NO20032636L - 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser - Google Patents

3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser Download PDF

Info

Publication number
NO20032636L
NO20032636L NO20032636A NO20032636A NO20032636L NO 20032636 L NO20032636 L NO 20032636L NO 20032636 A NO20032636 A NO 20032636A NO 20032636 A NO20032636 A NO 20032636A NO 20032636 L NO20032636 L NO 20032636L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
acetyl
compound according
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20032636A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032636D0 (no
Inventor
Jan Kehler
Benny Bang-Andersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20032636D0 publication Critical patent/NO20032636D0/no
Publication of NO20032636L publication Critical patent/NO20032636L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Description

Indolinderivater
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse av 3-indolinderivater som har affinitet for dopamin D4-reseptoren. Forbindelsene er nyttige i behandlingen av visse psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser, spesielt psykoser. Forbindelsene har også affinitet for 5-HT2A-reseptoren.
Oppfinnelsens bakgrunn
US patent nr. 3 751 417 vedrører l-acyl-3-[2-(4-fenyl-1-piperazinyl) etyljindoliner med den generelle formel
hvori Ri er hydrogen, klor, brom, lavere alkoksy, nitro, amino, acetamido eller dimetylamino, R2er hydrogen, lavere alkoksy eller nitro, eller Ri og R2tatt sammen er metylendioksy, R3er hydrogen eller metyl, R4er hydrogen eller metyl, R5gjør fenylringen monosubstituert og er hydrogen, klor, metoksy, metyl eller trifluormetyl og Y er benzoyl, p-klorbenzoyl, p-nitrobenzoyl eller lavere alkanoyl. Forbindelsene heri sies å være nyttige som beroligende midler og analgetika. Det er kjent fra klinisk praksis, at beroligende midler og analgetika generelt ikke er adekvate for behandling av psykoser eller angstforstyrrelser.
US 3 751 416 vedrører lignende forbindelser med et hydrogen i 1-stilling på indolinringen. Disse forbindelser er også beskrevet som beroligende midler.
US 5 002 948 vedrører forbindelser med den generelle formel
hvori Ri er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller trifluormetyl, X er CH, CH2, NH eller CO, den stiplede linje indikerer en eventuell binding, R2 er hydrogen, lavere alkyl, acyl etc, Y er 0 eller S, Y' er H, O, S eller CH2og R<5>er hydrogen, lavere alkyl eller alkenyl. Forbindelsene er beskrevet som 5-HTiA-ligander som er nyttige for behandlingen av angst, depresjon, aggresjon, alkohol misbruk og sykdommer relatert til det kardiovaskulære, det gastrointestinale og det renale system. US 3 900 563 vedrører forbindelser sagt å være nyttige for behandlingen av psykotiske forstyrrelser. Forbindelsene brakt for dagen heri har den generelle formel
hvori Xi er 5,6-dimetoksy eller 5,6-metylendioksy, Yi er hydrogen eller metyl og Zi er hydrogen eller metoksy. Forbindelsene er i dyr ved doser på 10 mg/kg vist å indusere katalepsi forutsigende ekstrapyramidale bieffekter. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse induserer ikke katalepsi ved doser på 2 0 mg/kg.
US 4 302 589 vedrører substituerte cis-2-metyl-3-[ (pi-perazinyl) og (piperidino) etyljindoliner med den generelle formel hvori Ri er fluor, klor, trifluormetyl eller metoksy, R2er hydrogen, klor og metoksy, og M og A er karbon eller nitrogen. Disse forbindelser er beskrevet som antipsyko-tika.
WO 92/22554 vedrører visse 4-(fenylalkyl)piperidiner med affinitet for sigma-reseptorer. Ingenting sies om effekt ved dopamin D4-reseptorer.
Dopamin D4-reseptorer tilhører dopamin D2-underfamilien av reseptorer, som anses å være ansvarlige for de antipsykotiske effekter av nevroleptika. Bieffektene av nevrolep-tiske legemidler som primært utøver sin effekt via anta-gonisme av D2-reseptorer er kjent for å skyldes D2-resep-torantagonisme i striatalområdene i hjernen. Imidlertid er dopamin D4-reseptorer primært lokalisert i områdene i hjernen bortsett fra striatum, som antyder at antagonister av dopamin D4-reseptoren vil være blottet for ekstrapyramidale bieffekter. Dette illustreres ved antipsykotikumet klozapin som utøver høyere affinitet for D4- enn D2-reseptorer og mangler ekstrapyramidale bieffekter (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 og Sanner Exp. Opin. Ther.
Patents 1998, 8, 383-393) .
En rekke D4-ligander som ble postulert å være selektive D4-reseptorantagonister (L-745,879 og U-101958) har blitt vist å ha antipsykotisk potensial (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Imidlertid har det nylig blitt rapportert at disse forbindelser er partielle D4-reseptoragonister i forskjellige in vitro virkningsassayer
(Gazi et al. Br. J". Pharmacol. 1998, 124, 889-896 og Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Dessuten ble det vist at klozapin, som er et effektivt antipsykotikum, er en stille antagonister (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
Følgelig kan D4-ligander som er partielle D4-reseptorago-nister eller antagonister ha fordelaktige effekter mot psykoser.
Dopamin D4-antagonister kan også være nyttige for behandlingen av kognitive deficienser (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84.
Det har også blitt antydet at dopamin D4-antagonister kan være nyttige for å redusere dyskinesi som inntreffer som et resultat av behandlingen av Parkinsons sykdom med L-dopa (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186).
Videre har bevis for en genetisk assosiasjon mellom den "primære uoppmerksom" undertype av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom og en tandem duplikasjonspoly-morfisme i genet som koder dopamin D4-reseptoren blitt publisert (McCracken et al. Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). Dette indikerer tydelig en forbindelse mellom dopamin D4-reseptoren og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom, og ligander som påvirker denne reseptor kan være nyttige for behandlingen av denne spesielle forstyrrelse.
Forskjellige effekter er kjent med hensyn på forbindelser som er ligander ved de forskjellige serotoninreseptorunder-typer. Hva angår 5-HT2A-reseptoren, som tidligere ble referert til som 5-HT2-reseptoren, har de følgende effekter blitt rapportert, f.eks.: Antidepressiv effekt og forbedring av søvnkvaliteten (Meert et al. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), reduksjon av de negative symptomer på schizofreni og ekstrapyramidale bief fekter forårsaket av behandling med klassiske nevroleptika i schizofrene pasienter (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (suppl. 5), 33). Videre kunne selektive 5-HT2A-antagonister være effektive i profylaksen og behandlingen av migrene (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; mai 1991) og i behandlingen av angst (Colpart et al Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 og Perregaard et al. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128).
Noen kliniske studier impliserer 5-HT2-reseptorundertypen i aggressiv adferd. Videre har atypisk serotonin-dopaminan-tagonist-nevroleptika 5-HT2-reseptorantagonistisk effekt i tillegg til deres dopaminblokkerende egenskaper og har blitt rapportert å ha antiaggressiv adferd (Conner et al. Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8( 4), 350-351).
Nylig har også bevis akkumulert, som støtter rasjonalet for selektive 5-HT2A-antagonister som legemidler i stand til å behandle positive symptomer på psykose (Leysen et al. Current Phar/naceufcical Design 1997, 3, 367-390 og Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24) .
Følgelig kan forbindelser med kombinerte effekter ved dopamin D4- og 5-HT2A-reseptorer ha den ytterligere fordel av forbedret effekt på psykiatriske symptomer i schizofrene pasienter.
Oppsummering av oppfinnelsen
Målet for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er partielle agonister eller antagonister ved dopamin D4-reseptoren, spesielt forbindelser med kombinerte effekter ved dopamin D4-reseptoren og 5-HT2A-resep-toren.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med den generelle formel
hvori R1 er acyl, tioacyl, trifluormetylsulfonyl, eller R<1>er en gruppe R<12>S02-, R<12>OCO- ellerR1<2>SCO- hvori R<12>er Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cyklo-alkyl-Ci-6-alkyl eller aryl, eller R<1>er en gruppe R<13>R<14>NCO-,R13R1<4>NCS-, hvori R<1>3 ogR1<4>uavhengig er hydrogen, Cx-g-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.5-alkynyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cyklo-alkyl-Ci-6-alkyl eller aryl, eller R<13>og R14sammen med N-atomet til hvilket de er bundet danner en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller perhydroazepingruppe;
n er 1-6;
X er C, CH eller N, og den stiplede linje som springer ut fra X indikerer en binding når X er C og ingen binding når X er N eller CH;
R' , R' ' og R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl eventuelt substituert med et halogenatom; og
R3-R1<1>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3.8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci_6-alkylamino, di-(Ci_6-alkyDamino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_s-alkyl) aminokarbonyl, Ci_6-alkoksy, Cj.-6-alkyltio, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Ci-6-alkylsulf onyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for fremstillingen av et medikament nyttig i behandlingen av som positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstsyndrom, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, kognitive forstyrrelser, dyskinesi indusert av behandling med L-dopa, opp-merksomhets svikt -hyperaktivitets -syndrom og i forbedringen av søvnkvalitet.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelser med formel (I) som definert over, men med det forbehold at
(i) R<9>ikke kan være hydrogen når R' , R' ' , R2-R8,R10-R1:L er hydrogen, n er 2 og R<1>er acetyl; (ii) R<9>ikke kan være CF3eller klor, når R', R'', R<2->R<8>,R10-R1<1>er hydrogen, X er C eller CH, n er 2 og R<1>er acetyl; (iii) R7 eller R<11>kan ikke være metoksy når X er N, n er 2 eller 4 og R<1>er acetyl; og
(iv) R4 kan ikke være metoksy.
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
I henhold til en foretrukket utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse 5-enantiomeren av forbindelsene med formel (I) og anvendelsen derav.
I henhold til en annen utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) og anvendelsen derav hvori R<7>og R11 er hydrogen. I en foretrukket utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse slike forbindelser med formel (I) og anvendelsen derav hvori R<10>også er hydrogen.
En annen foretrukket gruppe forbindelser er den hvori X er CH og den stiplede linje er en binding.
I en spesielt foretrukket utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser hvori minst en avR<8>ogR<9>er valgt fra halogen, cyano, nitro, Cj.-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci_6-alkyl) amino, Ci-6-alkylkar-bonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(C1.6-alkyl) aminokarbonyl, Ci-6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetylsulfonyl og C^-alkylsulf onyl.
Spesielt erR<8>ogR<9>identiske ellerR<8>er hydrogen ogR<9>er som definert over. Spesielt er R<8>og R<9>identiske og valgt fra halogen eller alkyl, spesielt metyl.
I henhold til en mer spesifikk utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse slike forbindelser med formel (I) og anvendelsen derav, hvori n er 2 eller 3, fortrinnsvis 2, og forbindelser hvori R<1>er acyl, spesielt acetyl.
Når R', R'' og R<2>er Ci-6-alkyl, er de fortrinnsvis metyl.
R<4>er fortrinnsvis hydrogen eller halogen, spesielt fluor.
I en ytterligere utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) over hvori R', R'',
R<2>,R<3>,R<5>ogR<6>er hydrogen.
Forbindelsene av oppfinnelsen er partielle agonister eller antagonist ved dopamin D4-reseptoreren. Forbindelsene har også affinitet for 5-HT2A-reseptoren.
Følgelig anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstsyndrom, panikkforstyrrelse og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, dyskinesi indusert av behandling med L-dopa, migrene, kognitive forstyrrelser, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom og i forbedringen av søvnkvalitet.
Spesielt anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni uten å indusere ekstrapyramidale bieffekter.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende minst en forbindelse med formel I som definert over eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i en terapeutisk effektiv mengde i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle de positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstsyndrom, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, kognitive forstyrrelser, dyskinesi indusert av behandling med L-dopa, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom og i forbedringen av søvnkvalitet, omfattende administrasjon av en terapeutisk akseptabel mengde av en forbindelse med formel (I) som over.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med generell formel I kan eksistere som optiske isomerer derav og slike optiske isomerer samt blandinger derav er også omfattet av oppfinnelsen.
Begrepet Cx-6-alkyl refererer til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med fra ett til seks karbonatomer inklusive, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl,1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-1-propyl.
På lignende vis betegner henholdsvis C2.6-alkenyl og C2.6-alkynyl slike grupper med fra to til seks karbonatomer, inklusive henholdsvis en dobbelbinding og en trippel-binding, slik som etenyl, propenyl, butenyl, etynyl, pro-pynyl og butynyl.
Begrepene Ci.6-alkoksy, Ci-g-alkyltio, Ci _6-alkyl sul f onyl, Ci.6-alkylamino, Ci-5-alkylkarbonyl og lignende betegner slike grupper hvor alkylgruppen er Ci-6alkyl som definert over.
Begrepet C3.8-cykloalkyl betegner en monocyklisk eller bicy-klisk karbocykel med tre til åtte C-atomer, slik som cyklo-propyl, cyklopentyl, cykloheksyl, etc.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Som anvendt heri refererer begrepet acyl til en formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl-Ci_6-alkylkarbonyl, C3-8-cykloalkylkarbonyl eller en C3-8-cykloalkyl-Ci-S-alkyl-karbonylgruppe og begrepet tioacyl er den tilsvarende acyl-gruppe hvor karbonylgruppen er erstattet med en tiokar-bonylgruppe. I begrepet C3-B-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, er C3.8-alkyl og Ci-6-alkyl som definert over.
Begrepet aryl refererer til en karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl eller naftyl, spesielt fenyl, som eventuelt kan være substituert med Ci.6-alkyl.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable salter dannet med ikke-toksiske syrer. Mønstergyldig slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, aspargin-, stearin-, palmi-tin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzen-sulfon- og teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Mønstergyldige slike uorga-niske salter er de med hydroklor-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, eller de som fremstilles i overensstemmelse med denne oppfinnelse, kan administreres ved enhver egnet rute, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, etc, eller parenteralt i form av løsninger for injeksjon. For fremstilling av slike sammensetninger, kan metoder velkjente i faget anvendes, og alle farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienser eller andre additiver normalt anvendt i faget kan anvendes.
Beleilig administreres forbindelsene av oppfinnelsen i enhetsdoseringsform inneholdende forbindelsene i en mengde på 0,01 til 100 mg.
Den totale daglig dose er vanligvis i området 0,05 - 500 mg, og mest foretrukket i området 0,1 til 5 0 mg av den aktive forbindelse av oppfinnelsen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles som følger: 1) Ved alkylering av et piperazin, piperidin eller tetra-hydropyridin med formel III med et alkyleringsderivat med formel II:
hvori R' , R' ' , R<1->R11, X, n og den stiplede linje er som tidligere definert, og L er en utgående gruppe slik som f.eks. halogen, mesylat eller tosylat; 2) Ved reduktiv alkylering av et amin med formel III med et reagens med formel IV:
hvori R', R'', R<1->R11, X, n og den stiplede linje er som tidligere definert og E er et aldehyd eller en aktivert karboksylsyre; 3) Ved å redusere dobbelbindingen i tetrahydropyridinyl-ringen i derivater med formel V:
hvori R', R'', RJ-RU og n er som tidligere definert; eller 4) Ved acylering av et amin med formel VI
hvori R' , R' ' , R<2->R<1:L>, X, n og den stiplede linje er som tidligere definert, ved anvendelsen av en karboksylsyre og en koblingsreagens, en aktivert ester, et syreklorid, et isocyanat eller ved en totrinnsprosedyre ved behandling med fosgen etterfulgt av tilsetning av et amin;
hvorpå forbindelsen med formel I isoleres som den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Alkyleringen i henhold til metode 1) utføres beleilig i et inert organisk løsningsmiddel slik som en passende kokende alkohol eller keton, fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base (kaliumkarbonat, diisopropyletylamin eller trietylamin) ved reflukstemperatur. Alternativt kan alkyleringen utføres ved en fast temperatur, som er for-skjellig fra kokepunktet, i ett av de over nevnte løsnings-midler eller i dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller W-metylpyrrolidin-2-on (NMP), fortrinnsvis i nærvær av en base. Alkyleringsderivatene med formel II har blitt beskrevet i litteraturen (WO 98/28293), og aminene med formel III er kommersielt tilgjengelige eller har blitt beskrevet i litteraturen.
Den reduktive alkylering i henhold til metode 2) utføres ved standard litteraturmetoder. Reaksjonen kan utføres i to trinn, f.eks. ved kobling av aminer med formel III med reagens med formel IV ved standardmetoder via karboksylsyrekloridet, aktiverte estere eller ved anvendelsen av karboksylsyrer i kombinasjon med koblingsreagenser slik som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, etterfulgt av reduksjon av det resulterende amid med litiumaluminiumhydrid eller alane. Karboksylsyrene med formel IV kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende indolkarboksylsyrer ved standardmetoder (se f.eks. WO 98/28293).
Reduksjonen av dobbelbindingen i henhold til metode 3) ut-føres generelt ved katalytisk hydrogenering ved lavt trykk (< 3 atm.) i et Parr-apparat, eller ved å anvende reduk-sjonsmidler slik som diboran eller hydroborderivater som fremstilles in situ fra NaBH4i trifluoreddiksyre i inerte løsningsmidler slik som tetrahydrofuran (THF), dioksan eller dietyleter.
Acyleringen i henhold til metode 4) utføres beleilig ved standardmetoder via karboksylsyrekloridet, aktiverte estere eller ved anvendelsen av karboksylsyrer i kombinasjon med koblingsreagenser slik som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid. Når acyleringsreagenset er karbamoylklorider eller isocya-nater, frembringer acylering ureaderivater. Ureaderivatene kan også fremstilles ved en totrinnsprosedyre bestående av behandling med fosgen etterfulgt av tilsetning av et amin.
Intermediatforbindelsene med formel VI fremstilles som beskrevet i metode 1) og 2).
Eksperimentell del
Smeltepunkter ble bestemt på et Buchi SMP-20-apparat og er ukorrigerte. Analytiske LC-MS-data ble oppnådd på et PE Sciex API 150EX-instrument utstyrt med ionspraykilde og Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-system. LC-betingelsene (C18 kolonne 4,6 x 3 0 mm med en partikkelstørrelse på 3,5/xm) var lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (90:10:0.05) til vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (10:90:0,03) i 4 min ved 2 ml/min. Renhet ble bestemt ved integrasjon av UV-sporet (254 nm). Retensjons-tidene, Rc, uttrykkes i minutter.
Massespektre ble oppnådd ved en alternerende scannemetode for å gi molekylvektinformasjon. Molekylionet, MH+, ble oppnådd ved lav utløpsspenning (5-2 0V) og fragmentering ved høy utløpsspenning (100-200V).
Preparativ LC-MS-separasjon ble utført på det samme instrument. LC-betingelsene (C18 kolonne 20 x 50 mm med en partikkelstørrelse på 5 nm) var lineær gradienteluering med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (80:20:0,05) til vann/- acetonitril/trifluoreddiksyre (5:95:0,03) i 7 min ved 22,7 ml/min. Fraksjonssamling ble utført ved split-flow MS-deteksjon.
<X>H NMR-spektre ble tatt opp ved 500,13 MHz på et Bruker Avance DRX500-instrument eller ved 250,13 MHz på et Bruker AC 250-instrument. Deuterert kloroform (99,8 %D) eller dimetylsulfoksid (99,9 %D) ble anvendt som løsningsmidler. TMS ble anvendt som intern referansestandard. Kjemiske skiftverdier uttrykkes i ppm-verdier. De følgende forkor-telser anvendes for multiplisitet av NMR-signaler: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q= kvartett, qui = kvintett, h = heptett, dd=dobbel dublett, dt = dobbel triplett, dq = dobbel kvartett, tt = triplett av triplet-ter, m = multiplett. NMR-signaler tisvarende sure protoner utelates generelt. Vanninnhold i krystallinske forbindelser ble bestemt med Karl Fischer-titrering. For kolonnekromato-grafi ble silikagel av type Kieselgel 60, 230-400 mesh AS TM anvendt. For ionebyttekromatografi (SCX, 1 g, Varian Megen binding Elut®, Chrompack kat. nr. 220776). Tidligere bruk av SCX-kolonnene ble prekondisjonert med 10 % løsning av eddiksyre i metanol (3 ml).
Eksempler
Fremstilling av intermediater
A. Aminer
4-( 3, 4- diklorfenyl)- 3, 6- dihvdro- 2H- pyridin
En blanding av butyllitium (1,6 M i heksan, 45 ml) og tetrahydrofuran (40 ml) ble kjølt ned til -65-75 °C og deretter tilsatt en løsning av 4-brom-l,2-diklorbenzen (15
g) i tetrahydrofuran (25 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved -65-75 °C i 1 time etterfulgt av tilsetningen av
etyl 4-okso-piperidin-l-karboksylat (11,5 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved -65-75 °C i 1 time etterfulgt av nye 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter stanset ved tilsetningen av en mettet løsning av ammoniumklorid i vann, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo for å gi etyl 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksylat (12,6 g). Residuet ble løst i trifluoreddiksyre (100 ml) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet ble løst i en blanding av 4 M natriumhydroksid og etanol og deretter kokt under refluks i 4 8 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/4 M ammoniakk i metanol1:1) for å gi tittelforbindelsen (4,7 g) •
4 -( 3, 4- diklorfenyl) piperidin
En blanding av etyl 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksypiperi-din-l-karboksylat (6,0 g), trifluoreddiksyre (50 ml) og trietylsilan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble tilsatt vann og etylacetat, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo (5,8 g). Residuet ble løst i en blanding av 4 M natriumhydroksid og etanol og deretter kokt under refluks i 24 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/4 M ammoniakk i metanol 1:1) for å gi tittelforbindelsen (1,8 g).
Fremstilling av forbindelsene av oppfinnelsen
Eksempel 1
la, (+) - 1 - [ 2 - ( l - acetvl - 2 . 3 - dihvdro - lH - indol - 3 - vl ) etyl ]- 4 -
( 3 , 4 - dimetylfenyl ) piperazin , hydroklorid .
En blanding av 1-(3,4-dimetylfenyl)piperazin (1,15 g) , ( + )-1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etylbromid (fremstilt i WO 98/28293) (1,3 g) og kaliumkarbonat (0,7 g) i acetonitril (20 ml) ble varmet til 85 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, silikagel (7 g) tilsatt og blandingen dampet inn in vacuo for å gi et hvitt pulver. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å anvende som eluent etylacetat/trietylamin (99:1) . Fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen og dampet inn in vacuo. Produktet ble løst i tetrahydrofuran og omdannet til sitt hydroklorid ved tilsetning av HC1 i dietyleter (1,4 g). Smp. 238-240 °C.<X>H NMR (DMSO-d6): 2,00-2,08 (m, 1H); 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,30
(m, 1H) , 3,10-3,30 (m, 7H) , 3,55 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 378,1.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte: lb, (+) - 1 -[ 2 - ( l - acetvl - 2 , 3 - dihvdro - lH - indol - 3 - vl ) etvl ] - 4 -
( 4 - metylfenyl ) piperazin , hydroklorid fra 4-(4-metylfenyl)-
piperazin og ( + )-1- [2-(1-acetyl-2,3-dihydro-2H-indol-3-yl) etylbromid. Smp. 217-220 °C.<X>H NMR (DMSO-d6) : 2,00-2,08 (m, 1H); 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 7H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 364,0.
lc, (+)- 1 - \ 2 - ( l - acetvl - 2 . 3 - dihvdro - lH - indol - 3 - yl ) etvl ]- 4 -
( 4 - me tyl fenyl ) piperidin fra 4-(4-metylfenyl)piperidin og ( + )-1- [2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-3-yl)etylbromid. Smp. 112-114 °C. XH NMR (DMSO-d6) : 1,60-1,80 (m, 5H) ; 2,00 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,40 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 364,1.
Id, (+)- 1 -[ 2 - ( l - acetvl - 2 . 3 - dihvdro - lH - indol - 3 - vl ) etvll - 4 -
( 3 , 4 - diklorfenyl ) piperazin , hydroklorid fra 4-(3,4-diklorfenyl) piperazin og ( + )-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl) etylbromid. Smp 184-186 °C.<X>H NMR (DMSO-de) : 2,00-2,08 (m, 1H); 2,15 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 7H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 417,9.
le, (+)- 1 - 12 - ( l - acetyl - 2 , 3 - dihvdro - lH - indol - 3 - yl ) etvll - 4 -
( 4 - bromfenyl ) piperazin . hydroklorid fra 4-(4-bromfenyl)piperazin, hydroklorid og (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-3-yl)etylbromid. ^ NMR (DMSO-d6) : 2,00-2,08 (m, 1H) ; 2,17 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, 6H), 4,25 (m, 1H), 6,90 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H), 8,05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 427,9.
lf, 1 -[ 2 - ( l - acetvl - 2 . 3 - dihydro - lH - indol - 3 - vl ) etyl ]- 4 - ( 3 , 4 - diklorfenyl )- 3 , 6 - dihydro - 2H - pyridin , hydroklorid .
fra 4-(3,4-diklorfenyl)-3,6-dihydro-2tf-pyridin og ( + )-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etylbromid.<*>H NMR (DMSO-de) : 1,95-2,10 (m, 1H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,25-2,35 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,80-2,95 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 3H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,60-3,75 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 3,85-3,90 (m, 1H); 3,95-4,05 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,05 (d, 1H). MS m/z: 415 (MH+).
lg, 1 - 12 - ( l - acetvl - 2 , 3 - dihydro - lH - indol - 3 - vl ) etyl ]- 4 - ( 3 . 4 - diklorfenyl ) piperidin , hydroklorid .
fra 4-(3,4-diklorfenyl)piperidin og (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl) etylbromid.<X>H NMR (DMSO-de) : 1,95-2,35 (m, 6H); 2,20 (s, 3H); 2,80-2,95 (m, 1H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,50 (bred s, 1H); 3,60 (d, 2H); 3,80-3,90 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS m/z: 417 (MH+).
Farmakologisk testing
Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet i godt anerkjente og pålitelige og tester. Testene var som følger: Hemming av bindingen av [<3>H]YM-09151-2 til D4,2-reseptorer Ved denne metode bestemmes hemmingen av legemidler ved bindingen av [<3>H]YM-09151-2 (0,06 nM) til membraner av humane klonede dopamin D4,2-reseptorer uttrykket i CHO-cel-ler in vitro. Metoden er modifisert fra NEN Life Science Products, Inc., teknisk datasertifikat PC2533-10/96.
Hemming av bindingen av [3H] ketanserin til 5-HT2A-reseptorer
Forbindelsene ble testet med hensyn på sin affinitet for 5-HT2a-reseptorer ved å bestemme deres evne til å hemme binding av [<3>H]ketanserin (0,50 nM) til membraner fra rottehjerne (cortex) in vitro. Metode beskrevet i Sånchez et al. Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250. I tabell 1 under er testresultatene vist:
Forbindelsene av oppfinnelsen har blitt funnet å potent hemme bindingen av tritiert YM-09151-2 til dopamin D4-reseptorer. Videre binder forbindelsene potent til 5-HT2A-reseptorer.
Forbindelsene har også blitt testet i et funksjonelt assay beskrevet av Gazi et al. i Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. I denne test ble forbindelsene vist å være partielle agonister eller antagonister ved dopamin D4-reseptorene.
Forbindelsene av oppfinnelsen har også blitt testet i de følgende tester: Hemming av bindingen av [<3>H]spiperon til rotte dopamin D2-reseptorer
Forbindelsene ble testet med hensyn på affinitet for dopamin D2-reseptoren ved å bestemme deres evne til å hemme bindingen av [<3>H]-spiperon til D2-reseptorer ved metoden til Hyttel et al. J. Neurochem, 1985, 44, 1615.
Forbindelsene ble funnet å ikke ha noen betydelig eller bare svak affinitet for dopamin D2-reseptoren.
Forbindelsene av oppfinnelsen som inneholder en tetrahy-dropyridinring, dvs. forbindelser hvori X er CH og den stiplede linje indikerer en binding, har spesielt gode farmakokinetiske egenskaper.
Således anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstsyndrom, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, dyskinesi indusert av behandling med L-dopa, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom og i forbedringen av søvnkvalitet. Spesielt anses forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni uten å indusere ekstrapyramidale bieffekter.
Formuleringseksempler
De farmasøytiske formuleringer av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget.
For eksempel: Tabletter kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ordinære adjuvantia og/eller fortynningsmidler og deretter sammenpresses blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetsti-velse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Alle andre adjuvantia eller additiver vanligvis anvendt for slike formål slik som fargestoffer, smaksstof-fer, preservativer etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsnings- midlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, å justere løsningen til ønsket volum, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flasker. Ethvert egnet addi-tiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, preservativer, antioksidanter, etc.
Typiske eksempler på oppskrifter for formuleringen av oppfinnelsen er som følger: 1) Tabletter inneholdende 5,0 mg av en forbindelse av oppfinnelsen beregnet som den frie base: 2) Tabletter inneholdende 0,5 mg av en forbindelse av oppfinnelsen beregnet som den frie base: 3) Sirup inneholdende per milliliter: 4) Løsning for injeksjon inneholdende per milliliter:

Claims (24)

1. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel
hvori R1 er acyl, tioacyl, trifluormetylsulfonyl, eller R <1> er en gruppe R <12> S02- ,R1<2> OCO- eller R <12> SCO- hvori R <12> er Ci- 6-alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 -8 -cykloalkyl, C3 .8 -cyklo-alkyl-Ci -e-alkyl eller aryl, eller R <1> er en gruppe R <13> R <14> NCO,-R13R1<4> NCS-, hvori R <1> 3 ogR1<4> uavhengig er hydrogen, d-6-alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 -a-cykloalkyl, C3 .a -cykloal-kyl-Ci -6 -alkyl eller aryl, ellerR13 ogR1<4> sammen med N-atomet til hvilket de er bundet danner en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller perhydroazepingruppe; n er 1-6; X er C, CH eller N, og den stiplede linje som springer ut fra X indikerer en binding når X er C og ingen binding når X er N eller CH; R' , R' ' og R <2> er uavhengig valgt fra hydrogen og Ca-6 -alkyl eventuelt substituert med halogen; og R3-R1<1> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 .8 -cykloalkyl, C3 -8 -cykloalkyl-C1 -6 -alkyl, amino, Cj .-6 -alkylamino, di-(Ci -6 -alkyl) amino, Ci -6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C^-alkyl-aminokarbonyl, di-(C1.6-alkyl) aminokarbonyl, Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Ci^-alkylsulfonyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for fremstillingen av et medikament nyttig i behandlingen av positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstsyndrom, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, kognitive forstyrrelser, dyskinesi indusert av behandling med L-dopa, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom og i forbedringen av søvnkvalitet.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 som er i form av S-enantiomeren.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-2, hvori R <7> og R <11> er hydrogen.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 3, hvori R <10> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvori X er CH og den stiplede linje indikerer en binding.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4, hvori minst en av R <8> og R <9> er uavhengig valgt fra halogen, cyano, nitro, Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 -8 -cykloalkyl, C3 .8 -cykloalkyl-Ci .6 -alkyl, amino, Ci .6 -alkylamino, di-(Ci -6 -alkyl) amino, Ci -6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Cn.-6-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-6-alkyl) aminokarbonyl, Ci -s-alkoksy, Cj.-6-alkyltio, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Cx-6 -alkylsulfonyl.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1- 6, hvori n er 2 eller 3, fortrinnsvis 2.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-7, hvori R <1> er acyl.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 8, hvori R <1> er acetyl.
10. Anvendelse ifølge krav 1-9, hvori R <4> er hydrogen eller fluor.
1 1. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-2H-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin, ( + ) -1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-IH-indol-3-yl)etyl]-4- (4-metylfenyl)piperazin, (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(4-metylfenyl)piperidin, (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-diklorfenyl)piperazin, (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-3-yl)etyl]-4-(4-bromfenyl)piperazin, 1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-diklorfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin og 1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-diklorfenyl)piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. 3-indolinderivat med den generelle formel
hvori R <1> er acyl, tioacyl, trifluormetylsulfonyl, eller R <1> er en gruppe R <12> S02 , R <12> 0C0- eller R <12> SC0- hvori R <12> er Cx- 6-alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 -8 -cykloalkyl, C3 -8 -cyklo-alkyl-Ci-e-alkyl eller aryl, ellerR<1> er en gruppe R13R14NCO, -R13R1<4> NCS-, hvori R <1>3 ogR1<4> er uavhengig hydrogen, Ci-6-alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 -8 -cykloalkyl, C3 -8 -cykloal-kyl-Cx-6 -alkyl eller aryl, eller R <13> og R14 sammen med N-atomet til hvilket de er bundet danner en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller perhydroazepingruppe; og n er 1-6; X er C, CH eller N, og den stiplede linje som springer ut fra X indikerer en binding når X er C og ingen binding når X er N eller CH; R' , R' ' og R2 er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci.-6-alkyl eventuelt substituert med halogen; R3-R1<1> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 _s -alkynyl, C3 -8 -cykloalkyl, C3 -8 -cykloalkyl-Ci -6 -alkyl, amino, Ci -6 -alkylamino, di-(Ci -6 -alkyl) amino, Ci -6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci .6 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-6-alkyl) aminokarbonyl, C! _6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Ca.-6-alkylsulf onyl ; med de forbehold at (i) R <9> kan ikke være hydrogen når R', R'', R <2-> R <8> , R <10-> R <11> er hydrogen, n er 2 og R <1> er acetyl; (ii)R<9> kan ikke være CF3 eller klor, nårR' ,R'' ,R<2->R<8> ,R^-R1<1> er hydrogen, X er C eller CH, n er 2 og R <1> er acetyl; (iii) R <7> eller R <11> kan ikke være metoksy når X er N, n er 2 eller 4 og R <1> er acetyl; og (iv ) R4 kan ikke være metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 12 som er i form av S-enantiomeren.
14. Forbindelse ifølge krav 12-13, hvori R7 og R <11> er hydrogen.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori R <10> er hydrogen.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12-15, hvori X er CH og den stiplede linje er en binding.
17. Forbindelse ifølge krav 12-16, hvori minst en av R8 og R <9> er valgt fra halogen, cyano, nitro, Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -e-alkynyl, C3 -8 -cykloalkyl, C3 -8 -cykloalkyl-Ci _5 -alkyl, amino, Ci -6 -alkylamino, di-(Ci-6-alkyl) amino, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci _6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Ci -6 -alkylsulfonyl.
18. Forbindelse ifølge krav 12-17, hvori n er 2 eller 3, fortrinnsvis 2.
19. Forbindelse ifølge krav 12-18, hvori R1 er acyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvori R <1> er acetyl.
21. Forbindelse ifølge krav 12-20, hvori R <4> er hydrogen eller fluor og R', R'' ,R<2> ,R<3> ,R<5> og R6 er hydrogen.
22. Forbindelse ifølge krav 12 som er valgt fra { + ) -1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin, (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(4-metylfenyl)piperazin, (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(4-metylfenyl)piperidin, (+)-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-2H-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-diklorfenyl)piperazin, ( + )-1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl] -4-(4-bromfenyl)piperazin, 1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-diklorfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin, og 1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(3,4-diklorfenyl)piperidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 22 i en terapeutisk effektiv mengde sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
24. Fremgangsmåte for å behandle de positive og negative symptomer på schizofreni, andre psykoser, angstforstyrrelser, slik som generalisert angstsyndrom, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, bieffekter indusert av konvensjonelle antipsykotiske midler, migrene, kognitive forstyrrelser, dyskinesi indusert av behandling med L-dopa, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndrom og i forbedringen av søvnkvalitet omfattende administrasjon av en terapeutisk akseptabel mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 22.
NO20032636A 2000-12-22 2003-06-11 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser NO20032636L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001931 2000-12-22
PCT/DK2001/000835 WO2002051833A1 (en) 2000-12-22 2001-12-18 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20032636D0 NO20032636D0 (no) 2003-06-11
NO20032636L true NO20032636L (no) 2003-06-11

Family

ID=8159925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032636A NO20032636L (no) 2000-12-22 2003-06-11 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20040044007A1 (no)
EP (1) EP1345921A1 (no)
JP (1) JP2004516321A (no)
KR (1) KR20030063455A (no)
CN (1) CN1491223A (no)
AR (1) AR035521A1 (no)
BG (1) BG107982A (no)
BR (1) BR0116365A (no)
CA (1) CA2432473A1 (no)
CZ (1) CZ20032004A3 (no)
EA (1) EA200300718A1 (no)
HU (1) HUP0500350A2 (no)
IL (1) IL156340A0 (no)
IS (1) IS6837A (no)
MX (1) MXPA03005555A (no)
NO (1) NO20032636L (no)
PL (1) PL362133A1 (no)
SK (1) SK9342003A3 (no)
WO (1) WO2002051833A1 (no)
ZA (1) ZA200304643B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
BRPI0412263B1 (pt) 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
US8304431B2 (en) 2003-12-02 2012-11-06 Pharmaneuroboost N.V. Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
WO2005103011A1 (en) 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
KR20070014189A (ko) * 2004-05-11 2007-01-31 에지스 지오기스제르기아르 엔와이알티. 중추 신경계 질환, 위장 질환 및 심혈관계 질환 치료용인돌-2-온 유도체
KR20070011552A (ko) * 2004-05-11 2007-01-24 에지스 지오기스제르기아르 엔와이알티. ５-ｈｔ７ 수용체 활성제로서 알킬 옥스인돌의 피리딘유도체
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
EP2027119A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
MX2008014622A (es) 2006-05-18 2008-11-28 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a.
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
KR100868353B1 (ko) * 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
KR101062376B1 (ko) * 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CN102264354B (zh) 2008-10-28 2015-03-25 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
US10034859B2 (en) 2015-07-15 2018-07-31 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751417A (en) * 1971-08-12 1973-08-07 American Cyanamid Co 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19512639A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116365A (pt) 2004-07-06
US20040044007A1 (en) 2004-03-04
MXPA03005555A (es) 2004-03-26
CA2432473A1 (en) 2002-07-04
AR035521A1 (es) 2004-06-02
EA200300718A1 (ru) 2003-10-30
IL156340A0 (en) 2004-01-04
NO20032636D0 (no) 2003-06-11
PL362133A1 (en) 2004-10-18
CN1491223A (zh) 2004-04-21
WO2002051833A1 (en) 2002-07-04
KR20030063455A (ko) 2003-07-28
HUP0500350A2 (hu) 2005-08-29
IS6837A (is) 2003-06-05
ZA200304643B (en) 2004-07-19
SK9342003A3 (en) 2003-10-07
CZ20032004A3 (cs) 2003-10-15
BG107982A (bg) 2004-08-31
EP1345921A1 (en) 2003-09-24
JP2004516321A (ja) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20032636L (no) 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
DE60130691T2 (de) Indolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
SK9452002A3 (en) Indole derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
EP1299380B1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
NO323799B1 (no) Indolderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og deres anvendelse.
EP1299384B1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
AU2002221576A1 (en) 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
US20030162792A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application