KR20030063455A - 정신의학적 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 3-인돌린유도체 - Google Patents

정신의학적 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 3-인돌린유도체 Download PDF

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KR20030063455A
KR20030063455A KR10-2003-7008437A KR20037008437A KR20030063455A KR 20030063455 A KR20030063455 A KR 20030063455A KR 20037008437 A KR20037008437 A KR 20037008437A KR 20030063455 A KR20030063455 A KR 20030063455A
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베뉘 방-안데르센
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 정신의학적 및 신경학적 장애, 특히 정신증(psychose)의 치료에 유용한 약제 제조를 위한, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 I]
(식 중, R1은 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐이거나, R1은 기 R12SO2-, R12OCO- 또는 R12SCO- (식 중, R12은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이다) 이거나, 혹은 R1은 기 R13R14NCO-, R13R14NCS- (식 중, R13및 R14은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이거나, 또는 R13및 R14이 자신들이 연결되어 있는 N-원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 퍼히드로아제핀기를 형성한다)이고;
n 은 1-6 이며;
X 는 C, CH 또는 N 이고, X 로부터 이어진 점선은 X 가 C 일 때의 결합, 및 X 가 N 또는 CH 일 때의 무결합을 나타내고;
R', R'' 및 R2은 수소, 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R3-R11은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된다).

Description

정신의학적 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 3-인돌린 유도체{3-INDOLINE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC AND NEUROLOGIC DISORDERS}
US 특허 제 3,751,417 호는 하기 화학식을 갖는 1-아실-3-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]인돌린에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 수소, 클로로, 브로모, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 아세트아미도 또는 디메틸아미노이고, R2는 수소, 저급 알콕시 또는 니트로이거나, 또는 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시이며, R3은 수소 또는 메틸이고, R4는 수소 또는 메틸이고, R5는 페닐 환을 단일치환으로 만들고, 수소, 클로로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, Y 는 벤조일, p-클로로벤조일, p-니트로벤조일 또는 저급 알카노일이다). 본 화합물은 정신안정제(tranquillizer) 및 진통제(analgesic)로서 유용하다고 일컬어진다. 임상 실습으로부터, 정신안정제 및 진통제가 통상 정신증 또는 불안 장애의 적당한 치료가 아니라고 알려져 있다.
US 3,751,416 는 인돌린 환의 1 위치에 수소를 갖는 유사 화합물에 관한 것이다.
이 화합물은 또한 정신안정제로서 기재되기도 한다.
US 5,002,948 는 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 트리플루오로메틸이고, X 는 CH, CH2, NH 또는 CO 이고, 점선은 임의적 결합을 가리키고, R2는 수소, 저급 알킬, 아실 등이고, Y 는 O 또는 S 이고, Y' 는 H, O, S 또는 CH2이며, R5는 수소, 저급 알킬 또는 알케닐이다). 이 화합물은 불안, 우울, 공격성, 알콜중독, 및 심장혈관계, 위·장계 및 신장계 관련 질환의 치료에 유용한 5-HT1A리간드로서 기재된다.
US 3,900,563 는 정신증 장애 치료에 유용한 것으로 일컬어지는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 하기 화학식을 가진다 :
(식 중, X1은 5,6-디메톡시 또는 5,6-메틸렌디옥시이고, Y1은 수소 또는 메틸이며, Z1은 수소 또는 메톡시이다). 이 화합물은 동물에서, 10 mg/kg 의 분량으로, 추체외로(extrapyramidal) 부작용을 예기하는 강직증을 유도하는 것으로 나와 있다. 본 발명의 화합물은 20 mg/kg 의 분량으로 강직증을 유도하지 않는다.
US 4,302,589 는 하기 화학식을 갖는 치환된 시스-2-메틸-3-[(피페라지닐) 및 (피페리디노)에틸]인돌린에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고, R2는 수소, 클로로 및 메톡시이고, M 및 A 는 탄소 또는 질소이다). 상기 화합물은 정신병 치료제로서 기술된다.
WO 92/22554 는 시그마 수용체에 대한 친화성을 갖는 특정 4-(페닐알킬)피페리딘에 관한 것이다. 도파민 D4수용체에서의 효과에 대한 언급은 없다.
도파민 D4수용체는 신경이완제의 정신병 치료 효과 작용이 있는 것으로 간주되는 도파민 D2하위 부류 수용체에 속한다. D2수용체의 길항 작용(antagonism)을 통한 효과를 주로 발휘하는 신경이완 약제의 부작용은 뇌의 선조 구역에서의 D2수용체 길항작용에 기인한 것으로 알려져 있다. 그러나 도파민 D4수용체는 선조(striatum) 이외의 뇌 영역에 주로 위치하며, 이는 도파민 D4수용체의 길항제(antagonist)가 추체외로 부작용이 부족하게 됨을 제시한다. 이는 D2수용체에 비해 D4에 대해 더 친화성이 큰 정신병 치료 클로자핀(clozapine)에 의해 설명되며, 추체외로 부작용이 부족하다 (Van Tol 등의 Nature1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews1996, 16, 507-526 및 Sanner Exp. Opin. Ther. Patents1998, 8, 383-393).
선택적 D4수용체 길항제인 것으로 추정되는 수많은 D4리간드 (L-745,879 및 U-101958) 는 정신증치료능을 가지는 것으로 나타났다 (Mansbach 등의 Psychopharmacology1998, 135, 194-200). 그러나, 최근에 상기 화합물은 각종 시험관내 효능 검정법에서 부분적 D4수용체 작용제(agonist)인 것으로 보고되었다 (Gazi 등의 Br. J. Pharmacol.1998, 124, 889-896 및 Gazi 등의 Br. J. Pharmacol.1999, 128, 613-620). 또한, 효과적인 정신증치료제인 클로자핀은침묵 길항제인 것으로 나타났다 (Gazi 등의 Br. J. Pharmacol.1999, 128, 613-620).
결과적으로, 부분적 D4수용체 작용제 또는 길항제인 D4리간드가 정신증에 대해 유익한 효과를 가질 수 있다.
도파민 D4길항제는 또한 인식력 결핍증의 치료에 유용할 수 있다 (Jentsch 등의 Psychopharmacology1999, 142, 78-84).
또한 도파민 D4길항제가 L-도파를 이용한 파키슨씨병 치료의 결과로서 일어나는 수의운동장애(dyskinesia)를 감소시키는데 유용할 수 있다는 것이 제시되었다 (Tahar 등의 Eur. J. Pharmacol.2000, 399, 183-186).
또한, "주로 주의력없는" 서브타입의 주의력 결핍 과잉행동 장애와 도파민 D4수용체를 코팅하는 유전자에서의 중복 이형성 간의 유전적 연관성에 대한 증거자료가 발행되었다 (McCracken 등의 Mol. Psychiat.2000, 5, 531-536). 이는 명백히 도파민 D4수용체와 주의력 결핍 과잉행동 장애 간의 관련성을 가리키고, 그 수용체에 영향을 주는 리간드는 그 특별한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 상이한 세로토닌 수용체 T서브타입에서 리간드인 화합물에 대한 각종 효과들이 알려져 있다. 이전에 5-HT2수용체로 칭해졌던 5-HT2A수용체에 대해, 예컨대 하기 효과들이 보고되었다 :
우울증방지 효과 및 수면 질의 향상 (Meert 등의 Drug. Dev. Res.1989, 18,119), 정신분열 환자에서 통상적 신경이완제를 이용한 처리에 의해 유발된 추체외로 부작용 및 정신분열증(schizophrenia)의 부정적 증세의 감소 (Gelders British J. Psychiatry1989, 155 (suppl. 5), 33). 또한, 선택적 5-HT2A길항제가 상기 병 및 편두통 치료 (Scrip 보고서; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; 1991년 5월), 및 불안의 치료 (Colpart 등의 Psychopharmacology1985, 86, 303-305 및 Perregaard 등의 Current Opinion in Therapeutic Patents1993, 1, 101-128) 에 효과적일 수 있다.
일부 임상 연구는 공격적 거동에 5-HT2수용체 서브타입을 포함시킨다. 또한 부정형 세로토닌-도파민 길항제 신경이완제는 도파민 블록킹 성질에 부가하여 5-HT2수용체 길항 효과를 가지고, 또한 공격적 거동 방지성을 가지는 것으로 보고되었다 (Conner 등의 Exp. Opin. Ther. Patents.1998, 8(4), 350-351).
최근, 정신증의 양성 증상을 치료할 수 있는 약제로서의 선택적 5-HT2A길항제의 합당성을 지지하는 증거자료도 또한 축적되었다 (Leysen 등의 Current Pharmaceutical Design1997, 3, 367-390 및 Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs2000, 2(1), 22-24).
따라서, 도파민 D4및 5-HT2A수용체에서 조합된 효과를 갖는 화합물이 정신분열증 환자에서의 정신분열 증세에 대한 향상된 효과의 유익한 이익을 더욱 가질 수 있다.
본 발명은 도파민 D4수용체에 대한 친화성을 갖는 신규 부류의 3-인돌린 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 일부 정신의학적 및 신경학적 장애, 특히 정신증(psychose)의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 5-HT2A수용체에 대한 친화성을 가진다.
[발명의 개요]
본 발명의 목적은, 도파민 D4수용체에서 부분적 작용제 또는 길항제인 화합물, 특히 도파민 D4수용체 및 5-HT2A수용체에서 조합된 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
이에 따라, 본 발명은, 정신분열증, 다른 정신증, 불안 장애, 예컨대 범 불안 장애, 공황 장애 및 강박성 장애, 우울증, 공격성, 통상적 정신증치료제에 의해 유도된 부작용, 편두통, 인식 장애, L-도파 치료에 의해 유도된 수의운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성적 및 음성적 증상의 치료, 및 수면 질 향상에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐이거나, R1은 기 R12SO2-, R12OCO- 또는 R12SCO- (식 중, R12은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이다) 이거나, 혹은 R1은 기 R13R14NCO-, R13R14NCS- (식 중, R13및 R14은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이거나, 또는 R13및 R14이 자신들이 연결되어 있는 N-원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 퍼히드로아제핀기를 형성한다)이고;
n 은 1-6 이며;
X 는 C, CH 또는 N 이고, X 로부터 이어진 점선은 X 가 C 일 때의 결합, 및 X 가 N 또는 CH 일 때의 무결합을 나타내고;
R', R'' 및 R2은 수소, 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R3-R11은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된다).
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은, 단 이하와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다 :
(i) R9는, R', R'', R2-R8, R10-R11이 수소이고, n 이 2 이며, R1이 아세틸일 때, 수소가 아닐 수 있고;
(ii) R9는, R', R'', R2-R8, R10-R11이 수소이고, X 가 C 또는 CH 이며, n 이 2 이고, R1이 아세틸일 때, CF3또는 클로로가 아닐 수 있으며;
(iii) R7또는 R11은, X 가 N 이고, n 이 2 또는 4 이며, R1이 아세틸일 때, 메톡시가 아닐 수 있고;
(iv) R4는 메톡시가 아닐 수 있음.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 화학식 I 의 S-거울상이성질체 및 그의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에 따라, 본 발명은 식 중, R7및 R11이 수소인 화학식 I 의 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 중, R10도 또한 수소인 화학식 I 의 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 군의 화합물은 X 가 CH 이고, 점선은 결합인 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은, R8및 R9중 하나 이상이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
특히, R8및 R9은 동일하거나, R8이 수소이고, R9이 상기 정의한 바와 같다. 특히, R8및 R9은 동일하고, 할로겐 또는 알킬, 특히 메틸로부터 선택된다.
더욱 특정적 구현예에 따라, 본 발명은 식 중, n 은 2 또는 3, 바람직하게는 2 인 화학식 I 의 화합물 및 그의 용도, 및 R1이 아실, 특히 아세틸인 상기 화합물에 관한 것이다.
R', R'' 및 R2이 C1-6-알킬일 경우, 그것들은 바람직하게 메틸이다.
R4는 바람직하게 수소 또는 할로겐, 특히 플루오로이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I (식 중, R', R'', R2, R3, R5및 R6은 수소이다) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 도파민 D4수용체에서 부분적 작용제 또는 길항제이다. 상기 화합물은 또한 5-HT2A수용체에 대한 친화성을 가진다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 정신분열증, 다른 정신증, 불안 장애, 예컨대 범 불안 장애, 공황 장애 및 강박성 장애, 우울증, 공격성, 통상적 정신증치료제에 의해 유도된 부작용, L-도파 치료에 의해 유도된 수의운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성적 및 음성적 증상의 치료, 및 수면 질 향상에 유용한 것으로 간주된다.
특히 본 발명의 화합물은 추체외로 부작용을 유도하지 않으면서 정신분열증의 양성적 및 음성적 증세를 치료하는데 유용한 것으로 간주된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 상기 정의된 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적으로 허용가능한 양의 상기 정의된 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 다른 정신증, 불안 장애, 예컨대 범 불안 장애, 공황 장애 및 강박성 장애, 우울증, 공격성, 통상적 정신증치료제에 의해 유도된 부작용, 편두통, 인식 장애, L-도파 치료에 의해 유도된 수의운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성적 및 음성적 증상의 치료 방법, 및 수면 질 향상 방법을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
화학식 I 의 화합물은 그의 광학적 이성질체로서 존재할 수 있고, 상기 광학적 이성질체 및 그의 혼합물도 본 발명 내에 포함된다.
용어 C1-6-알킬은 탄소수 1 - 6 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 가리킨다.
유사하게, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 각기 하나의 이중결합 및 하나의 삼중결합을 포함하는, 탄소수 2 - 6 의 상기 기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 가리킨다.
용어 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬카르보닐 등은, 알킬기가 상기 정의된 C1-6알킬인 상기 기를 가리킨다.
용어 C3-8-시클로알킬은 탄소수 3 - 8 의 단환 또는 이환 카르보시클릭 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 가리킨다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 아실은 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알킬카르보닐, C3-8-시클로알킬카르보닐 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬-카르보닐기를 가리키고, 용어 티오아실은 카르보닐기가 티오카르보닐기로 치환된 대응 아실기이다. 용어 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬에서, C3-8-알킬 및 C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 아릴은 카르보시클릭 방향족기, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 가리키며, 이는 C1-6-알킬로 임의 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 비독성 산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 유기염의 예는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산의 염, 또한 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린이다. 상기 무기염의 예는, 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산의 염이다.
본 발명의 약학적 조성물, 또는 본 발명에 따라 제조되는 조성물은 임의의 적당한 경로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 분제, 시럽제 등의 형태로의 경구 투여법, 또는 주사용 용액 형태의 비경구 투여법으로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 제조를 위해, 당 기술분야에 공지된 방법을 사용할 수 있고, 당 기술분야에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
편리하게, 본 발명의 화합물은 0.01 내지 100 mg 의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 투여된다.
총 일일 투여량은 통상 본 발명의 활성 화합물 0.05 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 50 mg 범위이다.
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다 :
1) 화학식 III 의 피페라진, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘을 화학식 II 의 알킬화 유도체로 알킬화함 :
(식 중, R', R'', R1-R11, X, n 및 점선은 상기 정의된 바와 같고, L 이 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다);
2) 화학식 III 의 아민을 화학식 IV 의 시약으로 환원 알킬화함 :
[화학식 III]
(식 중, R', R'', R1-R11, X, n 및 점선은 상기 정의된 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화된 카르복실산이다);
3) 화학식 V 의 유도체 내 테트라히드로피리디닐 환의 이중 결합을 환원함 :
(식 중, R', R'', R1-R11및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
또는
4) 카르복실산 및 커플링제, 활성화된 에스테르, 산 염화물, 이소시아네이트를 이용함으로써, 혹은 포스겐을 이용하여 처리한 후, 아민을 첨가하는 2-단계 공정에 의한, 화학식 VI 의 아민의 아실화 :
(식 중, R', R'', R2-R11, X, n 및 점선은 상기 정의된 바와 같다).
[여기에서, 화학식 I 의 화합물은 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 단리된다].
방법 1) 에 따른 알킬화는 불활성 유기 용매, 예컨대 적당히 비등하는 알콜 또는 케톤 중에, 바람직하게는 환류 온도에서 유기 또는 무기 염기 (탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 의 존재 하에 편리하게 수행된다. 대안적으로는, 알킬화는 상기 용매들 중 하나에서, 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 중에, 바람직하게는 염기의 존재 하에, 비점과 다른 고정 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 II 의 알킬화 유도체는 문헌 (WO 98/28293) 에 기재되었고, 화학식 III 의 아민은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있다.
방법 2) 에 따른 환원 알킬화는 표준 문헌 방법에 의해 수행된다. 반응은 2 단계로, 예컨대 카르복실산 염화물, 활성화된 에스테르를 통한 표준 방법에 의해, 혹은 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링제와 조합하여 카르복실산을 사용하여, 화학식 III 의 아민을 화학식 IV 의 시약과 커플링한 후, 수득된 아미드를 리튬 알루미늄 히드리드 또는 알란으로 환원시킴으로써, 수행될 수 있다. 화학식 IV 의 카르복실산은 표준 방법에 의해 대응하는 인돌카르복실산의 환원으로써 제조될 수 있다 (참고 예 : WO 98/28293).
방법 3) 에 따른 이중 결합의 환원은 일반적으로, 파르(Parr) 장치에서 저압 (< 3 atm.) 에서의 촉매적 수소첨가 반응에 의해, 혹은 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 중에 트리플루오로아세트산 내 NaBH4로부터 원위치 (in situ) 제조된 디보란 또는 붕산 유도체와 같은 환원제를 이용하여, 통상 수행된다.
방법 4) 에 따른 아실화는 카르복실산 염화물, 활성화된 에스테르를 통한 표준 방법에 의해, 또는 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링제와 조합하여 카르복실산을 사용함에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 아실화제가 카르바모일 염화물 또는 이소시아네이트인 경우, 아실화는 우레아 유도체를 생성시킨다. 우레아 유도체는 또한 포스겐 처리 후, 아민 첨가로 구성되는 2-단계 공정에 의해제조될 수도 있다.
화학식 VI 의 중간체 화합물은 방법 1) 및 2) 에 기재된 바대로 제조된다.
실험부
융점을 뷔치(Buechi) SMP-20 장치로 결정하였고, 비(非)보정하였다. 분석적 LC-MS 데이터를 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템 및 IonSpray 원이 장착된 PE Sciex API 150EX 기기로 수득하였다. LC 조건 (C18 칼럼 4.6 × 30 mm, 입도 : 3.5 ㎛) 을, 2 mL/min 으로, 4 분 동안 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (90:10:0.05) 에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (10:90:0.03) 로의 직선상 구배 용출하였다. 순도를 UV 기록 (254 nm) 의 적분치로서 구하였다. 체류시간(retention time) Rt는 분으로 표시한다.
질량 스펙트럼을 분자량 정보를 제공하는 교대 스캔법에 의해 수득하였다.
분자 이온 MH+ 는 낮은 오리피스 전압 (5 - 20 V)에서 수득하였고, 분획은 높은 오리피스 전압 (100 - 200 V)에서 수득하였다.
예비 LC-MS-분리를 동일한 기기에서 수행하였다. LC 조건 (C18 칼럼 20 × 50 mm, 입도 : 5 ㎛) 을, 22.7 mL/min 으로, 7 분 동안 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (80:20:0.05) 에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03) 로의 직선상 구배 용리하였다. 분획 수집을 스플릿-유동 MS 검침으로써 수행하였다.1H NMR 스펙트럼을, 브루커 어밴스(Bruker Avance) DRX500 기기로 500.13 MHz 에서, 또는 브루커(Bruker) AC 250 기기로 250.13 MHz 에서 수행하였다. 중 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.9%D) 를 용매로서 사용하였다. TMS 를 내부 참고 표준으로 사용하였다. 화학적 이동 값을 ppm-값으로 표현한다. 하기 약어를 다수 NMR 시그널에 대해 사용한다 : s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, dq=double quartet, tt=triplet of triplets, m=multiplet. 산성 양자에 대응하는 NMR 시그널은 일반적으로 생략한다. 결정성 화합물의 물 함량은 카알 피셔 적정법(Karl Fischer titration)으로 구하였다. 키젤겔(Kieselgel) 60 형의 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔에서, 230-400 메쉬ASTM 을 사용하였다. 이온 교환 크로마토그래피에서는, (SCX, 1 g, Varian Mega Bond ElutChrompack cat. no. 220776) 을 사용하였다. SCX-칼럼의 사전 사용을, 메탄올 (3 mL) 중 아세트산 10% 용액으로 예비컨디셔닝하였다.
중간체의 제조
A. 아민
4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘
부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 45 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 의 혼합물을 -65 ~ 75 ℃ 로 냉각시킨 후, 이어서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-브로모-1,2-디클로로벤젠 (15 g) 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -65 ~ 75 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (11.5 g)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -65 ~ 75 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 이어서 물 중 염화암모늄 포화 용액 첨가로써 켄칭(quench)하였고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키며, 진공 농축하여, 에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (12.6 g) 을 수득하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (100 mL) 에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, 잔류물을 4 M 수산화나트륨 및 에탄올의 혼합물에 용해시킨 후, 이어서 48 시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 (MgSO4) 로 추출하고, 여과시키며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 : 메탄올 중, 에틸 아세테이트/4 M 암모니아 1:1) 로써 정제하여, 표제 화합물 (4.7 g) 을 수득하였다.
4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.0 g), 트리플루오로아세트산 (50 mL) 및 트리에틸실란 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키며, 진공 농축 (5.8 g) 시켰다. 잔류물을 4 M 수산화나트륨 및 에탄올의 혼합물에 용해시킨 후, 이어서 24 시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키며 (MgSO4), 여과시켜, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 : 메탄올 중, 에틸 아세테이트/4 M 암모니아 1:1) 로써 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g) 을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
1a, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디메틸페닐)피페라진, 히드로클로라이드
혼합물 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 (1.15 g), (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드 (WO 98/28293 에서 제조) (1.3 g) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중 탄산칼륨 (0.7 g) 을 6 시간 동안 85 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (7 g)을 첨가하였고, 혼합물을 진공 증발시켜, 백색 분말을 수득하였다. 생성물을 용리액으로 에틸아세테이트/트리에틸아민 (99:1) 을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아, 진공 증발시켰다. 생성물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 디에틸에테르 (1.4 g) 중 HCl을 첨가함으로써, 상기 생성물의 히드로클로라이드로 전환시켰다. Mp 238-240 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.08 (m, 1H); 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). MS m/z: 404(MH+), 378.1.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 :
1b , (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)피페라진, 히드로클로라이드 (4-(4-메틸페닐)피페라진 및 (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드로부터). Mp 217-220 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.08 (m, 1H); 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 364.0.
1c , (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)피페리딘 (4-(4-메틸페닐)피페리딘 및 (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드로부터). Mp 112-114 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.80 (m, 5H); 2.00 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 364.1.
1d , (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페라진, 히드로클로라이드 (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진 및 (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드로부터). Mp 184-186 ℃.1H NMR(DMSO-d6): 2.00-2.08 (m, 1H); 2.15 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 417.9.
1e , (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-브로모페닐)피페라진, 히드로클로라이드 (4-(4-브로모페닐)피페라진, 히드로클로라이드 및 (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드로부터).1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.08 (m, 1H); 2.17 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.70-4.00 (m, 6H), 4.25 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.05 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 427.9.
1f , 1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘, 히드로클로라이드 (4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘 및 (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드로부터).1H NMR (DMSO-d6): 1.95-2.10 (m, 1H); 2.20 (s, 3H); 2.25-2.35 (m, 1H); 2.70-2.80 (m, 1H); 2.80-2.95 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 3H); 3.45-3.55 (m, 1H); 3.60-3.75 (m, 1H); 3.75-3.85 (m, 1H); 3.85-3.90 (m, 1H); 3.95-4.05 (m, 1H); 4.25 (t, 1H);6.35 (s, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.05 (d, 1H). MS m/z: 415 (MH+).
1g , 1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘, 히드로클로라이드 (4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 및 (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸브로마이드로부터).1H NMR (DMSO-d6): 1.95-2.35 (m, 6H); 2.20 (s, 3H); 2.80-2.95 (m, 1H); 2.95-3.25 (m, 4H); 3.50 (broad s, 1H); 3.60 (d, 2H); 3.80-3.90 (m, 1H); 4.25 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.05 (d, 1H). MS m/z: 417 (MH+).
약물학적 테스트
본 발명의 화합물을 잘 인지되고 신뢰도있는 시험으로 시험하였다. 시험은 하기와 같다 :
[ 3 H]YM-09151-2 의 D 4.2 수용체에 대한 결합 억제
이 방법에 의해, [3H]YM-09151-2 (0.06 nM) 의, CHO-세포에서 발현된 인간 클로닝된 도파민 D4.2수용체의 막에 대한 결합의 약물 억제를 시험관내 결정하였다. 이 방법은 NEN Life Science Products, Inc., 기술 데이터 증명서(technical data certificate) PC2533-10/96 로부터 변형된 것이다.
[ 3 H]케탄세린(Ketanserin)의 5-HT 2A 수용체에 대한 결합 억제
화합물을 [3H]케탄세린 (0.50 nM) 의 래트 뇌 (대뇌피질) 로부터의 막에 대한 결합 억제능을 시험관 내 결정함으로써, 5-HT2A수용체에 대한 친화성을 시험하였다. 방법은 [Sanchez 등의 Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250] 에 기재되어 있다. 이하 표 1 에서, 시험 결과가 나와 있다 :
결합 데이터 (50 nM 에서의 결합 억제율 %)
화합물 D4-수용체에서의 IC 50 (nM) 또는 억제율 5HT 2A - 수용체에서의 IC 50 (nM)
1a < 50/ 88 5.0
1b < 50/ 88 15.
1c < 50/ 76 17.
1d < 50/ 86 21.
1e < 50/ 95 17.
1f 13 27
1g 5.4 21
본 발명의 화합물은 적정된 YM-09151-2 의 도파민 D4수용체에 대한 결합을 강력히 억제함이 밝혀졌다. 또한, 본 화합물은 5-HT2A수용체에 대해 강력히 결합한다.
화합물은 또한 Gazi 등의 [Br. J. Pharmacol.1999, 128, 613-620] 에 기재된 기능적 검정법으로 시험되었다. 이 시험에서, 화합물은 도파민 D4수용체에서 부분적 작용제 또는 길항제인 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 시험에서 시험되었다 :
[ 3 H]스피페론(Spiperone)의 래트 D 2 수용체에 대한 결합 억제
화합물을 [J. Neurochem, 1985, 44, 1615] 의 방법에 의해, [3H]-스피페론의 D2수용체에 대한 결합 억제능을 결정함으로써, 도파민 D2수용체에 대한 친화성을 시험하였다.
화합물은 도파민 D2수용체에 대한 친화성이 실질적으로 없거나, 매우 미약한 것으로 나타났다.
테트라히드로피리딘이나 환을 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 X 가 CH 이고, 점선이 결합을 가리키는 화합물은 특히 양호한 약물동력학적 성질을 가진다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신증, 불안 장애, 예컨대 범 불안 장애, 및 강박성 장애, 우울증, 공격성, 통상적 정신증치료제에 의해 유도된 부작용, 편두통, 인식 장애, L-도파 치료에 의해 유도된 수의운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성적 및 음성적 증상의 치료, 및 수면 질 향상에 유용한 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은, 추체외로 부작용을 유도하지 않으면서 정신분열증의 양성적 및 음성적 증세를 치료하는데 유용한 것으로 간주된다.
제형예
본 발명의 약제학적 제형물을 당 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어 : 정제를 활성 성분을 일반적 부형제 및/또는 희석제와 혼합한 후, 계속해서 그 혼합물을 통상적 정제화 기기에서 압착함으로써 제조할 수 있다. 부형제 또는 희석제의 예에는, 옥수수 전분, 감자 전분, 활석(talcum), 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검 등이 포함된다. 또한 그러한 목적에 주로 사용되는 기타 부형제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 보존제 등을, 활성 성분과 상용성을 갖는 한, 사용할 수 있다.
주사용 용액을 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매의 일부, 바람직하게는 무균수에 용해시키고, 그 용액을 원하는 부피로 조정하며, 용액을 무균화시키고, 그것을 적당한 앰풀 또는 바이얼에 충전함으로써 제조할 수 있다. 당 기술 분야에 통상적으로 사용되는 임의의 적당한 첨가제, 예컨대 강장제, 보존제, 산화방지제 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 제형을 위한 레시피의 전형적 예는 하기와 같다 :
1) 유리 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제 :
화합물 5.0 mg
락토스60 mg
옥수수(Maize) 전분30 mg
히드록시프로필셀룰로스2.4 mg
미세결정성 셀룰로스19.2 mg
크로스카르멜로스(Croscarmellose) 소듐 A형2.4 mg
스테아르산마그네슘0.84 mg
2) 유리 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제 :
화합물 0.5 mg
락토스46.9 mg
옥수수(Maize) 전분23.5 mg
포비돈1.8 mg
미세결정성 셀룰로스14.4 mg
크로스카르멜로스(Croscarmellose) 소듐 A형1.8 mg
스테아르산마그네슘0.63 mg
3) ㎕ 당 하기를 함유하는 시럽 :
화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로스15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤1 mg
프로필-파라벤0.1 mg
에탄올0.005 ml
향료0.05 mg
삭카린 소듐0.5 mg
물 ad 1 ml
4) ㎕ 당 하기를 함유하는 주사용 용액 :
화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산0.05 mg
삭카린 소듐 0.5 mg
물 ad 1 ml

Claims (24)

  1. 정신분열증, 다른 정신증, 불안 장애, 예컨대 범 불안 장애, 공황 장애 및 강박성 장애, 우울증, 공격성, 통상적 정신증치료제에 의해 유도된 부작용, 편두통, 인식 장애, L-도파 치료에 의해 유도된 수의운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성적 및 음성적 증상의 치료, 및 수면 질 향상에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도 :
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐이거나, R1은 기 R12SO2-, R12OCO- 또는 R12SCO- (식 중, R12은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이다) 이거나, 혹은 R1은 기 R13R14NCO-, R13R14NCS- (식 중, R13및 R14은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이거나, 또는 R13및 R14이 자신들이 연결되어 있는 N-원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 퍼히드로아제핀기를 형성한다)이고;
    n 은 1-6 이며;
    X 는 C, CH 또는 N 이고, X 로부터 이어진 점선은 X 가 C 일 때의 결합, 및 X 가 N 또는 CH 일 때의 무결합을 나타내고;
    R', R'' 및 R2은 수소, 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3-R11은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된다).
  2. 제 1 항에 있어서, S-거울상이성질체 형태인 화합물의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R7및 R11이 수소인 화합물의 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, R10이 수소인 화합물의 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CH 이고, 점선이 결합을 가리키는 화합물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R8및 R9중 하나 이상이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물의 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 또는 3, 바람직하게는 2 인 화합물의 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아실인 화합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, R1이 아세틸인 화합물의 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R4이 수소 또는 플루오로인 화합물의 용도.
  11. 제 1 항에 있어서, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디메틸페닐)피페라진, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)피페라진, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)피페리딘, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페라진, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-브로모페닐)피페라진, 1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘, 및 1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물의 용도.
  12. 하기 화학식 :
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐이거나, R1은 기 R12SO2-, R12OCO- 또는 R12SCO- (식 중, R12은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이다) 이거나, 혹은 R1은 기 R13R14NCO-, R13R14NCS- (식 중, R13및 R14은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 또는 아릴이거나, 또는 R13및 R14이 자신들이 연결되어 있는 N-원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 퍼히드로아제핀기를 형성한다)이고;
    n 은 1-6 이며;
    X 는 C, CH 또는 N 이고, X 로부터 이어진 점선은 X 가 C 일 때의 결합, 및 X 가 N 또는 CH 일 때의 무결합을 나타내고;
    R', R'' 및 R2은 수소, 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3-R11은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬)아미노카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된다) 을 가지고,
    단,
    (i) R9는, R', R'', R2-R8, R10-R11이 수소이고, n 이 2 이며, R1이 아세틸일 때, 수소가 아닐 수 있고;
    (ii) R9는, R', R'', R2-R8, R10-R11이 수소이고, X 가 C 또는 CH 이며, n 이 2 이고, R1이 아세틸일 때, CF3또는 클로로가 아닐 수 있으며;
    (iii) R7또는 R11은, X 가 N 이고, n 이 2 또는 4 이며, R1이 아세틸일 때, 메톡시가 아닐 수 있고;
    (iv) R4는 메톡시가 아닐 수 있는
    3-인돌린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  13. 제 12 항에 있어서, S-거울상이성질체 형태인 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, R7및 R11이 수소인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R10이 수소인 화합물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CH 이고, 점선이 결합인 화합물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R8및 R9중 하나 이상이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 또는 3, 바람직하게는 2 인 화합물.
  19. 제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아실인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R1이 아세틸인 화합물.
  21. 제 12 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R4이 수소 또는 플루오로이고, R', R'', R2, R3, R5및 R6이 수소인 화합물.
  22. 제 12 항에 있어서, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디메틸페닐)피페라진, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)피페라진, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)피페리딘, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페라진, (+)-1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(4-브로모페닐)피페라진, 1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘, 및 1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  23. 치료학적 유효량의 제 12 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 치료학적으로 허용가능한 양의, 제 12 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 다른 정신증, 불안 장애, 예컨대 범 불안 장애, 공황 장애 및 강박성 장애, 우울증, 공격성, 통상적 정신증치료제에 의해 유도된 부작용, 편두통, 인식 장애, L-도파 치료에 의해 유도된 수의운동장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성적 및 음성적 증상을 치료하고, 수면 질을 향상시키는 방법.
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