HUT74096A - 3-indolylpiperidine derivatives - Google Patents

3-indolylpiperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT74096A
HUT74096A HU9501139A HU9501139A HUT74096A HU T74096 A HUT74096 A HU T74096A HU 9501139 A HU9501139 A HU 9501139A HU 9501139 A HU9501139 A HU 9501139A HU T74096 A HUT74096 A HU T74096A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
indole
compound
butyl
piperidyl
Prior art date
Application number
HU9501139A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501139D0 (en
Inventor
Gerd Bartoszyk
Henning Boettcher
Hartmut Greiner
Joachim Maerz
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9501139D0 publication Critical patent/HU9501139D0/hu
Publication of HUT74096A publication Critical patent/HUT74096A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány a (I) általános képletű 3-indolil-piperidin-származékokra - a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül H, A, OH, OA, F, Cl, Br, I, CN, CF3, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 vagy COOA vagy
R1 és R2, valamint R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot is jelenthetnek,
R5 jelentése H vagy OH,
R6 jelentése H, vagy
R5 és R6 együtt kötést jelentenek,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 valamint fiziológiásán elfogadható sóikra vonatkozik.
Célkitűzésünk olyan új vegyületek előállítása volt, amelyek gyógyszerek előállítására alkalmazhatók.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A fenti vegyületek különösen a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat, mindenekelőtt szerotonin-agonista és antagonista hatással rendelkeznek. Gátolják a triciált szerotonin-ligandumok kötődését a hippocampalis receptorokhoz [Cossery és munkatársai, European J. Pharmacol., 140, 143-155 (1987)]. Ezenkívül megváltozik a DOPA-felhal81109-903 Sí • · · ·
- 2 mozódás a striatumban, és az 5-HTP felhalmozódás az N. raphéban [Seyfried és munkatársai, European J. Pharmacol., 160, 31-41 (1989)]. Ezenkívül analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatások is fellépnek; katéterezett, éber, spontán hipertóniás patkányokban (SHR/Okamoto/NIHMO-CHB--Kisslegg törzs; módszert lásd Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 104, 646-648 (1960) perorális adagolás után ezek a vegyületek csökkentik a közvetlenül mért vérnyomást. Alkalmasak mind az agyi infarktus-események (Apoplexia cerebri) következményei, mind a gutaütés vagy az agyi ischémiák megelőzésére és kezelésére, továbbá a neuroleptikumok extrapiramidális-motoros mellékhatásai, valamint a Parkinson-kór kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik szorongásoldó szerek, antidepresszánsok és/vagy vérnyomáscsökkentők hatóanyagaként, valamint más gyógyászati hatóanyagok előállításának köztitermékeként alkalmazhatók.
A találmány tehát az (I) általános képletű indolszármazékokra, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik.
Az A maradék 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot, továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoportot jelent. OA jelentése előnyösen metoxicsoport, továbbá etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. NHA jelentése előnyösen metil-amino-csoport, továbbá etil-amino-, n-propil-amino-, izopropil-amino-, η-butil-amino-, izobutil-amino-, szék*· · «
- 3 -butil-amino- vagy (terc-butil)-amino-csoport. NA2 jelentése előnyösen dimetil-amino-csoport, továbbá N-etil-N-metil-amino-, dietil-amino-, di(n-propil)-amino-, diizopropil-amino- vagy di(n-butil)-amino-csoport.
Fentiek következtében a CO-NHA-csoport különösen előnyösen N-metil-karbamoil- vagy N-etíl-karbamoil-csoportot jelent, és CO-NA2 előnyösen Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy N,N-dietil-karbamoil-csoportot jelent.
Az indolmaradék vagy szubsztituálatlan, vagy egyszeresen vagy kétszeres szubsztituált. Előnyös az egyszeres szubsztitúció, amikor a szubsztituensek előnyösen 5-ös helyzetben találhatók, de a 2-es, 4-es, 6-os vagy 7-es helyzet is szubsztituálható. Abban az esetben, ha mindkét indol-3-il-maradék szubsztituált, a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Éppen így a szubsztituensek száma is eltérő lehet a két indol-maradékban.
Az indol-maradékban lévő R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése előnyösen CO2H, CO2CH3, OCH3, OH, O-CH2-O, F, CN vagy CONH2.
Abban az esetben, ha az indol-rendszer 2-es helyzetben van szubsztituálva, különösen előnyös, ha ez a helyzet A-val van szubsztituálva.
Az n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, előnyösen 3 vagy 4.
R5 és R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, de együtt egy kötést is jelenthetnek.
Fentieknek megfelelően a találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben legalább egy fent megnevezett maradék a fent megadott előnyös jelentéssel bír. Az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös cső• · · ·
- 4 portját az (la) - (Ih) képletekkel jellemezhetjük, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol a közelebbről nem definiált maradékok az (I) általános képletre megadott jelentéssel bírnak:
az (la) általános képletben
R2 és R4 jelentése H,
R1 és R3 jelentése azonos, és mindkettő az indol-maradék 5-ös helyzetében van;
az (Ib) általános képletben
R2 és R4 jelentése H,
R1 és R3 jelentése COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 vagy CN, és ezek az indol-maradék
5-ös helyzetében találhatók;
az (Ic) általános képletben
R2 és R4 jelentése H, és
R1 és R3 jelentése OH, OA, F, Cl, Br, I vagy CF 3, és ezek az indol-maradék 5-ös helyzetében találhatók;
az (Id) általános képletben
R1 és R2, valamint R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot jelentenek;
az (le) általános képletben
R2, R4, R5 és R6 jelentése H;
az (If) általános képletben
R2 és R4 jelentése H, és
R5 és R6 együtt egy kötést jelentenek;
az (lg) általános képletben
R2, R4, R5 és R6 jelentése H, és
- 5 R1 és R3 jelentése azonosan F, CN, OA vagy CONH2;
az (Ih) általános képletben
R2, R4, R5 és R6 jelentése H, és
R1, valamint R3 jelentése egymástól eltérően H, COOH, COOA, OCH3, OH, CN, CONH2, CONA2 vagy CONHA;
az (Ii) általános képletben
R1 és/vagy R3 jelentése A, különösen metilcsoport, és az indol-maradék 2-es helyzetében található.
Különösen előnyösek azok az (Ik), valamint (lak) - (Ihk) képletű vegyületek, amelyek az (la) - (Ik) képletnek és az (I) általános képletnek felelnek meg, továbbá azonban n értéke 2, 3 vagy 4.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás az (I) általános képletű piperidin-származékok, valamint sóik előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X1 jelentése X vagy NH2, és
X jelentése Cl, Br, I, OH vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított OH-csoport, és
2
R , R és n jelentése a fent megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X2 és X3 azonos vagy eltérő lehet, és abban az esetben, ha
X1 = NH2, jelentésük X, egyébként jelentésük együtt NH, és
R3 és R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol ·· · ·
- 6 R1, R2 és n jelentése a fent megadott egy (V) általános képletű indollal - a képletben
R3 és R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben
R5 jelentése OH, és
R6 jelentése H, dehidratálással eltérő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy egy egyébként (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely azonban egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot, és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, egy redukálószerrel kezelünk, vagy egy egyébként (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, egy szolvolizáló szerrel kezelünk, és/vagy az R1, R2, R3 és/vagy R4 maradékok egyikét észterezéssel, elszappanosítással, éterezéssel, éterhasítással, teljes vagy részleges hidrolízissel vagy alkilezéssel másik R1, R2, R3 és/vagy R4 maradékká alakítjuk át, és/vagy egy bázis vagy sav formában kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását általában a szakirodalomból ismert eljárásokkal végezzük [lásd például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley &
Sons, Inc., New York; J. March, Adv. Org. Chem., 3. kiadás, kiadó: J. Wiley & Sons (1985)] olyan reakciókörülmények között, amelyek a fent megadott átalakításokra ismertek, és megfelelnek. Emellett önmagában ismert, itt közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait adott esetben in situ állíthatjuk elő, oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből való izolálás nélkül, közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletű indol-származékokban X1 jelentése előnyösen X; ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 jelentése előnyösen együtt NH. Az X maradék előnyösen Cl vagy Br, azonban jelentése lehet I, OH vagy az OH csoport valamely reakcióképes funkcionális származéka is, különösen (1-6 szénatomos)alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport) vagy (6-10 szénatomos)aril-szulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport).
Ennek megfelelően az (I) általános képletű indol-származékokat különösen egy 3-(klór-alkil)- vagy 3-(bróm-alkil)-indol 3-(piperid-4-il)-indollal (ahol X2 és X3 együtt NH-csoportot jelent) [a továbbiakban ezeket (Illa) általános képletű vegyületként említjük] történő reagáltatásával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületek, és különösen a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek; a nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületeket az ismert vegyületek előállításával analóg módon egyszerűen előállíthatjuk.
Az Ind-CnH2n-OH általános képletű primer alkoholokat ·· · ·
- 8 - ahol Ind jelentése R1 és R2, illetve R5 és R4 csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport - például a megfelelő karbonsavak vagy azok észterei redukciójával állíthatjuk elő. Tionilkloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyülettel végzett kezeléssel kapjuk az Ind-CnH2n-Hal általános képletű halogenidet (Hal jelentése Br, Cl). A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületeket az Ind-CnH2n-OH általános képletű alkoholból megfelelő szulfonsav-kloriddal végzett reagáltatással állíthatjuk elő.
Az Ind-CnH2n-I általános képletű jódvegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő p-toluolszulfonsav-észtert kálium-jodiddal kezeljük. Az Ind-CnH2n-NH2 általános képletű aminokat például a halogenidekből ftálimid-káliummal, vagy a megfelelő nitrilekből redukálással állíthatjuk elő.
A (Illa) általános képletű piperidin-származékok nagyrészt ismertek, és például úgy állíthatók elő, hogy az 1-es helyzetben szokásos, önmagában ismert amino-védőcsoportokkal védett 4piperidinont adott esetben R3 és/vagy R4 maradékkal szubsztituált indollal reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen katalizátor, például egy sav jelenlétében hajtjuk végre. A kapott terméket a védőcsoport eltávolítása után közvetlenül reagáltathatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel, vagy ezelőtt még
1,2,5,6-tetrahidro-piridin-származékká dehidratálhatjuk, illetve végül még hidrogénezhetjük.
A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel a szakirodalomból az indol elektrofil szubsztitúciójára ismertetett eljárásokkal reagáltathatjuk. A reakció komponenseket oldószer jelenléte nélkül reagáltathatjuk, adott · :· ·?: ·: ···· · : ·’’·
- 9 esetben egy lezárt csőben vagy autoklávban. Előnyös azonban, ha a vegyületeket egy inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként megfelelnek például a szénhidrogének, így például a benzol, toluol, xilol; a ketonok, például aceton, butanon; az alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; az éterek, például tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; az amidok, például dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; a nitrilek, például acetonitril; adott esetben a fenti oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyei is alkalmazhatók.
A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány perc és 14 nap között lehet, a reakcióhőmérséklet körülbelül 0 és 150 °C között, előnyösen 20 és 130 °C között változhat.
Néhány esetben egy savmegkötő szer, például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, vagy az alkáli- vagy alkáliföldfémek, előnyösen a kálium, nátrium vagy kalcium egy másik gyenge savval alkotott sói; vagy egy szerves bázis, például trietil-amin, dimetil-anilin hozzáadása a reakciót elősegítheti. Más esetekben egy sav, előnyösen egy ásványi sav, például HC1 katalitikus mennyiségének hozzáadása lehet előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű indol-származékkal reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek, és különösen az (V) általános képletű vegyületek részben ismertek; a nem ismert vegyületeket az ismert vegyületek előállításával analóg módon könnyen előállíthatjuk. így például a (IV) általános képletű vegyületeket könnyen előállít-
- 10 hatjuk úgy, hogy egy Ind-CnH2n-NH2 általános képletű vegyületet egy 1,5-dihalogén-pentán-3-onnal reagáltatunk, a fenti képletben halogénatom alatt előnyösen klór- vagy brómatomot értünk. Ugyanakkor a (IV) általános képletű vegyületeket egy IndCnH2n-Cl, Ind-CnH2n-Br vagy Ind-CnH2n-I általános képletű vegyület 4-piperidonnal való reagáltatásával is előállíthatjuk.
Az (V) általános képletű indolokat az indol-szintézisre ismert különféle eljárásokkal állíthatjuk elő, például Fischer-féle indol-szintézissel.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekkel az én-aminok elektrofil reakciópartnerekkel való reakciójára a szakirodalomból ismert eljárásokkal reagáltathatjuk. A komponenseket közvetlenül, oldószer nélkül reagáltathatjuk egymással, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban, normál nyomáson vagy magasabb nyomáson, amikoris egy inért gázt, például nitrogént alkalmazunk a nyomás növelésére. Lehetséges azonban a vegyületeket inért oldószer jelenlétében is reagáltatni. Oldószerként megfelelnek azok, amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban fent megemlítettünk.
Az optimális reakcióidő a kiválasztott reakciófeltételektől függően néhány perc és 14 nap között lehet, a reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és 150 °C, általában 20 °C és 130 °C között változhat.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan köztiterméket, amelyben egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoport és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötés van, egy redukáló11 szerrel kezelünk, előnyösen -80 °C és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy inért oldószer jelenlétében.
Redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoport alatt főleg karbonilcsoportban lévő oxigénatomot, hidroxilcsoportot, aril-szulfonil-oxi-csoportot (például p-toluolszulfonil-oxi-csoportot), N-benzolszulfonil-csoportot, N-benzil-csoportot vagy O-benzil-csoportot értünk.
Alapvetően lehetséges, hogy a csak egy, vagy egymás mellett két vagy több fent megadott csoportot, illetve további kötést tartalmazó vegyületet redukálással (I) általános képletű vegyületté alakítsunk; ezzel egyidejűleg a kiindulási vegyület indol-maradékának szubsztituensei is redukálhatok. E célra előnyösen naszcensz hidrogént, vagy komplex fémhidridet alkalmazunk, továbbá Wolff-Kishner-féle redukciót, valamint hidrogéngázzal végzett redukciót átmeneti fém katalizátor jelenlétében. A redukcióhoz előnyös kiindulási anyagok a (VI) általános képletű vegyületek, a képletben
R és R jelentése H vagy például aril-szulfonil-csoport és/vagy benzilcsoport,
L jelentése CnH2n vagy egy ilyen maradéknak megfelelő lánc, ahol azonban egy vagy több -CH2-csoport helyett -CO- van, és
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy R7 és R8 nem jelent egyidejűleg hidrogénatomot és L CnH2n csoportot.
A (VI) általános képletű vegyületekben L jelentése előnyösen -CO-(CH2)n_2-CO- [azaz -COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-CO-, -CO-(CH2)3-CO-], -(CH2)n.1-CO- [azaz -CH2-CO-,
- 12 -CH2CH2-CO-, -(CH2)3-CO- vagy -(CH2)4-CO-], továbbá például -CO-CH2-CH2-, -CO-(CH2)3-, -ch2-co-ch2ch2-, -ch2ch2-co-CH2-, -CO-(CH2)4-, -CH2-CO-(CH2)3-, -ch2ch2-co-ch2ch2vagy -(CH2)3-CO-CH2-.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy adott esetben 1-es helyzetben szubsztituált (III) általános képletű vegyületet, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben
R1, R2, R7, L és X1 jelentése a fent megadott reagáltatunk, a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakcióval kapcsolatban fent említett körülmények között.
Ha redukálószerként naszcensz hidrogént alkalmazunk, akkor ezt például fémek gyenge savakkal vagy bázisokkal végzett kezelésével fejlesztjük. Ennek megfelelően például cink és alkálilúg, vagy vas és ecetsav elegyét alkalmazhatjuk. Alkalmazhatunk továbbá a nátriumot vagy egy másik alkálifémet alkoholban, például etanolban, izopropanolban, butanolban, amilvagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Ezenkívül alkalmazhatunk alumínium-nikkel ötvözetet lúgos, vizes oldatban, adott esetben etanol hozzáadásával. A nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatban szintén megfelel a naszcensz hidrogén fejlesztésére. A reagáltatást heterogén fázisban is végrehajthatjuk, ekkor célszerűen vizes és benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.
Redukálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk továbbá komplex fémhidrideket, például LiAlH4-et, NaBH4-et, diizobutil-alumínium-hidridet vagy NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2-t, valamint diboránt, adott esetben katalizátorok, például BF3, • w ··
- 13 A1C13 vagy LiBr hozzáadásával. Erre a célra oldószerként különösen alkalmasak az éterek, mint a dietil-éter, di(n-butil)éter, tetrahidrofurán, dioxán, diglim vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint a szénhidrogének, például a benzol. Az NaBH4-gyel végzett redukcióhoz elsősorban alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, továbbá vizet, valamint vizes alkoholokat alkalmazunk oldószerként. A fenti eljárással előnyösen -80 °C és + 150 °C, különösen előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a redukálást.
A savamidok -CO-csoportjait [például a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése -(CH2)n.i-CO-csoport] különösen előnyösen LiAlH4-gyel redukáljuk tetrahidrofuránban 0 °C és 66 °C közötti hőmérsékleten CH2-csoporttá. Emellett az indolgyűrű 1-es helyzetében lévő aril-szulfonil-védőcsoportok egyidejűleg reduktívan lehasadnak. Az N-benzil-csoportot reduktívan hasíthatjuk nátriummal, cseppfolyós ammóniában.
Mód van továbbá egy vagy több karbonilcsoport Wolff-Kishner módszere szerinti redukálására CH2-csoporttá, például vízmentes hidrazinnal végzett kezeléssel abszolút etanolban, nyomás alatt, körülbelül 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. Katalizátorként előnyösen nátrium-alkoholátot alkalmazunk. A redukciót Huang-Minlon módszere szerint is módosíthatjuk, amikoris hidrazin-hidráttal egyetlen magas forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, például dietilénglikolban vagy trietilénglikolban, lúg, például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük a reagáltatást. A reakcióelegyet általában 3-4 órán keresztül forraljuk. Végül a vizet ledesztilláljuk, és a képződött hidrazont körülbelül 200 °C hőmérsékleten elbontjuk. A Wolff- 14 -Kishner-redukciót szobahőmérsékleten is lejátszathatjuk dimetil-szulfoxidban, hidrazinnal.
Ezenkívül bizonyos redukciókat hidrogéngázzal is végrehajthatunk, átmeneti fémek, például Raney-nikkel vagy palládium katalitikus hatása alatt. Ily módon például a Cl, Br, I, SH, vagy meghatározott körülmények között az OH-csoport is helyettesíthető hidrogénnel. Ugyanígy a nitrocsoportok is átalakíthatok Pd/H2-vel metanolban végzett katalitikus hidrogénezéssel NH2-csoportokká.
Azok a vegyületek, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaznak, (I) általános képletű vegyületté szolvolizálhatók, különösen hidrolizálhatók.
A szolvolízis kiindulási anyagait például a (Illa) általános képletű vegyületek olyan vegyületekkel végzett reakciójával állíthatjuk elő, amelyek a (II) általános képletnek (X1=X) felelnek meg, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaznak. Ily módon különösen az 1-acil-indol-származékokat [(I) általános képletnek felelnek meg, de az indol-maradék 1-es helyzetében acilcsoportot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoil-, alkil-szulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot, például metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonil-csoportot tartalmaznak] hidrolizálhatjuk az indolgyűrű
1-es helyzetében szubsztituálatlan megfelelő indol-származékokká, például savas, előnyösebben semleges vagy lúgos közegben, 0 °C és 200°C közötti hőmérsékleten. Bázisként célszerűen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ammóniaoldatot alkalmazunk. Oldó-
- 15 szerként előnyösen vizet, rövid szénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt; étert, például tetrahidrofuránt, dioxánt; szulfont, például tetrametilén-szulfont; vagy ezek elegyeit, különösen vízzel alkotott elegyeit alkalmazzuk. Hidrolízis már pusztán a vízzel való kezeléssel is lejátszódhat, különösen a forráspont hőmérsékletén.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal más (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az indol-rendszer például COOA, CONH2, CONHA vagy CONA2 csoporttal van szubsztituálva, derivatizálással a megfelelő karboxi-indol-3-il-származékokká alakíthatjuk át. A savakat vagy azok reakcióképes származékait, például savhalogenidjeit vagy anhidridjeit megfelelő alkoholokkal vagy alkoholátokkal önmagában ismert eljárások, vagy azok valamely variánsának alkalmazásával észterezhetjük. A savakat, savhalogenideket vagy észtereket ezenkívül primer vagy szekunder, alifás vagy ciklusos aminokkal amidálhatjuk is. A szabad karbonsavakat az aminnal előnyösen a peptidszintézis körülményei között reagáltatjuk. Ez a reakció előnyösen egy dehidratálószer jelenlétében, például egy karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimid, továbbá propánfoszfonsavanhidrid [Angew. Chemie 92, 129 (1980)], difenil-foszforilazid vagy 2-etoxi-N-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében megy végbe, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban; éterben, például tetrahid• · · ·
- 16 rofuránban vagy dioxánban; amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben -10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A sav, illetve amidok helyett a fenti vegyületek reakcióképes származékai is alkalmazhatók a reakcióban, például azok, amelyek reakcióképes csoportjai átmenetileg védőcsoportokkal védve vannak. A savakat aktivált észtereik formájában is alkalmazhatjuk, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például 1-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.
Ezenkívül a cianocsoporttal szubsztituált indol-3-il-csoportot karboxi-indol-3-il-csoporttá vagy karbamido-indol-3-il-csoporttá hidrolizálhatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az indol-maradék egyszeresen vagy kétszeresen O-alkil-csoporttal van szubsztituálva, éter-hasítással megfelelő hidroxi-származékká alakíthatjuk. így például az étercsoport hasítását dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexszel végzett kezeléssel hajthatjuk végre toluolban; éterekben, például tetrahidrofuránban; vagy dimetil-szulfoxidban, vagy piridin- vagy anilin-hidrohalogeniddel, előnyösen piridin-hidrokloriddal végzett ömlesztéssel, körülbelül 150-250 °C-on.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ezeket előállításuk során racemátként, vagy abban az esetben, ha optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmaztunk, optikailag aktív formában kaphatjuk. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert eljárásokkal, mechanikusan vagy kémiai úton optikai antipódjaikra választhatjuk szét.
• · · • · · · · ·
•.....Λ ···· · ·· · ·
- 17 Előnyösen a racemátból optikailag aktív rezolválószerrel diasztereomert képezünk. Rezolválószerként megfelelnek például az optikailag aktív savak, így például a borsav, dibenzoil-borsav, diacetil-borsav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav D- és L-formái. A diasztereomerek eltérő formáit ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét, és az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit a diasztereomerekből ismert módon felszabadíthatjuk.
Egy bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületet savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatunk. Erre az átalakításra azok a savak felelnek meg, amelyek fiziológiásán elfogadható sókat képeznek. így például szervetlen savként kénsavat; hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot; foszforsavat, például ortofoszforsavat; salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, közelebbről alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borsavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfonsavat, lauril-kénsavat alkalmazhatunk.
A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóikból erős bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal sza- 18 badíthatjuk fel, amennyiben több savas csoport nincsen a molekulában. Minden esetben, ahol az (I) általános képletű vegyületek szabad savcsoporttal rendelkeznek, bázissal végzett kezeléssel egy sóképzés is végbemegy. Bázisként megfelelnek például az alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-hidroxidok vagy a szerves bázisok primer, szekunder vagy tercier aminok formájában.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiásán elfogadható sóik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, főleg nem kémiai úton. Ennek során ezeket legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelő dózisformává alakítjuk.
A találmány tárgyát képezik továbbá a gyógyszerek, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák. Ezek a készítmények gyógyszerként a humán- és állatgyógyászat területén alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek, és a találmány szerinti új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, a növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítők, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szaftok, cseppek vagy kúpok, parenterális alkalmazásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, helyi • ·
- 19 alkalmazásra kenőcsöket, krémeket vagy porokat alkalmazunk. A találmány szerinti új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti készítmények sterilizálhatok, és/vagy segédanyagokat, például csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat, ízanyagokat és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Ezek a készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat emberi vagy állati testek gyógyászati kezelésére, és különféle betegségek leküzdésére alkalmazhatjuk. Ezek alkalmasak a neuroleptikumok extrapiramidális-motoros mellékhatásainak kezelésére, a központi idegrendszeri betegségek, például a feszült idegállapot, depressziók és/vagy pszichózisok kezelésére, valamint a magas vérnyomás (például α-metil-dopával történő) kezelésénél fellépő mellékhatások kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül az endokrinológiában és a nőgyógyászatban alkalmazhatjuk, például akromegália, hipogonadizmus, szekunder vérzések, premenstruációs szindróma, nem kívánatos gyermekágyi laktáció kezelésére, továbbá, különösen a geriátriában, az ismert ergot-alkaloidokhoz hasonlóan agyi rendellenességek, például migrén kezelésére és megelőzésére, és az agyi infarktus események (apoplexia cerebri) következményei, például gutaütés és az agyi ischémia leküzdésére.
• ·
- 20 A találmány szerinti vegyületeket a kereskedelemben megtalálható készítményekkel, például a bromokriptinnel, dihidroergokorninnal analóg módon alkalmazhatjuk, előnyösen 0,2-500 mg, különösen 0,2-50 mg/dózisegység dozírozás mellett. A napi dózis előnyösen körülbelül 0,001-10 mg/testtömeg kg. Az alacsonyabb dózisok (körülbelül 0,2-1 mg/dózisegység, körülbelül 0,001-0,005 mg/testtömeg kg) különösen migrénellenes szerként jönnek számításba; az általános indikációkra a dózisok 10 és 50 mg dózisegység között előnyösek. Az adott beteg esetén alkalmazandó dózis minden esetben különféle faktoroktól függ, például az alkalmazott speciális vegyület hatásosságától, a kezelendő személy testtömegétől, korától, általános egészségi állapotától és nemétől, az alkalmazott diétától, a kiürülési időtől és módtól, valamint a kiválasztódási sebességtől, a hatóanyag-kombinációktól és a kezelendő betegség súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás.
A következő példákban szokásos feldolgozás alatt az alábbiakat értjük: a reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg.
1. példa
1,2 g 3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indolt [amelyet úgy állítunk elő, hogy 5-metoxi-indolt 4-klór-butiril-kloriddal 3-(4-klór-butiril)-5-metoxi-indollá alakítunk, majd diboránnal redukáljuk], valamint 1,0 g 4-(indol-3-il)-piperidint (amelyet úgy állítunk elő, hogy N-BOC-4-piperidont indollal reagáltatunk, majd dehidra- táljuk, és a kialakult kettős kötést hidrogénezzük, valamint a védőcsoportot lehasítjuk) 200 ml acetonitrilben oldunk, és szobahőmérsékleten 8 órán keresztül keverjük. Szokásos feldolgozás után 3-{l-|4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 138-141 °C (bomlás közben).
Analóg módon állítjuk elő
3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-metil-észter és 4-(5-metoxi-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-[l-{4-[5-(metoxikarboníl)-índol-3-íI]-butil}-4-piperidíl]-5-metoxí-indoi-hídrokloridot, olvadáspontja 222-224 °C;
3-(4-klór-butil)-indol és 4-(5-metoxi-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-metoxí-indol-hídroklorídot, olvadáspontja 213-216 °C;
3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indol és 4-[5,6-(metilén-dioxi)-indol-3-il]-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(5-metoxi-indoI-3-il)-butil]-4-piperidil}-5,6-(metilén-dioxi)-indol-hidrokloridot, olvadáspontja 144-146 °C;
3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indol és 4-(5-metoxi-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-ll-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butilJ-4-piperidil}-5-metoxi-indolt;
3-(4-klór-butiI)-indol és 4-(3-indolil)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(indol-3-il)-butil]-4-piperidiI}-indolt;
3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indol és 4-(5-hidroxi-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(5-metoxi-índol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-hidroxí-índolt, olvadáspontja 203-204 °C;
- 22 3-(4-klór-butil)-5-ciano-indol és 4-(5-karbamoil-indoI-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil|-4-piperidil}-5-karboxamíd-hemihidrátot, olvadáspontja 227-228 °C;
3-(4-klór-butil)-5-ciano-indol és 4-(5-ciano-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butil]-4-piperidiI}-5-ciano-indol-dihidrátot, olvadáspontja 95-101 °C;
3-(4-klór-butil)-5-(metoxi-karbonil)-indol és 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-íl]-butíI}-4-piperídiI]-índoI-5-karboxamid-hidrátot, olvadáspontja 228-231 °C;
3-(4-klór-butil)-indol-5-karboxamid és 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-{4-(5-karbamoil-indol-3-iI)-butiI]-4-piperídíl}-indol-5-karboxamid-trihidrokloridot, olvadáspontja 202-203 °C;
3-(4-klór-butil)-5-fluor-indol és 4-(5-fluor-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[4-(5-fluor-indol-3-iI)-butil]-4-piperidil}-5-fluor-indolt;
3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-metil-észter és 4-[5-metoxi-karbonil)-indol-3-il]-piperidin reagáltatásával a 3-(1-(4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-ilJ-butil}-4-piperidill-indol-5-karbonsav-metil-észtert;
3-(4-klór-butil)-indol-5-karboxamid és 4-(5-ciano-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-J4-(5-karbamoil-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-ciano-indolt.
2. példa
0,8 g 3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidil]-indol-5-karbonsav-metil-észtert (amelyet az 1. példa sze• ·
- 23 rint állítunk elő) 0,5 órán keresztül 100 ml 2 n etanolos kálium-hidroxid-oldattal forralunk, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. 3-{l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol 5-karbonsavat kapunk.
Analóg módon eljárva, a megfelelő észter elszappanosításával kapjuk
3-[ 1 -{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidilJ-5-metoxi-indolból kiindulva a 3-{l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidíl}-5-metoxi-indo!-hidroklorid-hidrátot, olvadáspontja 248 °C (bomlás közben);
3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidil]-indol-5-karboxamidból kiindulva a 3-{l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-5-karboxamid-hidrok!oridot, olvadáspontja 282-285 °C.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 3-(3-klór-propil)-5-metoxi-indolból [amelyet úgy állítunk elő, hogy 5-metoxi-indolt 3-klór-propionil-kloriddal 3-(3-klór-propionil)-5-metoxi-indollá alakítunk, majd diboránnal redukáljuk], valamint 1,0 g 4-(indol-3-il)-piperidinből (amelyet úgy állítunk elő, hogy N-BOC-4-piperidont indollal reagáltatunk, végül dehidratáljuk, és a kialakult kettős kötést hidrogénezzük, valamint a védőcsoportot lehasítjuk) kiindulva, a reakcióelegy szokásos feldolgozásával 3-{l-(3-(5-metoxi-indol-3-iI)-propiIl-4-piperidil}-índolt kapunk.
• ·
- 24 Analóg módon eljárva állítjuk elő
3-(3-klór-propil)-indol-5-karbonsav-metil-észtert 4-(5-inetoxi-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-ilJ-propi!}-4-piperidilJ-5-metoxi-indolt;
3-(3-klór-propil)-indolt 4-(5-metoxi-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(indol-3-il)-propilJ-4-piperidil]-5-metoxi-indol-hidrokloridot;
3-(3-klór-propil)-5-metoxi-indolt 4-[5,6-(metilén-dioxi)-indol-3-il]-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-metoxi-indol-3il)--propil ]-4-piperidil}-5,6-(metílén-dioxi)-indolt;
3-(3-klór-propil)-5-metoxi-indolt 4-(5-metoxi-indo 1-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-metoxi-indoI-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolt;
3-(3-klór-propil)-indolt 4-(3-indolil)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(indol-3-il)-propiI]-4-piperidil}-indoIt;
3-(3-klór-propil)-5-metoxi-indolt 4-(5-hidroxi-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-metoxi-indol-3-iI)-propil]-4-piperidil}-5-hidroxi-indolt;
3-(3-klór-propil)-5-ciano-indolt 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-ciano-indol-3-il)-propil]-4-piperidi!}-indol-5-karboxamidot;
3-(3-klór-propil)-5-ciano-indolt 4-(5-ciano-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-ciano-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-ciano-indolt;
3-(3-klór-propil)-5-(metoxi-karbonil)-indolt 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-propil}-4-piperidil]-indol-5-karboxamidot, olvadáspontja 195-196 °C;
• ·
- 25 3-(3-klór-propil)-indol-5-karboxamidot 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-karbamoil-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-índol-5-karboxamid-szeszkvihidroklorid-izopropanolátot, olvadáspontja 102-105 °C (bomlás közben);
3-(3-klór-propil)-5-fluor-indolt 4-(5-fluor-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-fluor-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-fluor-indol-hidroklorid-hemihidrátot, olvadáspontja 164-165 °C;
3-(3-klór-propil)-5-fluor-indolt 4-(6-fluor-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-fIuor-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-6-fluor-indol-hidroklorid-hidrátot, olvadáspontja 274-278 °C;
3-(3-klór-propil)-5-fluor-indolt 4-(4-fluor-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-fluor-indol-3-íl)-propil]-4-piperidil}-4-fluor-indol-hidrokloridot, olvadáspontja 269-270 °C;
3-(3-klór-propil)-indol-5-karbonsav-metil-észtert 4-[5-(metoxi-karbonil)-indoI-3-iI]-piperidinnel reagáltatva a 3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indoI-3-iI]-propil}-4-piperidiI]-indoI-5-karbonsav-metil-észtert;
3-(3-klór-propil)-indol-5-karboxamidot 4-(5-ciano-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatva a 3-{l-[3-(5-karbamoil-indol-3-íI)-propiI]-4-piperidil}-5-ciano-indol-hidrátot, olvadáspontja 102-103 °C (bomlás közben).
4. példa
A 2. példával analóg módon eljárva kapjuk a 3-[l-{3-[5(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-propil}-4-piperidil]-indol-5-kar• ·
- 26 bonsav-metil-észterből elszappanosítással a 3-{l-|3-(5-karboxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavat.
Analóg módon eljárva, a megfelelő észter elszappanosításával kapjuk
3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-propil}-4-piperidil]-5-metoxi-indolból a 3-{l-[3-(5-karboxi-indol-3-il)-propil|-4-piperidil}-5-metoxi-indolt;
3-{ l-[3-(5-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsav-metil-észterből a 3-{l-[3-(5-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavat;
3-{ l-[3-(6-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsav-metil-észterből a 3-{l-[3-(6-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-kar bonsavat;
3-{ l-[3-(4-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsav-metil-észterből a 3-{l-[3-(4-metoxi-indol-3-il)-propiI]-4-piperidiI}-indol-5-karbonsavat;
3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-propil}-4-piperidil]-indol-5-karboxamidból a 3-{l-[3-(5-karboxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karboxamid-hidrokloridot, olvadáspontja 278-280 °C.
5. példa
2,1 g 3-{ 1-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavat 100 ml N-metil-pirrolidinben szuszpendálunk. Végül hozzáadunk 3,2 g 2-klór-l-metil-piridínium-metánszulfonátot, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatba telítésig száraz ammóniagázt vezetünk, és újabb 10 órán keresztül keverjük. Szokásos feldolgozás • V
V ·
- 27 után 3-{ l-[4-(5-nietoxi-indol-3-il)-biitil|-4-piperidíl}-indol-5-karboxamidot kapunk.
Analóg módon az alábbi karbonsavakat 2-klór-1 -metil-piridínium-metánszulfonáttal amidálva állítjuk elő:
3-{ l-[4-(6-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavból a 3-{l-[4-(6-metoxi-indoI-3-i!)-butíi]-4-piperidil}-indol-5-karboxamidot;
3-{ l-[4-(4-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavból a 3-{l-[4-(4-metoxi-indol-3-iI)-butiI]-4-piperidiI}-indol-5-karboxamidot;
3-{ l-[3-(5-karboxi-indoi-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavból a 3-{l-[3-(5-karbamoiI-indoI-3-íI)-propiI]-4-piperidil}-indol-5-karboxamidot;
3-{ l-[3-(5-karboxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolból a 3-{l-[3-(5-karbamoil-indol-3-il)-propilJ-4-piperidiI}-5-metoxi-indoIt;
3-{l-[3-(5-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavból a 3-{l-[3-(5-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karboxamidot;
3-{ l-[3-(6-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavból a 3-{l-(3-(6-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karboxamidot;
3-{l-[3-(4-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsavból a 3-{l-[3-(4-metoxi-indoI-3-il)-propill-4-piperidil}-indol-5-karboxamidot.
6. példa
3,9 g 3-{ l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-5-karbonsav 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához g N-metil-morfolint adunk. Keverés közben hozzáadjuk 2 ekvivalens (terc-butil)-amin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, 1,3 g 1-hidroxi-benzotriazolt, valamint 1,9 g N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd a szűrletet bepároljuk. Szokásos feldolgozás után 3-{l-[4-{5-[N-(terc-butil)-karbamoil]-indol-3-il}-butil]-4-piperidil}-indol-5-[iN-(terc-butil)—karboxamid]-ot kapunk.
Analóg módon eljárva, reaktánsként (terc-butil)-amint alkalmazva állítjuk elő
- {l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolból kiindulva a 3-{l-[4-{5-[N-(terc-butil)-karbamoil]-indoI-3-iI}-butil]-4-piperidil}-5-metoxí-indolt;
3-{ l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-indol-5-karboxamidból kiindulva a 3-{l-[4-{5-[N-(terc-butil)-karbamoil]-indol-3-il}-butil]-4-piperidil}-índoI-5-karboxamidot;
3-{ l-[3-(5-karboxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolból kiindulva a 3-{l-[3-{5-[N-(terc-butíI)-karbamoiI]-indol-3-il}-propill-4-piperídil}-5-metoxi-indoit.
7. példa
1,6 g 3-{ l-[4-(indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-metoxi-indol (amelyet az 1. példa szerint állítunk elő), 1,8 g piridin-hidroklorid, valamint 50 ml piridin elegyét 3 órán keresztül forraljuk. A
- 29 reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, majd szokásos móon feldolgozzuk. 3-{1 - [ 4-(I ndo!-3-il)-b utí I ]-4-piper id í 1}-5-hid r ox i-í ndolt kapunk, olvadáspontja 178-180 °C.
Analóg módon eljárva kapjuk
3-{ 1 -[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil }-indolból a 3-{l-[4-(5-hidroxi-indoI-3-il)-butil]-4-piperidi!}-indolt;
3-{ l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolból a 3-{l-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butill-4-piperidil}-5-hidroxi-indolt;
3-{ l-[4-(6-metoxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-hidroxi-indolból a 3-{l-[4-(6-hidroxi-indol-3-il)-butill-4-piperidiI}-5-hidroxi-indolt;
3-{ l-[3-(indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolból a 3-{l-|3-(indoI-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-hidroxi-indolt;
3-{ 1 -[3-(5-metoxi-indol-3-il)-propil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolból a 3-{l-[3-(5-hidroxi-indol-3-il)-propii]-4-piperidil}-5-hidroxi-indolt.
8. példa
0,6 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,6 g 3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidil]-indol 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 25 °C-on 1 órán keresztül tovább keverjük, hozzáadunk 20 ml híg nátrium-hidroxid-oldatot, szűrjük, és a szűrletet szokásos módon feldolgozzuk. 3-[l-{4-[5-(hidroxi-metiI)-indol-3-il]-butil}-4-piperidil]-indolt kapunk.
- 30 Analóg módon végzett redukálással állítjuk elő
3-[l -{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidil]-5-metoxi-indolból a 3-[l-{4-[5-(hidroxí-metil)-indol-3-il]-butiI}-4-piperidil]-5-metoxi-indolt;
3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidil]-indol-5-karbonsav-metil-észterből a 3-[l-{4-[5-(hidroxi-metil)-indol-3-il]-butil}-4-piperidiI]-5-hidroxí-metil-indolt;
3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-propil}-4-piperidil]-5-metoxi-índolból a 3-[l-{3-[5-(hidroxi-metil)-indol-3-il|-propil}-4-piperidiI]-5-metoxi-indolt;
3-[l-{3-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-propíl}-4-piperidil]-indol-5-karboxamidból a 3-[l-{3-[5-(hidroxi-metil)-indol3-ilJ—propil}-4-piperidil]-indol-5-karboxamidot.
9, példa
2,5 g 3-{l-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-4-piperidil}-5-fluor-indol 50 ml abszolút metanollal készült oldatába 2 órán keresztül hidrogén-klorid gázt vezetünk be. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül forraljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. 3-[l-{4-[5-(metoxi-karboniI)-indoI-3-íI]-propil}-4-piperidil]~5-fluor-indolt kapunk.
10. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 3-(4-klór-butil)-indol [amelyet úgy állítunk elő, hogy indolt 4-klór-butiril-kloriddal 3-(4-klór-butiril)-indollá alakítunk, végül diboránnal redukáljuk] és 4-(indol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin (amelyet úgy állítunk, elő hogy N-BOC-4-piperidont indollal reagáltatunk, végül dehidratáljuk, valamint a védőcsoportot lehasítjuk) reagáltatásával 200 ml acetonitrilben, szokásos feldolgozás után 3-{l-[4-(indol-
- 31 -3-il)-bu ti I ] -1,2,5,6-tet r a h id ro-pi r id-4-il}-i ndol-h id r o ki o r időt kapunk, olvadáspontja 190-192 °C.
Analóg módon eljárva kapjuk
3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-metil-észtert 4-(5-metoxi-indol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil}-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il]-5-metoxi-indolt;
3-(4-klór-butil)-indolt 4-(5-metoxi-indol-3-il)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-|4-(indoI-3-il)-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il}-5-metoxi-indolt;
3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indolt 4-[5,6-(metilén-dioxi)-indol-3-il]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva 3-{l-[4-(5-metoxi-indoI-3-il)-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il}-5,6-(metiIén-dioxi)-indolt;
3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indolt 4-(5-metoxi-indol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il}-5-metoxi-indolt;
3-(4-klór-butil)-indolt 4-(3-indolil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(indol-3-il)-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-piríd-4-il}-indolt;
3-(4-klór-butil)-5-metoxi-indolt 4-(5-hidroxi-indol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il}-5-hidroxi-indolt;
3-(4-klór-butil)-5-ciano-indolt 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(5-ciano-indol—3-il)-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il}-5-karboxamidot;
• · · ·
- 32 3-(4-kIór-butiI)-5-ciano-indolt 4-(5-ciano-indol-3-ii)-1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(5-ciano-indol-3-il)-butíl]l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-il}-5-ciano-indolt;
3-(4-klór-butil)-5-(metoxi-karbonil)-indolt 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-[l~{4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-iI]-butil}-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-iI]-5-karboxamidot;
3-(4-klór-butil)-indol-5-karboxamidot 4-(5-karbamoil-indol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva A 3-{l-[4-(5-karbamoil-indol-3-i])-butil]-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-íl}-indol-5-karboxamidot;
3-(4-klór-butil)-5-fluor-indolt 4-(5-fluor-indol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(5-fluor-indol-3-il)-butiI]-l,2,5,6-tetrahidro-pírid-4-il}-5-fluor-indolt;
3-(4-klór-butil)-indol-5-karbonsav-metil-észtert 4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-[l-{4-[5-(metoxí-karboniI)-indol-3-il]-butil}-l,2,5,6-tetrahidro-pirid-4-iI]-indoI-5-karbonsav-metii-észtert;
3-(4-klór-butil)-indol-5-karboxamidot 4-(5-ciano-indol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel reagáltatva a 3-{l-[4-(5-karbamoil-indol-3-il)-butíl]-1,2,5,6-tetrahidro-piríd-4-il}-5-cianoindolt.
11. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 3-(2-klór-etil)-2-metil-5-metoxi-indolból [amelyet úgy állítunk elő, hogy 2-metil-5-metoxi-indolt 2-klór-acetil-kloriddal reagáltatva 3-(2-klór-acetil)-2-metil-5-metoxi-indollá alakítunk, és végül diboránnal redukáljuk], valamint 1,0 g 4-(5-fluor-indol-3-il)-piperidinből • · (amelyet úgy állítunk elő, hogy N-BOC-4-piperidont 5-fluor-indollal reagáltatunk, végül dehidratáljuk és a kialakult kettős kötést hidrogénezzük, valamint a védőcsoportot lehasítjuk) kiindulva, szokásos feldolgozás után 3-{l-[2-(2-metil-5-metoxi-indo!-3-il)-etil]-4-piperidil}-5-fluor-indoI-hidrokloridot kapunk, Rf = 0,31.
Analóg módon eljárva állítjuk elő
3-(2-klór-etil)-indol és 4-(5-fluor-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{[l-(2-indol-3-il)-etil]-4-piperidil}-5-fluor-indol-hidrok!oridot, Rf = 0,20;
3-(2-klór-etil)-indol és 4-(4-fluor-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[2-(indol-3-il)-etil]-4-piperidil}-4-fluor-indol-hidrokloridot, olvadáspontja 297 °C;
3-(2-klór-etil)-2-metil-5-metoxi-indol és 4-(4-fluor-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[2-(2-metil-5-metoxi-indol-3-íl)-etil]-4-piperidil}-4-fIuor-indol-hidrokloridot, olvadáspontja 215 °C;
3-(2-klór-etil)-indol és 4-(5-metoxi-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[2-(indol-3-il)-etil]-4-piperidil}-5-metoxi-indolt;
3-(2-klór-etil)-2-metil-5-metoxi-indol és 4-(4-metoxi-indol-3-il)-piperidin reagáltatásával a 3-{l-[2-(2-metil-5-metoxi-indol-3-il)-etiI]-4-piperidil}-4-metoxi-indoIt.
12. példa
0,4 g 3-{ l-[(5-fluor-indol-3-il)-metil-karbonil]-4-piperidil}-5-fluor-indolt [amelyet úgy állítunk elő, hogy 5-fluor-indolt 2-klór-acetil-kloriddal 3-(2-klór-acetil)-5-metoxi-indollá alaki• · • · ···· ·♦ ···· • · · · · · • · · · · • Z·· t *·· ·
- 34 tünk, majd 4-(5-fluor-indol-3-il)-piperidinnel reagáltatjuk] 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 1,3 ekvivalens NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 10 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk.
3-{l-[2-(5-fIuor-indol-3-il)-etiI]-4-piperidiI}-5-fluor-indol-hidrokloridot kapunk, Rf = 0,27.
Analóg módon, NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2-vel végzett redukcióval állítjuk elő
3-{ l-[2-(5-fluor-indol-3-il)-etil-karbonil]-4-piperidil}-4-fluor-indolból a 3-{l-[3-(5-fluor-indoI-3-il)-propil]-4-piperidil}-4-fluor-indolt; és
3-{ l-[(5-fluor-indol-3-il)-metil-karbonil]-4-piperidil}-4-fluor-indolból a 3-{l-[2-(5-fluor-indol-3-il)-etil]-4-piperidiI}-4-fluor-indol-hidrokioridot, olvadáspontja 260 °C.
A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
A példa
Injekciós fiola
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízzel készült oldatát 2 n sósavoldattal pH 6,5 értékre állítjuk, sterilre szűrjük, injekciós fiolákba letöltjük, és steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Minden egyes injekciós fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
• ·
- 35 B példa
Kúpok g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. Minden egyes kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C példa
Oldat g (I) általános képletű hatóanyagból 9,38 g NaH2PO4-2H2O-ból, 28,48 g Na2HPO4· 12H2O-ból és 0,1 g benzalkónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel oldatot készítünk. Az oldat pH-ját 6,8-ra állítjuk be, 1 1-re feltöltjük, és besugárzással sterilizáljuk. A kapott oldatot szemcseppként alkalmazhatjuk.
D példa
Kenó'cs
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot 99,5 g vazelinnel elegyítünk aszeptikus körülmények között.
E példa
Tabletták kg (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettává préseljük úgy, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F példa
Drazsék
Az E példában leírtak szerint tablettákat préselünk, végül szokásos módon egy szacharózból, burgonyakeményítőből, tál-
• ·
- 36 kumból, tragantgyantából és színezőanyagból álló bevonattal bevonjuk.
G példa
Kapszulák kg (I) általános képletű hatóanyagot szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
H példa
Ampullák kg (I) általános képletű hatóanyag 60 1 kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szűrjük, ampullákba letöltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű 3-indolil-piperidin-származékok - a képletben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül H, A, OH, OA, F, Cl, Br, I, CN, CF3, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 vagy COOA vagy
    R1 és R2, valamint R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot is jelenthetnek,
    R5 jelentése H vagy OH,
    R6 jelentése H, vagy
    R5 és R6 együtt kötést jelentenek,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (a) 3-{ l-[3-(5-karbamoil-3-indolil)-propil]-piperid-4-il}-indol-5-karboxamid;
    (b) 3-{ l-[3-(5-karbamoil-3-indolil)-propil]-piperid-4-il}-indol-5-karbonitril;
    (c) 3-[l-{4-[5-(metoxi-karbonil)-3-indolil]-butil}-piperid-4-il]-5-metoxi-indol;
    (d) 3-[l-{3-[5-(etoxi-karbonil)-3-indolil]-propil}-piperid-4-il]-indol-5-karboxamid;
    (e) 3-{l-[4-(5-ciano-3-indolil)-butil]-piperid-4-il}-indol-5-karbonitril,
    - 38 • · « · · • · · ♦ ·· • · · · ·· · ·· valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 3-in- dolil-piperidin-származékok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    X1 jelentése X vagy NH2, és
    X jelentése Cl, Br, I, OH vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított OH-csoport, és
    R1, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    X és X azonos vagy eltérő lehet, és abban az esetben, ha
    X1 = NH2, jelentésük X, egyébként jelentésük együtt NH, és
    R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
    R , R és n jelentése az 1. igénypontban megadott egy (V) általános képletű indollal - a képletben
    R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben
    R5 jelentése OH, és
    R6 jelentése H, dehidratálással eltérő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy egy egyébként (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely azonban egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot, és/vagy egy vagy több további
    - 39 C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, egy redukálószerrel kezelünk, vagy egy egyébként (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, egy szolvolizáló szerrel kezelünk, és/vagy az R1, R2, R3 és/vagy R4 maradékok egyikét észterezéssel, elszappanosítással, éterezéssel, éterhasítással, teljes vagy részleges hidrolízissel vagy alkilezéssel másik R1, R2, R3 és/vagy R4 maradékká alakítjuk át, és/vagy egy bázis vagy sav formában kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak valamely fiziológiásán elfogadható sóját legalább egy szilárd, cseppfolyós, vagy félig szilárd hordozóvagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak valamely fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiásán elfogadható sóik alkalmazása gyógyszerek előállítására.
    »··· • · · a · • · «··· · ·· * •a···· • ·* •·« • a·
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiásán elfogadható sóik alkalmazása betegségek kezelésére.
HU9501139A 1994-04-22 1995-04-21 3-indolylpiperidine derivatives HUT74096A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4414113A DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1994-04-22 3-Indolylpiperidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501139D0 HU9501139D0 (en) 1995-06-28
HUT74096A true HUT74096A (en) 1996-11-28

Family

ID=6516183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501139A HUT74096A (en) 1994-04-22 1995-04-21 3-indolylpiperidine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5693655A (hu)
EP (1) EP0683166B1 (hu)
JP (1) JPH07291969A (hu)
KR (1) KR100361950B1 (hu)
CN (1) CN1047385C (hu)
AT (1) ATE172730T1 (hu)
AU (1) AU697749B2 (hu)
CA (1) CA2147451C (hu)
CZ (1) CZ285369B6 (hu)
DE (2) DE4414113A1 (hu)
DK (1) DK0683166T3 (hu)
ES (1) ES2125508T3 (hu)
HU (1) HUT74096A (hu)
NO (1) NO307831B1 (hu)
PL (1) PL180781B1 (hu)
RU (1) RU2151148C1 (hu)
SK (1) SK280881B6 (hu)
TW (1) TW401416B (hu)
UA (1) UA41333C2 (hu)
ZA (1) ZA953260B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
WO1999005140A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
WO1999009025A2 (en) * 1997-08-15 1999-02-25 Pfizer Products Inc. 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DK1065205T3 (da) 1998-03-18 2003-06-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Heteroaromatiske derivater
EP1070715A4 (en) 1998-03-19 2002-10-17 Nihon Nohyaku Co Ltd ARYLPIPERIDINE AND THEIR USE
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
IL139962A0 (en) 1998-06-19 2002-02-10 Lundbeck & Co As H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
AU765317C (en) * 1998-06-19 2004-05-20 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
WO2000069424A2 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6806275B2 (en) 2000-09-13 2004-10-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
WO2003010169A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
US7235569B2 (en) * 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675801A (en) * 1954-04-20 Intramedbllary nail
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
GB2044254B (en) 1979-01-26 1983-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US5256673A (en) * 1983-11-25 1993-10-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8531665D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
JP2860688B2 (ja) * 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 インドール誘導体
FR2675801A1 (fr) 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
KR102044254B1 (ko) * 2018-01-18 2019-11-13 (주)우신에이펙 배광제어가 가능한 led 탐조등

Also Published As

Publication number Publication date
UA41333C2 (uk) 2001-09-17
RU95106675A (ru) 1997-03-20
US5693655A (en) 1997-12-02
KR950032176A (ko) 1995-12-20
ZA953260B (en) 1996-01-09
CA2147451A1 (en) 1995-10-23
NO951529D0 (no) 1995-04-21
PL180781B1 (pl) 2001-04-30
CZ103595A3 (en) 1995-12-13
HU9501139D0 (en) 1995-06-28
CN1114651A (zh) 1996-01-10
EP0683166B1 (de) 1998-10-28
CN1047385C (zh) 1999-12-15
NO307831B1 (no) 2000-06-05
RU2151148C1 (ru) 2000-06-20
EP0683166A1 (de) 1995-11-22
DE59504032D1 (de) 1998-12-03
NO951529L (no) 1995-10-23
KR100361950B1 (ko) 2003-02-05
ES2125508T3 (es) 1999-03-01
ATE172730T1 (de) 1998-11-15
CA2147451C (en) 2006-03-28
PL308287A1 (en) 1995-10-30
CZ285369B6 (cs) 1999-07-14
AU697749B2 (en) 1998-10-15
DK0683166T3 (da) 1999-07-12
DE4414113A1 (de) 1995-10-26
AU1648895A (en) 1995-11-02
SK50895A3 (en) 1995-11-08
SK280881B6 (sk) 2000-08-14
TW401416B (en) 2000-08-11
JPH07291969A (ja) 1995-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74096A (en) 3-indolylpiperidine derivatives
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
EP0464558B1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
AU765317C (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
JPH05230059A (ja) ベンゾジオキサン誘導体
JPH08253474A (ja) インドールピペリジン誘導体
JPH0819123B2 (ja) １−インドリルアルキル−４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン
US5106850A (en) Indole derivatives
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
AU715785B2 (en) 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system
HU192863B (en) Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
JP2002510675A (ja) うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン（５−ｈｔ１ａ受容体活性薬）
HU193196B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof
NO318610B1 (no) Indol og 2,3-dihydroindolderivater, deres fremstilling og anvendelse
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
JPH08231504A (ja) ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees