HRP980441A2 - 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives - Google Patents

2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives

Info

Publication number
HRP980441A2
HRP980441A2 HR60/055,764A HRP980441A HRP980441A2 HR P980441 A2 HRP980441 A2 HR P980441A2 HR P980441 A HRP980441 A HR P980441A HR P980441 A2 HRP980441 A2 HR P980441A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
fluoro
diseases
piperazin
hydrogen
ylmethyl
Prior art date
Application number
HR60/055,764A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Rollema
Original Assignee
Hans Rollema
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hans Rollema filed Critical Hans Rollema
Publication of HRP980441A2 publication Critical patent/HRP980441A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Stanje tehnike izuma
Ovaj izum se odnosi na 2-(4-aril ili heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol derivate koji posjeduju centralnu dopaminergijsku aktivnost. Takvi spojevi su korisni u tretmanu oboljenja centralnog živčanog sustava (CNS). Ovaj izum se također odnosi na postupak korištenja takvih spojeva u tretmanu gornjih oboljenja kod sisavaca, uključujući i ljude, i na za to korisne farmaceutske preparate.
Općenito se smatra da su dopamin receptori važni za mnoge funkcije u tijelu životinje. Na primjer, izmijenjene funkcije ovih receptora učestvuju u postanku duševne bolesti, sklonosti lijeku, prisilnim oboljenjima, bipolarnim oboljenjima, viđenju, emesisu, spavanju, hranjenju, učenju, pamćenju, seksualnom ponašanju, regulaciji imunoloških odziva i krvnom tlaku. Kako ovi receptori kontroliraju veliki broj farmakoloških događaja, nisu svi od njih sada poznati, postoji mogućnost da spojevi koji djeluju preferencijalno na D4 dopamin receptor mogu pokazati široki opseg terapeutskih efekata na ljude.
2-(4-aril ili heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol derivati iz ovog izuma, uključujući oblike tautomera, enantiomera i prihvatljivih adicijskih soli kiseline, su centralno djelujući D4 dopamin receptor agonisti i tako su korisni kao pojačavači spoznaje i za tretman CNS oboljenja, takvih kao Parkinson-ovo oboljenje, Alzheimer-ovo oboljenje, abnormalnosti učenja i pamćenja. Druga osobina ovog izuma omogućava primjenu kombinacija spojeva iz ovog izuma zajedno sa D1, D2, D3 ili D5 dopamin receptor agonistima, takvim kao L-dopa i D2 agonisti, u tretmanu CNS oboljenja, takvih kao Parkinson-ovo oboljenje, Alzheimer-ovo oboljenje, oboljenje nedostatka pažnje i abnormalnosti učenja i pamćenja.
Kratki pregled izuma
Ovaj izum se odnosi na spoj formule
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje isprekidana linija predstavlja opcionalnu dvostruku vezu;
a je 0 ili 1, gdje kada a je 0, X može formirati opcionalnu dvostruku vezu sa ugljikom susjednim sa V;
V je CHR10, gdje R10 je vodik ili (C1-C6) alkil;
T je dušik ili CH;
X je dušik ili CR11, gdje R11 je vodik, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi, hidroksi ili ciano;
Y i Z su svaki nezavisno dušik ili CR12, gdje R12 je vodik, kloro, bromo, trifluorometil, trifluorometoksi, ciano, (C1-C6) alkoksi ili (C1-C6) alkil;
R1 je vodik, fluoro, kloro, bromo, trifluorometil, trifluorometoksi, ciano ili (C1-C6) alkil;
R2, R6, R7, R8 i R9 su svaki nezavisno odabrani od vodika, fluoro, kloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoksi, ciano, (C1-C6) alkoksi i (C1-C6) alkila;
R3 i R4 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6) alkil; i
R5 je vodik, (C1-C6) alkoksi, trifluorometil, ciano, (C1-C6) alkil ili R13CO-, gdje R13 je amino, (C1-C6) alkilamino, ((C1-C6) alkil)2amino, (C1-C6) alkil, (C6-C10) aril;
ili kada a je 1, R1 i R10 mogu biti uzeti zajedno sa ugljikom na koga su vezani radi formiranja spoja formule
[image]
gdje isprekidane linije predstavljaju opcionalne veze;
T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su definirani kao gore;
b je 0 ili 1; i
A i B su svaki nezavisno CH, CH2, kisik, sumpor, NH ili dušik;
pod uvjetom da kada X je dušik, opcionalna dvostruka veza između X i V ne postoji;
pod uvjetom da kada b je 0, opcionalna dvostruka veza između A i B ne postoji; i
pod uvjetom da kada b je 1, A i B ne mogu oba biti kisik ili sumpor.
Termin "alkil" kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, razgranate ili ciklične dijelove ili njihove kombinacije.
Termin "alkoksi" kako je ovdje korišteno, uključuje O-alkil grupe, gdje "alkil" je definiran kao gore.
Termina "tretiranje" kako je ovdje korišteno, odnosi se na okretanje, olakšanje, inhibiranje napretka, ili prevenciju oboljenja ili stanja na koji se takav termin primjenjuje, ili jedan ili više simptoma takvih oboljenja ili stanja. Termin "tretman" kako je ovdje korišteno, odnosi se na čin tretiranja, gdje je "tretiranje" definirano kao neposredno gore.
Termin "oboljenja dopamin sustava" kako je ovdje korišteno, odnosi se na tretman oboljenja na koja se može utjecati ili olakšati sa mijenjanjem (npr. povećanje ili smanjenje) dopamin izazvane neurotransmisije.
Spojevi u skladu sa ovim izumom, budući da su ligandi za dopamin receptor podtipove, specijalno dopamin D4 receptor, unutar tijela, prikladno se primjenjuju u tretmanu oboljenja dopamin sustava.
Spojevi formule I mogu imati hiralne centre, te stoga postojati u raznim enantiomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na sve optičke izomere i stereoizomere spojeva formule I i njihove smjese.
Poželjni spojevi formule I uključuju kod kojih gdje X je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih Y i Z su svaki CR12, gdje R12 je vodik ili fluoro.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih R2 je vodik, fluoro ili kloro.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih R3, R4 i R5 su vodik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih R7 je fluoro ili kloro.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih R9 je fluoro, kloro, bromo ili alkoksi.
Poželjniji spojevi formule I uključuju one kod kojih X je dušik; Y i Z su svaki CR13, gdje R13 je vodik ili fluoro; R2 je vodik, fluoro ili kloro;
R3, R4 i R5 su vodik; R7 je fluoro ili kloro; i R9 je fluoro, kloro, bromo ili alkoksi.
Specifični poželjni spojevi formule I uključuju slijedeće spojeve:
2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol;
5-fluoro-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol;
5-fluoro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol;
5-fluoro-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol;
2-[4-(6-kloro-piridazin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-5-fluoro-1H-indol;
5-fluoro-2-(4-[5'-fluoro]piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol;
2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-azaindol;
5-fluoro-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-azaindol; i
2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-azaindol.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje oboljenja dopamin sustava uključujući psihička oboljenja (afektivna duševna bolest, šizofrenija, i šizoafektivna oboljenja), pokretna oboljenja (ekstrapiramidalni sporedni efekti od neuroleptičkih sredstava, neuroleptički maligni sindrom, tardivna diskinezia, Gilles De La Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovo oboljenje ili Huntington-ovo oboljenje), želučano-crijevna oboljenja (lučenje želučane kiseline ili emesis), kemijsku zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja (kongestivni otkaz srca i hipertenzija), okularna oboljenja i oboljenja spavanja kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine D4 dopamin receptora selektivnog spoja prema formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje oboljenja dopamin sustava uključujući psihička oboljenja (afektivna duševna bolest, šizofrenija, i šizoafektivna oboljenja), pokretna oboljenja (ekstrapiramidalni sporedni efekti od neuroleptičkih sredstava, neuroleptički maligni sindrom, tardivna diskinezia, Gilles De La Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovo oboljenje ili Huntington-ovo oboljenje), želučano-crijevna oboljenja (lučenje želučane kiseline ili emesis), kemijsku zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja (kongestivni otkaz srca i hipertenzija), okularna oboljenja i oboljenja spavanja kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine D4 dopamin receptora selektivnog spoja prema formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više D1, D2, D3 ili D5 dopamin receptor agonistima, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja dopamin sustavima uključujući psihička oboljenja (afektivna duševna bolest, šizofrenija, i šizoafektivna oboljenja), pokretna oboljenja (ekstrapiramidalni sporedni efekti od neuroleptičkih sredstava, neuroleptički maligni sindrom, tardivna diskinezia, Gilles De La Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovo oboljenje ili Huntington-ovo oboljenje), želučano-crijevna oboljenja (lučenje želučane kiseline ili emesis), kemijsku zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja (kongestivni otkaz srca i hipertenzija), okularna oboljenja i oboljenja spavanja kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine D4 dopamin receptora selektivnog spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja dopamin sustava uključujući psihička oboljenja (afektivna duševna bolest, šizofrenija, i šizoafektivna oboljenja), pokretna oboljenja (ekstrapiramidalni sporedni efekti od neuroleptičkih sredstava, neuroleptički maligni sindrom, tardivna diskinezia, Gilles De La Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovo oboljenje ili Huntington-ovo oboljenje), želučano-crijevna oboljenja (lučenje želučane kiseline ili emesis), kemijsku zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja (kongestivni otkaz srca i hipertenzija), okularna oboljenja i oboljenja spavanja kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine D4 dopamin receptora selektivnog spoja prema formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više D1, D2, D3 ili D5 dopamin receptor agonistima, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
Detaljni opis izuma
Slijedeće reakcijske sheme ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma. Ako nije drugačije naznačeno, T, V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, i R8 u reakcijskim shemama i diskusiji koja slijedi definirani su kao gore.
[image]
[image]
U reakciji 1 sheme 1, spojevi formule III i IV sprežu se u oblik odgovarajuće formule I sa prvim tretiranjem III sa O-, N-dimetil hidroksilamin hidrokloridom, dicikloheksilkarbodiimidom i bazom, takvom kao trietilamin, u polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao metanol klorid. Tako formiran hidroksamid intermedijer reducira se korištenjem redukcijskog sredstva takvog kao litij aluminij hidrid, u polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao tetrahidrofuran. Redukcijska aminacija aldehid tako formiranog intermedijera vrši se reagiranjem aldehida sa spojem formule IV u prisustvu natrij triacetoksiborohidrida i polarnog aprotičnog otapala, takvog kao dikloroetan. Reakcijska smjesa je miješana pod inertnom atmosferom, na sobnoj temperaturi tokom perioda vremena između oko 40 sati do oko 56 sati, poželjno oko 48 sati.
U reakciji 1 sheme 2, spojevi formule VI, gdje L je odlazeća grupa takva kao kloro, bromo, metoksi ili bilo koji aktivni ester derivat takav kao para-nitro fenil ester, hidroksi benzotriazol ester, N-hidroksisukcinimid ester ili hidroksi, i IV sprežu se radi formiranja odgovarajućeg metanona spoja formule III sa reagiranjem VI i IV u prisustvu diizopropiletilamina, larbodiimida ili dehidracijskog sredstva i polarnog aprotičnog otapala, takvog kao metilen klorid, ili u obliku smjese koja sadrži, ako se želi, kombinacije organskih otapala ili vode takvih kao kombinacije cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, (C1-C4) alkoholi, halogenirana otapala, ili aciklični i ciklični alkileteri na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C ili točki ključanja iste smjese otapala. Dodavanje akceptora kiseline takvog kao alkilkarbonat, tercijarni amin ili slični reagens može biti vrlo korisno.
U reakciji 2 sheme 2, metanon spoj formule V se konvertira u odgovarajući spoj formule I, gdje R3 i R4 su vodik, sa redukcijom V sa redukcijskim sredstvom, takvim kao litij aluminij hidrid ili derivat borana, u prisustvu polarnog aprotičnog otapala, takvog kao tetrahidrofuran, tokom perioda vremena između oko 10 sati do oko 14 sati, poželjno oko 12 sati.
U svakoj od gornjih reakcija, tlak nije kritičan. Tlakovi u opsegu od oko 0,506625 atmosfera do 3,03975 bara su prikladni, a najprikladniji je atmosferski tlak ambijenta (1,013325 bara). Također, za one reakcije gdje se poželjna temperatura mijenja sa određenim reagiranim spojevima, ne ističe se poželjna temperatura. Za takve reakcije, poželjna temperatura za određene reaktante može se odrediti ispitivanjem reakcije pomoću kromatografije tankog sloja.
Novi spojevi formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (u daljnjem tekstu označeni i kao "terapeutski spojevi iz ovog izuma") su korisni kao dopaminergijska sredstva, npr. oni posjeduju sposobnost mijenjanja neurotransmisije izazvane sa dopaminom kod sisavaca, uključujući i ljude. Oni su zato sposobni funkcionirati kao terapeutska sredstva u tretmanu mnoštva stanja kod sisavaca, tretmanu ili prevenciji kojima se može utjecati ili ublažiti sa povećanjem ili smanjenjem neurotransmisije izazvane sa dopaminom.
Spojevi formule I koji su bazne prirode sposobni su za formiranje velikog mnoštva soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli mogu biti farmaceutski prihvatljive za unošenje u životinje, često se želi u praksi da se početno izolira spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljiva sol, i da se poslije jednostavno konvertira natrag u slobodni bazni spoj tretmanom sa alkalnim reagensom, te daljnjim konvertiranjem slobodne baze u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiseline baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju reagiranjem baznog spoja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja otapala, željena čvrsta sol se lako dobiva. Željena sol kiseline također se može istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu sa dodavanjem u otopinu prikladne neorganske ili organske kiseline.
Terapeutski spojevi iz ovog izuma mogu se unositi oralno, transdermalno (npr. preko primjene melema), parenteralno ili topikalno. Oralno unošenje je poželjno. Općenito, ovi spojevi se najpoželjnije unose u doziranjima u opsegu od oko 0,1 mg do oko 1.000 mg po danu, ili 1 mg do 1.000 mg po danu u nekim slučajevima, mada se varijacije mogu primijeniti zavisno od težine i stanja osobe koja se tretira i određenog izabranog puta unošenja. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore spomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima još veće doze mogu se koristiti bez izazivanja bilo kakvog štetnog sporednog efekta, pod uvjetom da se takve veće doze prvo podijele u nekoliko malih doza za unošenje tokom dana.
Terapeutski spojevi iz izuma mogu se unositi sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima sa jednim od dva puta ranije naznačena, a takvo unošenje može da se vrši pojedinačno ili u više doza. Preciznije, novi terapeutski spojevi iz ovog izuma mogu se unositi u velikom mnoštvu raznih oblika doziranja, npr. oni se mogu kombinirati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, pilulica, tvrdih kandia, praškova, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, pomada, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, na primjer sterilne vodene sredine i razna netoksična organska otapala. Nadalje, oralni farmaceutski preparati mogu se prikladno zasladiti i/ili začiniti.
Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintegratorima takvim kao škrob (poželjno škrob žita, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima sličnim polivinilpirolidonumu, sukrozi, želatini i akaciji. Dodatno, sredstva podmazivanja takva kao magnezil stearat, natrij lauril sulfat i talk često su vrlo korisna za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama, a poželjni materijali u vezi ovog također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se vodene suspenzije i/ili eliksiri žele za oralno unošenje, aktivni sastojak se može kombinirati sa raznim sredstvima zaslađivanja ili začina, materijom za bojenje ili bojama, i, ako se želi, sredstvima emulgiranja i/ili suspendiranja, kao i zajedno sa takvim razblaživačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove slične kombinacije.
Za parenteralno unošenje mogu se koristiti otopine spojeva iz ovog izuma u ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu. Vodene otopine trebaju se prikladno puferirati ako je potrebno i tekući razblaživač se prvo vraća izotonski. Ove vodene otopine su prikladne za potrebe intravenske injekcije. Uljne otopine su prikladne za potrebe intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se vrši sa standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima.
Dodatno, također je moguće unijeti spojeve iz ovog izuma topikalno kada se tretiraju upalna stanja kože, a ovo se može prikladno uraditi pomoću krema, želea, gelova, pasti, pomada i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Sposobnost spojeva da vežu dopamin receptore sisavaca, i relativna sposobnost spojeva iz ovog izuma da inhibiraju [3H]-spiperon vezivanje na podtipove dopamin D4 receptora čovjeka izražena u klonalnim linijama stanice, mjerena je praćenjem slijedećeg postupka.
Sposobnost vezivanja D4 receptora
Određivanje sposobnosti vezivanja D4 receptora opisao je Van Tol i dr.: "Nature", 350, str. 610, (1991.). Klonalne linije stanice koje izražavaju ljudski dopamin D4 receptor sakupljene su i homogenizirane (politron) u 50 mM Tris:HCl (pH = 7,4 na 4 °C) puferu koji sadrži 5 mM EDTA, 1,5 mM kalcij klorida (CaCl2), 5 mM magnezil klorida (MgCl2), 5 mM kalij klorida (KCl) i 120 mM natrij klorida (NaCl). Homogenati se centrifugiraju tokom 10-15 minuta na 48.000 g, i rezultirajuće pelete se ponovo suspendiraju u puferu u koncentraciji od 150-250 mg/ml. Za eksperimente zasićenja, 0,75 ml alikvoti od tkiva homogenata se inkubiraju u triplikatu sa povećanjem koncentracije [3H]-spiperona (70,3 Ci/mmol; 10-3.000 pM finalna koncentracija) tokom 30-120 minuta na 22 °C u ukupnom volumenu od 1 ml. Za eksperimente uspoređenja vezivanja, pokusi se iniciraju sa dodavanjem 0,75 ml membrane i inkubiraju se u duplikatu sa označenim koncentracijama liganada uspoređenja (10-14-10-3 M) i/ili [3H]-spiperona (100-300 pM) tokom 60-120 minuta na 22 °C. Pokusi su završeni sa brzim filtriranjem preko Brandell-ovog sakupljača stanica, i filtrima dalje ispitivanim na tritij kako je opisao R. K. Sunahara i dr.: "Nature", 346, str. 76, (1990.). Za sve eksperimente, specifično [3H] spiperon vezivanje je definirano kao ono inhibirano sa 1-10 mM (+)-butaklamola. Podaci vezivanja analizirani su regresijom sa krivulje metodom najmanjeg kvadrata. Spojevi iz primjera su testirani u ovom pokusu, i za sve je nađeno da imaju afinitete vezivanja (Ki) za premještanje [3H]-spiperona manje od 2 mikromolara.
Modulacija cAMP formiranja ljudskog D4 receptora
Jajne stanice kineskog hrčka (CHO) koje izražavaju ljudski D 4,4 dopamin receptor dobivene su od dr. H. Van Tol-a (Clarke Institute of Psychiatry, Toronto) i razvijene su radi sjedinjavanja u minimalnoj suštinskoj alfa sredini (Gibco) snabdjevenoj sa 2,5 % fetalnim goveđim serumom (koji je bez topline neaktivan), 2,5 % konjskim serumom (koji je na toplini neaktivan), i 500 µg/ml Geneticin. Monoslojevi su razbijeni i stanice su uklonjene sa 5 mM etilendiamintetra octenom kiselinom (EDTA) i ponovo suspendirane u puferu fosfat puferiranog slaništa koji sadrži 5 mM magnezil klorida, 30 mM hidroksietilpiperazin-N-etansulfonske kiseline (HEPES), 300 µM 3-izobutil-1-metil-ksantina (IBMX, inhibitor fosfodiesteraze), i 5,6 mM dekstroze. Stanice (približno 200.000/cijev) izložene su 5 µM forskolinu (aktivator adenilat ciklaze), forskolinu plus test spojevima ili kinpirolu (agonist D4 receptora), ili forskolinu plus kinpirolu plus antagonistu tokom 11 minuta. U eksperimentima sa anatgonistima, stanice su izložene antagonistima 11 minuta prije izazivanja agonista. Utjecaj test spojeva u odsustvu agonist kinpirola korišten je za procjenu aktivnosti agonista. D4 agonisti proizvode inhibiciju cAMP akumulacije koja se može okrenuti sa D4 antagonistima. Reakcija je završena sa dodavanjem 6N perklorne kiseline, i uzorci su neutralizirani sa 5N kalij hidroksidom i 2M Tris puferom. Ciklični AMP nivoi su mjereni korištenjem komercijalno raspoloživog pribora usporednog vezivanja (Amersham). IC50 vrijednosti su računate sa analizom linerane regresije krivulja koncentracija-odziv. Ki vrijednosti su računate korištenjem jednadžbe: Ki=IC50/(1 + (agonist)/(agonist EC50)) (Minneman i Johnson, 1984).
Ovaj izum je dalje ilustriran sa slijedećim primjerima, ali nije ograničen na njihove detalje.
Primjer 1
2-[4-(6-kloro-piridazin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-5-fluoro-1H-indol
Smjesa od 5 gm 5-fluoro-3-indolo karboksilne kiseline, 2,74 gm O-, N-dimetil hidroksilamin hidroklorida, 3,89 ml trietilamina i 5,76 gm dicikloheksilkarbodi imida u 35 ml metilen klorida miješana je na sobnoj temperaturi dok se ne formira žutosmeđi talog. Čvrsti materijal je uklonjen sa filtriranjem, ostatak je koncentriran i pročišćen na SiO2 (25 %) EtOAc u heksanu) i dobiveno je 3,6 gm (64 %) N-O-dimetil 2 indol hidroksamida.
3,9 gm N-O-dimetil 2 indol hidroksilamida je dodano tokom perioda od 5 minuta u hladnu suspenziju (-40 °C) od 0,67 gm LiAlH4 u 30 ml tetahidrofurana. Smjesa je miješana tokom sata (-40 °C->-30 °C), tretirana je sa zasićenom vodenom otopinom natrij sulfata i zagrijana na sobnoj temperaturu. Otapalo je izdvojeno poslije dodavanja čvrstog natrij sulfata i koncentrirano dok nije formiran čvrst talog 2,94 gm 5-fluoro 2-indolkarboksaldehida.
Smjesa od 0,96 gm 4-(5-kloro-fenil)-piperazina, 1,0 gm 5-fluoro, 2-indolkarboksaldehida i 1,2 gm natrij triacetoksiborohidrida u 50 ml dikloroetana je miješana pod dušikom na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Otapalo je uklonjeno i ostatak je podijeljen između 100 ml EtOAc i 20 ml NaOH (1N). Organski sloj je ispran sa vodom (2 × 20 ml) i slanom vodom (1 × 10 ml) i koncentriran. Ostatak je pročišćen na SiO2 (eluent: 5% metanola u metilen kloridu) radi dobivanja svjetlo smeđeg čvrstog materijala.
t.t.: 204-205 °C).
Primjer 2
(5-fluoro-1H-indol-2-il)-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanon
Smjesa od 1,0 mmol 5-fluoro, 2-indol karboksikakidklorida i 230 mg meta-trifluorometilfenilpiperazina i 129 mg diizopropiletilamina u 10 ml metilenklorida držana je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Voda je dodana, organski sloj je izdvojen, ispran sa vodom, osušen preko natrij sulfata i koncentriran radi dobivanja 296 mg spoja iz naslova. t.t.: 198 °C.
Primjer 3
5-fluoro-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol
Otopina od 275 mg (5-fluoro-1H-indol-2-il)-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona u 5 ml anhidriranog tetrahidrofurana držana je pod atmosferom inertnog plina i tretirana na sobnoj temperaturi sa 2,11 ml 1M otopine litijaluminijhidrida u tetrahidrofuranu. Poslije 12 sati smjesa je tretirana sa 78 µl 15% otopine natrij hidroksida i opet 234 µl vode. Poslije dodavanja magnezilsulfata organski sloj je izdvojen i koncentriran u žuto ulje (240 mg). Ovo ulje je otopljeno u eteru i tretirano sa otopinom etera klorovodične kiseline dok se ne formira talog. Talog je sakupljen, i osušen pod vakuumom.
Spojevi iz naslova iz primjera 4-89 dobiveni su sa postupcima analognim sa onim dobivenim u primjerima 1-3.
Primjer 4
2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-5-ol
t.t.: 188-190 °C; HRSMS 375,15.
Primjer 5
2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol
t.t.: 192-194 °C; HRSMS 359,15.
Primjer 6
(1H-indol-2-il)-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-metanon
t.t.: 186-189 °C.
Primjer 7
(5-fluoro-1H-indol-2-il)-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-metanon
t.t.: 184-188 °C.
Primjer 8
(5-fluoro-1H-indol-2-il)-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanon
t.t.: 198 °C.
Primjer 9
3-[4-(1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzo[d]isotiazol
t.t.: 150-152 °C; MRSMS 348,12.
Primjer 10
5-fluoro-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol
t.t.: 196-197 °C; HRMS 377,148.
Primjer 11
2-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol
t.t.: 238-239 °C; HRMS 341,19.
Primjer 12
2-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol
t.t.: 210-211 °C; HRMS 336,16.
Primjer 13
5-fluoro-2-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol
t.t.: 236 °C; HRMS 354,14.
Primjer 14
5-fluoro-2-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol
t.t.: 249-250 °C; HRMS 359,18.
Primjer 15
5-fluoro-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol
t.t.: 242 °C; HRMS 310,15.
Primjer 16
5-fluoro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol
t.t.:
Primjer 17
5-fluoro-1-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol
t.t.: 199 °C; HRSMS 311,16.
Primjer 18
(5-fluoro-1H-indol-2-il)-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanon
t.t.: 214-218 °C.
Primjer 19
2-(4-piiridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol
t.t.:
Primjer 20
(1H-indol-2-il)-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanon
t.t.: 198-200 °C.
Primjer 21
2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 45,29; 53,03; 55,96; 77,44; 101,94; 107,29; 110,91; 113,52; 119,70; 120,28; 121,69; 128,40; 135,53; 136,37; 137,61; 148,00; 159,55.
13C NMR (CDCl3, 200 MHz) d 2,6 (m, 4H); 3,6 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 6,4 (s, 1H); 6,7 (m, 2H); 7,1-7,6 (m, 4H); 8,2 (m, 1H); 8,7 (br. s, 1H).
GC-MS, tR = 4,468 min., M+ = 292, (M-162) = 130.
Primjer 22
(2'α, 3'αβ6'αβ)-1-(4-fluoro-fenil)-4-(5'-fenil-1',2',3',3'a,4',6'a-heksahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-dihidroklorid
t.t.: 250-253 °C.
Analiza izračunata za C24H27FN2 • 2 HCl • 0,75 H2O: C 66,28; H 7,07; N 6,44.
Nađeno: C 66,18; H 6,76; N 6,56.
Primjer 23
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5'-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-ol maleat
t.t.: 206-207,5 °C.
Analiza izračunata za C24H29FN2O • 0,75 C4H4O4 • 0,75 H2O: C 67,41; H 7,02; N 5,82.
Nađeno: C 67,24; H 6,77; N 5,68.
Primjer 24
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-(4-fluoro-fenil)-4-(5'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin dihidroklorid
t.t.: 255-256,5 °C.
Analiza izračunata za C24H29FN2O • 2HCl • 0,25 H2O: C 65,23; H 7,18; N 6,34.
Nađeno: C 65,40; H 7,02; N 6,38.
Primjer 25
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-hidroksi-5'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitrilmaleat
t.t.: 207-207,5 °C.
Analiza izračunata za C25H28FN3O • C4H4O4: C 66,78; H 6,18; N 8,06.
Nađeno: C 66,64; H 6,06; N 8,14.
Primjer 26
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospirobenzofuran-1(3H), 2'(1'H)-penten]-5'il)-1
-piperazinil)-benzonitril maleat
t.t.: 221-221,5 °C.
Analiza izračunata za C26H28FN3O • C4H4O4 • 0,5 H2O: C 66,41; H 6,13; N 7,74.
Nađeno: C 66,33; H 6,26; N 7,61.
Primjer 27
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5'-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-2'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-ol maleat
t.t.: 188-189 °C.
Analiza izračunata za C25H32N2O2 • C4H4O4: C 68,48; H 7,13; N 5,51.
Nađeno: C 68,64; H 7,10; N 5,81.
Primjer 28
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-(4-fluoro-fenil)-5'-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-ol maleat
t.t.: 219,5-220 °C.
Analiza izračunata za C22H26F2N4O • C4H4O4 • 0,5 H2O: C 59,41; H 5,94; N 10,66.
Nađeno: C 59,76; H 5,89; N 10,65.
Primjer 29
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(4-fluoro-fenil)-5'-hidroksi-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}
-benzonitril maleat
t.t.: 204-204,5 °C.
Analiza izračunata za C25H27F2N3O • C4H4O4 • H2O: C 62,47; H 5,97; N 7,54.
Nađeno: C 62,77; H 5,74; N 7,58.
Primjer 30
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2'-(4-fluoro-fenil)-5'-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-ol maleat
t.t.: 209-209,5 °C.
Analiza izračunata za C24H28F2N2O • C4H4O4: C 65,36; H 6,27; N 5,54.
Nađeno: C 65,65; H 6,25; N 5,34.
Primjer 31
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(5'-fenil-1',2',3',3'a,4',6'a-heksahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-pirimidin maleat
t.t.: 202-203 °C.
Analiza izračunata za C22H25FN4 • C4H4O4: C 64,99; H 6,08; N 11,66.
Nađeno: C 64,67; H 6,00; N 11,79.
Primjer 32
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-fenil-1',2',3',3'a,4',6'a-hekdahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitril maleat
t.t.: 172-173 °C.
Analiza izračunata za C25H26FN3 • C4H4O4: C 69,17; H 6,00; N 8,34.
Nađeno: C 69,06; H 5,88; N 8,57.
Primjer 33
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(5'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-pirimidin maleat
t.t.: 211,5-212 °C.
Analiza izračunata za C22H27FN4 • C4H4O4: C 64,72; H 6,48; N 11,61.
Nađeno: C 64,67; H 6,43; N 11,82.
Primjer 34
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitril maleat
t.t.: 195-196 °C.
Analiza izračunata za C25H28FN3 • C4H4O4: C 68,89; H 6,38; N 8,31.
Nađeno: C 68,99; H 6,47; N 8,30.
Primjer 35
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-trifluorometil-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 192-193 °C.
Analiza izračunata za C26H27F4N3 • C4H4O4: C 62,82; H 5,45; N 7,33.
Nađeno: C 62,87; H 5,22; N 7,27.
Primjer 36
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5-(2-metoksi-fenil)-1',2',3',3'a,4',6'a-heksahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}
-benzonitril maleat
t.t.: 155-156 °C.
Analiza izračunata za C26H28FN3O • C4H4O4 • 0,25 H2O: C 66,96; H 6,09; N 7,81.
Nađeno: C 67,00; H 6,05; N 7,82.
Primjer 37
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-metoksi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 176-177 °C.
Analiza izračunata za C26H30FN3O • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 66,16; H 6,48; N 7,71.
Nađeno: C 66,20; H 6,31; N 7,69.
Primjer 38
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(1H-indol-3-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 226-227 °C.
Analiza izračunata za C27H29FN4O • C4H4O4: C 68,37; H 6,11; N 10,29.
Nađeno: C 68,17; H 6,24; N 10,20.
Primjer 39
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-metansulfonil-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 179-180 °C.
Analiza izračunata za C26H30FN3O2S • C4H4O4 • 0,25 H2O: C 61,25; H 5,91; N 7,14.
Nađeno: C 61,26; H 6,32; N 6,76.
Primjer 40
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospirobenzofuran-1(3H), 2'(1'H)-pentalen)-5'il]-1
-piperazinil)-benzonitril maleat
t.t.: > 260 °C.
Analiza izračunata za C26H28FN3O • CH4O3S: C 63,14; H 6,27; N 8,18.
Nađeno: C 63,12; H 6,66; N 8,00.
Primjer 41
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro(2H)-1-benzopiran-2,2'(1'H)-pentalen)
-5'-il]-1-piperazinil)-benzonitril maleat
t.t.: 176-177 °C.
Analiza izračunata za C27H28FN3O2 • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 65,25; H 5,82; N 7,36.
Nađeno: C 65,52; H 6,06; N 7,19.
Primjer 42
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro(2H)-1-benzopiran-2,2'(1'H)-pentalen)
-5'-il]-1-piperazinil)-benzonitril maleat
t.t.: 179-180 °C.
Analiza izračunata za C27H28FN3O2 • C4H4O4: C 66,30; H 5,74; N 7,48.
Nađeno: C 66,17; H 6,07; N 7,34.
Primjer 43
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-trifluorometoksi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 126-129 °C.
NMR DMSO d6 δ 7,70 (t, J=8,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J=7,1 Hz, 1H); 7,40-7,25 (m, 3H); 7,09 (d, J=13,6 Hz, 1H); 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H); 6,06 (s, 2H); 3,73-2,90 (br. m, 10H); 2,65-2,54 (m, djelomično pod DMSO, 1H); 2,46-2,18 (m, 4H); 1,63-1,42 (m, 4H).
Primjer 44
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-fluoro-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 179-180,5 °C.
Analiza izračunata za C25H27F2N3 • C4H4O4: C 66,53; H 5,97; N 8,03.
Nađeno: C 66,62; H 6,24; N 7,98.
Primjer 45
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-ciano-4-{4-[5'-(2-fluoro-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t.: 193-194 °C.
Analiza izračunata za C26H27FN4 • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 66,78; H 5,98; N 10,38.
Nađeno: C 66,99; H 6,05; N 10,34.
Primjer 46
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-piridin-2-il-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitril dihidroklorid
t.t.: 203-206 °C.
Analiza izračunata za C24H27FN4 • 2HCl • H2O: C 59,88; H 6,49; N 11,63.
Nađeno: C 59,55; H 6,42; N 11,47.
Primjer 47
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-{4-[5'-(2-metoksi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-pirimidin maleat
t.t.: 183-184 °C.
Analiza izračunata za C23H29FN4 • C4H4O4 • C4H4O4: C 63,26; H 6,49; N 10,93.
Nađeno: C 63,21; H 6,71; N 10,82.
Primjer 48
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(6-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]
-piperazin-1-il}-benzonitril dimesilat
t.t.: 219-222 °C.
Analiza izračunata za C26H27FN5O • 2 CH4O3S: C 51,29; H 5,38; N 10,68.
Nađeno: C 51,84; H 5,57; N 10,64.
Primjer 49
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(6-fluoro-2-metilbenzoimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril dimesilat
t.t.: > 260 °C.
Analiza izračunata za C27H29F2N5 • 2 CH4O3S• 0,50 H2O: C 52,56; H 5,48; N 10,57.
Nađeno: C 52,64; H 5,71; N 10,57.
Primjer 50
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro[izobenzofuran-1(3H), 2'(1'H)-pentalen]-5'
-il)-piperazin-1-il]-pirimidin
t.t. = 186 °C.
NMR CDCl3 δ 8,20 (s, 2H); 7,25-7,17 (m, 4H); 7,12-7,09 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,79-3,71 (m, 4H); 2,72-2,44 (m, 7H); 2,20-2,13 (m, 2H); 2,17-1,93 (m, 2H); 1,69-1,67 (s, 2H).
Primjer 51
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro[izobenzofuran-1(3H), 2'(1'H)-pentalen]-5'
-il)-piperazin-1-il]-pirimidin
t.t. = 186-187 °C.
NMR CDCl3 δ 8,18 (s, 2H); 7,26-7,10 (m, 3H); 7,08-7,06 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,78-3,76 (br. s, 4H); 2,78-2,73 (m, 2H); 2,66-2,54 (m, 5H); 2,32-2,22 (m, 4H); 1,74-1,69 (m, 2H); 1,38-1,29 (m, 2H).
Primjer 52
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-fenil-4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro[2H-1-benzopiran-2,2'(1'H)-pentalen]-5'-il)
-piperazin maleat
t.t. = 200-201 °C.
Analiza izračunata za C26H30N2O2 • C4H4O4: C 69,48; H 6,61; N 5,40.
Nađeno: C 69,48; H 6,80; N 5,44.
Primjer 53
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-fenil-4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro[2H-1-benzopiran-2,2'(1'H)-pentalen]-5'-il)
-piperazin maleat
t.t. = 220-221 °C.
Analiza izračunata za C26H30N2O2 • C4H4O4: C 69,48; H 6,61; N 5,40.
Nađeno: C 69,28; H 6,84; N 5,33.
Primjer 54
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-3-[5'-(4-fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-1H-indol maleat
t.t. = 232-232,5 °C.
Analiza izračunata za C26H31N3 • C4H4O4: C 71,83; H 7,03; N 8,38.
Nađeno: C 71,57; H 7,38; N 8,31.
Primjer 55
(2'α, 3'αβ, 6'αβ)-1-fenil-4-(5'-fenil-1',2',3',3'a,4',6'a-heksahidro-pentalen-2'-il)-piperazin dimaleat
t.t. = 156-157 °C.
Analiza izračunata za C26H30N2O2 • 2C4H4O4: C 66,65; H 6,29; N 4,86.
Nađeno: C 66,27; H 6,57; N 5,00.
Primjer 56
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-4-(5'-fenil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin maleat
t.t. = 217-218 °C.
Analiza izračunata za C24H30N2O2 • C4H4O4: C 72,70; H 7,41; N 6,06.
Nađeno: C 72,28; H 7,46; N 6,01.
Primjer 57
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-6-fluoro-2-metil-1-[5'-(4-fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-1H-benzoimidazol dimaleat
t.t. = 203-205 °C.
Analiza izračunata za C26H31FN4 • 2C4H4O4 • 0,50 H2O: C 61,90; H 6,11; N 8,49.
Nađeno: C 61,96; H 6,01; N 8,58.
Primjer 58
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-[5'-(4-fluoro-fenoksi)-oktahidro-pentalen-2'-il]-4-fenil-piperazin maleat
t.t. = 177-178 °C.
Analiza izračunata za C24H29FN2O • C4H4O4: C 67,72; H 6,70; N 5,64.
Nađeno: C 67,33; H 6,82; N 5,62.
Primjer 59
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-[5'-(4-fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-izoindol-1,3-dion maleat
t.t. = 235-236 °C.
Analiza izračunata za C26H29N3O2 • C4H4O4: C 67,78; H 6,26; N 7,90.
Nađeno: C 67,71; H 6,37; N 7,94.
Primjer 60
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-N-(2-{5'-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-fenil)-acetamid maleat
t.t. = 211,5-212 °C.
Analiza izračunata za C24H30FN5O • C4H4O4: C 62,33; H 6,35; N 12,98.
Nađeno: C 62,07; H 6,32; N 12,87.
Primjer 61
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-N-(2-{5'-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazinil-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-fenil)-acetamid maleat
t.t. = 197-199 °C.
Analiza izračunata za C27H31FN4O • C4H4O4: C 66,18; H 6,27; N 9,96.
Nađeno: C 66,06; H 6,20; N 9,89.
Primjer 62
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1
-il}-benzonitril mezilat
t.t. > 260 °C.
Analiza izračunata za C26H28FN5O • CH4O3S • 0,50 H2O: C 58,89; H 6,04; N 12,72.
Nađeno: C 59,01; H 6,06; N 12,71.
Primjer 63
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-{5'-[4-(5-fluoro-pirimidil-2-il)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-1,3-dihidro
-benzoimidazol-2-on mezilat
t.t. > 260 °C.
Analiza izračunata za C23H27FN6O • CH4O3S: C 55,58; H 6,04; N 16,20.
Nađeno: C 55,48; H 5,87; N 16,41.
Primjer 64
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-benzamid maleat
t.t. = 198,5-200 °C.
Analiza izračunata za C26H29FN4O • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 64,62; H 6,15; N 10,05.
Nađeno: C 64,84; H 6,01; N 10,03.
Primjer 65
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-N-[5'-(4-fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-benzamid maleat
t.t. = 211-212,5 °C.
Analiza izračunata za C25H31N3O • C4H4O4 • 0,25 H2O: C 68,28; H 7,01; N 8,23.
Nađeno: C 68,17; H 6,94; N 8,18.
Primjer 66
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(4-fluoro-fenoksi)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t. = 192-193 °C.
Analiza izračunata za C25H27F2N3O • C4H4O4: C 64,55; H 5,79; N 7,79.
Nađeno: C 64,50; H 5,80; N 7,71.
Primjer 67
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-{4-[5'-(4-fluoro-fenoksi)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-pirimidin maleat
t.t. = 192-194 °C.
Analiza izračunata za C22H26F2N4O • C4H4O4: C 60,46; H 5,85; N 10,85.
Nađeno: C 60,30; H 5,82; N 10,78.
Primjer 68
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1
-il}-benzonitril maleat
t.t.: 170-177 °C.
NMR DMSO d6 δ 10,89 (s, 1H); 7,70 (t, J=8,4 Hz, 1H); 7,30-7,23 (m, 1H); 7,11 (d, J=13,9 Hz, 1H); 7,04-6,94 (m, 4H); 6,06 (s, 2H); 4,97-4,82 (m, 1H); 3,62-2,80 (br. m, 10H); 2,75-2,63 (m, 2H); 2,60-2,50 (m djelomično pod DMSO vrhom, 1H); 2,48-2,36 (m, 2H); 1,60 (dd, J1=12,4 Hz, J2=6,6 Hz, 2H); 1,58-1,34 (m, 2H).
Primjer 69
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(3-metoksi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t. = 169-170 °C.
Analiza izračunata za C26H30FN3O • C4H4O4: C 67,27; H 6,40; N 7,85.
Nađeno: C 67,18; H 6,52; N 7,87.
Primjer 70
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-{4-[5'-(4-metoksi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-benzonitril maleat
t.t. = 189-186,5 °C.
Analiza izračunata za C26H30FN3O • C4H4O4 • 0,25 H2O: C 66,71; H 6,44; N 7,78.
Nađeno: C 66,70; H 6,60; N 7,60.
Primjer 71
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-m-tolil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitril maleat
t.t. = 198-198,5 °C.
Analiza izračunata za C26H30FN3O • C4H4O4: C 69,35; H 6,60; N 8,09.
Nađeno: C 69,48; H 6,74; N 8,14.
Primjer 72
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-p-tolil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitril maleat
t.t. = 194-195 °C.
NMR DMSO d6 7,70 (t, J=8,5 Hz, 1H); 7,16-7,09 (m, 5H); 6,96 (d, J=8,7 Hz, 1H); 6,06 (s, 2H); 3,75-2,85 (s, 2H); 3,75-2,85 (m, 11H); 2,55-2,43 (m djelomično pod DMSO vrhom, 1H); 2,40-2,23 (m sa jednostrukim na 2,26, 7H ukupno); 1,63-1,32 (m, 4H).
Primjer 73
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-[5'-(4-fluoro-fenoksi)-oktahidro-pentalen-2'-il]-4-fenil-piperazin maleat
t.t. = 174-175 °C.
Analiza izračunata za C24H29FN2O • C4H4O4: C 67,72; H 6,70; N 5,64.
Nađeno: C 67,82; H 6,83; N 5,59.
Primjer 74
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(5'-o-tolil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-benzonitril maleat
t.t. = 198-199 °C.
Analiza izračunata za C26H30FN3 • C4H4O4: C 69,35; H 6,60; N 8,09.
Nađeno: C 69,13; H 6,69; N 8,12.
Primjer 75
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-fenil-4-[5'-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperaksin dimaleat
t.t. = 163-164 °C.
Analiza izračunata za C29H39N3 • 2 C4H4O4: C 67,15; H 7,16; N 6,35.
Nađeno: C 66,81; H 7,22; N 6,27.
Primjer 76
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-heksahidro-3'a, 6'a-dimetilspiro[izobenzofuran-1(3H), 2'(1'H)-pentalen]-5'-il)-1-piperazinil]-pirimidin maleat
t.t. = 224,5-225 °C.
Analiza izračunata za C25H31FN4O • C4H4O4 • 0,25 H2O: C 64,13; H 6,59; N 10,32.
Nađeno: C 64,25; H 6,68; N 10,14.
Primjer 77
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(3', 3'a, 4', 5', 6', 6'a-heksahidro-3'a, 6'a-dimetilspiro[izobenzofuran-1(3H), 2'(1'H)-pentalen]-5'-il)-1-piperazinil]-pirimidin maleat
t.t. = 222-223 °C.
NMR DMSO d6 δ 8,58 (s, 2H); 7,34-7,30 (m, 1H); 7,28-7,25 (m, 3H); 6,04 (s, 2H); 4,94 (s, 2H); 3,65-2,75 (br. m, 9H); 2,20-2,12 (m, 2H); 1,94 (AB kvartet, �v=37,8 Hz, J=13,2 Hz, 4H); 1,54 (br. t, J=11,7 Hz, 2H); 1,21 (s, 6H).
Primjer 78
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-4-{4-[5'-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-2
-fluoro-benzonitril maleat
t.t. = 224-224,5 °C.
Analiza izračunata za C27H27FN4O2 • C4H4O4: C 64,80; H 5,44; N 9,75.
Nađeno: C 64,85; H 5,56; N 9,74.
Primjer 79
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-izoindol-1,3-dion maleat
t.t. = 241,5-224 °C.
Analiza izračunata za C24H26FN5O2 • C4H4O4: C 60,97; H 5,48; N 12,70.
Nađeno: C 60,66; H 5,55; N 12,44.
Primjer 80
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro[2H-6-fluoro-1-benzopiran-2,2'(1'H)
-pentalen]-5'-il)-1-piperazinil]-benzonitril maleat
t.t. = 219-220 °C.
Analiza izračunata za C24H26F2N4O2 • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 59,46; H 5,55; N 9,90.
Nađeno: C 59,86; H 5,70; N 9,40.
Primjer 81
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-fluoro-4-[4-(3, 3', 3'a, 4, 4', 5', 6', 6'a-heksahidrospiro[2H-6-fluoro-1-benzopiran-2,2'(1'H)
-pentalen]-5'-il)-1-piperazinil]-benzonitril maleat
t.t. = 216-217 °C.
Analiza izračunata za C24H26F2N4O2 • C4H4O4: C 60,43; H 5,43; N 10,07.
Nađeno: C 60,39; H 5,47; N 9,90.
Primjer 82
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-fluoro-2-[4-(5'-o-tolil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-pirimidin maleat
t.t. = 204-205 °C.
Analiza izračunata za C23H29FN4 • C4H4O4: C 65,31; H 6,70; N 11,28.
Nađeno: C 65,38; H 6,77; N 11,32.
Primjer 83
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-{5'-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-1,3-fihidro-benzoimidazol-2
-on maleat
t.t. = 217-218 °C.
Analiza izračunata za C25H29FN4O • C4H4O4: C 64,91; H 6,20; N 10,44.
Nađeno: C 64,57; H 6,28; N 10,18.
Primjer 84
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-[5'-(4-fenil-piperazin-1-il)-oktahidro-pentalen-2'-iloksi]-1H-benzoimidazol maleat
t.t. = 161-162 °C.
Analiza izračunata za C25H30N4O • C4H4O4: C 67,16; H 6,61; N 10,80.
Nađeno: C 67,05; H 6,66; N 10,59.
Primjer 85
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-kloro-2-{4-[5'-(2-metoksi-fenil)-oktahidro-pentalen-2'-il]-piperazin-1-il}-pirimidin maleat
t.t. = 199,5-200 °C.
Analiza izračunata za C23H29ClN4O • C4H4O4: C 61,30; H 6,29; N 10,59.
Nađeno: C 61,05; H 6,31; N 10,83.
Primjer 86
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-5-kloro-2-[4-(5'-o-tolil-oktahidro-pentalen-2'-il)-piperazin-1-il]-pirimisin maleat
t.t. = 200-200,5 °C.
Analiza izračunata za C23H29ClN4 • C4H4O4: C 63,21; H 6,48; N 10,92.
Nađeno: C 62,97; H 6,33; N 11,29.
Primjer 87
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-izoindol-1,3-dion maleat
t.t. = 221,5-222 °C.
Analiza izračunata za C26H27F2N3O2 • C4H4O4: C 63,48; H 5,51; N 7,46.
Nađeno: C 63,28; H 5,51; N 7,64.
Primjer 88
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-2-{5'-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-izoindol-1,3-dion maleat
t.t. = 209-210 °C.
Analiza izračunata za C26H28FN3O2 • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 64,51; H 5,95; N 7,52.
Nađeno: C 64,47; H 5,91; N 7,66.
Primjer 89
(2'α, 3'αβ, 5'α, 6'αβ)-1-{5'-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-oktahidro-pentalen-2'-il}-1,3-dihidro
-benzoimidazol-2-on maleat
t.t. = 201-202 °C.
Analiza izračunata za C25H28F2N4O • C4H4O4 • 0,50 H2O: C 61,80; H 5,90; N 9,94.
Nađeno: C 62,10; H 5,80; N 9,56.

Claims (21)

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što isprekidana linija predstavlja opcionalnu dvostruku vezu; a je 0 ili 1, gdje kada a je 0, X može formirati opcionalnu dvostruku vezu sa ugljikom susjednim sa V; V je CHR10, gdje R10 je vodik ili (C1-C6) alkil; T je dušik ili CH; X je dušik ili CR11, gdje R11 je vodik, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi, hidroksi ili ciano; Y i Z su svaki nezavisno dušik ili CR12, gdje R12 je vodik, kloro, bromo, trifluorometil, trifluorometoksi, ciano, (C1-C6) alkoksi ili (C1-C6) alkil; R1 je vodik, fluoro, kloro, bromo, trifluorometil, trifluorometoksi, ciano ili (C1-C6) alkil; R2, R6, R7, R8 i R9 su svaki nezavisno odabrani od vodika, fluoro, kloro, bromo, trifluorometila, trifluorometoksi, ciano, (C1-C6) alkoksi i (C1-C6) alkila; R3 i R4 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6) alkil; i R5 je vodik, (C1-C6) alkoksi, trifluorometil, ciano, (C1-C6) alkil ili R13CO-, gdje R13 je amino, (C1-C6) alkilamino, ((C1-C6) alkil)2amino, (C1-C6) alkil, (C6-C10) aril; ili kada a je 1, R1 i R10 mogu biti uzeti zajedno sa ugljikom na koga su vezani radi formiranja spoja formule [image] gdje isprekidane linije predstavljaju opcionalne veze; T, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 su definirani kao gore; b je 0 ili 1; i A i B su svaki nezavisno CH, CH2, kisik, sumpor, NH ili dušik; pod uvjetom da kada X je dušik, opcionalna dvostruka veza između X i V ne postoji; pod uvjetom da kada b je 0, opcionalna dvostruka veza između A i B ne postoji; i pod uvjetom da kada b je 1, A i B ne mogu oba biti kisik ili sumpor.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X je dušik.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Y i Z su svaki CR12, gdje R12 je vodik ili fluoro.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2je vodik, fluoro ili kloro.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3, R4 i R5 su vodik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R7 je fluoro ili kloro.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R9 je fluoro, kloro, bromo ili alkoksi.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X je dušik; Y i Z su svaki CR12, gdje R12 je vodik ili fluoro; R2 je vodik, fluoro ili kloro; R3, R4 i R5 su vodik; R7 je fluoro ili kloro; i R7 je fluoro, bromo ili alkoksi.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je odabran iz grupe koja sadrži: 2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol; 5-fluoro-2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol; 5-fluoro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol; 5-fluoro-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 2-[4-(6-kloro-piridazin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-5-fluoro-1H-indol; 5-fluoro-2-(4-[5'-fluoro]piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-azaindol; 5-fluoro-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-azaindol; i 2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-azaindol.
10. Postupak za tretiranje oboljenja dopamin sustava kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine selektivnog D4 dopamin receptora spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što oboljenja dopamin sustava uključuju psihička oboljenja, pokretna oboljenja, želučano-crijevna oboljenja, kemijske zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja, okularna oboljenja i oboljenja spavanja.
12. Postupak za tretiranje oboljenja dopamin sustava kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine selektivnog D4 dopamin receptora spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više D1, D2, D3 ili D5 dopamin receptor agonistima, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time što oboljenja dopamin sustava uključuju psihička oboljenja, pokretna oboljenja, želučano-crijevna oboljenja, kemijske zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja, okularna oboljenja i oboljenja spavanja.
14. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što psihička oboljenja uključuju afektivnu duševnu bolest, šizofreniju, i šizoafektivna oboljenja.
15. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što pokretna oboljenja uključuju ekstrapiramidalne sporedne efekte od neuroleptičkih sredstava, neuroleptički maligni sindrom, tardivnu diskineziu, Gilles De La Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovo oboljenje ili Huntington-ovo oboljenje.
16. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što želučano-crijevna oboljenja uključuju lučenje želučane kiseline ili emesis.
17. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što vaskularna i kardiovaskularna oboljenja uključuju kongestivni otkaz srca i hipertenziju.
18. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja dopamin sustava kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine slektivnog D4 dopamin receptora spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
19. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 18, naznačen time što oboljenja dopamin sustava uključuju psihička oboljenja, pokretna oboljenja, želučano-crijevna oboljenja, kemijske zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja, okularna oboljenja i oboljenja spavanja.
20. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja dopamin sustava kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca količine selektivnog D4 dopamin receptora spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više D1, D2, D3 ili D5 dopamin receptor agonistima, koja je efikasna u tretiranju takvog oboljenja.
21. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 20, naznačen time što oboljenja dopamin sustava uključuju psihička oboljenja, pokretna oboljenja, želučano-crijevna oboljenja, kemijske zloupotrebu, kemijske zavisnosti, zloupotrebu supstance, vaskularna i kardiovaskularna oboljenja, okularna oboljenja i oboljenja spavanja.
HR60/055,764A 1997-08-15 1998-08-14 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives HRP980441A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5576497P 1997-08-15 1997-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980441A2 true HRP980441A2 (en) 1999-04-30

Family

ID=22000003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/055,764A HRP980441A2 (en) 1997-08-15 1998-08-14 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1003739A2 (hr)
JP (1) JP2002536291A (hr)
KR (1) KR20010022507A (hr)
CN (1) CN1265660A (hr)
AP (1) AP9801321A0 (hr)
AR (1) AR017019A1 (hr)
AU (1) AU8457298A (hr)
BG (1) BG104069A (hr)
BR (1) BR9811557A (hr)
CA (1) CA2297486C (hr)
CO (1) CO4960656A1 (hr)
DZ (1) DZ2583A1 (hr)
EA (1) EA200000023A1 (hr)
HR (1) HRP980441A2 (hr)
HU (1) HUP0003425A3 (hr)
ID (1) ID23803A (hr)
IL (1) IL133960A0 (hr)
IS (1) IS5336A (hr)
MA (1) MA24632A1 (hr)
NO (1) NO20000722L (hr)
OA (1) OA11286A (hr)
PA (1) PA8457001A1 (hr)
PE (1) PE106299A1 (hr)
PL (1) PL338947A1 (hr)
SK (1) SK1352000A3 (hr)
TN (1) TNSN98151A1 (hr)
TR (1) TR200000414T2 (hr)
UY (1) UY25144A1 (hr)
WO (1) WO1999009025A2 (hr)
ZA (1) ZA987304B (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2205179C2 (ru) * 1997-10-27 2003-05-27 НьюроСёрч А/С Производное гомопиперазина и фармацевтическая композиция
EP0953567A3 (en) 1998-04-29 2003-04-02 Pfizer Products Inc. Bicyclic substituted piperazine-, piperidine- and tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as agents with central dopaminergic (dopamine D4 receptor) activity
CN1803784A (zh) * 1999-12-30 2006-07-19 H.隆德贝克有限公司 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
GB0017952D0 (en) * 2000-07-22 2000-09-13 Univ Manchester Treatment of dyskinesia
EP1177792A3 (en) 2000-07-27 2002-10-23 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
JP2006500390A (ja) 2002-09-06 2006-01-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 複素環式化合物
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7618980B2 (en) 2004-07-14 2009-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands
JO2769B1 (en) * 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) * 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
EP2148873B1 (en) 2007-04-23 2012-08-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
ES2400710T3 (es) 2007-04-23 2013-04-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida
MX2011000043A (es) 2008-07-03 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht6.
KR101609218B1 (ko) 2008-07-31 2016-04-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘
EP3686196A4 (en) * 2017-09-20 2021-03-31 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. POLYCYCLIC CONNECTION AS IDO INHIBITOR AND / OR IDO HDAC DOUBLE INHIBITOR
JP2023523176A (ja) * 2020-04-22 2023-06-02 アニマ バイオテック インコーポレイテッド コラーゲン１翻訳阻害剤及びその使用方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (hr) * 1959-09-25 1900-01-01
AU653855B2 (en) * 1991-07-03 1994-10-13 Pharmacia & Upjohn Company Indolyl carbonyl pyridinyl-poperazine/piperidine derivatives
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
EP0665840A1 (en) * 1992-10-23 1995-08-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Dopamine receptor subtype ligands
WO1994021627A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
GB9305644D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5814644A (en) * 1993-04-15 1998-09-29 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
TW406075B (en) * 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UY25144A1 (es) 2000-12-29
PL338947A1 (en) 2000-12-04
IS5336A (is) 2000-01-11
NO20000722D0 (no) 2000-02-14
WO1999009025A3 (en) 1999-04-15
AU8457298A (en) 1999-03-08
WO1999009025A2 (en) 1999-02-25
EA200000023A1 (ru) 2000-08-28
AR017019A1 (es) 2001-08-22
CA2297486A1 (en) 1999-02-25
BR9811557A (pt) 2000-08-22
TNSN98151A1 (fr) 2005-03-15
CN1265660A (zh) 2000-09-06
DZ2583A1 (fr) 2003-02-22
AP9801321A0 (en) 2000-02-14
TR200000414T2 (tr) 2000-08-21
SK1352000A3 (en) 2000-08-14
PA8457001A1 (es) 2000-09-29
KR20010022507A (ko) 2001-03-15
ZA987304B (en) 2000-02-14
PE106299A1 (es) 1999-11-02
ID23803A (id) 2000-05-11
CO4960656A1 (es) 2000-09-25
HUP0003425A2 (hu) 2001-10-28
CA2297486C (en) 2005-05-03
MA24632A1 (fr) 1999-04-01
HUP0003425A3 (en) 2002-02-28
BG104069A (en) 2001-05-31
JP2002536291A (ja) 2002-10-29
IL133960A0 (en) 2001-04-30
OA11286A (en) 2003-10-22
NO20000722L (no) 2000-02-14
EP1003739A2 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980441A2 (en) 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives
TW502034B (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
KR100969402B1 (ko) Ｉ형 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0]헤테로아릴 아미드
US6472392B1 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands
US5681956A (en) 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ20032614A3 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
US8044069B2 (en) Compounds as calcium channel blockers
WO2005079791A1 (en) Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
CA2192975C (en) Benzimidazolone derivatives
AU2007307105A1 (en) N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists
WO2009092566A1 (en) Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
JP3004727B2 (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
Andersen et al. Selective, centrally acting serotonin 5-HT2 antagonists. 2. Substituted 3-(4-fluorophenyl)-1H-indoles
TW200901983A (en) Azacyclylbenzamide derivatives as histamine-3 antagonists
AU2002300094B2 (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2346896C (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
CA2417081C (en) New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US20040198734A1 (en) 2-(4-Aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine
RU2423360C2 (ru) Производные индола как ингибиторы н3-рецептора гистамина для лечения когнитивных расстройств и нарушений сна, ожирения и других расстройств центральной нервной системы
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
US6031097A (en) 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CA2498215A1 (en) Oxindole substituted piperazine derivatives
MXPA00001611A (en) 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives
JP3165136B2 (ja) 中枢神経系障害を処置するための置換二環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20000814

Year of fee payment: 3

ODBI Application refused