JP2006520387A - 単環式アニリドスピロヒダントインcgrp受容体拮抗物質 - Google Patents
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Abstract
Description
CGRPは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるCGRPレベルが高くなることが見出された(Goadsby等、Ann. Neurol.、1990、28、183〜187)。CGRPは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている(Lance、Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide、Lippincott−Raven Publishers、1997、3〜9)。硬膜中の基本動脈(principle artery)である中硬膜動脈は、CGRPを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激すると、CGRPレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるCGRPレベルを増加させた(Goadsby等、Ann.Neurol.、1988、23、193〜196)。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増大した(ペプチドCGRP拮抗物質であるCGRP(8−37)の前回投与によって遮断された効果)(Williamson等、Cephalalgia、1997、17、525〜531)。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大し、これは、CGRP(8−37)によって阻害された(Escott等、Brain Res.1995、669、93〜99)。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドCGRP拮抗物質BIBN4096BSによって遮断することができた(Doods等、Br. J. Pharmacol.、2000、129、420〜423)。したがって、血管に対するCGRPの効力は、CGRP拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
CGRPによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した(Williamson等、The CGRP Family: Calcitonin Gene−Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin、Landes Bioscience、2000、245〜247)。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある(Burstein等、Ann. Neurol. 2000、47、614〜624)。CGRP拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
本発明の化合物は、CGRP拮抗物質として作用し得るので、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、CGRPが関与する障害に対する有用な薬剤である。このような障害としは、片頭痛及び群発性頭痛(Doods、Curr Opin Inves Drugs、2001、2(9)、1261〜1268;Edvinsson等、Cephalalgia、1994、14、320〜327);慢性緊張型頭痛(Ashina等、Neurology、2000、14、1335〜1340);とう痛(Yu等、Eur. J. Pharm.、1998、347、275〜282);慢性痛(Hulsebosch等、Pain、2000、86、163〜175);神経原性炎症及び炎症性とう痛(Holzer、Neurosci.、1988、24、739〜768;Delay−Goyet等、Acta Physiol. Scanda. 1992、146、537〜538;Salmon等、Nature Neurosci.、2001、4(4)、357〜358);眼痛(May等 Cephalalgia、2002、22、195〜196)、歯痛(Awawdeh等、Int. Endocrin. J.、2002、35、30〜36)、インシュリン非依存性糖尿病(Molina等、Diabetes、1990、39、260〜265);血管障害;炎症(Zhang等、Pain、2001、89、265)、関節炎、気道過敏性、喘息、(Foster等、Ann. NY Acad. Sci.、1992、657、397〜404;Schini等、Am. J. Physiol.、1994、267、H2483〜H2490;Zheng等、J. Virol.、1993、67、5786〜5791);ショック、敗血症(Beer等、Crit.Care Med.、2002、30(8)、1794〜1798);オピエート離脱症候群(Salmon等、Nature Neurosci.、2001、4(4)、357〜358)モルヒネ耐性(Menard等、J. Neurosci.、1996、16(7)、2342〜2351);男性及び女性におけるほてり(hot flash)(Chen等、Lancet、1993、342、49;Spetz等、J. Urology、2001、166、1720〜1723);アレルギー性皮膚炎(Wallengren、Contact Dermatitis、2000、43(3)、137〜143);乾せん;脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患(Rohrenbeck等、Neurobiol. of Disease 1999、6、15〜34);皮膚病(Geppetti及びHolzer編、Neurogenic Inflammation、1996、CRC Press、Boca Raton、FL)、神経原性の皮膚の発赤、酒さ(skin rosaceousness)及び紅斑;耳鳴(Herzog等、J. Membrane Biology、2002、189(3)、225);炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、(Hoffman等、Scandinavian Journal of Gastroenterology、2002、37(4) 414〜422)、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
(ここで、破線は、二重結合が場合によっては存在してもよいことを示す。)、
Bは、非置換であり、又はR1、R2、R3a及びR3bから独立に選択される1から5個の置換基で置換されており
(ここで、R1、R2、R3a及びR3bは、
(1) 非置換であり、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、
(e) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、
(v) トリフルオロメチル、及び
(vi) −OCF3
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)、
(f) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、及び
(v) フェニル
から独立に選択される。)、
(g) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、
(ii) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、
(v) フェニル
から独立に選択され、
或いは、R10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる。)
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であり、又は1から7個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) トリフルオロメチル、及び
(e) フェニル
から独立に選択される。)、
(3) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(a) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b) ハロ、
(c) ヒドロキシ、
(d) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(e) −C3−6シクロアルキル、
(f) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(g) −CO2R9、
(h) −NR10R11、
(i) −CONR10R11、及び
(j) −SO2R12
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。)、
(4) ハロ、
(5) ヒドロキシ、
(6) 非置換であり、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(7) −CN、
(8) −CO2R9、
(9) −NR10R11、
(10) −SO2R12、
(11) −CONR10aR11a
から独立に選択され、
或いは、R3a及びR3b及びそれらが結合している炭素原子は、結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される環を形成することができる(前記環は、非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(a) 非置換であり、又は1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(i) ハロ、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) −O−C1−6アルキル、
(iv) −C3−6シクロアルキル、
(v) フェニル若しくは複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)、
(vi) −CO2R9、
(vii) −NR10R11、
(viii) −SO2R12、
(ix) −CONR10aR11a
から独立に選択される。)、
(b) 非置換であり、又は1から3個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(i) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii) ハロ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(v) −C3−6シクロアルキル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。)、
(c) −SO2R12、
(d) ヒドロキシ、
(e) 非置換であり、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(f) −COR12、
(g) −NR10R11
から独立に選択される。)。)、
A1及びA2は、
(1) 結合、
(2) −CR13R14−(ここで、R13及びR14は、
(a) 水素、
(b) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、及び
(c) ヒドロキシ
から独立に選択される。)、
から独立に選択され、
或いは、A1及びA2の一方は存在せず、
R4は、
(1) 水素、及び
(2) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、
から選択され、
R5a、R5b及びR5cは、
(1) 水素、
(2) C1−6アルキル、
(3) −O−C1−6アルキル、
(4) −OCF3、
(5) トリフルオロメチル、
(6) ハロ、
(7) ヒドロキシ、及び
(8) −CN
から独立に選択され、
R6は、
(1) 水素、
(2) 非置換であり、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、及び
(e) フェニル
から独立に選択される。)、
(3) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(a) −C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) ヒドロキシ、及び
(e) トリフルオロメチル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。)、
から選択され、
mは1又は2であり、
nは1又は2である。)
(1) 非置換であり、又は
(a) C3−6シクロアルキル、
(b) ハロ、及び
(c) フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、及び
(2) 非置換であり、又は
(a) C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) −OH、及び
(e) −CF3
から選択される1から5個の置換基で置換されたフェニル、及び
(3) 非置換であり、又は
(a) C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) −OH、及び
(e) −CF3
から独立に選択される1から5個の置換基で置換された複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。)
から独立に選択される。
6−ブロモ−2−テトラロン(17.6g、78.2mmol)、シアン化ナトリウム(9.58g、195mmol)及び炭酸アンモニウム(97.7g、1.02mol)の撹拌混合物のH2O(100mL)とEtOH(100mL)の溶液を70℃に3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、H2O(5x200mL)で洗浄した。減圧乾燥して淡色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
−70℃の(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(14.9g、50.5mmol)のTHF(1.2L)撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム(3.0M THF溶液、51mL、152mmol)を滴下した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いでtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、180mL、305mmol)を30分間にわたって滴下した。撹拌を−70℃で20分間続け、次いで追加のtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、60mL、102mmol)を10分間にわたって滴下した。さらに30分後、LCMS分析によって反応が完結したことが示されるまでCO2(g)を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、THFを減圧除去した。残渣をH2Oに懸濁し、濃塩酸を最終体積約500mLまで添加してその溶液をpH=1から2に調節した。この混合物をろ過し、単離された固体をH2O(4x100mL)で洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をEtOHを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=261(M+1)。
(中間体1において記載された)(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(1.50g、5.76mmol)とアジ化ナトリウム(749mg、11.53mmol)の濃H2SO4(30mL)撹拌混合物を50℃に2時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。その混合物を、6N NaOH水溶液を添加してpH8に調節し、減圧濃縮して固体を沈殿させた。この沈殿物をろ過によって収集し、H2Oで十分洗浄した。減圧乾燥して淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=232(M+1)。
2−アミノ−4,6−ジメチルフェノール(412mg、3.00mmol)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(730mg、4.50mmol)の混合物のTHF(15mL)溶液を3時間還流加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcにとり、1.0N HCl水溶液(2x)、次いで塩水で洗浄し、次いでそのEtOAcをNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=164(M+1)。
5,7−ジメチル−2−ベンゾキサゾリノン(200mg、1.23mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液59mg、1.47mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(287mg、1.47mmol)を添加し、撹拌を2時間続けた。この反応混合物を、H2Oでクエンチし、逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて、直接精製した。凍結乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=222(M−C4H7)。
段階Bから得られたtert−ブチル(5,7−ジメチル−2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾル−3(2H)−イル)アセテートのCH2Cl2(0.7mL)とCF3CO2H(0.3mL)の溶液を周囲温度で2時間静置した。トルエン(5mL)を添加し、その混合物を減圧濃縮して、暗色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
中間体3で概説した手順に基本的に従って、表1に示す化合物を調製した。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
シクロプロパンカルボキシアルデヒド(1.00g、14.3mmol)をアリルアミン(4.07g、71.3mmol)のMeOH(100mL)撹拌溶液に滴下し、周囲温度で2時間撹拌し続け、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.94g、15.0mmol)を添加した。3時間後に、溶媒を減圧除去した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:10:1の勾配で溶出させて精製し、黄色オイルの標題化合物を得た。MS:m/z=112(M+1)。
tert−ブチルN−アリルグリシネート(Senokuchi等 J. Med. Chem. 1995、38、2521)(308mg、1.80mmol)の無水THF(10mL)氷冷溶液に、ホスゲン(20%トルエン溶液0.89ml、1.80mmol)、次いでトリエチルアミン(0.25mL、1.80mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次いでN−(シクロプロピルメチル)プロパ−2−エン−1−アミン(200mg、1.80mmol)、続いてトリエチルアミン(0.75mL、5.40mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度に加温し、18時間撹拌し続けた。溶媒を減圧除去し、その残渣をEtOAcと水に分配させた。有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から90:10の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=309(M+1)。
tert−ブチルN−アリル−N−{[アリル(シクロプロピルメチル)−アミノ]カルボニル}グリシネート(287mg、0.93mmol)と二塩化ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−ベンジリデンルテニウム(IV)(グラブス触媒)(192mg、0.23mmol)の撹拌混合物の無水CH2Cl2(90mL)溶液を40℃に2時間加熱した。二塩化ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)(80mg、0.097mmol)を添加し、反応混合物を40℃にさらに2時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から70:30の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=225(M−C4H7)。
tert−ブチル[3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン−1−イル]アセテート(250mg、0.89mmol)のEtOH(10mL)溶液に10%Pd/C(9.5mg)を添加し、その反応物を激しく水素(約1atm)下で撹拌した。90分後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=283(M+1)。
tert−ブチル[3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1,3−ジアゼパン−1−イル]アセテート(240mg、0.85mmol)のCH2Cl2(5mL)とCF3CO2H(2mL)の溶液を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残渣を逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて精製した。凍結乾燥して透明オイルの標題化合物を得た。MS:m/z=227(M+1)。
濃塩酸を添加して溶液のpHをpH1から3に維持しながら、シアン酸カリウム(2.00g、24.7mmol)を2−アミノアセトフェノン塩酸塩(3.85g、22.4mmol)の水(130mL)撹拌溶液に70℃で15分間にわたって分割添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、18時間静置した。白色固体の標題化合物をろ過によって単離した。MS:m/z=161(M+1)。
0℃の4−フェニルイミダゾル−2−オン(1.00g、6.24mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液300mg、7.49mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(1.47g、7.49mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度に加温し、18時間撹拌し続けた。反応混合物を水中に注ぎ、CH2Cl2(3x)で抽出した。この混合有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:5:0.5の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1)。
tert−ブチル(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−1−イル)アセテート(107mg、0.39mmol)、臭化シクロプロピルメチル(105mg、0.78mmol)及び炭酸セシウム(153mg、0.47mmol)の撹拌混合物のアセトン(5mL)溶液を3日間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、塩水とCH2Cl2に分配し、CH2Cl2(3x)で抽出した。この混合有機抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=273(M−C4H7)。
tert−ブチル[3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−1−イル]アセテート(41mg、0.125mmol)のCH2Cl2(2mL)とCF3CO2H(1mL)の溶液を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=273(M+1)。
6−ブロモ−2−テトラロン(1.00g、4.44mmol)とメチルアミン塩酸塩(300mg、4.44mol)の混合物のH2O(1mL)とEtOH(1.5mL)の溶液を周囲温度で20分間撹拌した。シアン化カリウム(289mg、4.44mmol)を添加し、18時間撹拌を続けた。この混合物を1.0N HCl水溶液(4.5mL)の撹拌溶液に0℃で滴下し、次いでシアン酸カリウム(360mg、4.44mmol)を分割添加した。この撹拌混合物を95℃に加熱し、濃塩酸(0.44mL)を滴下した。反応混合物をこの温度で1時間加熱し、冷却し、CH2Cl2(80mL)で抽出した。この有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出させて精製し、標題化合物の粗製試料(純度約70%)を得た。EtOHを用いてすり潰して淡色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=311(M+1)。
−70℃の(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(211mg、0.682mmol)のTHF(30mL)撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム(1.0M THF溶液、1.37mL、1.37mmol)を滴下した。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.61mL、2.73mmol)を滴下した。さらに30分後、LCMS分析によって反応が完結したことが示されるまでCO2(g)を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、THFを減圧除去した。その残渣をH2O(20mL)に懸濁し、1.0N塩酸を添加してその溶液をpH=1から2に調節し、次いでNaCl(S)で飽和させた。この混合物をろ過し、単離された固体をH2Oで洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をEtOHを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1)。
3−ブロモフェニル酢酸(10.4g、48.4mmol)の塩化オキサリル(50mL、0.57mol)溶液を周囲温度で5分間、次いで還流させながら5時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧除去し、その残渣を無水CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を、素早く撹拌したAlCl3(23.2g、174.2mmol)のCH2Cl2(500mL)氷冷溶液に滴下した。添加している間、この撹拌溶液の渦中にエチレンガス流を吹き込み、反応温度を5℃未満に維持した。反応混合物を周囲温度に加温し、次いで氷上に注ぎ、激しく撹拌した。有機部分を除去し、水層をCH2Cl2(2x200mL)で抽出した。混合CH2Cl2画分を2”シリカパッドに通し、濃縮して濃い赤色オイルを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から75:25の勾配で溶出させて精製して淡黄色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=226(M+1)。
中間体1及び中間体2について記載された手順に基本的に従って、ただし6−ブロモ−2−テトラロンの代わりに7−ブロモ−2−テトラロンを使用して、(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオンを調製した。MS:m/z=232(M+1)。
2−インダノン(3.0g、22.6mmol)、シアン化ナトリウム(3.3g、67.3mmol)及び炭酸アンモニウム(22g、228mol)の撹拌混合物のH2O(50mL)とEtOH(50mL)の溶液を70℃に3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、H2O(5x100mL)で洗浄した。減圧乾燥して灰褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=202(M+1)。
(±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.0g、14.8mmol、中間体12において記載された)の濃硝酸(33mL)溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、砕いた氷の上にその反応物を注ぎ、得られた固体をろ過によって単離した。この粗製材料をエタノールから再結晶化させて、黄色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.77g、7.16mmol)のEtOAc(100mL)とMeOH(100mL)の懸濁液に10%Pd/C(400mg)を添加し、その反応物を水素(約1気圧)下で激しく撹拌した。1時間後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=218(M+1)。
2−インダノン(20.0g、151mmol)のMeOH(20mL)混合物に、メチルアミン塩酸塩(10.2g、151mmol)を添加した。この撹拌混合物にH2O(20mL)を添加すると、細かく均一なスラリーが生成した。この反応混合物を0℃に冷却し、KCN(9.84g、151mmol)のH2O(20mL)溶液を、温度が10℃を超えないように30分間にわたって徐々に添加し、次いで周囲温度で18時間撹拌し続けた。反応混合物をEt2O(250mL)で抽出し、その有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4を用いて脱水した。激しく撹拌した溶液を通してHCl(g)を10分間バブリングさせると、白色固体が沈降した。この固体をろ過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=173(M+1)。
段階Aから得られた2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリル塩酸塩(6.0g、28.8mmol)のAcOH(45mL)撹拌混合物に、シアン酸カリウム溶液(4.65g、57mmol)のH2O(6mL)溶液を添加し、その反応混合物を1時間撹拌した。この混合物を冷H2O(150mL)に注ぎ、沈殿物をろ過によって単離し、H2Oで洗浄し、風乾した。この粗製固体を1N HCl(30mL)に懸濁し、50℃に2時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ろ過し、単離された固体をH2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=217(M+1)。
撹拌発煙硝酸(100mL)に(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(4.5g、20.9mmol)を30分間にわたって徐々に分割添加した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、沈殿物をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
中間体13について記載された手順に基本的に従って、ただし(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、標題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
(中間体14において記載された)(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを、MeOH、CH3CN及びジエチルアミンの混合物に溶解し、ChiralPak ADカラムを利用したHPLCにかけ、CH3CN:MeOH−90:10で溶出させて鏡像異性体を分離した。第1の主要溶出ピークは(+)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであり、第2の主要溶出ピークは(−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの標題化合物であった。MS:m/z=262(M+1)。
中間体13について記載された手順に基本的に従って、ただし(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、標題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
2−イミダゾリジノン(1.00g、11.6mmol)、2−ブロモピリジン(3.40mL、34.8mmol)、銅粉(2.58g、40.7mmol)、CuCl(230mg、2.32mmol)及びKOAc(3.99g、40.7mmol)の混合物のピリジン(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。冷却混合物をCHCl3(100mL)と10%クエン酸水溶液(50mL)に分配した。水層を10N NaOH水溶液でpH11に調節し、CHCl3(3x100mL)で抽出し、これらの有機層を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、次の段階において使用するのに十分な純度の標題化合物を得た。MS:m/z=164(M+1)。
段階Aから得られた1−ピリジン−2−イルイミダゾリジン−2−オン(150mg、0.92mmol)とブロモ酢酸tert−ブチル(197mg、1.01mmol)のDMF(2mL)撹拌混合物に0℃で水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液40mg、1.00mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、CHCl3(2x35mL)で抽出した。混合有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から70:30の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=278(M+1)。
段階Bから得られたtert−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イルイミダゾリジン−1−イル)アセテート(150mg、0.54mmol)のEtOAc(10mL)溶液を0℃でHCl(g)で飽和させた。この混合物を0℃で合計30分間静置し、次いで減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
3−クロロ安息香酸(11mg、0.067mmol)、(中間体2において記載された)(±)−6’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(13mg、0.056mmol)、EDC(13mg、0.067mmol)、HOBT(10mg、0.067mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.067mmol)の混合物をDMF(0.3mL)中で周囲温度で18時間撹拌した。この粗製混合物を、逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて、直接精製した。凍結乾燥して白色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=370(M+1)。HRMS:m/z=370.0957;C19H17ClN3O3のm/z計算値=370.0953。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、表2に示す化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体2の代わりに中間体13を用いて、表3に示した化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体2の代わりに中間体15、3−クロロ安息香酸の代わりに中間体16を使用して、標題化合物を調製した。MS: nilz=435(M+1)。HRMS:m/z=435.1788;C22H23N6O4のm/z計算値=435.1776。
Claims (17)
- 式Iの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
Bは、
(ここで、破線は、二重結合が場合によっては存在してもよいことを示す。)、
Bは、非置換であり、又はR1、R2、R3a及びR3bから独立に選択される1から5個の置換基で置換されており
(ここで、R1、R2、R3a及びR3bは、
(1) 非置換であり、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、
(e) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、
(v) トリフルオロメチル、及び
(vi) −OCF3
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)、
(f) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、及び
(v) フェニル
から独立に選択される。)、
(g) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、
(ii) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、
(v) フェニル
から独立に選択され、
或いは、R10aとR11aは互いに結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる。)
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であり、又は1から7個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) トリフルオロメチル、及び
(e) フェニル
から独立に選択される。)、
(3) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(a) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b) ハロ、
(c) ヒドロキシ、
(d) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(e) −C3−6シクロアルキル、
(f) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(g) −CO2R9、
(h) −NR10R11、
(i) −CONR10R11、及び
(j) −SO2R12
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。)、
(4) ハロ、
(5) ヒドロキシ、
(6) 非置換であり、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(7) −CN、
(8) −CO2R9、
(9) −NR10R11、
(10) −SO2R12、
(11) −CONR10aR11a
から独立に選択され、
或いは、R3a及びR3b及びそれらが結合している炭素原子は、互いに結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される環を形成することができる(前記環は、非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(a) 非置換であり、又は1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(i) ハロ、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) −O−C1−6アルキル、
(iv) −C3−6シクロアルキル、
(v) フェニル若しくは複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)、
(vi) −CO2R9、
(vii) −NR10R11、
(viii) −SO2R12、
(ix) −CONR10aR11a
から独立に選択される。)、
(b) 非置換であり、又は1から3個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(i) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii) ハロ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(v) −C3−6シクロアルキル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。)、
(c) −SO2R12、
(d) ヒドロキシ、
(e) 非置換であり、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(f) −COR12、
(g) −NR10R11
から独立に選択される。)。)、
A1及びA2は、
(1) 結合、
(2) −CR13R14−(ここで、R13及びR14は、
(a) 水素、
(b) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、及び
(c) ヒドロキシ
から独立に選択される。)、
から独立に選択され、
或いは、A1及びA2の一方は存在せず、
R4は、
(1) 水素、及び
(2) 非置換であり、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、
から選択され、
R5a、R5b及びR5cは、
(1) 水素、
(2) C1−6アルキル、
(3) −O−C1−6アルキル、
(4) −OCF3、
(5) トリフルオロメチル、
(6) ハロ、
(7) ヒドロキシ、及び
(8) −CN
から独立に選択され、
R6は、
(1) 水素、
(2) 非置換であり、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、及び
(e) フェニル
から独立に選択される。)、
(3) 非置換であり、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環(ここで、前記置換基は、
(a) −C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) ヒドロキシ、及び
(e) トリフルオロメチル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。)、
から選択され、
mは1又は2であり、
nは1又は2である。) - Bが、イミダゾリル、2−オキソ−オキサゾリニル、2−オキソ−イミダゾリニル及び2−オキソ−1,3−ジアゼパニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3a及びR3bが、
(1) 非置換であり、又は
(a) C3−6シクロアルキル、
(b) ハロ、及び
(c) フェニル
から選択される1から5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、及び
(2) 非置換であり、又は
(a) C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) −OH、及び
(e) −CF3
から選択される1から5個の置換基で置換されたフェニル、及び
(3) 非置換であり、又は
(a) C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) −OH、及び
(e) −CF3
から独立に選択される1から5個の置換基で置換された複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。)
から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - A1が結合である、請求項1に記載の化合物。
- A2が−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5a、R5b及びR5cが、水素、C1−6アルキル及びハロから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が水素又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 不活性担体と請求項1に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
- 頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療に有用な医薬品の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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