119) 및 HC-1119-M2(HC-1119의 제2 대사산물)의 조합의 혈장 수치 생성 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, HC-1119-M0 및 HC-1119-M2의 조합의 혈장 수치는 > 10 ㎍/ml이다. 또 다른 구현예에서, HC-1119-M0 및 HC-1119-M2 조합의 혈장 수치는 약 20 ㎍/ml이다. 또 다른 구현예에서, HC-1119-M0 및 HC-1119-M2 조합의 혈장 수시는 약 30 ㎍/ml이다. 또 다른 구현예에서, HC-1119-M0 및 HC-1119-M2 조합의 혈장 수치는 약 40 ㎍/ml이다. 또 다른 구현예에서, HC-1119-M0 및 HC-1119-M2 조합의 혈장 수치는 약 50 ㎍/ml이다. 또 다른 구현예에서, HC-1119-M0 및 HC-1119-M2 조합의 혈장 수치는 > 50 ㎍/ml이다.
HC-1119-M0 및 HC-1119-M2의 조합의 상기 언급된 혈장 수치는 상이한 빈도로 상이한 양의 HC-1119를 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, HC-1119는 이를 필요로 하는 대상체에게 1일에 1회, 또는 1일에 2회, 또는 2일에 1회, 또는 3일에 1회 또는 1주에 1회 투여될 수 있다. 더 높은 투여량의 HC-1119가 투여되는 경우, 동일한 수치를 달성하기 위해, 투여 빈도가 더 적을 것이라고 인정될 것이다. 일 구현예에서, 10 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 20 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 30 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 40 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 60 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 80 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 100 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 120 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 160 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 200 mg 이상의 HC-1119가 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은, 40 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 약 10㎍/mL 이상인 대상체에서 HC-1119 및 HC-1119-M2의 조합의 혈장 농도 생성 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 80 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 약 20 ㎍/mL 이상인 대상체에서 HC-1119 및 HC-1119-M2의 조합의 혈장 농도 생성 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 160 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 약 30 ㎍/mL 이상인 대상체에서 HC-1119 및 HC-1119-M2의 조합의 혈장 농도 생성 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 비스테로이드성 항안드로겐(nonsteroidal antiandrogen, NSAA) 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NSAA 화합물의 혈장 농도 및/또는 AUC에서 환자간 변산도의 감소 방법을 제공한다. 감소된 환자간 변산도는, 일 구현예에서, 예를 들어 엔잘루타마이드와 비교하여 표준 편차(SD)의 더 작은 변이 계수 백분율(CV%)에 의해 입증될 수 있다. 일 구현예에서, Cmax, C24h 및/또는 Ctrough에서 환자간 변산도가 감소된다.
본 발명은 또한 NSAA 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NSAA 화합물의 부작용 감소 방법을 제공한다.
비스테로이드성 항안드로겐(NSAA) 화합물은 비스테로이드성 화학 구조를 가진 항안드로겐 화합물이다. 이들은 전형적으로 안드로겐 수용체(AR)의 선택적(selective antagonist) 및 완전(full antagonist) 또는 침묵 길항제(silent antagonist)이고, 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론과 같은 안드로겐의 영향을 직접 차단함으로써 작용한다. NSAA는 남성과 여성의 안드로겐-의존성 상태의 치료에 사용된다. 스테로이드성 항안드로겐 화합물과 달리, NSAA는 AR을 활성화하는 능력이 거의 또는 전혀 없고, 프로게스테론 활성, 글루코코르티코이드 활성, 또는 항미네랄로코르티코이드 활성과 같은 표적-외 호르몬 활성을 나타내지 않고, 항고나도트로핀성 영향(antigonadotropic effects)을 결여한다. 이러한 이유로, 항안드로겐으로서 효능과 선택성이 향상되었으며, 안드로겐 수치를 낮추지 않는다. 대신, 그들은 생물학적 표적, AR의 수준에서 안드로겐의 작용을 직접 차단함으로써 단독 작용한다.
현재 공지되어 있거나, 추후 개발되는 임의의 NSAA 화합물의 혈장 농도(예를 들어, Cmax, C24h 또는 Ctrough)의 또는 AUC에서 환자간 변산도는, NSAA 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 감소시킬 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, 대상체 또는 환자는 현재 공지되어 있거나 추후 발견되고, 안드로겐 수용체의 활성과 관계되는, 남성 호르몬-관련된 모든 질병 또는 상태를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 상기 질병 또는 상태는 전립선암, 유방암, 여드름, 뾰루지, 남성 탈모증, 모발 재생 등이다. 대상체는 과거 또는 현재에 상기 질병 또는 상태로 진단을 받은 자일 수 있다. 대상체는 과거에 상기 질병 또는 상태를 치료 받은 적이 있을 수 있으나, 반드시 그럴 필요는 없다.
일 구현예에서, 대상체는 과거에 전립선암으로 진단을 받았고 과거에 전립선암 치료를 받은 적이 있는 자이다. 대상체는 CRPC 및 mCRPC 및 nmCRPC를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 모든 유형의 전립선암으로 진단되고, 전립선암에 대해 이전에 치료를 받은 자일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 전립선암 치료를 받은 적이 전혀 없는 자이다.
일 구현예에서, NSAA 화합물의 효능은 감소된 환자간 변산도로 인해 증가된다. 또 다른 구현예에서, NSAA 화합물의 혈장 농도는 감소된 환자간 변산도로 인해 증가된다. 또 다른 구현예에서, NSAA 화합물에 대한 T1/2는 감소된 환자간 변산도로 인해 증가된다. 또 다른 구현예에서, NSAA 화합물의 부작용 발생 또는 심각성은 감소된 환자간 변산도로 인해 감소된다.
일 구현예에서, NSAA 화합물은 엔잘루타마이드이고 NSAA 화합물의 중수소화 유사체는 HC-1119이다. 상기 설명된 바와 같이, 투여량 및 투여 빈도의 여러 조합을 사용하여 원하는 효과를 달성할 수 있다. 일 구현예에서, 용량은 약 10 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 20 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 30 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 40 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 60 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 80 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 100 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 120 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 160 mg의 HC-1119이다. 또 다른 구현예에서, 용량은 약 200 mg의 HC-1119이다.
일 구현예에서, 투여량은 1일에 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 1일에 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 매 2일에 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 매주 1회 투여된다.
일 구현예에서, HC-1119는 5주 이상의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, HC-1119는 6주 이상 또는 8주 이상, 또는 10주 이상 또는 12주 이상에 걸쳐 투여된다.
일반
본 명세서에 사용된 용어 "중수소화(deuterated)"는 화합물 또는 기(group) 내 수소(들)가 중수소(들)로 치환됨을 의미한다. "중수소화"는 일-치환, 이-치환, 다중-치환 또는 전체-치환될 수 있다. 용어 "하나 이상의 듀테륨-치환된(one or more deuterium-substituted)" 및 "1회 이상의 듀테륨으로 치환된"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 듀테륨-치환된 위치에서 듀테륨 함량은 듀테륨의 자연 존재비(0.015%)보다 많다. 일부 구현예에서, 듀테륨-치환된 위치의 듀테륨 함량은 50% 초과 또는 75% 초과이다. 일부 구현예에서, 듀테륨-치환 위치의 중수소 함량은 90% 초과, 또는 95% 초과, 또는 97% 초과, 또는 99% 초과, 또는 99.5% 초과이다.
본 명세서에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 식 (I)의 화합물을 지칭한다. 이 용어는 또한 식 (I)의 화합물의 다양한 결정형, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 이 용어들은, 본원에서 "HC-1119"와 상호 교환적으로 사용되며, 모두 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸 벤즈아미드(4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thio-1-imidazolidinyl}-2-fluoro-N-trideuteromethyl benzamide)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 의약에 적합하고 산 또는 염기와 본 발명의 화합물에 의해 형성되는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염이 포함된다. 바람직한 염은 산과 본 발명의 화합물에 의해 형성된다. 염을 형성하는데 적합한 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 피크르산, 메탄설폰산, 벤젠 메탄설폰산, 벤젠 설폰산과 같은 유기산; 및 아스파르트산, 글루탐산과 같은 산성 아미노산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 "연구(study)" 및 "시험(trial)"은 임상 시험을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "단계(Stage)" 및 "상(Phase)"은 임상 시험의 상이한 단계들을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"뿐만 아니라, "구성하는(consisting)"을 포함하고, 예를 들어, X를 "포함하는(comprising)" 조성물은, X로 배타적으로 구성되거나 또는 X + Y와 같이 추가적인 것을 포함할 수 있다.
수치 x와 관련하여 용어 "약(about)"은 x ± 10%를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체 또는 환자의 "치료"에 대한 언급은, 예방, 프로필릭시스(prophylaxis), 경감, 개선, 완화 및 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "질병(disease)"은, 모두 인간 또는 동물 신체의 비정상적인 상태를 모두 반영하거나 정상 기능을 손상시키는 부분 중 하나의 비정상적 상태를 모두 반영한다는 점에서, "장애(disorder)"및 "상태(condition, 의학적 상태로서)"라는 용어와 일반적으로 동의어로 의도되고, 이와 상호 교환적으로 사용되며, 이는 징후와 증상을 구별함으로써 전형적으로 나타나며, 인간 또는 동물의 수명이나 삶의 질을 감소시킨다.
실시예
본 발명에서의 구현예의 예는 하기 실시예에서 제공된다. 하기 실시예는 설명의 방법으로 및 본 발명을 사용하는데 통상의 기술자를 돕기 위해서만 제공된다. 본 실시예는, 본 발명의 범위를 달리 제한하려는 임의의 방식으로 의도되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 및 하기에 구체적으로 기술된, 기술적 특징은 서로 조합될 수 있으며, 신규 또는 바람직한 기술적 해결책을 구성하고, 구체화할 필요가 없다.
실시예 1. 본 발명의 화합물 제조
이하, 본 발명의 HC-1119의 제조 방법을 상세히 설명한다. 그러나, 이러한 특정 방법은 본 발명의 제한을 위해 제공되지 않는다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 다양한 방법 또는 당업계에 공지된 다양한 방법 중 임의의 것을 임의로 조합하여 용이하게 제조할 수 있으며, 이러한 조합은 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
일반적으로, 제조 과정에서 각 반응은 실온에서 환류 온도(예: 0-120 ℃, 바람직하게는 0-80 ℃) 사이의 온도에서 용매에서 수행된다. 일반적으로, 반응 시간은 0.1 ~ 60 시간, 바람직하게는 0.5 ~ 48 시간이다.
일 구현예에서, HC-1119, 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸벤즈아미드의 제조 방법은 다음과 같다:
2-플루오로-N-트리듀테로메틸-4-니트로-벤즈아미드(2-플루오로-N-트리듀테로메틸-4-니트로-벤즈아미드)(fluoro-N-trideuteromethyl-4-nitro-benzamide)(화합물 B)의 합성:
Figure pct00004
디클로로메탄(20 mL) 내 화합물 A(5.25 g, 28.37 mol)의 용액으로 CDI(4.62 g, 28.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(20 mL) 내 트리중수소화 메틸아민 히드로클로라이드(trideuterated methylamine hydrochloride)(2 g, 28.76 mmol)의 용액으로 트리에틸아민(3.27 g, 32.36 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 생성하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 현탁액을 상기 반응 혼합물로 천천히 첨가하였다. 결과 혼합물을 한 시간 더 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 유기상을 분리하고 수상을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기상을 모으고, 1 M 염산(2 x 10 mL)으로 2회, 1 M 소듐 히드록시드 수용액(2 x 10mL)으로 2회, 및 포화 브라인(10 mL)으로 1회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에서 여과 및 농축하여 백색 고체 화합물 B(화합물 B, 5.1 g, 88.2% 수율)을 생성하고; MS: 202(M + H+) 였다.
4-아미노-2-플루오로- N -트리듀테로메틸 벤즈아미드(4-amino-2-fluoro-N-trideuteromethyl benzamide)(화합물 C)의 합성:
EtOAc 및 아세트산(15 mL + 5 mL) 중에 화합물 B(5.1 g, 25.37 mmol)을 용해하여 용액을 형성하였다. 그런 다음, 상기 용액에 철 분말(15 g)을 첨가하였고, 반응을 밤새 16 h 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과하고 EtOAc로 3회(3 x 20 mL) 세척하였다. 유기 용액을 모아, 브라인(brine)으로 세척하고, 소듐 설페이트 중에 건조시키고, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(DCM:MeOH = 50:1)에 의해 더 정제하여 옅은 황색 고체(2.22 g, 51.2% 수율)로 화합물 C를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.92(1H, t, J = 8.8 Hz), 6.59(1H, s), 6.49(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.32(1H, d, J = 14.4 Hz), 4.10(2H,s).
4-(2-시아노-2-프로필아미노)-2-플루오로-N-트리듀테로메틸-벤즈아미드(4-(2-cyano-2-propylamino)-2-fluoro-N-trideuteromethyl-benzamide)(화합물　D)의 합성:
아세트산(10 mL) 및 아세톤(10 mL)의 혼합 용액 중에, TMSCN(4 g, 40.3 mmol) 및 화합물 C(1.5 g, 8.76 mmol)을 용해하였다. 결과 혼합물을 밀봉된 튜브 안에 80℃에서 밤새(16h) 유지하였고, 그런 다음 실온으로 냉각하였다. 감압 하에서 아세톤을 제거하고, 물(20 mL)을 첨가하고, 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 브라인(brine)으로 세척하고, 소듐 설페이트 중에 건조하고, 농축하였다. 결과 고체를 석유 에테르(10 mL)로 세척하고 석션으로 건조하여 백색 고체(1.95 g, 93.4% 수율)로 화합물 D를 얻었다.
4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸 벤즈아미드(4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thio-1-imidazolidinyl}-2-fluoro-N-trideuteromethyl benzamide)(HC-1119)의 합성:
DMF(10 mL) 중에 화합물 D(0.5 g, 2.1 mmol) 및 화합물 E(0.5 g, 2.19 mmol)를 용해시켰다. 결과 혼합물을 120 ℃로 밤새(16 h) 가열하였다. 에탄올(5 mL), 물(5 mL) 및 진한 염산(1 mL)을 첨가하고, 결과 혼합물을 환류로 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 브라인(brine)으로 세척하고, 소듐 설페이트 중에 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA/1:1)로 정제하여 갈색 고체를 얻었고, 이를 분취 크로마토그래피(Preparative chromatography)로 더 정제하여, 갈색 고체(132.7 mg, 11% 수율)로서 HC-1119, 화합물(I)를 얻었다. 1H　NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm) 8.44(1H, s), 8.41(1H, d, J = 8.4Hz), 8.30(1H, s), 8.09(1H, d, J = 7.6Hz), 7.79(1H, t, J = 8Hz), 7.44(1H, d, J = 11.2Hz), 7.34(1H, d, J = 8.8Hz), 1.54(6H, s). MS: 477.2(M + H+).
실시예 2: 전이성 거세-저항성 전립선암 환자에게 내약성(tolerability), 약동학 및 효능을 평가하기 위한 공개 임상시험(open-label clinical trial)에 대한 설명
HC-1119의 소프트겔 캡슐의 공개 임상시험을 전이성 거세-저항성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 환자에게 실행하였다. 연구에는 2 단계, 단계 A 및 단계 B가 존재한다.
단계 A에는 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg의 HC-1119의 4 개의 용량-상승 코호트가 있다. 단계 A 동안, 종래 규칙-기반의 3+3 디자인을 사용하여 용량 증량 내성(또는 내약성) 연구를 수행하였다. 단계 A의 모든 대상체는 약동학 연구에 참여하였다. 코호트 80 mg 및 160 mg을 8 명의 대상체로 증가시켜 PK 연구에 참여하였다. 표 1은 단계 A를 요약한 것이다.
표 1
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* 160 mg 용량군에서 ≥2/6 명의 대상체에게 용량 제한 독성(DLT)이 발생한 경우, 용량은 내약성 및 약동학 연구를 위해 120 mg으로 감소된다.
실시예 3. 연구 목적
1차 결과 측정은 mCRPC 환자에서 HC-1119의 내약성과 안전성을 평가하여, 용량 제한 독성(DLT)을 조사하기 위한 것이다.
2차 결과 측정은 HC-1119의 약동학(PK) 파라미터를 평가하고 혈청 PSA에 대한 HC-1119의 약력학 특성을 평가하기 위한 것이다.
실시예 4. 용량-상승 요법
시작 용량 산정: 시밀러 약물인 엔잘루타마이드는 30 mg-240 mg의 용량 범위에서, 최대 인체 노출은 600 mg이고 360 mg 용량에서 DLT가 발행하면서, 우수한 안전성 결과를 나타냈다. 엔잘루타마이드로 인간 시험의 초기 용량은 30 mg의 엔잘루타마이드였다.
전임상 연구는, 유사 노출 하에서, 독성학 특성 및 HC-1119 타겟 기관(organ)이 엔잘루타마이드의 독성학 특성 및 타겟 기관과 유사한 것을 보였다.
반복 용량 독성 테스트(28 일)에서 비글견에 대한 비-심각 중독 최대용량(highest non-severely toxic dose, HNSTD)은 90 mg/kg이었다. 이 변환에서, 성인 등가 용량(adult equivalent dose, HED)은 0.54 * 90 mg/kg * 60kg = 2916 mg/d로 계산되었다. 인간의 일반적인 항종양제 약물은 1/6 HNSTD의 초기 용량으로 안전하다. 개시제를 486 mg/일로 설정했다. 그런 다음, 이를 추가적 안전 계수 12로 나누어, 시작 용량을 HC-1119의 40 mg/일로 설정했다.
시밀러 약물, 엔잘루타마이드의 1상 용량 상승 연구에서, 최대 내성 용량(maximum tolerable dosage, MTD)은, 240 mg/d였다. 이의 1/5은 48 mg/d이다.
시밀러 약물, 엔잘루타마이드 연구 동안, 임상 치료 용량은 160 mg/d였다. 전임상 약력학 연구는, HC-1119의 활성이 엔잘루타마이드의 활성보다 더 우수하다는 것을 보여주었다. 40 mg/d의 초기 용량을 선택하는 것이 안전하고 비효과적인 용량에 노출 위험을 줄였다. 포괄적인 안전 및 윤리성 고려 후, 용량-상승 테스트의 초기 용량으로 40 mg/d를 선택했다.
최대 용량: 전임상 효능 연구는, HC-1119 활성이 시밀러 약물인 엔잘루타마이드 보다 우수하다는 것을 보여주었다. 엔잘루타마이드의 최대 허용 용량은 240 mg/d이고 이의 임상 용량은 160 mg/d이다. 따라서, 이 연구의 최대 용량은 200 mg/d로 설계되었다.
상기 테스트 결과를 기반으로, 더 조사되기 위해 200 mg 초과하는 것이 요구되면, 연구자 및 스폰서는 보다 높은 용량군에서 용량 상승 내약성 연구를 수행할지 여부를 논의해야 했다.
용량-상승 규칙: 하기는 이 연구/시험 동안 따른 용량 상승 규칙이다.
(1) 초기 용량 후, 수정된 피보나치 방법에 따라, 각각 80 mg, 160 mg, 200 mg 용량군으로, 저용량에서 고용량으로 실행하였고, 대상체는 종래의 3 + 3 모드의 절차를 밟았다.
(2) 각 용량군은 먼저 3 명의 대상체를 등록한다. 모든 대상체를 24 시간 동안 HC-1119의 단일 투여 후 관찰하였다. DLT가 나타나지 않으면, 그 다음에 대상체는 연속 투여 기간에 투입했다. 3 명의 등록된 대상체에서 DLT가 발생하지 않은 경우, 추가 대상체를 더 높은 용량군에 등록하였다. 등록된 3 명의 대상체 중 1 명에게 DLT가 있으면, 그 다음에 3 명의 대상체를 이 용량군에 재-등록하였고, 3 명의 재-등록된 대상체에서 DLT가 보이지 않으면, 그 다음에 대상체를 다음의 더 높은 용량군에 등록하였다.
(3) 160 mg 용량군에서 DLT를 가진 대상체가 2/6 보다 높은 경우, 내약성 연구를 위해 용량을 120 mg으로 줄였다.
실시예 5. 용량-제한 독성(DLT)
정의: 부작용은 HC-1119와 관계될 수 있고, NCI-CTC AE 4.03 등급 기준에 따라 하기 기준 중 어느 하나를 충족할 수 있는 투약 기간 동안(42일 이내) 발생하는 것으로, DLT로 간주될 것이다:
(1) 조사자의 판단에 기초하여, HC-1119의 케이스 투여가 중단된, Grade III/IV 간질, 경련, 또는 Grade II 간질(간이한 전신 발작);
(2) 혈액학적 독성: Degree IV 약물-관련 혈액학 AE; 심각한 열을 동반 한 Degree III 호중구 감소증(38.5 ℃이상);
(3) 비-혈액학적 독성: Degree III / IV 약물-관련 AE;
(4) 탈모, Degree III/IV 열, 메스꺼움, 구토, 호중구 감소증을 동반하지 않은 피로는 DLT로 간주되지 않음; 및
(5) 조사자와 스폰서의 판단에 기초하여, 치료 종료가 요구되는 임의의 독성 수준.
실시예 6. 예비 효능 평가
단계 A: 12-주 시험 기간의 종료까지 각각의 용량군의 대상체로부터 데이터를 기반으로 한, 초기 용량-효과를 평가하기 위해 PSA를 동적으로 관찰했다. 방문 6주, 8주, 10주, 12주에 혈청 PSA 검사, 안전성 평가(혈액, 간, 신장 기능, 심전도 등 포함)를 실시하고 12 주째에 시험을 종료했다.
단계 B: 12 주 주말까지 시험 약물의 대상체의 사용으로부터 데이터에 기초하여 각각의 용량군의 초기 용량-효과를 평가하기 위해, 동적 PSA 연구를 수행했다. 혈청 PSA 검사를 3, 6, 12 주에 수행하였고, 방문 12 주에 종료했다.
실시예 7. 약동학 연구(Pharmacokinetic studies)
단계 A의 모든 대상체는 약동학 연구에 참여했고, 80 mg 및 160 mg의 용량군에 대해 8 명의 대상체로 증가시켜, PK 연구에 참여했다. 160 mg 용량군에서 DLT가 있는 대상체가 2/6 초과인 경우, 내약성 연구를 위해 용량을 120 mg으로 줄였다. 120 mg 용량이 내약성이 있는 경우, PK 연구를 위해 대상체 수를 8 건으로 증가시켰다.
단일 용량 생물학적 샘플 채취: 대상체들은 연구 첫날에 단일 공복 용량을 받았다. 혈액 샘플은 투여 전(-0.5 ~ 0h) 및 투여 후 0.5, 0.75, 1, 2h(± 5 min), 4, 8, 12 h(± 15 min), 24 h(± 30 min, 투여 전 2일)에 채취했다. 정맥혈(3 mL)를 채취하고, 항응고제 튜브(항응고제의 종류는 확립된 분석 테스트 방법을 기반으로 했음)에 설치했다.
채취된 생물학적 샘플의 연속 투여: 혈액 샘플을, 투여 전 7, 21, 35, 42, 56, 70, 84일 연속 투여, 투여 후 84일에 0.5, 0.75, 1, 2h(± 5 min), 4, 8, 12h(± 15 min), 24h(± 30 min, 투여 전 85일)에 채취했다. 정맥혈(3 mL)을 수집하고 항응고제 튜브(항응고제의 종류는 확립된 분석 테스트 방법을 기반으로 했음)에 설치했다.
연구자와 스폰서가 정한, 관찰된 PK 데이터에 따라, PK 샘플 채취의 특정 시간, 빈도 및 양을 조정했다.
샘플 처리: 샘플을 원심 분리하여(10분 동안 약 3000 rpm) 가능한 한 빨리 혈장을 분리했다. 분리된 혈장 샘플은 태그된 집단의 등록 번호, 대상체의 이니셜, 채취 날짜 및 시간과 함께, 혈장 저온 유지 장치에 2통으로(in duplicate) 보관했다. 혈장 샘플을, 가능한 한 빨리 -60 ℃ ~ -80 ℃ 냉동고에 보관했다. 연구 센터에 1개의 혈액 샘플을 보관했고 혈장 약물 농도 측정을 위해 1개의 혈액 샘플을 전문 검사 회사로 보냈다. 테스트된 화합물에는 HC-1119 프로토타입(M0) 및 대사 산물 M1, M2가 포함되었다.
실시예 8. 자격 기준
적격 대상체는 하기 기준을 모두 충족/제공해야 했다:
(1) 사전 동의를 제공할 의지와 능력;
(2) 18 세 이상의 남성;
(3) 신경 내분비암 또는 관 선암(ductal adenocarcinoma)이 없는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암;
(4) 원격 전이성 질병의 증거(예: 뼈 스캔 및 CT/MRI 결과);
(5) 거세(수술 또는 약물), 또는 안드로겐 차단 요법(androgen deprivation therapy)과의 병용은, 재발되거나, 효력이 없거나, 또는 진행됨(질병 진행은, 대상체에 발생되는 하기 세 가지 중 하나 이상으로 정의되었다: (a) 3회 이상 측정(≥1 주 간격)의 PSA 수치의 지속적인 증가로 정의되는 PSA 진행, 가장 낮은 수치에서 > 50%로의 증가 및 등록시 PSA 수치> 2ng/mL; (b) RECIST 1.1에 정의된 연조직 질병의 진행; (c) PCWG2에 의해 정의된, 뼈 스캔 상에서 발견된 2 이상의 새로운 병변인, 뼈 질병 진행;
(6) 총 테스토스테론 ＜　50ng/dl;
(7) 양측 정소 절제술을 받지 않은 대상체는 연구 내내 효과적인 GnRH 유사 치료를 유지해야 하고;
(8) 예상 생존 시간 ＞　6 월;
(9) ECOG 성능 상태 ≤1;
(10) 실험실 시험은 하기 기준을 충족한다: (a) 혈액 검사: 헤모글로빈(Hb) ≥90g/L(14 일 이내에 수혈 없음); 절대 호중구수(ANC) ≥ 1.5 Х 109/L; PLT ≥ 80 Х 109/L;(b) 혈액 생화학적 검사:혈청 크레아티닌(Cr) ≤ 2 Х 정상 상한(ULN), 또는 크레아티닌 클리어런스(CrCl)는 대상체에서 혈청 크레아티닌 > 2 Х 정상 상한(ULN)일 때, ≥ 60mL/min으로 계산된다. 빌리루빈 BIL ≤ 2 Х ULN. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 Х ULN(간 전이 ≤ 5 Х ULN 인 대상체); 및 (c) 응고 기능: 국제표준화비율(INR) <1.5.
실시예 9. 대상체 제외 기준
대상체는 포함에 부적격이거나, 또는 하기 기준 중 하나를 충족하는 경우에 연구에서 제외되었다:
1) 최초 치료 후 Grade 2 이상의 독성 이후 회복되지 않음;
2) 약물 섭취, 수송 또는 흡수에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상(예: 삼키지 못함, 만성 설사, 장 폐색 등) 또는 전체 위 절제술;
3) 알레르기, 또는 약물 성분에 대한 알레르기 이력이 있는 것으로 알려진 경우;
4) 뇌의 전이;
5) 지난 5 년 이내에 또 다른 악성 종양의 병력(치료된 비-흑색종 피부암 제외);
6) 장기 이식 이력;
7) HIV 항체 양성;
8) 간질 또는 중증 중추 신경계 질병의 과거 병력;
9) 설명 불가한 혼수 상태;
10) 간질의 가족력;
11) 외상성 뇌 손상 병력;
12) 약물 남용 병력;
13) 지난 6개월 내, 중증 심혈관 질병, 심근경색, 또는 동맥 혈전증, 또는 불안정 협심증, 또는 심부전의 임상 증상이 있는 환자;
14) 저조-제어 고혈압(Poorly controlled hypertension)(수축기 혈압 ≥160mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100mmHg), 고혈압 병력이 있는 환자는, 혈압이 항고혈압 요법으로 조절된 경우에는 연구에 참여할 수 있었다;
15) 시험 기간 동안, 발작 임계값을 줄이는 것으로 알려진 약물의 사용을 결합해야 함;
16) 4주 이내 5α-환원효소 억제제(피나스테라이드(Finasteride), 두타스테리드(Dutasteride)), 에스트로겐(Estrogen) 또는 시프로테론(Cyproterone) 치료를 받음;
17) 4주 이내 케토코나졸(Ketoconazole) 치료를 받음;
18) 안드로겐 합성을 차단하는 임상 시험용 약물 또는 등재된 약물(예: 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate), TAK-683, TAK-448)을 이전에 사용하거나 또는 안드로겐 수용체에 대해 임상 시험용 약물 또는 등재된 약물(예: 엔잘루타마이드, SHR3680, GT0918(Proxalutamide), ARN509)을 이전에 사용;
19) 등록 전 1개월 이내에 다른 약물 임상 시험에 참여; 또는
20) 연구원의 판단에 따라 이 연구에 참여할 수 없음.
실시예 10. HC-1119 Ia상 연구 결과
도 1의 도 1A 및 도 1B는 HC-1119 1a 상 임상 연구 결과를 나타낸다. 이는 연구 대상에 대한 PSA 수치의 백분율 변화를 나타낸다. 두 도면에서 세로축은 기준선으로부터의 PSA 수치의 백분율 변화를 나타내고, 가로축("0%"의 선에 기재된 숫자)은 개별 환자 또는 대상체 번호를 나타낸다.
도 1A는 연구 12 주차의 반응율을 나타낸다. 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg 용량군에서 기준선으로부터 50% 이상까지의 PSA 수치의 하강 또는 감소율은 각각 2/3(66.7%), 6/8(75%), 4/7(57.1%) 및 1/3(33.3%)였다. 80 mg 용량군과 160 mg 용량군에 속한, 2명의 환자는 시험을 완료하지 않았다.
도 1B는 연구 대상에 대한 최대 반응률을 나타낸다. 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg 용량군에서 기준선으로부터 50% 이상까지 PSA 수치의 최대 하강 또는 감소는 각각 2/3(66.7%), 8/9(88.8%), 4/8(50%) 및 3/3(100%)였다.
도 2A 및 2B는 시밀러 약물, 엔잘루타마이드의 I/II상 연구 결과를 나타낸다. 도 2A 및 2B는 연구 대상에 대한 PSA 수치의 백분율 변화를 나타낸다. 두 도면에서, 세로축은 기준선으로부터의 PSA 수치의 백분율 변화를 나타내고, 가로축은 개별 환자 수를 나타낸다. 실선은 12주 이상 동안 치료를 받은 환자에 대해 12 주에 PSA 수치가 감소했음을 나타낸다. 점선은 12주 이상 동안 치료를 받지 않은 환자에 대해 12주 미만에서 감소를 나타낸다.
도 2A는 60 mg/일(27 명의 대상체), 150 mg/일(28 명의 대상체) 및 240 mg/일(29 명의 대상체)을 투여한 대상체에 대한 결과를 나타낸다. 도 2B는 360 mg/일(28 명의 대상체), 480 mg/일(22 명의 대상체), 및 600 mg/일(3 명의 대상체)을 투여한 대상체에 대한 결과를 나타낸다.
실시예 11. HC-1119로 환자간 변동성의 감소
상기 제공된 바와 같이, 중수소화되지 않은 약물인 엔잘루타마이드를 투여 받은 대상체에 비해, HC-1119가 투여된 대상체의 혈장 농도 및/또는 AUC의 환자간 변동성이 감소된다.
도 3은 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(40 mg QD)를 제공한다.
도 4는 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(80 mg QD)를 제공한다.
도 5는 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(160 mg QD)를 제공한다.
도 6은 HC-1119 시험으로부터의 임상 PK 파라미터(200 mg QD)를 제공한다.
도 7은 엔잘루타마이드 연구로부터의 임상 PK 파라미터를 제공한다. 데이터는 FDA NDA 자료 및 연구 번호 9785-CL-0007로부터 제공받았다.
환자간 변이 또는 변동성은 변이 계수(CV%)로 측정되었다. 도 3~7의 표에서 정상 상태(steady state)에 도달한 후, 엔잘루타마이드에 비해 HC-1119가 감소된 환자간 변이를 입증했음을 알 수 있다. 도 7은 엔잘루타마이드의 정상 상태 임상 PK 파라미터(49일 동안 160 mg QD)를 나타낸 것이다. M0의 경우, Cmax, Cmin 및 AUCtau에 대한 CV는 각각 23.0%, 29.3% 및 26.6%이다. 유사한 노출에서, 80 mg 군에서 HC-1119와 가장 잘 대비된다. 도 4(HC-1119, 80 mg 군 임상 PK)에서 나타낸 바와 같이, HC-1119-M0의 경우, 84 일 Cmax, Ctrough 및 AUClast에 대한 CV는 각각 13.21%, 14.52% 및 14.04%이다. 세 가지 측정 모두에서, HC-1119-M0은 보다 낮은 환자간 변이를 입증하였다. HC-1119-M1 및 HC-1119-M2의 경우도 마찬가지이다. 엔잘루타마이드 M1의 경우, 정상 상태 Cmax, Ctrough 및 AUCtau에 대한 CV는 각각 73.5%, 82.2% 및 74.5%이고, HC-1119-M1의 경우, 정상 상태 Cmax, Ctrough 및 AUClast에 대한 CV는 각각 50.56%, 63.64% 및 55.04%이다. 엔잘루타마이드 M2의 경우, 정상 상태 Cmax, Ctrough 및 AUCtau에 대한 CV는 각각 29.7%, 30.9% 및 30.7% 인 반면, HC-1119-M2의 경우, 정상 상태 Cmax, Ctrough 및 AUClast에 대한 CV는 각각 18.73%, 20.98% 및 21.19%이다. 도 3(HC-1119 40 mg), 도 5(HC-1119 160 mg) 및 도 6(HC-1119 200 mg)에서의 CV를 도 7의 CV(엔잘루타마이드 160 mg)와 비교하여, 다른 HC-1119 용량군에 대해 동일한 결론을 내릴 수 있다. HC-1119는 환자간 변이 또는 변동성이 감소하고, 따라서 보다 나은 안전성을 보여주었다.
도 8은 160 mg의 중수소화되지 않은 약물인 엔잘루타마이드의 PK 파라미터와 비교하여, 80 mg HC-1119에 대한 일부 PK 파라미터를 제공한다. 표는 정상 상태에서 80 mg의 HC-1119의 활성 혈장 약물 화합물(M0 + M2)에 대한 파라미터는 Cmax, Ctrough, 및 AUC0-24h의 관점에서, 160 mg의 엔잘루타마이드의 2배 투여량에서 얻은 파라미터에 근접하다는 것을 나타낸다.
도 9~12는, 각각 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg HC-1119가 투여된 환자에 대한 12주에서의 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 13은, 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg의 HC-1119가 투여된 환자에 대한, 시험의 치료 기간(84일) 동안에 모약(HC-1119-M0)에 대한 C24h 대 시간의 변화를 나타낸다. 이는 M0 농도 값을 평균 ± SD로 표시한다.
도 14 및 15는, 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 200 mg의 HC-1119가 투여된 환자에 대한 시험의 치료 기간(84일) 동안에, 제1 및 제2 대사 산물, M1 및 M2, 각각에 대한 C24h 대 시간의 변화를 나타낸다. 이들은 M0 농도 값을 평균 ± SD로 표시한다.
도 16A 및 16B는 80 mg HC-1119(도 16A) 또는 160 mg 엔잘루타마이드(도 16B) 중 어느 하나가 투여된 환자에 대한, 치료 동안 정상 상태에서 모약 및 이의 활성, 제2 대사 산물(HC-1119 M0+M2)의 조합에 대한 C24h 대 시간의 변화를 나타낸다. 관찰될 수 있는 바와 같이, 정상 상태에서 80 mg의 모약 및 이의 활성, 제2 대사 산물(HC-1119 M0+M2)의 조합에 대한 C24h는 160 mg 엔잘루타마이드의 C24h와 근접하다.
실시예 12. HC-1119는 보다 높은 안전 마진(Safety Margin)을 가진다
위에서 논의한 바와 같이, 엔잘루타마이드(M0)에는 두 가지 주요 대사 산물 인 비활성 M1과 활성 M2가 있다. 중수소화는 M1 및 M2 생성을 차단하여 M0를 안정화한다. 또한, 엔잘루타마이드는 M0 및 M2의 뇌 침투로 인해 간질을 유발할 위험이 있다.
아래는 M1 및 M2가 각각 HC-1119 및 엔잘루타마이드에 대해 생성되는 경로이다.
Figure pct00006
HC-1119
Figure pct00007
엔잘루타마이드
M1은 비활성이고; M0 및 M2는 모두 유사한 활성으로 활성이다(AR 결합의 경우, M0 Ki = 51 nM, M2 Ki = 57 nM; LNCaP 성장 억제의 경우, M0 IC50 = 0.12 nM, M2 IC50 = 0.13 nM). 환자에서, 160 mg/일의 엔잘루타마이드의 정상 상태에서, M0:M2:M1의 Ctrough 비는 1:1:0.5이다(FDA 자료에서 입수).
HC-1119의 80 mg/일의 정상 상태에서, 환자는, 도 10에 제공된 바와 같이, M0:M2:M1의 Ctrough 비는 1:0.18:0.1이며, 이는 중수소화가 M2 및 M1 생성을 차단하여 M0을 안정화하는 것을 나타낸다. HC-1119의 80 mg/일의 정상 상태에서, 환자는, Cmax, Ctrough 및 AUC0-24h 측면에서, 160 mg/일 엔잘루타마이드와 유사한 PK 프로필을 보였으며, HC-1119의 더 높은 효능을 나타냈다.
하기 표는 M2가 마우스에서 혈액-뇌 장벽(BBB)을 더 쉽게 통과한다는 것을 나타낸다. 표 2는 PD 연구에서, 모약(M0), M1 및 M2의 뇌 침투를 나타내며, 이 연구에서, 10 mg/kg의 화합물(HC-1119 또는 엔잘루타마이드)을 연속 28일 동안 마우스(N=10, po, qd)에 투여하였고, 모약 및 이의 주요 대사 산물 M1/M2를 마지막 투여 후 24 시간에 수집한 샘플에서 분석했다.
표 2. 모약(M0), M1, 및 M2의 뇌 침투
Figure pct00008
상기 나타낸 바와 같이, M2는 BBB를 더 쉽게 교차한다. 임상 시험에서 엔잘루타마이드로 치료를 받은 환자의 약 1%에서 발작이 발생했다. (M0 + M2)의 뇌 노출이 발작 유도의 원인이라고 사료된다. HC-1119는 동물 및 환자 둘 다에서 M2가 크게 감소했다는 사실은, HC-1119가 동일한 혈장 노출 수준에서 엔잘루타마이드보다 (M0 + M2)에 대한 뇌 노출이 적게 한다. 따라서, HC-1119는 환자의 간질 유발 가능성이 낮다.
본 발명에 언급된 모든 문헌은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것과 같이, 참조로서 통합된다. 추가로, 상기 개시를 읽은 후, 당업자에 의해 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있으며, 이의 균등물도 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 범위 내에 속한다는 것을 이해해야 한다.

Claims (51)

  1. 전립선 특이적 항원(prostate specific antigen, PSA)이 상승된 대상체의 PSA의 혈장 농도를 50% 이상까지 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 10 mg 이상의 HC-1119를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, PSA의 농도가 60% 이상까지 감소되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, PSA의 농도가 70% 이상까지 감소되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, PSA의 농도가 80% 이상까지 감소되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, PSA의 농도가 90% 이상까지 감소되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 약 5 ng/ml 이상의 PSA 농도를 갖는, 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 40 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 80 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 160 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 1일 2회 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 1일 1회 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 매 N일마다 1회 투여되고, 상기 N은 2 내지 8이며 2 및 8을 둘 다 포함하는 정수인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 5주 이상의 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 6주 이상의 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 8주 이상의 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 10주 이상의 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 12주 이상의 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HC-1119가 경구, 비경구, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 비강내, 골수내, 복막내, 경점막, 경피, 직장, 국소, 진피, 볼점막, 설하, 안내 방식으로 투여되는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, HC-1119는 경구로 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 전립선암으로 현재 또는 과거에 진단을 받은 적인 있는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 대상체는 현재 전립선암을 가지고 상기 전립선암 치료를 받은 적이 전혀 없는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 대상체는 과거에 전립선암으로 진단을 받고 과거에 전립선암 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 전립선암은 야생형 AR 양성 전립선암 및 AR 돌연변이 양성 전립선암인, 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암(castration resistant prostate cancer, CRPC)인, 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암(metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC)인, 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 전립선암은 비-전이성 거세 저항성 전립선암(non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC)인, 방법.
  29. 40 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 동일 용량의 엔잘루타마이드로 생성된 엔잘루타마이드 및 이의 제2 대사 산물(M2)의 조합보다 적어도 50%를 초과하는, 대상체에서 HC-1119 및 이의 제2 대사 산물(HC-1119-M2)의 조합의 혈장 농도 생성 방법.
  30. 40 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 약 10 μg/mL 이상인 대상체에서 HC-1119 및 이의 제2 대사 산물(HC-1119-M2)의 조합의 혈장 농도 생성 방법.
  31. 80 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 약 20 μg/mL 이상인 대상체에서 HC-1119 및 이의 제2 대사 산물(HC-1119-M2)의 조합의 혈장 농도 생성 방법.
  32. 160 mg 이상의 HC-1119를 투여함으로써, 정상 상태에서 약 30 μg/mL 이상인 대상체에서 HC-1119 및 이의 제2 대사 산물(HC-1119-M2)의 조합의 혈장 농도 생성 방법.
  33. 비스테로이드성 항안드로겐(nonsteroidal antiandrogen, NSAA) 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NSAA 화합물의 혈장 농도 또는 AUC에서 환자간 변동성(inter-patient variability) 감소 방법.
  34. 제33항에 있어서, 환자간 변동성이 Cmax, C24h, 및/또는 Ctrough에서 감소되는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 NSAA 화합물은 엔잘루타마이드 및 NSAA 화합물 HC-1119의 중수소화 유사체인, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 대상체는 현재 또는 과거에 전립선암으로 진단을 받은 적이 있는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 대상체는 전립선암 치료를 받은 적이 전혀 없거나, 또는 과거에 전립선암 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 전립선암은 CRPC인, 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 전립선암은 mCRPC인, 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 전립선암은 nmCRPC인, 방법.
  41. 제35항에 있어서, 10 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  42. 제35항에 있어서, 40 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  43. 제35항에 있어서, 80 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  44. 제35항에 있어서, 160 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  45. 제35항에 있어서, 200 mg 이상의 HC-1119가 투여되는, 방법.
  46. 제35항에 있어서, 상기 HC-1119는 5주 이상의 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  47. 제35항에 있어서, 상기 NSAA 화합물의 효능은, 감소된 환자간 변동성으로 인해 증가되는, 방법.
  48. 제35항에 있어서, 상기 NSAA 화합물의 혈장 농도는, 감소된 환자간 변동성으로 인해 증가되는, 방법.
  49. 제35항에 있어서, 상기 NSAA 화합물에 대한 T1/2는, 감소된 환자간 변동성으로 인해 증가되는, 방법.
  50. 제35항에 있어서, NSAA 화합물의 부작용 발생 또는 심각성은 감소된 환자간 변동성으로 인해 감소되는, 방법.
  51. NSAA 화합물의 중수소화 유사체의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NSAA 화합물의 부작용 감소 방법.
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