KR20220047589A

KR20220047589A - 암 치료 방법

Info

Publication number: KR20220047589A
Application number: KR1020227007678A
Authority: KR
Inventors: 크리스 루; 루이펑 장; 용 유; 민훠 장
Original assignee: 래크나 리미티드
Priority date: 2019-08-08
Filing date: 2020-08-07
Publication date: 2022-04-18
Also published as: JP2022543679A; WO2021026454A1; AU2020327022A8; TW202120086A; AU2020327022A1; EP4009969A1; BR112022001508A2; US20210038578A1; MX2022001450A; CN114080225A; IL289811A; CA3148115A1

Abstract

본 출원은, 환자에게 아푸레세르팁과 CFG920의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 하나 이상의 표준 치료에 내성이 있는 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암 치료 방법

우선권 주장

본 출원은 2019년 8월 8일에 출원된 국제출원 PCT/CN2019/099754호에 대한 우선권과 그 이익을 주장한다. 상기 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 암 치료 방법 및 이러한 치료에 유용한 조합에 관한 것이다.

암을 비롯한 과증식성 장애의 효과적인 치료는 종양학 분야의 일관된 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화 및 세포자멸적 세포 사멸을 조절하는 정상적인 과정의 조절이상으로 인해 발생하며, 무제한 증식, 국소적 확장 및 전신적 전이의 가능성이 있는 악성 세포의 증식을 특징으로 한다. 정상적인 과정의 조절이상에는 신호전달 경로의 이상, 및/또는 유전자 전사 조절의 이상, 및/또는 정상 세포에서 발견되는 것과는 다른 인자들 (예컨대, 성장 인자)에 대한 반응이 포함된다.

전립선암은 안드로겐 신호전달 경로에 의존하는 것이 특징이다. 안드로겐 수용체에서 특정한 곳의 유전적 변화는 안드로겐 신호전달 경로를 활성화하여 전립선암 세포 증식을 촉진할 수 있다. 과거, 전이성 전립선암의 일차적 치료 방식은, 안드로겐 수용체에 결합할 여력이 있는 리간드 (안드로겐)의 양을 감소시키거나 안드로겐 수용체가 리간드와 결합하는 것을 차단함으로써, 안드로겐-안드로겐 수용체 신호전달을 표적으로 삼는데 초점을 맞추었는데, 이들이 병원에서 사용되는 2가지 종류의 주요 전립선암 치료제이다.

첫 번째 종류의 항전립선암 치료제는 항안드로겐으로도 알려진 안드로겐 길항제이다. 항안드로겐은 수용체를 차단하거나, 해당 세포 표면 상의 결합 부위를 놓고 경쟁하거나, 또는 안드로겐 생산에 영향을 줌으로써 안드로겐 경로를 변경시킨다. 가장 흔한 항안드로겐은 안드로겐 수용체 길항제로서, 표적 세포 수준으로 작용하여 안드로겐 수용체에 경쟁적으로 결합한다. 전립선 세포 수용체 상의 결합 부위에 대해 순환 안드로겐들과 경쟁함으로써, 항안드로겐은 아폽토시스를 촉진하여전립선암 증식을 억제한다.

두 번째 종류의 전립선암 치료제는 안드로겐 합성 효소 억제제이다. 17α-하이드록실라제/C17,20 리아제 (CYP17A1)라고도 알려진 사이토크롬 P450 17A1은 프로게스틴, 무기질 코르티코이드, 글루코코르티코이드, 안드로겐 및 에스트로겐을 생성하는 경로에서 중요한 효소이다. CYP17A1의 억제는 안드로겐 수용체 (AR) 신호전달 경로를 표적으로 삼는데 있어서 효과적인 치료적 도구를 제공하지만, 이 경로가 수용체후 리간드 결합 수준으로 활성화되거나 비호르몬 매개형 기전을 통해 활성화되는 경우라면, CYP17A1 억제제로는 충분하지 않을 수도 있다. 임의의 특정 이론으로 한정하고자 하려는 것은 아니지만, 이는 추가적인 요인들이 전립선암 세포 증식에 관여할 수 있고, CYP17A1 억제제 사용후 약물 내성의 발생과 관련될 수 있음을 의미한다. (Rini, B. I., and Small, E. J., Hormone-refractory prostate cancer. Cuf. Treat. Options Oncol. 2002; 3:437; Singh, P., Yam, M., Russell, P. J., and Khatri, A., Molecular and traditional chemotherapy: a united front against prostate cancer. Cancer Lett. 2010;293:1).

또한, 대다수의 전립선암은 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 신호전달 경로의 항시적 또는 비정상적 활성화를 특징으로 한다. 상기 PI3K 경로는 인간의 암에서 가장 흔하게 활성화되는 경로 중 하나이며, 발암과정의 그 중요성은 잘 확립되어 있다 (Samuels Y and Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006;18:77-82). 신호전달의 개시는 포스파티딜이노시톨-4, 5-비스포스페이트 (PIP2)의 인산화로 시작하여 포스파티딜이노시톨-3,4,5-P3 (PIP3)를 생성한다. PIP3는 중요한 2차 메신저로서, 플렉스트린 상동성 도메인을 함유하는 단백질을 이들이 활성화되는 세포막으로 동원한다. 이러한 단백질들 중 가장 많이 연구된 것은 세포 생존, 성장 및 증식을 촉진하는 단백질 키나제 B (AKT)이다. 대부분의 경우, 전립선암에서 PI3K 신호전달의 활성화 기전은 종양 억제제 단백질 포스파타제 및 텐신 (PTEN)의 기능상 부전인 것으로 나타났다.

안드로겐 차단 요법 (Androgen deprivation therapy)은 진행된 전립선암 치료의 치료 기준이다. 초기의 호의적인 반응에도 불구하고, 거의 모든 환자들은 변함없이 보다 공격적이며 거세 저항성 (castrate-resistant)의 표현형으로 진행한다. 거세 저항성 전립선암의 발생은 안드로겐 수용체의 지속적인 신호전달과 인과관계가 있다는 증거가 있다. 안드로겐의 거세 수준 (<50 ng/mL)에도 불구하고 진행된 전립선암을 거세 저항성 전립선암 (CRPC)이라고 한다. 아비라테론과 엔잘루타미드는 화학요법 후 전이성의 거세 저항성 전립선암 (mCRPC) 치료에 승인된 약물이다. 아비라테론은 부신과 종양내 안드로겐 합성 모두에 있어서 핵심 효소인 CYP17의 비가역적 억제제인 반면, 엔잘루타미드는 안드로겐 수용체 길항제이다. 아비라테론과 엔잘루타미드는 모두 환자의 안드로겐 신호 수준을 감소시켜 전립선암 증식을 차단한다. 그러나, 아비라테론과 엔잘루타미드에 반응하는 대부분의 환자들은 결국에는 내성을 갖게 된다. 이러한 암에 대해 현재 이용가능한 치료법은, 과거 치료에 실패했던 mCRPC 환자들에서 약 2.8 내지 4.0개월의 중앙값 PFS로 아비라테론, 엔잘루타미드 및 화학요법을 돌아가면서 운용하는 것으로 한정되어 있다 (de Bono, et al., Eur Urol. 2018;74(1):37-45.; Caffo, et al., Eur Urol. 2015;68(1):147-53). 그러나, 최근 문헌에서 탁산 (도세탁셀 및 카바지탁셀)과 AR 표적화제인 아비라테론 및 엔잘루타미드 간의 교차 내성이 보고되었던 바, 이러한 이유로 현재 치료 전략으로는 치료 내성이 있는 mCRPC 환자들의 임상적 관리는 훨씬 더 어려워진다 (van Soest, et al., Eur J Cancer. 2013;49(18):3821-30; Shiota, et al., Cancer Sci. 2018;109(10):3224-34. doi: 10.1111/cas.13751). 따라서, 치료 내성이 있는 mCRPC 환자들을 위한 새로운 치료법에 대한 의료적 수요가 매우 증가되어 있는 실정이다.

본 출원은, 특히 하나 이상의 전립선암 치료제에 대해 내성을 갖는 환자에서 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법을 제공한다:

(i) N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카복사미드 (아푸레세르팁), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;

(ii) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (CFG920), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및

(iii) 선택적으로 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손.

본 발명의 하나 이상의 실시형태들의 자세한 내용에 대해서는 하기 상세한 설명에 기술한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점들은 상세한 설명과 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1a-1d는 MiniPDX 마우스 모델의 MDX191210 치료에서 CFG920과 아푸레세르팁의 항종양 효능을 보여주는 그래프이다. 수치는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 도 1a는 Cell Titer-Glo (CTG) 분석에서 측정된 각 연구 그룹에 대한 상대 발광 단위 (RLU) 값을 나타낸 것이다. 도 1b는 각 연구 그룹의 상대적인 종양 증식값 (%)을 나타낸 것이다. 도 1c는 각 연구 그룹의 체중 (g) 변화를 나타낸 것이다. 도 1d는 각 연구 그룹에서 체중의 상대적 변화 (RCBW, 0일째부터 백분율 변화로 기록함)를 나타낸 것이다.
도 2a-2c는 인간 환자에서 CFG920 및 아푸레세르팁의 항종양 효능을 나타내는 그래프이다. 도 2a는 연구 치료를 받기 전과 후에 환자의 PSA 수준 변화를 나타낸 것이다 (마감일: 2020년 7월 23일). 도 2b는 연구 치료 하에 환자의 테스토스테론 수준 변화를 나타낸 것이다. 도 2c는 연구 치료 하에 환자의 알도스테론 수준 변화를 나타낸 것이다.

CFG920은 시토크롬 17A1 (CYP17A1) (테스토스테론 합성 효소) 및 CYP11B2 (알도스테론 합성효소)에 대한 신규한 비스테로이드성의 가역적인 이중 억제제이다. 전이성의 거세 저항성 전립선암 (mCRPC) 환자들에서 인간을 대상으로 한 첫 I/II상 연구를 수행하였다 (Novartis Pharmaceuticals). (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01647789 참조). 이 연구는 안전성, II상 권장 용량 (RP2D), 약동학 데이터 (PK) 및 약력학 데이터 (PD)를 평가하여, 본 연구에서 확인되지 않았던 기저치로부터 ≥50%의 전립선 특이적 항원 (PSA) 감소가 과거 화학요법을 받았던 환자들과 화학요법을 받지 않았던 환자들의 경우에 각각 28% (57명 중 16명; 95% 신뢰 구간 [CI]: 17 내지 42) 및 26% (124명 중 32명; 95% CI: 18 내지 34)였음을 입증함으로써, mCRPC 환자들에 있어서 기술 검증을 달성하였다. mCRPC 환자들의 경우, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트의 승인으로 가장 흔하게 사용하는 의약품들이 변화되었다 (Beer, et al., J Clin Oncol. 2014;32(Suppl_4), abs LBA1.; Scher, et al., N Engl J Med. 2012;367(13):1187-97.; Shore, et al., Lancet Oncol. 2016;17(2):153-63.; de Bono, et al., N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.; Ryan, et al., N Engl J Med. 2013;368(2):138-48.). 그러나, 도세탁셀과 엔잘루타미드에 대한 진행 후 아비라테론에 대한 보다 완만한 반응이 제한된 수의 mCRPC 환자들 (후속 아비라테론에서 PSA가 ≥50% 감소한 환자들 단 8%만을 포함)에서 관찰되었다. 아비라테론 치료 후 진행까지의 중앙값 시간 (PSA, 객관적 또는 대증적)은 15.4주에 불과했다 (95% CI 10.7 내지 20.2) (Loriot, et al., Ann Oncol. 2013;24(7):1807-12.; Noonan, et al., Ann Oncol. 2013;24(7):1802-7.).

임의의 특정 이론으로 한정하고자 하려는 것은 아니지만, 엔잘루타미드 및 아비라테론과 프레드니손 치료 후 mCRPC 환자들에서 낮은 PSA 반응율과 단시간의 무진행 생존 (PFS)에 대한 잠재적인 이유들 중 하나는, 안드로겐 신호 경로 이외의 다른 요인들도 전립선암 세포의 증식과 분화에 원인이 된다는 것이다. 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K)/AKT 경로는 전립선 발암 및 거세 저항성과 관련이 있는 것으로 알려져 있지만, PI3K/AKT 경로의 정확한 기능은 아직 완전히 밝혀지지 않았다 (Chen, et al., Front Biosci (Landmark Ed). 2016;21:1084-91.). 활성화된 AKT는 세포질과 핵으로 전위되어, 전립선암 세포의 이동과 침입 (Vo, et al., Endocrinology. 2013;154(5):1768-79.) 이외에, 전립선암 세포의 생존 (Wegie, et al., Int J Cancer. 2008;122(7):1521 9.; Lee, et al., Mol Cancer. 2004;3:31. doi: 10.1186/1476-4598-3-31.), 증식 (Gao, et al., Biochem Biophys Res Commun. 2003;310(4):1124 32.) 및 아폽토시스 (Kim, et al. Phytother Res. 2014;28(3):423-31.)와 관련된 다운스트림 표적을 활성화한다. 10번 염색체 상의 종양 억제인자 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN) 결실은 PI3K와 AKT 경로에 대한 주요 억제제로 인식되어 있으며 (Sansal, et al. J Clin Oncol. 2004;22(14):2954-63.; Carnero, et al. ., Curr Cancer Drug Targets. 2008;8(3):187-98.), 인간 종양에서 소실되는 경우가 많다. 전립선암은 PTEN 이상에 의해 가장 흔하게 영향을 받는 암들 중 하나이다 (Sulis, et al., Trends Cell Biol. 2003;13(9):478 83.). PI3K/AKT 경로 활성화 및 PTEN 상태에 대한 바이오마커는 전립선암에서 인슐린 성장 인자 결합 단백질 2인 것으로 나타났다 (Mehrian-Shai, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(13):5563- 8.). 보르테조밉은 시험관내 전립선암 치료에 사용하기 위해 연구된 바 있는데, 포스포-AKT를 탈인산화시켜 PI3K/AKT/mTOR 신호를 억제함으로써 전립선암 세포에서 성장 중지와 아폽토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Befani, et al., J Mol Med (Berl). 2012;90(1):45-54.). 또한, 결실 또는 돌연변이에 의한 PTEN의 비활성화는 근치적 전립선절제술에서 약 16-20%의 원발성 전립선 종양 샘플 및 >50%의 거세 저항성 종양에서 확인된다 (Hamid, et al. Eur Urol. 2019 Jul;76(1):89-97; Jamaspishvili, et al. Nat Rev Urol. 2018;15(4):222-234.). PTEN 손실은 과거 도세탁셀 치료에 실패했던 mCRPC 환자들의 >60%에서 나타나는데, 이는 PTEN 손실로 인한 AKT 경로 활성화가 이전의 표준 치료 실패 후 mCRPC의 진행에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다 (de Bono, et al. Annals of Oncology. 2016; 27 (Suppl_6):243-265.).

임상 연구에 따르면, CRPC 환자들 중 약 70% 이상이 초기에 아비라테론 또는 엔잘루타미드를 사용한 1차 치료에 반응하는 것으로 보고된 바 있다 (de Bono, et al., N Engl J Med. 2011;364:1995-2005). 그러나, 후속적인 PSA 증가 또는 종양 진행은 약 15개월쯤 거의 모든 반응군에서 나타났다 (de Bono, et al., Eur Urol. 2018;74(1):37-45). PTEN 손실이 있는 환자들의 CRPC의 진행 비율이 증가하면, 아비라테론 및/또는 엔잘루타미드 내성의 주요 기전으로 중요한 역할을 할 수 있는 PI3K/AKT 경로가 활성화된다.

본 출원은 하나 이상의 전립선암 치료제에 내성이 있는 환자의 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서,

(iii) 선택적으로 코르티코스테로이드

를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

아푸레세르팁의 화학 구조는 다음과 같다:

아푸레세르팁.

CFG920의 화학 구조는 다음과 같다:

CFG920.

일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 과거 전립선암 치료에 내성이 있다. 전립선암 치료는 하나 이상의 항안드로겐제, 화학요법제, 또는 이들의 조합을 사용한 치료를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 항안드로겐제, 화학요법제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 하나 이상의 표준 전립선암 치료에 내성이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 항안드로겐제, 화학요법제, 또는 이들의 조합을 포함하는 치료에 내성이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 2종의 항안드로겐제에 내성이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 하나의 항안드로겐제 및 적어도 하나의 화학요법제에 내성이 있다. 일부 실시형태에서, 항안드로겐제는 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다롤루타미드 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 도세탁셀 및 카바지탁셀 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 거세 저항성 전립선암을 앓고 있으며, 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN) 손실이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 과거 치료 결과에 기초하여 내성이 있는 것으로 결정된다. 예를 들어, 환자는 하나 이상의 치료제 요법에 대한 내성과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 확인을 통해 내성이 있는 것으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 환자는 게놈 분석을 통해 내성이 있는 것으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 환자는 생검 조직 샘플의 시험관내 시험을 통해 내성이 있는 것으로 결정된다.

일부 실시형태에서, 환자의 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 선택적으로 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시형태에서, 거세 저항성 전립선암은 전이성의 거세 저항성 전립선암 (mCRPC)이다.

아비라테론 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 17α-하이드록실라제/C_17,20-리아제 억제제이다. 아비라테론 아세테이트 (CAS 등록 NO. 154229-18-2)는 하기 화학식을 갖는 화학명 (3S, 10R, 13S)-10,13-디메틸-17-피리딘-3-일-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일]아세테이트)으로 알려진 화합물이다. 아비라테론 아세테이트는 얀센 바이오테크 인코포레이티드 (Janssen Biotech, Inc.)로부터 ZYTIGA®로서 시판되며, PCT 국제출원 WO 93/20097호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 아비라테론 아세테이트는 생체 내에서 CYP17 (17α-하이드록실라제/C_17,20-리아제)을 억제하는 안드로겐 생합성 억제제인 아비라테론으로 전환된다.

아비라테론 아세테이트

엔잘루타미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 안드로겐 수용체 억제제이다. 엔잘루타미드는 화이자 인코포레이티드 (Pfizer Inc.) / 아스텔라스 파마 유에스 인코포레이티드 (Astellas Pharma US, Inc.)에서 XANDI®로서 시판된다. IUPAC 명칭 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드. CAS No. 915087-33-1. 엔잘루타미드는 미국 특허 공보 US2007/0004753A1호에 처음 설명되었으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

엔잘루타미드

아팔루타미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 안드로겐 수용체 억제제이다. 아팔루타미드는 얀센 바이오테크 인코포레이티드에서 ERLEADA®로서 시판된다. IUPAC 명칭 4-[7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-8-옥소-6-설파닐리덴-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드. CAS No. 956104-40-8. 아팔루타미드는 미국 특허 공보 US2007/126765호에 처음 설명되었으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

아팔루타미드

다롤루타미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 안드로겐 수용체 길항제이다. 다롤루타미드는 ODM-201 및 BAY-1841788이라는 개발명으로 거세 저항성 전립선암의 치료를 위해 오리온 코포레이션 (Orion Oyj) 및 바이엘 헬스케어 (Bayer HealthCare)에서 개발 중이다. IUPAC 명칭 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드. CAS No. 1297538-32-9. 다롤루타미드는 PCT 특허 공보 WO 2011/051540호에 처음 설명되었으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

다롤루타미드

도세탁셀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유방암, 폐암, 전립선암, 위암, 두경부암 및 난소암을 비롯한 다양한 암의 치료에 통상적으로 사용되는 탁산계 화학요법제이다. 도세탁셀은 사노피-아벤티스 (Sanofi-Aventis)로부터 TAXOTRE®로서 시판되며, 프랑스 특허 출원 FR2601675A1호에서 처음 개시되었다. IUPAC 명칭 [(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-아세틸옥시-1,9,12-트리하이드록시-15-[(2R,3S)-2-하이드록시-3- [(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-3-페닐프로판일]옥시-10,14,17,17-테트라메틸-11-옥소-6-옥사테트라사이클로[11.3.1.0^3,10.0^4,7]헵타덱-13-엔-2-일]벤조에이트. CAS No. 114977-28-5.

도세탁셀

카바지탁셀 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 탁산계 화학요법제이다. 카바지탁셀은 사노피-아벤티스로부터 JEVTANA®로서 시판되며, PCT 출원 공보 WO 96/30355호에 처음 개시되었다. IUPAC 명칭 (2α,5β,7β,10β,13α)-4-아세톡시-13-({(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-하이드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-1-하이드록시-7,10-디메톡시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2-일 벤조에이트. CAS No. 183133-96-2.

카바지탁셀

아푸레세르팁의 제조 방법은 미국 특허 8,410,158호 및 8,609,711호에 설명되어 있다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁은 염산염의 형태이다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁은, 예를 들어 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복사미드 대 염산의 1:1 화학량론적 비를 갖는 염산염 형태이다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁은 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복사미드 염산염의 형태이다. 일부 실시형태에서, 결정질 염산염은, Cu Kα 방사선을 사용하여 분말 X선 회절도에서 측정한 바와 같이, 7.2°, 14.4°, 17.9°, 18.5°, 20.8°, 21.5°, 22.4°, 22.9°, 23.7°, 24.5°, 24.7°, 25.1°, 25.7°, 27.3°, 28.2°, 28.8°, 30.4°, 32.4°, 32.7°, 35.2°, 36.1°, 40.0°, 41.3° 및 41.7°로부터 선택된 2θ (±0.3°) 측면에서 볼때 하나 이상의 특징적인 회절 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결정질 염산염은 약 220℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 결정질 아푸레세르팁 및 이의 염의 제조 방법은 미국 특허 8,609,711호에 설명되어 있다.

CFG920의 제조 방법은 미국 특허 번호 RE45,173호에 설명되어 있다. 일부 실시형태에서, CFG920은 유리 염기의 형태이다. 일부 실시형태에서, CFG920은 결정질 형태이다. 일부 실시형태에서, CFG920은 무수 결정질 형태의 유리 염기이다. 일부 실시형태에서, 무수 결정질 유리 염기는, Cu Kα 방사선을 사용하여 분말 X선 회절도에서 측정한 바와 같이, 12.7°, 13.5°, 15.7°, 17.2°, 18.7°, 19.1°, 20.0°, 20.6°, 22.2°, 24.1°, 25.6°, 26.1°, 26.5°, 27.1° 및 27.8°로부터 선택된 2θ (±0.3°) 측면에서 볼때 하나 이상의 특징적인 회절 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 무수 결정질 유리 염기는 약 175℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 갖는다.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로, 하기의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다:

(i) 약 1 mg 내지 약 1,000 mg; 또는

(ii) 약 1 mg 내지 약 500 mg; 또는

(iii) 약 10 mg 내지 약 500 mg; 또는

(iv) 약 20 mg 내지 약 400 mg; 또는

(v) 약 30 mg 내지 약 300 mg; 또는

(vi) 약 40 mg 내지 약 250 mg; 또는

(vii) 약 50 mg 내지 약 200 mg; 또는

(viii) 약 75 mg 내지 약 150 mg; 또는

(ix) 약 75 mg 내지 약 100 mg.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기글 기준으로 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg 또는 약 150 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자에게 1일 1회 (QD) 투여된다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기 기준으로, 약 75 mg 내지 약 150 mg의 용량으로 1일 1회 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg 또는 약 150 mg의 용량으로 1일 1회, 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기 기준으로, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg의 용량으로 1일 1회 환자에게 투여된다.

일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로, 하기의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다:

(i) 약 1 mg 내지 약 1,000 mg; 또는

(ii) 약 1 mg 내지 약 750 mg; 또는

(iii) 약 10 mg 내지 약 750 mg; 또는

(iv) 약 20 mg 내지 약 500 mg; 또는

(v) 약 30 mg 내지 약 400 mg; 또는

(vi) 약 40 mg 내지 약 300 mg; 또는

(vii) 약 50 mg 내지 약 300 mg; 또는

(viii) 약 75 mg 내지 약 300 mg; 또는

(ix) 약 100 mg 내지 약 250 mg; 또는

(x) 약 125 mg 내지 약 200 mg; 또는

(xi) 약 150 mg 내지 약 200 mg; 또는

(xii) 약 75 mg 내지 약 200 mg.

일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 150 mg 또는 약 200 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다.

일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 (BID) 환자에게 투여된다: 예를 들어, 150 mg의 CFG920의 총 1일 용량은 용량당 75 mg으로 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로, 하기의 용량으로 환자에게 투여된다:

(i) 용량당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 2 mg 내지 약 2,000 mg); 또는

(ii) 용량당 약 1 mg 내지 약 500 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 2 mg 내지 약 1,000 mg); 또는

(iii) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 10 mg 내지 약 500 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 20 mg 내지 약 1,000 mg); 또는

(iv) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 20 mg 내지 약 400 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 40 mg 내지 약 800 mg); 또는

(v) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 30 mg 내지 약 300 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 60 mg 내지 약 600 mg); 또는

(vi) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 40 mg 내지 약 250 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 80 mg 내지 약 500 mg); 또는

(vii) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 50 mg 내지 약 200 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 100 mg 내지 약 400 mg); 또는

(ix) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 75 mg 내지 약 125 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 150 mg 내지 약 250 mg); 또는

(x) 유리 염기를 기준으로, 용량당 약 75 mg 내지 약 100 mg, 1일 2회 (총 1일 용량 약 150 mg 내지 약 200 mg).

일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유리 염기를 기준으로 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg 또는 약 150 mg의 용량으로 1일 2회 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 75 mg 또는 약 125 mg의 용량으로 환자에게 1일 2회 (총 1일 용량 약 150 mg 내지 약 250 mg) 투여된다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 75 mg 또는 약 100 mg의 용량으로 환자에게 1일 2회 (총 1일 용량 약 150 mg 내지 약 200 mg) 투여된다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 약 10 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은은 1일 2회 (BID) 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 용량당 약 5 mg의 용량으로 1일 2회 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회 (약 100 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회 (약 100 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회 (약 100 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회 (약 150 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회 (약 150 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회 (약 150 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회 (약 200 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회 (약 200 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회 (약 200 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 150 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 2회 (약 250 mg의 총 1일 용량); 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 150 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회 (약 100 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회 (약 100 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회 (약 100 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회 (약 150 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회 (약 150 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회 (약 150 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회 (약 200 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회 (약 200 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회 (약 200 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 150 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 환자는 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 2회 (약 250 mg의 총 1일 용량); 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회 (약 10 mg의 총 1일 용량) 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 150 mg으로 1일 1회 투여받는다.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드 및 CFG920, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 복합 제제화되며, 이로써 코르티코스테로이드 및 CFG920은 단일 약제학적 조성물의 일부로서 함께 제제화된다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여되고, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 투여되며, 이 경우 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량들 중 한 용량과 동시에 투여된다.

일부 실시형태에서, 환자는 수개월 까지의 기간 동안 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다. 일부 실시형태에서, 환자는 전립선암이 진행될 때까지 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다. 일부 실시형태에서, 환자는 부작용이 더 이상 허용되지 않을 때까지 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자가 사망할 때까지 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다. 일부 실시형태에서, 환자는 환자가 치료 지속에 대한 동의를 철회할 때까지 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다. 일부 실시형태에서, 환자는 전립선암이 차도가 있는 상태인 것으로 결정될 때까지 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다. "차도"는 암의 징후 및 증상의 감소 또는 소멸로 정의된다. 일부 실시형태에서, 환자는 약 28일의 하나 이상의 치료 주기 동안 본원에 개시된 치료 요법을 실시한다.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 경구 투여한다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 경구 투여한다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은을 환자에게 경구 투여한다.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량; 또는 상기 양자 모두의 용량은 환자가 하나 이상의 치료로 발생한 이상 사례 (TEAE)와 관련된 하나 이상의 증상을 나타내는 것으로 확인된 경우라면 감소될 수 있다. 상기 하나 이상의 치료로 발생한 이상 사례에는 저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 고혈당증, 저마그네슘혈증, 무력증, 피로, 혼수, 불면증, 빈혈, 기억 장애, 기억상실증, 피부 감염, 상기도 감염, 폐렴, 혈액 알칼리성 포스파타아제 증가, 요통, 골통, 복통, 변비, 어지럼증, 메스꺼움, 구토, 설사, 소화불량, 식욕저하, 연하곤란, 호흡곤란, 섭식장애, 발열, 체중 감소, 위식도 역류질환, 위장 장해, 혈소판감소증, 연조직 괴사, 혈소판수 감소, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 연하통, 가려움증, 근육통, 구내염, 말초 신경병증, 발진, 탈모증, 패혈증, 간기능검사 이상, 심장 독성, ALT 증가, 관절통, AST 증가, 심방세동, 대상포진, 리파아제 증가, 편평상피세포 암종, 배뇨장애 및 요로 감염 중 하나 이상이 포함될 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 안드로겐 차단 요법을 추가로 실시한다. 일부 실시형태에서, 상기 안드로겐 차단 요법은 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제 또는 길항제이다. 일부 실시형태에서, 환자는 본 발명의 치료 방법을 진행하는 동안 안드로겐 차단 요법을 유지하고 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 고환절제 외과수술을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 약 50 ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 수준 또는 약 1.7 nmol/L 미만의 혈청 테스토스테론 수준인 거세 수준의 혈청 테스토스테론 수준을 유지하기에 충분한 안드로겐 차단 요법을 실시한다.

본 발명의 화합물이 약제로서 사용되는 경우, 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신적 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안과, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막에 대한 것을 포함), 폐 (예컨대, 분무기에 의한 것을 비롯한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의한; 기관내 또는 비강내 포함), 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단회 일시 투여량의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물과 제형은 경피용 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 분무제, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 부형제 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 향낭, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.

제형 제조시, 활성 화합물을 다른 성분들과 혼합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 해당 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예컨대 약 40메쉬를 제공하도록 분쇄로 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 절차, 예컨대 습식 분쇄를 사용하여 분쇄되어 정제 형성과 기타 제형 종류에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세 분할된 (나노미립자) 제제는 당업계에 공지된 방법 (예컨대 국제특허 WO 2002/000196호 참조)에 의해 제조될 수 있다.

적절한 부형제의 일부 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제제는 탈크, 스테아린산마그네슘 및 광물유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조 에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 당업계에 공지된 절차를 이용하여 본 발명의 조성물을 제형화할 수도 있다.

조성물은 단위 제형으로 제형화 될 수 있다. "단위 제형"이라는 용어는 인간 환자 및 기타 포유동물의 단일 용량으로 적절한 물리적으로 구분된 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위는 적절한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 사전에 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분들을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 예비 제형의 고체 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 예비 제형의 조성물이 균질하다고 언급하는 경우에는, 활성 성분이 일반적으로 해당 조성물에 전반적으로 고르게 분산되어서, 해당 조성물을 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 유효한 단위 제형으로 쉽게 세분할 수 있다. 다음으로, 상기 예비 고체 제형을 상술한 유형의 단위 제형으로 세분한다.

본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 아니면 배합되어 지효성 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 환제는 내부 조제 및 외부 조제 성분을 포함할 수 있으며, 후자가 전자에 대하여 외피 형태로 존재한다. 상기 두 성분들은, 장에서의 붕해를 저지하여 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 기능을 하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질들이 이러한 장용층 또는 장용 코팅에 사용될 수 있는데, 이러한 물질들로는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질들의 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 일부로서 제제화한다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절하다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아린산마그네슘 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 하기 제형의 형태이다:

일부 실시형태에서, 아푸레세르팁은 하기의 조성을 갖는 정제로서 제형화된다:

일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 일부로서 제제화한다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절하다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 프레드니손을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 스테아린산마그네슘, 전분 글리콜산나트륨 및 콜로이드성 이산화규소 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 하기 제형의 형태이다:

일부 실시형태에서, CFG920은 하기의 조성을 갖는 정제로서 제형화된다:

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 혹은 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는, 수용액, 적절히 향미가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유로 향미가 첨가된 에멀전 뿐만 아니라 엘릭시르제 및 이와 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 비활성 기체를 사용하여 조성물을 분무할 수도 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 들이마실 수 있거나, 분무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 해당 제제를 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

국소 제형은 하나 이상의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 부형제와 물을 함유할 수 있다. 크림의 부형제 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분들, 예컨대 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 함께 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은, 이소프로필 알코올 및 물을, 예를 들어 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분들과 적절하게 조합해 사용하여 제형화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 제형은 본 발명의 화합물을 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 중량%로 함유한다. 국소 제형은, 예를 들어 임의로 선택 적응증의 치료를 위한 설명서가 붙여진 100 g의 튜브 내에 적절하게 포장될 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 무엇이 투여되는지, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에 있어서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 해당 질환의 증상 및 그의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효량은 치료되는 질병 상태 뿐만 아니라, 질병의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 상태 등과 같은 요인들에 따라 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 상술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물들은 통상적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수도 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장될 수 있거나 동결 건조시킬 수 있는데, 상기 동결 건조 제제는 투여 전에 멸균 수성 부형제와 배합한다. 배합 제제의 pH는 일번적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8 이다. 상술한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 유도할 것임은 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물의 치료학적 용량은, 예를 들어, 치료를 수행하는 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 여러가지 요인들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 화학요법제, 스테로이드, 항염증성 화합물 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수도 있다.

특정 실시형태에서, 활성 화합물은 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어 방출형 제제와 같이 해당 화합물의 신속한 방출을 보호할 부형제와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 여러가지 방법들은 특허를 받았거나 일반적으로 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, (1978)]을 참조한다.

본 명세서에 사용된 "대상체", "개체" 또는 "환자"라는 용어들은 서로 교환하여 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 비롯한 임의의 동물을 지칭하며, 가장 바람직하게는 인간이다.

본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, (1) 질병의 억제; 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애의 병리적 측면 또는 증상적 측면을 경험하거나 나타내는 개체에서 해당 질병, 병태 또는 장애의 억제 (즉, 병리적 측면 및/또는 증상적 측면의 추가적 진행 중지); 및 (2) 질병의 개선; 질병, 병태 또는 장애의 병리적 측면 또는 증상적 측면을 경험하거나 나타내는 개체에서 해당 질병, 병태 또는 장애의 개선 (즉, 병리적 측면 및/또는 증상적 측면의 역전), 예컨대 질병의 중증도 감소 중 하나 이상을 가리킨다. 일부 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병을 억제하거나 개선하는 것을 지칭한다.

또한, 질병을 예방하는 방법도 본원에 제공된다. 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애에 잘 걸리기 쉬울 수 있지만 아직은 해당 질병의 병리적 측면 또는 증상적 측면을 경험하거나 나타내지 않는 개체의 질병, 병태 또는 장애를 예방하는 것이다.

양, 투여량, 지속시간 등과 같은 측정가능한 값을 언급할 때 본원에 사용된 "약"은 ±10%의 변동을 포함함을 의미하고자 한 것이다. 특정 실시형태에서, "약"은 명시된 값으로부터 ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변동과 이러한 값들 사이의 임의의 변동을 포함할 수 있으며, 이러한 변동들은 본 발명의 방법을 수행하기에 적절하다.

모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 물과 용매 (예컨대, 수화물 및 용매화물의 형태)와 같은 다른 물질들과 함께 발견되거나 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된다"라는 말은, 해당 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량% 또는 적어도 약 99 중량%로 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하는 방법은 당해 분야에서 통상적이다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한"이라는 문구는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 적합한, 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.

본 발명은 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염도 포함한다 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 모체 화합물이 기존의 산 또는 염기 잔기를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복시산과 같은 산 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물들과 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 양자의 혼합물 중에서 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예컨대, 메탄올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418] 및 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다) 에서 찾아볼 수 있다.

본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제"라는 문구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 부형제는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 또는 다른 용도로도 바람직하지 않은 것은 아니며, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다. 한 실시형태에서, 각 성분은 본원에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능하다." 예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009]; [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009]을 참조한다.

명확성을 기하기 위해, 개별 실시형태들의 내용에 기술된 본 발명의 구체적인 특징들은 단일 실시형태로 조합하여 제공될 수도 있다 (해당 실시형태들을 다중 종속 형태로 작성된 것처럼 조합하고자 함)는 점을 이해해야 한다. 반대로, 간결성을 기하기 위해, 단일 실시형태의 내용에 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수도 있다.

본원에 사용된 "QD"는 환자에게 1일 1회 투여되는 용량을 의미한다. "BID"는 환자에게 1일 2회 투여되는 용량을 의미한다.

"이상 사례" (AE)는 상기 치료와 반드시 인과 관계가 있는 것은 아니지만 의약품을 투여받은 임상 연구 환자에서 발생하는 임의의 뜻하지 않은 의료적 발생사례로 정의된다.

하기의 약어들이 본원에 사용될 수 있다:

AE = 이상 사례; CTCAE = 이상 사례에 대한 표준 용어 기준; DCR = 질병 통제율; DOR = 반응 지속시간; ECG = 심전도; mCRPC = 전이성 거세 저항성 전립선암; ORR = 전체 반응율; OS = 전체 생존율; PCWG3 = 전립선암 연구 그룹 3; PSA = 전립선 특이적 항원; PTEN = 포스파타제 및 텐신 동족체; RECIST 1.1 = 고형암 반응 평가 기준 버전 1.1; rPFS = 방사선학적 무진행 생존율.

본 발명을 특정 실시예들을 통해 더욱 상세하게 설명할 것이다. 하기 실시예들은 예시의 목적으로 제공되는 것이지, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하려는 것은 아니다. 당업자라면 누구나 본질적으로 동일한 결과를 나타내도록 변경 또는 수정될 수 있는 중요치 않은 다양한 매개변수들을 쉽게 인식할 수 있을 것이다. 명확성을 기하기 위해, 개별 실시형태들의 내용에 기술된 본 발명의 구체적인 특징들은 단일 실시형태로 조합되어 제공될 수도 있다는 점을 이해해야 한다. 반대로, 간결성을 기하기 위해, 단일 실시형태의 내용에 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수도 있다.

본원에 기재된 것들 외에 본 발명의 다양한 변형들은 상술한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련자들에게는 명백할 것이다. 이러한 변형들도 첨부된 청구범위 내에 포함시키고자 한다. 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 비롯한 본 발명에 인용된 각 참고문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

실시예

실시예 A: 마우스 미니-PDX 모델 연구

전반적인 연구 설계

본 연구의 목적은 MDX191210 Mini-PDX 모델에서 CFG920과 아푸레세르팁의 생체 내 치료 효능을 평가하는 것이었다. 종양 샘플들은 아비라테론 내성 전립선 암종으로 진단받은 63세 남성 환자로부터 채취하였다.

동물

수컷 Balb/c 누드 마우스는 난징 대학교의 난징 생체의학 연구소 (중국 난징 소재, SCXK(Su)2018-0008)에서 구매하였다. 인증번호: 201806774. 종: 무스 무스쿨루스 (Mus Musculus); 균주: Balb/c 누드; 연령: 6-8주; 성별: 남성; 체중: 20-25 g; 동물수: 6마리. 동물들은 전체 연구 기간 동안 방사선 조사로 멸균시킨 건조 과립 식품에 자유롭게 접근하게 하였다. 동물들은 멸균 식수를 자유롭게 이용하도록 하였다.

마우스는 각 우리에 2마리를 일정한 온도와 습도의 특정 병원균이 없는 방에 보관하였다. 수용 조건: 온도: 20~26℃; 습도: 40~70%; 광주기: 12시간 빛과 12시간 어둠. 우리는 폴리카보네이트 (325 mm x 210 mm x 180 mm)로 제작하였다. 침구 재료는 옥수수 속대였으며, 일주일에 2회 바꿔주었다. 각 우리의 식별 라벨에는 동물들의 수, 성별, 계통, 수용일, 치료, 연구 번호, 그룹 번호 및 치료 개시일과 같은 정보가 포함되어 있다. 동물들은 귀 태그로 표시하였다.

Mini-PDX 장치

Mini-PDX 캡슐 장치는 변형된 미세캡슐화 및 중공사 배양 시스템 (OncoVee MiniPDX®, LIDE Biotech)이다. 캡슐들은 500 kDa 미만의 분자들이 통과할 수 있는 공극 크기를 갖는 중공사막으로 제조된다. 상기 섬유 시스템은 생체 내에서 모세관 망상구조를 통해 혈액을 전달하는 것과 유사한 방식으로 세포에 배지를 전달한. Mini-PDX 장치의 작동에 관한 추가의 정보는 문헌 [Zhang, et al., Cancer Communications, 38, 60, 2018]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.

방법

전립선 종양 조직을 생물안전작업대의 10 cm 페트리 접시에 보관하였다. 상기 종양 조직을 행크 (Hank)의 평형염 용액 (HBSS)으로 세척하고, 비종양 조직과 괴사성 종양 조직을 제거하였다. 상기 종양을 메스를 사용하여 1~3 mm³ 단편으로 자른 후, 잘게 저민 조직을 50 mL의 원뿔형 바이알에 옮겼다. 콜라게나제 용액 (10x)을 1x의 최종 농도로 바이알에 첨가하였다. 튜브를 뚜껑으로 닫은 후, 잠재적인 박테리아/효모 오염을 방지하기 위해 상기 뚜껑을 파라필름으로 밀봉하였다. 튜브를 1-2시간 동안 200 rpm 속도로 37℃ 진탕기 중에서 옆으로 눕혀 놓았다. 튜브를 500 x g으로 실온에서 5분간 원심분리하여 세포들을 펠릿화하였다. 상기 펠릿을 200 ㎕의 HBSS에 재현탁시키고, 항섬유아세포 마이크로비드 (Miltenyi, cat: 130-050-601), 항CD45 마이크로비드 (Miltenyi, cat: 130-045-801), LS 컬럼 (Miltenyi, cat: 130-042-401) 및 QuadroMACS 자석 (Miltenyi, cat: 130-091-051)을 사용하여 면역 세포와 기질 세포를 고갈시켰다. 잔류하고 있는 종양 세포들을 수집하여 HBSS로 세척한 후 Mini-PDX 캡슐 장치 (OncoVee MiniPDX®, LIDE Biotech)에 채웠다. Mini-PDX 효능 연구를 위해 마우스당 3개의 캡슐을 사용하여 작은 피부 절개부를 통해 Balb/c 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 캡슐을 피하 이식하였다. 이러한 연구의 치료 기간은 7일이었다. 본 연구 종료 시, 모든 마우스를 안락사시키고, 이식했던 캡슐들을 제거한 후, 제조사의 설명에 따라 CellTiter Glo 발광도 세포 생존력 분석 키트 (G7571, 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)를 사용하여 종양 세포 증식을 평가하였다. 분광광도계 (SpectraMax M3, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 Molecular Devices)를 사용하여 상대 휘도 단위 (RLU)로 발광도를 측정하였다. 상대적 생존율 (%)은 하기의 식을 사용하여 계산하였다.

종양 상대 증식값(%) = (7일째의 치료군의 평균 RLU - 0일째의 평균 RLU) / (7일째의 비히클 그룹의 평균 RLU - 0일째의 평균 RLU) × 100%

시험 약물 투여 및 각 연구 그룹의 동물수는 하기의 실험 설계에 개괄하였다 (표 1).

관찰

연구를 수행하는 동안, 동물들의 관리와 사용은 국제 실험동물 관리평가 인증협회 (AAALAC)의 규정에 따라 수행하였다. Mini-PDX 장치 접종 후, 동물들의 이환율과 사망률을 매일 확인하였다. 일상적인 모니터링 시, 동물들의 정상적인 거동에 대한 치료의 효과, 예컨대 운동성, 음식과 물 섭취량의 시각적 평가, 체중 증가/감소, 눈/털의 소광 및 임의의 기타 비정상적인 영향이 있는지를 확인하였다.

평가변수

종양의 상대적 증식율 (%)을 항종양 활성의 지표로 사용하였다. 종양의 상대적 증식율 (%) = Vt₇/Vc₇x 100% (Vt₇: 7일째 치료군의 세포 생존율; Vc₇: 7일째 비히클 대조군의 세포 생존율).

마우스의 체중을 매일 측정하였고, 각 마우스에 대한 상대적인 체중 변화는 하기 식에 따라 계산하였다: RCBW(%) = (BW_i -BW₀)/BW₀ × 100, BW_i는 주어진 날짜의 치료 후의 체중이고, BW₀은 치료 첫날의 체중이다.

결과

본 효능 연구의 목적은 MDX191210 Mini-PDX 모델에서 CFG920과 아푸레세르팁의 치료 효능을 평가하는 것이었다. 종료 시, 비히클 대조군, 아푸레세르팁 75 mg/kg 및 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg 치료군의 CTG 값은 각각 42459±4790, 24516±2133 및 14701±1790이었다 (도 1a). 아푸레세르팁 75 mg/kg 및 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg 그룹에서 종양의 상대 증식값 (%)은 53.37% 및 27.86%였다 (도 1b). 비히클 대조군과 비교할 때, 아푸레세르팁 75 mg/kg 및 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg 치료는, CTG 분석으로 모니터링하였을 때, MDX191210 종양 세포 생존력에서 통계적으로 유의한 감소를 유도하였다 (P<0.01). 상기 데이터는 아푸레세르팁 75 mg/kg 및 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg의 치료가 MDX191210 종양 세포들의 증식을 억제하였음을 시사하는 것이다. 본 연구 동안, 아푸레세르팁 75 mg/kg 및 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg 치료군은 유의한 체중 감소를 나타내지 않았다 (체중 감소 <10%) (도 1c). 5일째와 6일째에 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg 그룹에서 마우스 1마리의 체중 감소가 15%를 초과한 것은 개체 차이에 기인한 것일 수 있다. 상기 데이터는 아푸레세르팁 75 mg/kg 또는 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg이 해당 동물에게 내약성이 좋았음을 시사하는 것이다 (표 2).

요약하면, 아푸레세르팁 75 mg/kg 및 아푸레세르팁 75 mg/kg + CFG920 300 mg/kg 치료군은 MDX191210 MiniPDX 모델에서 상당한 항종양 활성을 보였고, 치료는 내약성이 좋았다.

실시예 B: 표준 치료후 전이성 거세 저항성 전립선암 환자에 있어서 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁의 용량 증량 및 효능 연구

전반적인 설계

본 연구의 I상 부분은, PTEN 상태에 관계없이 과거 2번의 임의의 항안드로겐 요법 [예컨대, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 차후 승인되는 다른 안드로겐 수용체 (AR) 길항제], 또는 상기 항안드로겐 요법 중 하나와 도세탁셀 및 카바지탁셀로부터 선택된 하나의 화학요법을 진행하였거나 이에 불내성이 있는 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC) 환자에서 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁 병용 요법의 II상 권장 용량 (RP2D)을 확인하는 용량 증량 연구이다. 본 연구의 II상 부분은, 과거 2번의 (상술한 바와 같은) 임의의 항안드로겐 요법, 또는 상기 항안드로겐 요법 중 하나와 도세탁셀 및 카바지탁셀로부터 선택된 하나의 화학요법을 진행하였거나 이에 불내성이 있는, PTEN 손실이 있는 mCRPC 환자에서, CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁 병용 요법의 예비 효능과 안전성을 아푸레세르팁 단일요법과 비교하여 평가한다.

제I상: 본 연구는 각 용량 증량 단계에서 3 + 3 설계를 이용한다. 최대 허용 용량 (MTD) 평가 또는 RP2D는 환자에서 관찰된 안전성, PK 및 PD 프로파일을 기초로 한다. 용량 증량 결정은 해당 특정 용량 수준에서 관찰된 안전성 프로파일, PK 및 PD를 기반으로 한다. 3명의 환자들이 병용 요법의 개시 용량으로 등록하였다. 아래의 용량 증량 지침 표에 기술한 대로 환자가 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우라면, 용량 증량을 중단하고 해당 코호트를 6명의 환자들로 확장한다. 개시 용량은 전립선암, 난소암 또는 위암과 같은 다양한 암 적응증에서 CFG920, 프레드니손 및 아푸레세르팁에 대한 과거 I/II상 단일요법 연구를 기반으로 선택하였다. 모든 환자들이 1일 1회 (QD)로 아푸레세르팁과 함께 지정된 용량의 CFG920 및 프레드니손의 단일 용량만을 투여받는 1주기 1일 (C1D1)을 제외하고는, 권장되는 복합 용량 증량은 하기와 같다.

[표 4A]

[표 4B]

하기의 3가지 조합 용량 감량 수준을 두었다: 코호트 -1 (CFG920 50 mg BID + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD); 코호트 -2A (CFG920 50 mg BID + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 125 mg QD) 및 코호트 -2B (CFG920 50 mg BID + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 75 mg QD).

치료 주기는 28일로 구성된다. DLT는 혈액학적 DLT와 비혈액학적 DLT로 나뉜다. DLT는 질병, 질병 진행, 병발성 질병 또는 병용 약물과 관련이 없고 제I상 기간의 첫 주기 (28일) 안에 발생하는 것으로 하기 포함된 기준 중 임의의 하나를 충족하는 CFG920 + 프레드니손 + 아푸레세르팁 치료와 적어도 관련가능성이 있는 것으로 평가된 이상 사례 (AE) 또는 비정상적인 실험실 수치로 정의된다.

[표 4C]

또한, ≥3등급의 빈혈, 혈소판감소증, 피로, 구역질 및 구토 뿐만 아니라 고칼륨혈증/저칼륨혈증, 고나트륨혈증/저나트륨혈증 및 고혈압/저혈압의 발생률은 특별 관심대상 AE (AESI)로 간주되며, 이들의 발생률은 별도로 분석될 것이다.

DLT 이외의 이유로 인해 연구를 중단하고 제I상 기간의 첫 치료 주기 (28일) 동안 CFG920 및 프레드니손 또는 아푸레세르팁의 계획된 용량 중 <21일을 투여받았거나 >25%를 놓친 환자들은 대체된다.

CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁 치료의 PK는 C1D1 및 C1D15째에 서로 다른 시점에서 얻은 CFG920 및 아푸레세르팁의 혈장 수준과 후속 주기의 1일째에 투약전 측정치를 기반으로 평가한다. CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁의 PD는 지정된 시점에 특정 부신 호르몬, 테스토스테론 및 혈액 인산화 글리코겐 신타제 키나제 3 베타 (pGSK3β) 수준을 주기적으로 측정하여 평가한다.

MTD는 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁의 병용 요법의 첫 주기에서 환자들의 ≤33%가 DLT를 경험하는 최고 조합 약물 용량으로 정의된다. 6명의 환자들이 치료를 받아서 ≤33%의 환자들이 DLT를 경험한 최고 조합 용량은, SRC 검토후 RP2D로서 제II상 코호트로 이동시킨다.

mCRPC 환자들에서 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁 병용 요법의 예비 효능은 목적과 평가변수 섹션에 설명한 바와 같이 제I상에서 평가한다.

제II상: 일단 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁의 RP2D가 확립되면, 과거 2번의 임의의 항안드로겐 표준 요법 (예컨대, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 차후 승인되는 다른 AR 길항제), 또는 상기 항안드로겐 요법 중 하나와 도세탁셀 및 카바지탁셀로부터 선택된 하나의 화학요법을 진행하였거나 이에 불내성이 있는, PTEN 손실이 있는 50명의 mCRPC 환자들로 이루어진 코호트를 제II상에 등록하여, RP2D 및 CFG920 및 아푸레세르팁 150 mg QD 단일요법에서 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁의 예비 효능과 안정성을 평가한다. 적격인 환자들은 CFG920 및 프레드니손 BID + 아푸레세르팁 QD 및 아푸레세르팁 단독요법의 두 가지 치료 그룹에 1:1의 비율로 무작위배정한다. CFG920과 프레드니손 + 아푸레세르팁 및 아푸레세르팁 단일요법의 예비 효능은 방사선학적 무진행 생존율 (rPFS), 전체반응률 (ORR), 반응 지속시간 (DOR), 질병 통제율 (DCR), 전체 생존율 (OS), 전립선암 연구 그룹 3 (PCWG3)에 따른 전립선 특이적 항원 (PSA) 모니터링 및 방사선학적 종양 평가 (PCWG3에 기반한 뼈병변 및 고형암 반응 평가 기준 버전 1.1 [RECIST 1.1]에 기반한 기타 병변들)를 측정해 평가한다.

전체 연구 기간 동안, mCRPC 환자들에서 병용 요법과 단일요법의 안전성과 내약성을 면밀히 모니터링한다.

환자수:

제I상: 상향 이동하는 최대 4개의 용량 증량 코호트와 하향 이동하는 2개의 코호트가 각 코호트당 최대 6명의 환자들의 등록이 필요한 경우 (RP2D 또는 MTD 결정을 위해 6명의 환자들이 필요함), 본 연구는 제I상에서 최대 24명의 환자들을 등록할 수 있다. 더 많은 용량 수준을 연구하는 경우, 등록 환자수가 상기 수를 초과할 수도 있다. DLT로 인해 중단한 환자들 이외의 탈락자들을 대체하기 위해 추가의 환자들을 등록할 수 있다.

제II상: 제II상 부분에서는, 50명의 환자들을 등록하고 그룹당 25명의 환자로 구성된 두 치료 그룹에 1:1 비율로 무작위배정하여, mCRPC 환자들에 대한 CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁의 병용 요법과 아푸레세르팁 단일 요법의 예비 효능을 평가하였고; 무작위배정은 과거 화학요법 (예/아니오)에 의해 계층화하였다. 제II상 부분에서는 대체가 허용되지 않는다.

치료 그룹 및 지속시간:

연구 치료제는 각각 28일의 DLT 관찰 주기로 투여한다. CFG920은 25 mg 및/또는 100 mg 캡슐로 경구 투여한다. 아푸레세르팁은 50 mg 및/또는 75 mg 정제로 경구 투여한다. 프레드니손은 5 mg 정제로 경구 투여한다. CFG920 및 프레드니손은, 각 약물을 아침에 단 한번의 용량을 투여하는 제I상의 1주기 1일째를 제외하고는, BID로 투여한다. 아푸레세르팁은 QD 투여한다 (CFG920 및 프레드니손 + 아푸레세르팁 치료의 경우, 아침 CFG920 용량과 동시에).

환자들은 표시된 투여 지침에 따라 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제 또는 길항제를 계속 투여받는다. 부신 기능부전 및 알도스테론 과잉 관련 연구소 검사 및 AESI를 면밀히 모니터링하고, 임상 연구소 검사 결과를 바탕으로 연구자들이 필요한 임상 관리를 적용한다.

연구 지속기간:

주요 데이터 분석과 보고는, 모든 환자들이 적어도 6개월의 치료를 완료했거나, 진행하였거나, (ICF 철회, 연구자의 결정 또는 미준수와 같은 사유들로 인해) 본 연구에서 탈락되었거나, 또는 여하의 이유로 사망하였을 때 수행한다. 제II상 연구의 종료는, 제II상 연구에서 환자들 중 적어도 90%가 적어도 6개월의 치료를 완료했거나, 진행하였거나, (ICF 철회, 연구자의 결정 또는 미준수와 같은 사유들로 인해) 본 연구에서 탈락되었거나, 또는 여하의 이유로 사망하였을 시기로 정의한다.

연구 모집단:

연구 환자들은 전립선 선암종의 조직학적 또는 세포학적 증거가 입증된 (신경내분비계 분화 또는 소세포 조직 제외) ≥18세의 남성들에서 선택한다. 환자들은 연구 등록 전에 '미국 비뇨기과학회의 전립선암에 대한 지침'에 따라 전이성 질환의 방사선학적 증거가 있어야 (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline), PTEN 면역조직화학 (IHC) 염색을 위한 종양 생검 샘플을 제공할 수 있다. 유효한 PTEN IHC 결과는 2개월의 선별 방문 이내에 수집되어야 하고 중앙 연구소 시험에 의해 확인되어야 한다 ("유효하지 않은" 또는 "실패한" PTEN IHC 결과가 있는 참가자들은 등록할 수 없음). 환자들은 PCWG3 기준에 따라 진행성 질환이 있어야 한다. PCWG3 기준에는 하기 사항들이 포함된다: 1) 총 PSA 상승만을 기준으로 진행했던 환자들은, 적어도 1주 간격으로 3회 연속 상승하는 일련의 값들을 나타내야 하며 (3번째 측정값이 2번째 측정값보다 크지 않은 경우에는, 적어도 1주일 후에 4번째 측정을 수행해야 하고, 그 값은 2번째 측정값보다 커야 함), 최소 진입 수준은 2.0 ng/mL이어야 함; 2) RECIST 1.1에 따라 질병 진행이 입증된 환자들은 PSA와 무관하게 적격임; 3) PCWG3에 따라 뼈에서만 진행이 있는 환자들 (즉, 뼈스캔에서 ≥2개의 새로운 병변들의 출현이 나타남). 환자들은 과거 PSA 반응 후, 과거 호르몬 치료에 대해 입증된 PSA 진행이 있어야 한다. 환자들은 거세 수준의 테스토스테론 (<50 ng/dL 또는 1.7 nmol/L)을 가져야 한다. 환자들은 연구 등록전 적어도 3개월간 고환절제술과 같은 안드로겐 차단 요법 (ADT)을 받았었거나, 또는 LHRH 작용제 또는 길항제를 복용했어야 한다. LHRH 작용제/길항제를 복용 중인 환자들은 연구 기간 동안 이러한 제제들을 계속 복용해야 한다. 환자들은 미국 동부지역 종양내과 의사그룹 (ECOG)의 수행도 상태가 ≤1이어야 한다. 환자들은, 등록전 28일 이내에 지역 연구소에서 시험하여 하기로 입증된 바와 같은 적절한 조혈 기능이 있어야 한다: 절대 호중구 수 ≥1,500/μL, 혈소판 수 ≥75,000/μL, 헤모글로빈 ≥9g/dL. 등록전 28일 이내에 총 혈청 빌리루빈 ≤1.5 × ULN (공지된 길버트 증후군이 있는 환자들에서, 총 빌리루빈 ≤3 × ULN 및 직접 빌리루빈 ≤1.5 × ULN). 등록전 28일 이내에, AST 및 ALT가 ≤5 × ULN이어야 하는, 간에 종양이 침범된 환자들을 제외하고는, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ≤2.5 × ULN. 환자들은 등록전 28일 이내에 표준 실험실의 경우 ≤1.5 × ULN의 혈청 크레아티닌 또는 ≥50 mL/분의 크레아티닌 소거율로 입증되는 적절한 신장 기능을 가져야 한다 (콕크로프트 골트 (Cockcroft-Gault) 공식 또는 24시간 소변 수집으로부터 계산) 등록전 28일 이내에 혈청 칼륨 ≥3.5 mmol/L 및 < ULN. 공복 혈당 [공복은 적어도 8시간 동안 칼로리 섭취가 없는 것으로 정의함]: 기존에 제2형 진성 당뇨병 진단을 받지 않았던 환자들의 경우 ≤126 mg/dL 또는 ≤7.0 mmol/L; 기존에 제2형 진성 당뇨병 진단을 받았던 환자들의 경우 ≤167 mg/dL 또는 ≤9.3 mmol/L, 당화 헤모글로빈 (HbA1C) ≤8.0%.

제I상의 경우, 환자들은 과거 2번의 임의의 항안드로겐 (예컨대, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 차후 승인되는 다른 AR 길항제)의 치료 (경우에 따라서는 적어도 1번의 과거의 치료), 또는 상기 항안드로겐 요법 중 하나와 도세탁셀 및 카바지탁셀로부터 선택된 하나의 화학요법을 진행하였거나 이에 불내성이 있었던 mCRPC가 있어야 했다. 환자들은 선별 방문 전에 적어도 3주의 항안드로겐 치료를 받아야 하고/하거나, 적어도 4주기의 도세탁셀 또는 카바지탁셀 치료를 완료해야 하였다.

제II상의 경우, 환자들은 단 2번의 임의의 항안드로겐 (예컨대, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 차후 승인되는 다른 AR 길항제)의 치료, 또는 상기 항안드로겐 요법 중 하나와 도세탁셀 및 카바지탁셀로부터 선택된 하나의 화학요법을 진행했거나 이에 불내성이 있는 mCRPC가 있어야 했다. 환자들은 선별 방문 전에 적어도 3주의 항안드로겐 치료를 받아야 하고/하거나, 적어도 4주기의 도세탁셀 또는 카바지탁셀 치료를 완료해야 하였다. 상기 병용 요법은 mCRPC에 대한 3차 요법을 목표로 하기 때문에, 단 2번의 과거 치료만 허용된다.

연구 치료전 28일 이내에 대수술을 받았거나 하기한 것들에 대해 치료를 받았던 환자들은 제외한다: 등록전 6주 이내에 2차 ADT (케토코나졸 및 아미노 글루테티미드를 포함하지만 이에 국한되지 않음); 등록후 3개월 이내에 시플류셀-T (Provenge^®) 치료; 등록전 6주 이내에 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드 (EULEXIN^®), 비칼루타미드 (CASODEX^®) 또는 닐루타미드 (NILANDRON^®); 등록후 3개월 이내에 5-알파 리덕타아제 억제제, 예컨대 피나스테리드 (PROSCAR^®, PROPECIA^®) 또는 두타스테리드 (AVODART^®); 등록전 3개월 이내에 라듐 Ra 223 디클로라이드 (XOFIGO^®) 또는 사마륨 Sm 153 렉시드로남 (QUADRAMET^®); 메스꺼움과 구토의 조절을 위한 10 mg 이하의 프레드니손 (또는 동등물) 또는 저용량 스테로이드의 1일 사용, 국소 스테로이드 또는 흡입형 스테로이드 사용 이외의 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제; 칼륨 소모성 이뇨제; 해당 제제의 5 반감기 이내에 전립선암 치료를 위해 지시된 것 이외의 임의의 연구제제를 투여받았던 환자들 (해당 제제의 반감기가 알려지지 않은 경우, 환자들은 등록전 4주 동안 연구 요법을 중단해야 하고, 상기 두기간 중 더 짧은 쪽을 우선해야 함); 연구 등록후 4주 이내에 표적 병변에 대해 완화 요법 및 기타 방사선 요법을 받았던 환자들; 전립선암으로 인한 증상이 있거나 알려진 중추신경계 전이가 있거나, 또는 척수 압박의 위험이 높은 환자들; 시상하부, 뇌하수체 또는 부신 기능부전의 병력이 있는 환자들; 연구 등록시 인슐린이 필요한 진성 당뇨병 환자들; 현재 임상적으로 유의거나 현재 적극적인 개입이 필요한 또다른 원발성 악성종양의 병력; 연구 등록전 28일 동안 적어도 5분 간격으로 최대 3회 측정한 후 부적절하게 조절되는 고혈압 (예: 수축기 혈압 ≥160 mmHg 또는 확장기 혈압 ≥95 mmHg) 또는 저혈압 (예: 수축기 혈압 ≤80 mmHg 또는 확장기 혈압 ≤50 mmHg); 활동성 심장 질환이 있거나 하기들 중 하나를 포함하는 심장 기능부전의 병력이 있는 환자들: a. 연구 등록전 6개월 이내에 중증 또는 불안정성 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군 또는 뇌졸중, b. 증상성 심막염, c. 연구 등록전 6개월 이내에 기록된 심근경색증 또는 동맥 혈전증, d. 기록된 울혈성 심부전의 병력 (뉴욕 건강 협회의 기능적 분류 III 내지 IV), e. 심근병증의 기록된 병력, f. 등록전 28일 이내에 다중 게이트 획득 스캔 (multiple gated acquisition scan) 또는 심장초음파로 측정시 알려진 좌심실 박출률 <50%, g. 연구자에 의해 결정된, 임상적으로 유의한 심장 부정맥의 병력; 심전도 (ECG) 스크리닝 (QTcF 공식 사용)에서 프리데리시아 식으로 보정된 (Fridericia-corrected) QT (QTcF) 간격이 >450 msec인거나, 짧은/긴 QT 증후군이 있거나, 또는 QT 연장/다형성 심실빈맥 (Torsades de Pointes)의 병력이 있는 환자들; 등록전 10일 이내에 전신 요법이 필요한 활동성 감염 (바이러스, 세균 또는 진균)의 병력, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 결핵이 있는 환자들; 활동성 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 또는 C형 간염 감염에 걸린 환자들; 동종효소 CYP1A (α-나프토플라본, 푸라필린, 오메프라졸, 란소프라졸을 포함하나 이에 국한되지 않음) 및 동종효소 CYP3A (이트라코나졸, 케토코나졸, 아자물린, 트롤레안도마이신, 베라파밀, 리팜피신을 포함하나 이에 국한되지 않음)의 중등도 또는 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물로 현재 치료를 받고 있는 환자들. 환자들은 연구 등록전 적어도 2주 동안은 중등도 또는 강력한 유도제를 중단해야 하고, 연구 등록전 적어도 1주 동안은 중등도 또는 강력한 억제제를 중단해야 한다. 스피로노락톤, 강한 담즙산염 배출펌프 (BSEP) 억제제, 자몽주스; 생약, 예컨대 소연교 (St. John's wort), 카바, 마황, 은행나무, 디하이드로에피안드로스테론, 요힘베, 쏘팔메토 (saw palmetto) 및 인삼은 복용을 중단해야 하고; 전체 연구를 진행하는 동안과 치료 중단 후 16주 동안 콘돔을 사용하지 않으려는 성욕이 왕성한 남성들. 이 기간 동안 남성 환자들은 아이를 갖지 말아야 한다. 정액을 통한 약물 전달을 방지하기 위해 정관수술을 받은 남성은 물론 남성 파트너와 섹스를 할 경우에도 콘돔을 사용해야 한다; 연구자의 의견으로 연구에 대한 참여를 배제할 수 있는 약물 남용을 비롯한 임의의 기타 의학적, 정신의학적 또는 사회학적 질환이 있는 환자들; 연구자의 의견으로 해당 환자의 시험 참여에 영향을 미칠 수 있는, 과거 3개월 동안 상부 위장관 출혈 또는 조절되지 않는 소화성 질환의 병력이 있는 환자들; 과거에 AKT 또는 PI3 키나제 경로 또는 mTOR 억제제를 투여받았던 환자들.

통계적 방법:

본 연구의 제I상 부분에 대해 수행된 가설 검정은 없다. 따라서, 통계 분석에 대한 접근은 서술하는 방식이다. 본 연구의 제II상 부분의 경우, 다음과 같은 1차 분석을 수행한다:

카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 rPFS 중앙값을 추정하여, 병용 치료 그룹 및 아푸레세르팁 단일 제제 치료 그룹 각각에 대해 일측 90% 브룩마이어-크롤리 (Brookmeyer-Crowley) 신뢰 구간 (CI)을 제공한다. rPFS 중앙값이 ≥5.5개월인 것과, 연관된 1측 90% CI 한계치가 >3.5개월이면 임상적으로 의미있는 개선으로 간주된다. 처리 그룹들 간의 비교를 위해 통계적 가설 검정은 수행하지 않는다. 탐색적 목적상, 콕스의 비례 위험 회귀 모델을 적용하여 치료 및 과거 화학 요법 (예/아니오)을 독립 변수로 하는 두 치료 그룹의 rPFS를 분석한다.

안전성 평가

안전성 평가에는 AE (DLT 포함), 연구소 매개변수, 활력 징후 (맥박, 혈압, 호흡수 및 체온), 키와 체중, 신체 검사, ECG가 포함된다.

효능 평가

하기 기준을 기초로 병용 요법 (제I상 및 제II상)과 아푸레세르팁 단일 요법 (제II상만 해당)에 있어서 치료 효능을 측정한다. 방사선학적 무진행 생존율; 전체 객관적 반응률 (제II상만 해당); 전체 생존율 (제II상만 해당); 반응 지속시간; 질병 통제율 (제II상만 해당); 사전에 계획한 시점에 수집된 PSA 수준; PSA 반응 및 PSA 진행까지 걸린 시간; 및 사전에 계획한 시점에 방사선사진에 의한 종양 평가.

항종양 활성은, 표적 및 비표적의 병변들에 대한 반응 평가를 기초로, RECIST 1.1 및 PCWG3에서의 지침에 따라 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 진행성 질환 (P.D.) 및 안정한 질환 (S.D.)으로 분류된다. 표적 병변들에 대한 반응의 정의는 다음과 같다:

- 완전 반응 (CR): 모든 표적 병변들의 소실. (표적이든 비표적이든 불문하고) 임의의 병리학적 소견을 보이는 림프절은 단축이 <10 mm까지 감소해야 한다.

- 부분 반응 (PR): 기준선 합계 직경을 기준으로 하여 표적 병변들의 직경 합계에서 적어도 30% 감소.

- 진행성 질환 (P.D.): 연구에서 최소 합계를 기준으로 하여 표적 병변들의 직경 합계에서 적어도 20% 증가 (이것은 연구에서 최소 합계인 기준선 합계를 포함함). 20%의 상대적인 증가 외에도, 상기 합계는 적어도 5 mm의 절대값 증가도 나타내야 한다 (주: 하나 이상의 새로운 병변들의 출현도 진행으로 간주함).

- 안정한 질병 (S.D.): 연구 중 최소 합계 직경을 기준으로 하여 PR에 적격인 충분한 수축도 PD에 적격인 충분한 증가도 없음.

방사선학적 무진행 생존율 (rPFS)은, RECIST 1.1 (부록 6) 및/또는 PCWG3 기준에 따라, 치료 개시부터 질병 진행까지의 시간, 또는 여하의 원인으로 인한 사망까지의 시간 (둘 중 먼저 발생하는 시간)으로서 측정한다. 전체 생존율 (OS)은 치료 개시부터 여하의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 측정한다. 객관적 반응률 (ORR)은 확인된 CR 또는 PR의 전반적으로 가장 최적인 반응 (BOR)을 달성한 환자들의 비율이다. 질병 통제율 (DCR)은 확인된 CR, PR 또는 SD의 BOR을 달성한 환자들의 비율이다. 전체 반응 지속 시간은, 반응 (CR 또는 PR)의 첫 측정일부터 재발성 또는 진행성 질병이 객관적으로 기록된 첫날까지의 시간이다.

PSA 관련 효능은 최소 1주 간격으로 일련의 값들을 획득함으로써 측정한다. PSA 반응은 PSA가 기준선으로부터 ≥50% 감소한 것으로 정의되며, 최소 3주 간격으로 후속 PSA 평가 2회를 통해 확인될 수 있다. 2차 PSA 반응은 PSA가 기준선으로부터 연구 치료 후 ≥12주까지 ≥30% 감소한 것으로 정의되며, 4주 후 재검사로 확인될 수 있다.

용량의 선택과 시기

CFG920 및 프레드니손의 단일 용량은 1주기 1일째에 투여한다. (24시간의 PK 샘플 수집 후) 1주기의 2일째에 시작하여 연구의 각 치료 주기 전반에 걸쳐, CFG920은 각 용량 사이에 약 12시간의 간격을 두고 BID로 경구 투여한다. 프레드니손은 BID로 경구 투여되는 CFG920과 동시에 투여한다. 아푸레세르팁은 CFG920의 아침 용량과 동시에 1일 1회 투여한다.

캡슐은 200 mL의 물과 함께 통째로 섭취해야지, 씹거나 개봉해서는 안된다. CFG920의 용량은 식전 적어도 1시간 또는 식후 2시간이 지난 공복 상태에서 투여한다. 환자가 구토를 하는 경우, 예정된 차회 투여량 전에 재투약은 안된다.

제I상의 1주기 13일째에, 연구소 직원은, 환자들에게 연락하여 BID 투약 일정이 12시간 투약 일정에 최대한 가깝게 유지되어야 하고; 1주기 14일째와 15일째에, 이들이 CFG920 투약 시점에 즈음하여 적절한 금식 기간을 유지해야 하며; 이들이 1주기 15일째 아침의 적절한 시간에 연구소에 보고하여, 투약전 샘플을 채취하고 그날의 예정된 시간에 아침 투약을 실시할 수 있도록 해야 함을, 상기시킨다. 하기 날짜에 대해 투약일과 시간을 기록한다: 1주기 1일째, 1주기 2일째 (아침 투약), 1주기 14일째 (아침 및 저녁 투약), 1주기 15일째 (아침 및 저녁 투약) 및 1주기 16일째 (아침 투약). 다른 BID 투약일의 경우, 첫 투약 후 12시간 (±2시간) 후에 2번째 투약을 하지 않았다면, 2번째 투약을 건너뛴다. 1주기 1일째와 1주기 15일째 사이에 누락되거나 건너뛴 용량을 기록한다. 1주기 1일째와 1주기 15일째의 아침 용량에 대해, 용량 투여전 환자의 가장 최근 음식 섭취 날짜와 시간 및 용량 투여후 환자의 다음 음식 섭취 날짜와 시간도 기록한다.

경고 및 주의사항

동물 연구 결과, 예비 임상 안전성 데이터, 및 아비라테론에 대해 보고된 임상 데이터를 기초로, CFG920 및 아푸레세르팁을 투여한 환자들에 대한 잠재적 독성을 각각 아래에 요약하였다. CFG920 및 아푸레세르팁의 임상 평가 동안, 환자들의 안정성을 보장하기 위해 이들의 AE 및 연구소 시험 결과 변화에 대해 모니터링할 것이다.

CFG920 환자들의 잠재적 독성은 하기를 포함한다: 혈액학적 독성; 고혈당증; 간영향; 코르티솔 감소 및 관련 효과; 생식 기관 변화; 및 임상 실험실 변경. 아푸레세르팁 환자들의 잠재적 독성은 하기를 포함한다: 위장 독성; 내분비/대사 독성; 간독성; 피부 독성; 및 갑상선 독성.

병용 요법

환자들은 등록전 적어도 3개월간 고환절제술을 받았었거나, 또는 LHRH 작용제/길항제를 복용했어야 한다. LHRH 작용제/길항제를 복용 중인 환자들은 연구 기간 동안 이러한 제제들을 계속 복용해야 한다.

일반적으로, 환자 치료에 필요하다고 간주되는 처방전 없이 구입할 수 있는 의약품을 비롯한 임의의 모든 병용 약물/요법의 사용은, 연구 기간 동안 허용되며 전자 증례기록서 (eCRF)에 적절히 기록한다.

>3개월의 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드 (EULEXIN^®), 비칼루타미드 (CASODEX^®) 또는 닐루타미드 (NILANDRON^®)를 투여받았던 환자들은, 등록전 6주간 치료를 중단해야 하며, 중단 후 PSA의 지속적인 상승을 나타내야 한다. ≤3개월간 항안드로겐제를 복용 중인 환자들은 2주간 약물을 중단해야 한다.

라듐 ra 223 디클로라이드 (XOFIGO^®)를 투여받았던 환자들은 등록전 7주간은 치료를 중단해야 하거나, 또는 연구 등록전 적어도 2주간은 사마륨 sm 153 렉시드로남 (QUADRAMET^®) 치료를 중단해야 한다.

현재 동종효소 CYP1A (α-나프토플라본, 푸라필린, 오메프라졸, 란소프라졸을 포함하나 이에 국한되지 않음) 및 동종효소 CYP3A (이트라코나졸, 케토코나졸, 아자물린, 트롤레안도마이신, 베라파밀, 리팜피신을 포함하나 이에 국한되지 않음)의 중등도 또는 강력한 억제제/유도제로 알려진 약물로 치료를 받고 있는 환자들. 이러한 약물들은 치료를 개시하기 전 적어도 2주간은 강한 유도제를 중단해야 하고, 적어도 1주간은 강력한 억제제를 중단해야 한다.

해당 투약과 신장 기능이 등록전 적어도 12주간 안정적이고 연구 약물 치료전 적어도 4주간 ≥ 2등급의 관련 부작용이 없었던 경우라면, 비스포스포네이트 및 기타 뼈 보조적 치료제의 병용 사용이 허용된다.

피브레이트와 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 병용 요법은, 횡문근융해증, 현저히 상승된 크레아틴 포스포키나제 (CPK) 수준 및 미오글로빈뇨, 급성 신부전 및 때로는 사망으로 나타나는, 드물지만 심각한 골격근 독성의 위험 증가와 관련이 있다. 고지혈증의 심혈관 및/또는 췌장 합병증의 위험을 고려하여 개별 환자들에 대해 상기 요법 사용의 위해성과 유익성을 판단해야 한다.

자몽, 세빌 (Seville) 오렌지 및 이들의 제품 (주스 등)의 사용은 등록 1주일 전부터 그리고 치료 중에는 허용되지 않는다.

용량 변경

하기의 표들은 CFG920 및 아푸레세르팁에 대한 용량 변경에 대한 지침을 제공한다.

[표 5A]

[표 5B]

[표 6A]

[표 6B]

실시예 C: 인간 환자에서 CFG920 + 아푸레세르팁을 사용한 병용 요법의 효능 및 안전성 요약

실시예 B의 연구 목적 중 하나는 코호트 1에서 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD의 병용 요법 용량을 투여받은 환자를 평가하는 것이었다. 이 환자는 CFG920 + 프레드니손 + 아푸레세르팁 치료의 병용 요법을 받은 후에 전립선 특이적 항원 (PSA)으로 평가시 항암 효능을 나타내었다. 이 환자의 임상적 소견을 특허 출원을 뒷받침하기 위해 아래에 요약하였다.

병력: 본 연구에는 심방세동, 고혈압, 위산 역류, 불면증 및 녹내장의 과거 병력이 있는 79세의 백인 남성이 포함되었으며; 상기 각 질환들의 경우 디곡신, 리시노프릴/메토프롤롤, 수산화알루미늄/시메티콘, 테마제팜, 티몰롤/트라보프로스트로 각각 치료하였다. 그는 66세의 나이에 전립선암 진단을 받았다. 그는 전립선암으로 진단받은 직후에 근치적 전립선절제술을 받았고, 안드로겐 차단 요법 (ADT)을 받았지만, 그의 전립선암은 8년 후 뼈 전이를 비롯한 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC)으로 진행되었다. 그 후에, 이 환자는 여러 차례의 항암 치료제, 예컨대 아비라테론, 카바지탁셀, 엔잘루타미드, 라듐 223 (Xofigo), 도세탁셀 (Taxotere) 및 데노수맙 (Xgeva)을 투여받았으나, 그의 종양은 실시예 B에 기술된 연구에 등록하기 전에 계속 진행 중이었다.

연구 치료: 모든 선정 및 제외 기준을 충족한 후, 이 환자는 코호트 1의 환자로 본 연구의 제I상 단계에 등록하여 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD의 병용 요법 개시 용량을 투여받았다. 안타깝게도, 이 환자는 조작 오류로 인해 총 28일간 57일째부터 85일째까지 (3주기) 더 많은 용량인 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 150 mg QD를 투여받았다. 오류를 수정한 후, 용량을 아래 요약된 바와 같이 4주기의 1일째 (85일째 이후)에 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD로 복귀시켰다:

· 1주기 (1일째부터 28일째까지): CFG920 75 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD

· 2주기 (29일째부터 56일째까지): CFG920 75 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD

· 3주기 (57일째부터 85일째까지): CFG920 75 mg BID + 아푸레세르팁 150 mg QD

· 4주기 (86일째부터 114일째까지): CFG920 75 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD

· 5주기 (115일째부터 118일째까지): CFG920 75 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD (마감일은 2020년 7월 23일, 118일째)

병용 요법의 항암 효능: PSA는 전립선암의 진행을 측정하는 주요 대용 마커이다 (Scott Williams. Surrogate endpoints in early prostate cancer research. Transl Androl Urol. 2018 Jun; 7(3): 472-482). 연구 기간 동안, PSA 반응은 전립선암 연구 그룹 3 (PCWG3) 기준에 따라 기준선으로부터 ≥50% 감소로 정의하였다 (Howard I. Scher, Michael J. Morris, Walter Michael Stadler, Celestia S. Higano, Susan Halabi, Matthew Raymond Smith et al., The Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) consensus for trials in castration-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology, 2015, Volume 33, Issue 15_suppl).

해당 환자의 PSA 수준은, 도 2a에 나타난 바와 같이, 2주기의 1일째 (즉, 29일째)부터 5주기의 1일째 (즉, 115일째)까지 (마감일은 202년 7월 23일) 기준 PSA 수준으로부터 50% 이상 감소하였다. 도 2a에 나타난 병용 요법의 항암 효능은, 주로 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD의 용량에 의해 달성되었는데, 그 이유는 더 많은 병용 용량의 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 150 mg QD 치료가 첫 PSA 감소일인 2주기의 1일째 (즉, 29일째)로부터 4주 후였던 3주기의 1일째 (즉, 57일째)에만 개시되었기 때문이다. 3주기 1일부터 3주기 28일까지, CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 150 mg QD의 더 많은 병용 용량으로 치료했으나, 환자의 PSA 수준은 더 감소하지 않았고, 1주기와 2주기에서의 PSA 수준과 비교했을 때 오히려 약간 증가했다.

또 다른 중요한 종양 진행 평가는, 전립선암에서 뼈스캔, PSA 반응 및 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 1.1을 사용하는 PCWG3에 기반한 종양 영상 연구이다 (Lawrence H. Schwartz, Lesley Seymour, Saskia Litiere, et al. RECIST 1.1 - Standardisation and disease-specific adaptations: Perspectives from the RECIST Working Group. Eur J Cancer. 2016 Jul; 62: 138-145). 이 연구에서, RECIST 1.1에 기초한 종양 영상 평가는 본 연구의 1차 평가변수이다. 이 환자의 종양 영상 평가는 RECIST 1.1 기준을 기초로 한 연구 치료를 수행하는 동안 안정적인 질병 상태로서 보고되었다. 상기 환자는 견고한 PSA 반응 (기준 수준의 <50%)을 보였으며, CFG920 + 프레드니손 + 아푸레세르팁을 이용한 병용 요법의 치료 하에 112일 이상 동안 PCWG3 기준에 의해 그의 전립선암의 안정적인 상태가 평가되었다.

약력학적 마커: 안드로겐 호르몬은 전립선암의 증식, 아폽토시스, 혈관형성, 전이 및 분화를 조절하는데 널리 용인되어 있다 (Takashi Imamoto, Hiroyoshi Suzuki, Masashi Yano, Koji Kawamura, Naoto Kamiya, Kazuhiro Araki, Akira Komiya, Naoki Nihei, Yukio Naya and Tomohiko Ichikawa. The role of testosterone in the pathogenesis of prostate cancer. International Journal of Urology (2008) 15, 472-480). 주요 안드로겐 호르몬들 중 하나인 테스토스테론은, 여러 연구들에서 전립선암에 대한 항안드로겐 치료의 약력학적 마커로서 널리 사용되고 있다. 연구 치료 하에 테스토스테론 수치의 변화는 도 2b에 나타내었다. 그 결과, CFG920 + 프레드니손 + 아푸레세르팁의 병용 요법이 이 환자의 테스토스테론 생성을 효과적으로 억제할 수 있음을 입증하였다. 이 약력학적 마커는 CFG920 75 mg + 프레드니손 5 mg BID + 아푸레세르팁 100 mg QD의 병용 항암 요법의 효과에 대한 추가적인 증거를 제공하였고, 이는 본 연구에서는 개시 용량일 뿐이었음에도, 결과적으로 이러한 병용과 용량이 상기 환자의 PSA와 안드로겐 수준 모두를 효과적으로 낮출 수 있었다.

CFG920은 CYP11B와 CYP17A1을 모두 억제한다: CFG920은 CYP11B와 CYP17A1 모두에 대한 이중 효소 억제제로서, 항암 활성으로 안드로겐 생성을 억제할 뿐만 아니라 알도스테론 합성을 억제하여 고알도스테론증을 예방한다. 고알도스테론증은 고혈압, 저칼륨혈증, 피로, 두통, 근력 약화 및 저림을 비롯한 여러가지 심각한 임상 증상이 있는 질환이다. 도 2b의 결과는, 기준선 (연구 치료전)으부터 3주기의 1일째까지, 서로 다른 시점들에서의 알도스테론 수준이, 기준선에서와 유사한 알도스테론 수준인 2주기의 1일째를 제외하고는, 기준선 수준보다 낮았음을 입증하였다. 또한, 상기 환자는 고알도스테론증의 증상과 같은 어떠한 이상 사례 (AE)도 보고하지 않았다 (표 7 참조). 도 2b, 도 2c 및 표 7의 결과는, CFG920이 이중 효소 억제 효과를 가지며, 병용 요법으로 치료하는 동안에도 고알도스테론증의 어떠한 임상 증상도 일으키지 않았다는 확실한 증거를 제공하고 있다.

병용 요법의 안전성: 이 환자는 하기 표 7에 나타난 바와 같이 중증도 등급이 1등급/경증인 4건의 AE를 보고하였다. AE의 일수와 연구 치료제의 용량을 주의 깊게 평가한 후에 살펴보면, 상기 환자는 3주기 동안 더 많은 용량의 아푸레세르팁 (150 mg QD)을 투여받았으나, AE가 발생한 시간과 연구 치료제 용량 간에는 아무런 상관관계가 없었는데, 그 이유는 4건의 모든 AE가 1주기에서만 발생한 반면, 3주기에서는 150 mg QD의 더 높은 용량의 아푸레세르팁을 복용하였기 때문이다. AE와 환자가 더 높은 용량의 아푸레세르팁을 복용하는 사이에 1개월 이상의 간격이 있었다. 또한, 3주기에서는 AE가 보고되지 않았지만, 이 주기가 환자가 더 높은 용량의 아푸레세르팁 150 mg QD를 투여받았던 주기이다. 더구나, 보고된 4건의 모든 AE는, 본 연구에서 병용 요법과 관련된 어떠한 유의미한 임상적 결과가 없는 성질상 양성이고 중증도는 경증이다.

본원에 기재된 것들 외에 본 발명의 다양한 변형들은 상술한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련자들에게는 명백할 것이다. 이러한 변형들도 첨부된 청구범위 내에 포함시키고자 한다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 특허 및 간행물들을 비롯한 각 참고문헌들은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims

환자의 거세 저항성 (castrate resistant) 전립선암을 치료하는 방법으로서,
(i) N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카복사미드 (아푸레세르팁), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(ii) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (CFG920), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고;
상기 환자는 하나 이상의 항안드로겐제, 화학요법제, 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 치료에 내성이 있는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 항안드로겐제가 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다롤루타미드 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학요법제가 도세탁셀 및 카바지탁셀 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁이 결정질 염산염의 형태인 것인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920이 무수 유리 염기의 형태인 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 유리 염기를 기준으로 약 75 mg 내지 약 150 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 유리 염기를 기준으로 약 75 mg 내지 약 100 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 유리 염기를 기준으로 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 1일 1회 (QD) 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 유리 염기를 기준으로 약 50 mg 내지 약 200 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 유리 염기를 기준으로 약 150 mg 내지 약 200 mg의 총 1일 용량으로 환자에게 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 50 mg, 약 75 mg, 또는 약 100 mg의 용량으로 환자에게 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 1일 2회 (BID) 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 150 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 프레드니손인 것인, 방법.
제24항에 있어서, 상기 프레드니손을 환자에게 약 10 mg의 총 1일 용량으로 BID 투여하는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 50 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 75 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 125 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 환자가, 유리 염기를 기준으로 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 100 mg으로 1일 2회; 프레드니손을 용량당 약 5 mg으로 1일 2회; 및 유리 염기를 기준으로 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 용량당 약 150 mg으로 1일 1회 투여받는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 코르티코스테로이드 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시에 투여하는 것인, 방법.
제24항에 있어서, 코르티코스테로이드 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 복합 제제화하는 것인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시에 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 순차적으로 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 1회 투여하고,
(ii) CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 2회 투여하되,
이 경우, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 2개의 1일 용량들 중 1개의 용량과 동시에 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 일부로서 제제화하는 것인, 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 일부로서 제제화하는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 아푸레세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, CFG920 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 것인, 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 안드로겐 차단 요법 (androgen deprivation therapy)을 추가로 실시하는 것인, 방법.
제44항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법이 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제인 것인, 방법.
제44항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법이 환자의 혈청 테스토스테론의 거세 수준을 유지하기에 충분한 것인, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 거세 저항성 전립선암이 전이성 거세 저항성 전립선암인 것인, 방법.