PL180781B1 - Nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL180781B1 PL180781B1 PL95308287A PL30828795A PL180781B1 PL 180781 B1 PL180781 B1 PL 180781B1 PL 95308287 A PL95308287 A PL 95308287A PL 30828795 A PL30828795 A PL 30828795A PL 180781 B1 PL180781 B1 PL 180781B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- piperidyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- -1 methylene-dioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- XKJJOWGAKBYIQV-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-yl-1h-indole Chemical class C1CCNCC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 XKJJOWGAKBYIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEZCEOAYHYBMFP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 FEZCEOAYHYBMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASXGAOFCKGHGMF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2,3-diol Chemical compound OC1=C(O)C=C2CC(N)CCC2=C1 ASXGAOFCKGHGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRASUUTVFCLPPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)=CNC2=C1 JRASUUTVFCLPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONFVMLLQFYYBKR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(CCCl)C2=C1 ONFVMLLQFYYBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFUNASXZRQFBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCl)C2=C1 QBFUNASXZRQFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGIOGDQFFMQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(C(=O)CCl)C2=C1 CDGIOGDQFFMQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISSVLCQDNIJCS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(F)=CC2=C1 QISSVLCQDNIJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDJNRLXEAYSIC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCCCl)C2=C1 NHDJNRLXEAYSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDLINHXNFIJTM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 IRDLINHXNFIJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRGMIZVRDNWKZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 DDRGMIZVRDNWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVHKCIOSOVGLI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCCl)C2=C1 BZVHKCIOSOVGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- VSWGLJOQFUMFOQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 VSWGLJOQFUMFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical class Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical class CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DWCOQZFEBZCIDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 DWCOQZFEBZCIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne 3-indo- lilopiperydyny o wzorze 1, w którym kazdy z symboli R1 , R2 , R3 i R4 niezaleznie od siebie oznacza H, A, OH, OA, F, Cl, CN, COOH, CONH2 lub COOA, albo R 1 i R2 oraz R3 i R4 kazdorazowo razem tworza grupe metylenod- wuoksylowa, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, a n oznacza liczbe 2 , 3 lub 4, oraz ich fi- zjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków oraz preparat farmaceutyczny.
Pochodne 3-indolilopiperydyn w wolnej postaci lub w postaci soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym każdy z symboli R1, R2, r3 i R4 niezależnie od siebie oznacza H, A, OH, OA, F, Cl, CN, COOH, CONH2 lub COOA, albo R11 R2 oraz R3 i R4 każdorazowo razem tworzą grupę metylenodwuoksylową, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a n oznacza liczbę 2, 3 lub 4.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków; które można byłoby stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazującenne właściwości farmakologiczne. I tak wykazująone zwłaszcza działania na ośrodkowy układ nerwowy, przede wszystkim działania agonistyczne i antagonistyczne względem serotoniny. Hamują one wiązanie się znakowanych trytem ligandów serotoniny przy
180 781 receptorach odnoszących się do hipokampa (Cossery i współpracownicy, European J. Pharmacol. 140(1987), 143-155). Poza tym występują zmiany nagromadzania się DOPA w ciele prążkowanym i nagromadzania się 5-HTP w N. raphe (Seyfried i współpracownicy, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Ponadto występują działania przeciwbólowe i obniżające ciśnienie tętnicze krwi; i tak w cewnikowanych, samoistnie hipertonicznych szczurów w czuwaniu (Stamm SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; metoda porównaj Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104(1960), 646-648) obniża się bezpośrednio mierzone ciśnienie tętnicze krwi po doustnym podaniu tych związków. Tak samo nadają się one do zapobiegania i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienia mózgowe oraz do leczenia pozapiramidowo-ruchowych działań ubocznych środków neuroleptycznych i do leczenia choroby Parkinsona.
W badaniach przeprowadzonych analogicznie do metody Schwarcz'a i współpracowników, J. Neuro-Chemistry 34, 772-778 (1980), oraz Creese'go i współpracowników, European J. Pharmacol. 46, 377-381 (1977) dla kilku typowych związków o wzorze 1 nieoczekiwanie stwierdzono silne inhibitowanie wiązania się znakowanych trytem substancji antagonistycznych i agonistycznych względem dopaminy, takich jak substancja o nazwie Spiperon lub ADTN, z receptorem-D2 w prążkowiu szczurów Te wartości-IC50, testowane związki, temperatury topnienia (tt.) i numery przykładów w opisie wynalazku, w których wyszczególniono dane związki, zestawiono w podanej niżej tabeli 1.
T a b e 1 a 1. , , • · 14 ·
Wyniki testu farmakologicznego dla związków o wzorze 1, w którym R -R i n mają znaczenia podane niżej w kolumnach tabeli, przy czym wartości-IC50 wyrażono w nM/litr, a tt. podano w °C
| Przykład: | tt. | R1 | R2 | R3 | R4 | n | IC50 (Spiperon) | IC50 (ADTN) |
| I | 138-141 | 5-OMe | H | H | H | 4 | 20 | 50 |
| V | 178-180 | H | H | 5-OH | H | 4 | 50 | |
| I | 227-229 | 5-CN | H | 5-CONH 2 | H | 4 | 15 | |
| I | 95-101 | 5-CN | H | 5-CN | H | 4 | 0,2 | |
| I | 202-203 | 5-CONH2 | H | 5-CONH 2 | H | 4 | 8 | |
| I | 5-CONH 2 | H | 5-CN | H | 4 | 0,3 | ||
| I | 5-CN | H | 5-F | H | 4 | 0,5 |
Wyniki testu jednoznacznie potwierdzają skuteczność związków według wynalazku odnośnie inhibitowania substancji o nazwie Spiperon i ADTN na receptorze-D2.
W badaniach przeprowadzonych analogicznie do metody opisanej przez Cossery'ego i współpracowników w European J. Pharmacol. 140, 143-155 (1987) dla kilku typowych związków o wzorze 1 w porównaniu ze znanymi związkami C1 (o wzorze 8) i C2 (o wzorze 9) nieoczekiwanie stwierdzono silne inhibitowanie wiązania się znakowanych trytem ligandów do hipokampowych receptorów serotoniny-1A. Te wartości-IC5o, testowane związki, temperatury topnienia (tt.) i numery przykładów w opisie wynalazku, w których wyszczególniono dane związki, zestawiono w podanej niżej tabeli 2.
180 781
Tabela 2. 4
Wyniki testu farmakologicznego dla związków o wzorze 1, w którym R -R i n mają znaczenia podane niżej w kolumnach tabeli, przy czym wjrtości-IC50 wyrażono w nM/litr, tt. podano w °C, skrót Me oznacza metyl, a oznacza dwuwodzian dwuchlorowodorku
| Przykład' | tt. | R1 | R2 | R3 | R4 | n | IC5o |
| I | 222-224 | 5-COOMe | H | 5-OMe | H | 4 | 10 |
| II | 248 | 5-COOH | H | 5-OMe | H | 4 | 30 |
| I | 213-216 | H | H | 5-OMe | H | 4 | 50 |
| I | 138-141 | 5-OMe | H | H | H | 4 | 10 |
| V | 178-180 | H | H | 5-OH | H | 4 | 10 |
| I | 144-146 | 5-OMe | H | 3,4-OCH2O- | - | 4 | 5 |
| I | 203-204 | 5-OMe | H | 5-OH | H | 4 | 2 |
| I | 227-229 | 5-CN | H | 5-CONH 2 | H | 4 | 0,02 |
| I | 228-231 | 5-CONH2 | H | 5-CONH 2 | H | 4 | 0,04 |
| II | 282-285 | 5-COOH | H | 5-CONH 2 | H | 4 | 2 |
| I | 95-101* | 5-CN | H | 5-CN | H | 4 | 4 |
| I | 202-203 | 5-CONH2 | H | 5-CONH 2 | H | 4 | 0,2 |
| I | 5-CONH2 | H | 5-CN | H | 4 | 0,02 | |
| I | 5-CN | H | 5-F | H | 4 | 20 | |
| I | 5-CONH 2 | H | 5-F | H | 4 | 0,1 | |
| Porównawczy związek C1 o wzorze 8 | 100 | ||||||
| Porównawczy związek C2 o wzorze 9 | 100 |
Wyniki tego testu wyraźnie wskazująna powinowactwo wybranych związków do receptorów ośrodkowego układu nerwowego, odzwierciedlające ich potencjał wywierania wpływu na receptor serotoniny-1A, zawiadujący serotoninergicznym przekazywaniem (agonistycznym i/lub antagonistycznym). Związki o wzorze 1 są ponad 5000-krotnie aktywniejsze niż związki porównawcze C1 i C2. Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogąprzeto być stosowane jako lecznicze substancje czynne w środkach anksjolitycznych, przeciwdepresyjnych, neuroleptycznych i/lub przeciw nadciśnieniu tętniczemu, a także stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, oraz jako związki pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych leków.
Przedmiotem wynalazku są zatem pochodne indolu o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Rodnik A oznacza alkil o 12,3,4,5 lub 6, zwłaszcza o 1 lub 2, atomach węgla, korzystnie oznacza metyl, nadto także etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, II-rz.-butyl lub III-rz.-butyl. OA stanowi korzystnie grupę metoksylową, nadto także grupę etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, II-rz.-butoksylową lub III-rz.-butoksylową.
Rodniki indolu są niepodstawione albo jedno- lub dwukrotnie podstawione. Jednokrotne podstawieniejest korzystne, przy czym podstawniki korzystnie znajdująsię w położeniu -5 nadto jednak mogą występować też w położeniu -2,-4, -6 lub -7.0 ile oba rodniki indolil-3-owe sąpodstawione, to te dane podstawniki mogą być jednakowe lub różne. Tak samo może liczba podstawników w obu rodnikach indolu różnić się od siebie.
Korzystnymi podstawnikami R1, R2, R3 i R4 rodników indolilowych są przykładowo CO2H, CO2CH3, OCH3, OH, O-CH2-O, F, CN lub CONH2.
180 781
O ile układ indolowy jest podstawiony w polożeniu-2, to jest tam podstawienie przez A szczególnie korzystne.
Parametr n może oznaczać liczbę 2, 3 lub 4, korzystnie stanowi liczbę 3 lub 4.
Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1h, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:
w 1a symbole R2 i R4 oznaczają H, a iRi R3 są jednakowe i każdorazowo znajdują się w położeniu rodników indolowych;
w 1b symbole R2 i R4 oznaczają H, a każdy z symboli R1 i R3 oznacza COOH, COOA, CONH2 lub Cn i każdorazowo znajduje się w położeniu-5 rodników indolowych;
w 1c symbole R2 i R4 oznaczająH, a każdy z symboli R1 i R3 oznacza OH, OA, F lub C11 każdorazowo znajduje się w polożeniu-5 rodników indolowych;
wid każdorazowo symbole R1 i R2 oraz R3 i R4 razem tworzągrupę metylenodwuoksylową; wie każdy z symboli R2 i R4 oznacza H;
w 1f każdy z symboli R2 i R4 oznacza H, a R1 oraz R3 sąjednakowe i oznaczają F, CN, OA lub CONH2;
w 1 g każdy z symboli R2 i R4 oznacza H, a R1 oraz R3 różnią się od siebie i każdorazowo oznaczają H, COOH, COOA, OCH3, OH, CN lub CONH;
w 1h symbole R1 i/lub R3 oznaczajametyl i znaj^iiyiąsię w położeniu -2 rodników indolowych.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-indolilopiperydyny o wzorze 1 oraz ich soli, który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym χ1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a R1 R2 i n mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym χ2 i χ3 mogą być jednakowe lub różne i w przypadku X1 stanowiącego grupę-NH2 każdorazowo oznaczająX, w przeciwnym przypadku zaś tworzą razem grupę-NH, a R3i R4 mająwyżej podane znaczenia, albo że związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza OH, a R6 oznacza H, przekształca się drogą dehydratacji w inny związek o wzorze 1, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że rodniki R1, R2, R3 i/lub R4 przekształca się drogą estryfikacji, zmydlania, eteryfikacji, rozszczepiania eterów, całkowitej lub częściowej hydrolizy lub drogą alkilowania w inny(e) rodnik(i) R1, R2, R3 i/lub R4, i/albo że otrzymaną zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z ich soli.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 zasadniczo następuje znanymi metodami, takimi jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; J. March, Adv. Org. Chem., 3rdEd. J. Wiley & Sons (1985), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty dla zastrzeżonego sposobu można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
W pochodnych indolu o wzorze 2 symbolem X\jest korzystnie X; odpowiednio do tego w związkach o wzorze 3 symbole X2 i X3 korzystnie tworzą razem NH. Symbolem X jest korzystnie Cl lub Br; może on jednak oznaczać też J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę -OH, zwłaszcza grupę alkilosulfonyloksylową o 1-6 atomach węgla (np. metanosulfonyloksy6
180 781 lową) lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach węgla (np. benzenosulfonyloksylową, p-toluenosulfonyloksylową, 1- lub 2-naftalenosulfonyloksylową).
Odpowiednio do tego pochodne indolu o wzorze 1 są w szczególności otrzymane w drodze reakcji 3-(chloroalkilo)- lub 3-(bromoalkilo)-indoli z 3-piperydylo-(4)-indolami, w których zatem X2 i X3 razem tworzą grupę-NH (następnie umownie zwanymi związkami o wzorze 3a).
Związki o wzorze 2 i 3 są po części znane· nie znane związki o wzorach 2 i 3 można łatwo wytwarzać analogicznie do związków znanych.
Pierwszorzędowe alkohole o wzorze Ind-CnH2n-OH, przy czym Ind zawsze stanowi rodnik indolil-3-owy, podstawiony przez R1 i R2 bądź R3 i R4, są otrzymywane np. na drodze redukcji odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów. Traktując chlorkiem tionylu, bromowodorem, trójbromkiem fosforu lub podobnymi chlorowcozwiązkami, otrzymuje się w wyniku odpowiednie halogenki o wzorze Ind-Cn^n-Hal (Hal: Br, Cl). Odpowiednie związki sulfonyloksylowe są otrzymywane z alkoholi Ind-Cn^-OH na drodze reakcji z odpowiednimi chlorkami kwasów sulfonowych.
Związki jodowe o wzorze Ind-CnH2n-J są otrzymywane np. na drodze działania jodkiem potasowym na stosowny ester kwasu p-toluenosulfonowego. Aminy o wzorze Ind-CnH2n-NH2 można wytwarzać np. z tych halogenków za pomocą ftalimidku potasowego albo na drodze redukcji odpowiednich nitryli.
Pochodne piperydyny o umownym wzorze 3a są w przeważającej części znane i np. otrzymywane na drodze reakcji piperydynonu-4, zabezpieczonego zwykłymi, właściwie znanymi grupami zabezpieczającymi aminę, z indolami, które są ewentualnie podstawione rodnikami R3 i/lub R4. Korzystnie prowadzi się te reakcje w warunkach działania katalizatora, przykładowo kwasu. Powstały produkt można wówczas, po usunięciu grupy zabezpieczającej bezpośrednio poddawać reakcji ze związkiem o wzorze 2, albo jednak uprzednio odwadniać do pochodnej 1,2,5,6-tetrahydropirydyny bądź następnie jeszcze uwodorniać.
Reakcja związków o wzorze 2 i 3 zachodzi według metod, jakie sąznane z literatury fachowej dla elektrofilowego podstawienia indoli. Można bez obecności rozpuszczalnika wprowadzać w reakcję składniki ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie. Korzystne jest jednak poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadająsię np. węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony, takie jak aceton, butanon; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, takie jak acetonitryl, ewentualnie też wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą.
Reakcja trwa, w zależności od zastosowanych warunków, od kilku minut do 14 dni, i prowadzi się ją w temperaturze około 0-150°C, zwykle w temperaturze 20-130°C.
W kilku przypadkach może dodatek środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca bądź wapniowca, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, albo dodatek organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chinolina, wpływać korzystnie na reakcję. W innych przypadkach korzystny jest dodatek katalitycznych ilości kwasu, korzystnie kwasu mineralnego, takiego jak HCl.
Ponadto możliwe jest otrzymanie związku o wzorze 1 w ten sposób, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z indolem o wzorze 5, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia.
Związki o wzorze 4 a zwłaszcza o wzorze 5 sąpo części znane: nie znane związki zaś łatwo można wytwarzać analogicznie do związków znanych. I tak można związki o wzorze 4 łatwo wytwarzać na drodze reakcji Ind-CnH2n-NH2 z 1,5-dwuchlorowcopentanonem-3, przy czym chlorowcem jest korzystnie chlor lub brom. Możliwe też jest otrzymywanie związków o wzorze 4 na drodze reakcji związku Ind-Cn^-Cl, Ind-CnH2n-Br lub Ind-CnH2n-J z piperydonem-4.
Indole o wzorze 5 można wytwarzać dzięki kilku, właściwie znanym możliwościom syntezy indolowej, przykładowo indolowej syntezy Fischera.
180 781
Reakcja związków o wzorze 4 i 5 zachodzi według metod, jakie są znane z literatury fachowej dla reakcji enamin z elektrofilowymi reagentami. Składniki te można bezpośrednio bez obecności rozpuszczalnika poddawać reakcji ze sobą, ewentualnie w zamkniętej rurze lub w autoklawie, pod ciśnieniem normalnym lub pod ciśnieniem podwyższonym, przy czym gaz obojętny, taki jak np. N2, doprowadza się w celu podwyższenia ciśnienia. Możliwe jest też poddawanie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się rozpuszczalniki wyszczególnione przy omawianiu reakcji związków o wzorze 2 i 3.
Optymalnie reakcja trwa, w zależności od wybranych warunków reakcyjnych, od kilku minut do 14 dni, i prowadzi się jąw temperaturze około 0-150°C, zwykle w temperaturze 20- 130°C.
Dalsza możliwość wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że preprodukt, który zamiast atomów wodoru zawierajednąlub wiele grup ulegających redukcji i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, korzystnie w temperaturze od -80°C do +250°C, w obecności co najmniej jednego obojętnego rozpuszczalnika.
Ulegające redukcji (wymienialne na wodór) grupy stanowią zwłaszcza tlen w grupie karbonylowej, grupę hydroksylową, arylosulfonyloksylową (np. p-toluenosulfonyloksylową), N-benzenosulfonylową, N-benzylową lub O-benzylową.
Zasadniczo możliwe jest redukcyjne przeprowadzanie w związek o wzorze 1 związków, które zawierajątylko jedną, albo które zawierąjądwie lub więcej z wyżej podanych grup bądź dodatkowych wiązań obok siebie; można przy tym równocześnie redukować podstawniki w rodnikach indolu, które są zawarte w substracie. Korzystnie stosuje się w tym celu wodór in statu nascendi lub kompleksowe wodorki metali, nadto redukcję metodą Wolffa-Kishneda oraz redukcje gazowym wodorem w warunkach katalizy przejściowymi metalami.
Korzystne substraty do redukcji odpowiadają przykładowo wzorowi 6, w którym R7 i R8 oznacząjąH lub przykładowo stanowią grupy arylosulfonylowe i/lub grupy benzylowe, L oznacza rodnik CnH2n albo odpowiadający temu rodnikowi łańcuch, w którym jednak jedna lub więcej grup-CH2- zastąpiono przez -CO-, a R1, R2, R3, R4, mają wyżej podane znaczenie, każdy z symboli R51 R6 oznacza korzystnie wodór, a R5i R6 razem mogą też tworzyć wiązanie, i w którym to wzorze 6 jednak R7 i R8 nie mogą równocześnie być wodorami i L rodnikiem CJ^.
W związkach o wzorze 6 symbol L korzystnie stanowi grupę -CO-(CH2)n2-CO [zwłaszcza -COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-CO-], grupę -(C^n^-CO-, [zwłaszcza -CH2-CO-, -CH2CH2-CO- lub -(CH2)3-CO-], nadto np. grupę -CO-CH2CH2-, -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-CO-CH2-.
Związki o wzorze 6 wytwarza się np. na drodze reakcji związków o wzorze 3, które ewentualnie podstawiono uprzednio w położeniu-1, ze związkiem o wzorze 7, w którym R1, R2, R7, L i χ1 mają wyżej podane znaczenia, w warunkach, które poprzednio omówiono dla reakcji związków o wzorach 2 i 3.
Jeśli jako środek redukujący stosuje się wodór in statu nascendi, to można go wytwarzać np. drogątraktowania metali słabymi kwasami lub zasadami. I tak można np. stosować mieszaninę cynku z ługiem litowcowym lub żelaza z kwasem octowym. Odpowiednie jest też stosowanie sodu lub innego litowca z allkoholem, takim jak etanol, izopropanol, butanol, alkohol amylowy lub izoamylowy lub fenol. Można poza tym stosować stop glin-nikiel w roztworze wodno-alkalicznym, ewentualnie wobec dodatku etanolu. Również amalgamat sodowy lub glinowy w roztworze wodno-alkoholowym lub wodnym jest odpowiedni do wytwarzania wodoru in statu nascendi. Reakcj ę tę można też przeprowadzać w fazie heterogenicznej, przy czym celowo stosuje się fazę wodną i fazę benzenową bądź toluenową.
Jako środki redukujące nadto można szczególnie korzystnie stosować kompleksowe wodorki metali, takie jak LiA1H4, NaBH4, wodorek dwuizobutyloglinowy lub NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 oraz boroetan, w razie potrzeby wobec dodatku katalizatorów, takich jak BF3, AlCłj lub LiBr. Jako rozpuszczalniki do tego celu nadają się zwłaszcza etery, takie jak eter etylowy, eter n-butylowy, THF, dioksan, eter metylowy glikolu dwuetylenowego lub 1,2-dwumetoksyetan, oraz węglowodory, takie jak benzen. Do redukcji za pomocą NaBH4 są jako rozpuszczalniki przede wszystkim odpowiednie alkohole, takie jak metanol lub etanol, nad8
180 781 to woda oraz wodne roztwory alkoholi. Według tych metod redukcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -80°C do +150°C, zwłaszcza w temperaturze około 0-100°C.
Szczególnie korzystnie można grupy-CO- w amidach kwasowych (np. amidach o wzorze 6, w którym L oznacza grupę-(CH2)n.rCO-) redukować za pomocą LiAlH4 w THF w temperaturze około 0-66°C do grup-G^. Można przy tym znajdujące się w położeniu-1 pierścienia indolowego grupy zabezpieczające arylosulfonyl równocześnie odszczepiać redukcyjnie. Grupy N-benzylowe można redukcyjnie odszczepiać za pomocą sodu w ciekłym amoniaku.
Ponadto możliwe jest redukowanie jednej lub kilku grup karbonylowych metodą Wolffa-Kishnera do grup-CH2, np. na drodze traktowania bezwodną hydrazyną w absolutnym etanolu pod ciśnieniem w temperaturze około 150-250°C. Jako katalizator stosuje się korzystnie alkoholan sodowy. Redukcję tę można też zmodyfikować według metody Huang'a-Minlon'a, poddając reakcji z wodzianem hydrazyny w mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem o wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak glikol dwuetylenowy lub glikol trój etylenowy, w obecności alkaliów, takich jak wodorotlenek sodowy. Tę mieszaninę reakcyjną z reguły ogrzewa się w ciągu 3-4 godzin w stanie wrzenia. Następnie wodę oddestylowuje się, a utworzony hydrazon rozkłada się w temperaturze do około 200°C. Redukcję metodą Wolffa-Kishnefa można też wykonać w temperaturze pokojowej w sulfotlenku dwumetylowym za pomocą hydrazyny.
Poza tym możliwe jest przeprowadzanie określonych redukcji z zastosowaniem gazowego H2 w warunkach katalitycznego działania metali przejściowych, takich jak nikiel Raneya lub Pd Drogą tą można np. Cl, Br, J, grupy-SH lub też w określonych przypadkach grupy-OH wymieniać na wodór. Tak samo można grupy nitrowe drogą katalitycznego uwodornienia za pomocą układu Pd/H2 w metanolu przekształcać w grupy-NH2.
Związki, które właściwie odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów węgla zawierająjedną lub wiele grup ulegających solwolizie, można solwolizować, zwłaszcza hydrolizować, do związków o wzorze 1.
Substraty do tej solwolizy przykładowo otrzymuje się drogą reakcji związków o umownym wzorze 3a ze związkami, które odpowiadają wzorowi 2 (X1=X), lecz zamiast jednego lub więcej atomów wodoru zawierają grupę(y) ulegającą(e) solwolizie. I tak można zwłaszcza pochodne 1-acyloindolu (odpowiadające wzorowi 1, lecz w położeniu-1 rodnika indolowego zawierające grupę acylową, korzystnie grupę alkanoilową, alkilosulfonylową lub arylosulfonylowąo każdorazowo co najwyżej 10 atomach węgla, takąjak grupa metano-, benzeno- lub p-toluenosulfonylowa) hydrolizować do odpowiednich, w położeniu-1 pierścienia indolowego niepodstawionych pochodnych indolu, np. w środowisku kwaśnym, lepiej w obojętnym lub zasadowym, w temperaturze 0-200°C. Jako zasady celowo stosuje się wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy lub potasowy, albo amoniak. Jako rozpuszczalnik wybiera się korzystnie wodę; niższe alkohole, takie jak metanol, etanol; etery, takie jak THF, dioksan; sulfony, takie jak czterometylosulfon; albo ich mieszaniny, w szczególności mieszaniny zawierające wodę. Hydroliza może już następować w przypadku traktowania samą wodą, zwłaszcza w stanie wrzenia.
Ponadto związek o wzorze 1 można właściwie znanymi metodami przekształcać w inny związek o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym układ indolowy jest podstawiony grupą COOA, CONH2 można otrzymywać na drodze przeprowadzania odpowiednich związków karboksyindolil-3-owych w pochodne. Można np. kwasy lub ich reaktywne pochodne, takie jak halogenki kwasowe lub bezwodniki, estryfikować odpowiednimi alkoholami lub alkoholanami, stosując właściwie znane metody lub jeden z licznych wanantów. Nadto jest możliwe amidowanie kwasów, halogenków kwasowych lub estrów.
Ponadto można cyjano-podstawione rodniki indolil-3-owe hydrolizować do rodników karboksyindolil-3-owych lub karbonamidoindolil-3-owych.
Związki o wzorze 1, w których rodniki indolu sąjedno- lub dwukrotnie podstawione przez O-alkil, można poddawać rozszczepieniu eteru, przy czym powstają odpowiednie pochodne hydroksylowe. Grupy eterowe można rozszczepiać np. drogą traktowania kompleksowym
180 781 związkiem siarczek dwumetylowy-trójbromek boru, np. w toluenie, eterach, takich jak THF, lub w sulfotlenku dwumetylowym, albo drogą stapiania z chlorowodorkami pirydyny lub aniliny, korzystnie z chlorowodorkiem pirydyny, w temperaturze około 150-250°C.
Związki o wzorze 1 mogą ewentualnie zawierać jedno lub wiele centrów asymetrii. Można je zatem podczas ich wytwarzania otrzymywać w postaci racematów albo, jeśli stosuje się substraty optycznie czynne, też w postaci optycznie czynnej. Otrzymane racematy można, w razie potrzeby, właściwie znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Korzystnie z racematu na drodze reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. kwasy optycznie czynne, takie jak odmiany-D i -L kwasów winowych, kwas dwubenzoilowinowy, kwas dwuacetylowinowy, kwasy kamforosulfonowe, kwas migdałowy, kwas jabłkowy lub kwas mlekowy. Różne odmiany diastereoizomerów można rozdzielać w znany sposób, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a optycznie czynne związki o wzorze 1 można z diastereoizomerów uwalniać we właściwie znany sposób.
Otrzymaną zasadę o wzorze 1 można z pomocą kwasu przeprowadzić w należną sól addycyjnąz kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dąjąfizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwasy sulfaminowe, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jednolub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Wolne zasady o wzorze 1 można, w razie potrzeby, uwalniać z ich soli na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy, o ile w cząsteczce nie występują żadne dalsze grupy kwasowe. We wszelkich przypadkach, gdzie związki o wzorze 1 dysponują wolnymi grupami kwasowymi, można również osiągnąć tworzenie się soli na drodze traktowania zasadami. Jako zasady nadają się wodorotlenki litowców, wodorotlenki wapniowców lub zasady organiczne w postaci pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Można je razem z co najmniej jednąsubstancjanośnikowąlub pomocnicząi ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku są środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierające nowy związek o wzorze 1 lub jednąz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Preparaty te możnajako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodząw rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do jelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki, kropelki lub czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwać.
Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje
180181 smakowe i/lub zapachowe. Mogą one, w razie potrzeby, zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedna lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego i w przypadku zwalczania chorób. Nadająsię one do leczenia pozapiramidowo-ruchowych działań ubocznych środków neuroleptycznych, do zwalczania schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stany napięcia, depresje i/lub psychozy i działań ubocznych w przypadku leczenia nadciśnienia (np. za pomocą środka o nazwie α-Methyldopa). Nadto związki te mogą znaleźć zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, np. do terapii akromegalii, hipogonadyzmu, amenorei wtórnej, syndromu przedmiesiączkowego, niepożądanej laktacji połogowej, nadto do profilaktyki i terapii zaburzeń mózgowych (np. migreny), w szczególności w geriatrii, podobnie jak pewne alkaloidy sporyszu, i do zwalczania następstw przebiegu zawału mózgowego (Apoplexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienia mózgowe.
Substancje według wynalazku stosuje się przy tym z reguły analogicznie do znanych, dostępnych w handlu preparatów (jak Bromocriptin, Dihydroergocomin) korzystnie w dawkach około 0,2-500 mg, zwłaszcza 0,2-50 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,001-10 mg/kg wagi ciała. Niskie dawkowanie (około 0,2-1 mg na jednostkę dawkowania; około 0,001-0,005 mg/kg wagi ciała) przy tym wchodzi zwłaszcza w rachubę dla stosowania jako środka przeciwmigrenowego; dla pozostałych wskazań preferowanymi są dawkowania rzędu 10-50 mg na jednostkę dawkowania. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystnejest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocądwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy się, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Wszystkie temperatury sąpodane w stopniach Celsjusza. Wartości-Rf określono drogą chromatografii. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. 1,2 g 3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu [otrzymanego na drodze reakcji 5-metoksyindolu z chlorkiem 4-chlorobutyrylu, prowadzącej do 3-(4-chlorobutyrylo)-5-metoksyindolu, i następnej redukcji boroetanem] oraz 1,0 g 4-(indolilo-3)-piperydyny [otrzymanej na drodze reakcji N-BOC-piperydonu-4 z indolem, następnej dehydratacji i uwodornienia powstałego wiązania podwójnego oraz odszczepienia grupy zabezpieczającej] rozpuszcza się w 200 ml acetonitrylu i miesza w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się chlorowodorek 3-[l-(4-(5-metoksyindohlo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolu o tt. 138-141°C (z rozkładem).
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(4-chlorobutylo)-indolokarboksylanu-5 metylowego z 4-(5-metoksyindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(4-(5-metoksykarbonyloindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-metoksyindolu o tt. 222-224°C;
3-(4-chlorobutylo)-indolu z 4-(5-metoksyindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(4-(5-mdolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-metoksyindolu o tt. 213-216°C;
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu z 4-(5,6-metylenodwuoksyindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(4-(5-metoksyindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5,6-metylenodwuoksyindolu o tt. 144-146°C;
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksyindolu z 4-(5-hydroksyindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się 3-[1-(4-(5-metoksymdolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-hydroksyindol o tt. 203-204°C;
3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu z 4-(5-karbamoiloindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się półwodzian 3-[1-(4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolokarbonamidu-5 o tt. 227-228°C;
180 781
3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu z 4-(5-cyjanoindoli]o-3)-pipeirUynąotrzymuje się dwuwodzian 3-[1-(4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-cyjanoindolu o tt. 95-101°C;
3-(4-chlorobutylo)-5-metoksykarbonyloindolu z 4-(5-karbamoilomdolilo-3)-piperydyną otrzymuje się wodzian 3-[1-(4-(5-metoksykarbonyloindolilo-3)-butylo)-piprydylo-4]-indolokarbonamidu-5 o tt. 228-231°C;
3-(4-chłorobutylo)-indolokarbonamidu-5 z 4-(5-karbamoiloindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się trój chlorowodorek 3-[1-(4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolokarbonamidu-5 o tt. 202-203°C;
3-(4-chlorobutylo)-indolokarbonamidu-5 z 4-(5-fluoroindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się 3-[1-(4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-fluoroindol;
3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolu z 4-(5-fluoroindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się 3-[1-(4-(5-cyj anoindolilo-3)-butylo)-pipeiydylo-4]- 5-fluoroindol;
3-(4-chlorobutylo)-indolokarbonamidu-5 z 4-(5-cyjanomdolilo-3)-piperydyną otrzymuje się 3-[1-(4-(5-karbamoiloindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-cyjanoindol.
Przykład II. 0,8 g 3-[1-(4-(5-metoksykarbonyloindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolokarboksylanu-5 [otrzymanego według przykładu I] ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 0,5 godziny ze 100 ml 2n etanolowego roztworu-KOH, poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje się kwas 3-[1-(4-(5-karboksyindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolokarboksylowy-5.
Analogicznie na drodze zmydlenia odpowiedniego estru, stosującjako związek wyjściowy:
3-[1-(4-(5-metoksykarbonylomdolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-metoksyindol otrzymuje się wodzian chlorowodorku 3-[1-(4-(5-karboksyindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-metoksyindolu o tt. 248°C (z rozkładem);
3-[1-(4-(5-metoksykarbonyloindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolokarbonamid-5 otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(4-(5-karboksyindohlo-3)-butylo)-piperydylo-4]-indolokarbonamidu-5 o tt. 282-285°C.
Przykład III. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 3-(3-chloropropylo)-5-metoksyindolu [otrzymanego na drodze reakcji 5-metoksyindolu z chlorkiem 3-chloropropionylu, prowadzącej do 3-(3-chloropropionylo)-5-metoksyindolu, i następnej redukcji boroetanem] oraz 1,0 g 4-(indolilo-3)-piperydyny [otrzymanej na drodze reakcji N-BOC-piperodonu-4 z indolem, następnej dehydratacji i uwodornienia powstałego wiązania podwójnego oraz odszczepienia grupy zabezpieczającej] otrzymuje się po zwykłej obróbce 3-[1-(3-(5-metoksymdolilo-3)-propylo)-piperydylo-4]-indol.
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(3-chloropropylo-5-metoksykarbonyloindolu z 4-(5-karbamoiloindołilo-3)-piperydyną otrzymuje się 3-[ 1 -(3-( 5-metoksyk.arbonyloind<lillo-3)-propylo)-pipey/dylo-4J-i ndolokrrbcnna mid-5 o tt. 195-195°C;
3)(3-chloropropylo)-indolokarbonamidu-5 z 4--5-karbamo-loindolilo-3)~J-iperydyną otrzymuje się izopropanolan półtorachlorowodorku 3-[1-(3-(5-karbamoiloindolilo-3))propylo)-piperyJ dylo)4]-indolokarbonam-du)5 o tt. 102-105°C (z rozkładem);
3-(3Jchloropropylo)-5)fluoroindolu z 4--5-fluoroindolilo-3))piperydyną otrzymuje się półwodzian chlorowodorku 3-[1)(3-(5--luoroindolilo-3)-propylo)JpiperydyloJ4]-5-fluoromdolu o tt. 164-165°C;
3)(3-chloropropylo)-5-fluoroindolu z 4--6-fluoroindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się półwodzian chlorowodorku 3-[1-(3J-5-fuoroindolilO)3)-propylo)-piperydylo-4]-6-fluoroindolu o tt. 274-278°C;
3-(3-chloropropylo))5-fluoroindolu z 4)-4)fluoroindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się półwodzian chlorowodorku 3-[1)-3-(5-fuoroindol-lo-3))propylo)-piperydyloJ4]-4)fluoroindO) lu o tt. 269-270°C;
3-(3Jchloropropylo)-indolokarbonamidu-5 z 4--5-cyjanoindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się wodzian 3-[1--3-(5)karbamoiloindolilo-3)-propylo)Jpiperydylo-4]-5-cyjanoindolu o tt. 102-104°C (z rozkładem).
180 781
Przykład IV. Analogicznie do przykładu II na drodze zmydlania 3-[1-(3-(5-metoksykarbonyloindolilo-3)-propylo)-piperydylo-4]-indolokarbonamidu-5 otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(3-(5-karboksyindolilo-3)-propylo)-piperydylo-4]-indolokarbonamidu-5 o tt. 278-280°C.
Przykład V Mieszaninę 1,6 g 3-[1-(4-(indolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-metoksyindolu [wytworzonego według przykładu I), 1,8 g chlorowodorku pirydyny oraz 50 ml pirydyny ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin. Całość chłodzi się, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując 3-[1-(4-(mdolilo-3)-butylo)-piperydylo-4]-5-hydroksyindol o tt. 178-180°C.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-5-metoksyindolu [otrzymanego na drodze reakcji 2-metylo-5-metoksyindolu z chlorkiem
2- chloroacetylu, prowadzącej do 3-(2-chloroacetylo)-2-metylo-5-metoksyindolu, i następnej redukcji boroetanem] oraz z 1,0 g 4-(5-fluoroindolilo-3)-piperydyny [otrzymanej na drodze reakcji N-BOC-piperydonu-4 z 5-fluoroindolem, następnej dehydratacji i uwodornienia powstałego wiązania podwójnego oraz odszczepienia grupy zabezpieczającej] otrzymuje się po zwykłej obróbce chlorowodorek 3-[1-(2-(2-metylo-5-metoksyindolilo-3)-etylo)-piperydylo-4]-5-fluoroindołu o współczynniku Rf=0,31.
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(2-chloroetylo)-indolu z 4-(5-fluoroindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(2-indolilo-3)-etylo)-piperydylo-4]-5-fluoroindolu o współczynniku Rf=0,20;
3-(2-chloroetylo)-indolu z 4-(4-fluoroindolilo-3)-piperydyną otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(2-(indolilo-3)-etylo)-piperydylo-4]-4-fluoroindolu o tt. 297°C;
3-(2-chloroetylo)-2-metylo-5-metoksyindolu z 4-(4-fluoromdolilo-3)-piperydyną otrzymuje się chlorowodorek 3-[1-(2-(2-metylo-5-metoksyindohlo-3)-etylo)-piperydylo-4]-4-fluoromdolu o tt. 215°C.
Przykład VII. 0,4 g 3-[1-((5-fluoroindolilo-4)-metylokarbonylo)-piperydylo-4]-5-fluoroindolu [otrzymanego na drodze reakcji 5-fluoroindolu z chlorkiem 2-chloroacetylu, prowadzącej do 3-(2-chloroacetylo)-5-metoksyindolu, i następnej reakcji z 4-(5-fluoroindolilo-3)-piperydyną] rozpuszcza się w 30 ml THF i w temperaturze pokojowej zadaje się kroplami roztworu 2 równoważników NaAl (OCH2CH2OCH3)2H2 w 10 ml toluenu. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje się chlorowodorek
3- [1-(2-(5-fluoromdohlo-3)-e1ydo)-pipei^'dylo-4]-5-fluoroindolu o współczynniku Rf=0,27.
Analogicznie drogą redukcji związkiem NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2: z 3-[1-(2-(5-fluoroindolilo-3)-metylokarbonylo)-piperydylo-4]-4-fluoroindolu otrzymuje się chlorowodorek 3-[l-(2-(5-fluoromdoillo-3)-etylo)-piperydylo-4]-4-fluoromdolu o tt. 260°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VIII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Czopki
Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład X. Roztwór
Sporządza się roztwór 1g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaII2PO4x2H2O, 28,48 g Na2HPO4xl 2H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
180 781
Przykład XI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powlokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zwierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XV. Ampułki
Roztworem 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
Wzór 4
Wzór 5
180 781
Wzór 7
180 781
Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1, R2, R3i R4 niezależnie od siebie oznacza H, A, OH, OA, F, Cl, CN, COOH, CONH2 lub COOA, albo R1 i R2 oraz R3 i R4 każdorazowo razem tworzą grupę metylenodwuoksylową, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-(1-(4-(5-metoksykarbonylo-indolilo-3)-butylo)-piperydylo-4)-5-metoksyindol albo 3-(1-(4-(5-cyjanoindolilo-3)-butylo)-piperydylo-4)-indolokarbonitryl-5 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 3. Sposób wytwarzania pochodnych 3-indolilopiperydyny o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza H, A, OH, OA, F, Cl, CN, COOH, CONH2 lub COOA, albo R1 i R2 oraz R3 i R4 każdorazowo razem tworzą grupę metylenodwuoksylową, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, a n oznacza liczbę 2,3 lub 4, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X1 oznacza X lub NH2, X oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a R1, R2 i n mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X2 i X3 mogą być jednakowe lub różne i w przypadku X1 stanowiącego grupę-NH2 każdorazowo oznaczają X, w przeciwnym przypadku zaś tworzą razem grupę-NH, a R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że rodnik R1, R2, r3 i/lub R4 przekształca się drogą estryfikacji, zmydlania, eteryfikacji, rozszczepiania eterów, całkowitej lub częściowej hydrolizy lub drogą alkilowania w inny (e) rodnik(i) R1, R2, r3 i/lub R4, i/albo że otrzymaną zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem lub zasadąwjednąz ich soli.
- 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze i/lub nośnikowe oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza H, A, OH, OA, F, Cl, CN, COOH, CONH2 lub COOA, albo R1 i R2 oraz R31 R4 każdorazowo razem tworzą grupę metylenodwuoksylową, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, lub jednąz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4414113A DE4414113A1 (de) | 1994-04-22 | 1994-04-22 | 3-Indolylpiperidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308287A1 PL308287A1 (en) | 1995-10-30 |
| PL180781B1 true PL180781B1 (pl) | 2001-04-30 |
Family
ID=6516183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95308287A PL180781B1 (pl) | 1994-04-22 | 1995-04-21 | Nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693655A (pl) |
| EP (1) | EP0683166B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07291969A (pl) |
| KR (1) | KR100361950B1 (pl) |
| CN (1) | CN1047385C (pl) |
| AT (1) | ATE172730T1 (pl) |
| AU (1) | AU697749B2 (pl) |
| CA (1) | CA2147451C (pl) |
| CZ (1) | CZ285369B6 (pl) |
| DE (2) | DE4414113A1 (pl) |
| DK (1) | DK0683166T3 (pl) |
| ES (1) | ES2125508T3 (pl) |
| HU (1) | HUT74096A (pl) |
| NO (1) | NO307831B1 (pl) |
| PL (1) | PL180781B1 (pl) |
| RU (1) | RU2151148C1 (pl) |
| SK (1) | SK280881B6 (pl) |
| TW (1) | TW401416B (pl) |
| UA (1) | UA41333C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA953260B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| GB9523462D0 (en) * | 1995-11-16 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| DE19707628A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| WO1999005140A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | H. Lundbeck A/S | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
| WO1999009025A2 (en) * | 1997-08-15 | 1999-02-25 | Pfizer Products Inc. | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| DK1065205T3 (da) | 1998-03-18 | 2003-06-23 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaromatiske derivater |
| EP1070715A4 (en) | 1998-03-19 | 2002-10-17 | Nihon Nohyaku Co Ltd | ARYLPIPERIDINE AND THEIR USE |
| US6310066B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-10-30 | American Home Products Corp. | Antipsychotic indolyl derivatives |
| US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| IL139962A0 (en) | 1998-06-19 | 2002-02-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| US6066637A (en) * | 1998-06-19 | 2000-05-23 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| AU765317C (en) * | 1998-06-19 | 2004-05-20 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| AR020773A1 (es) | 1998-10-16 | 2002-05-29 | Duphar Int Res | Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto |
| WO2000069424A2 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Method of treating psychotic disorders |
| SK287018B6 (sk) | 1999-08-23 | 2009-09-07 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
| US6806275B2 (en) | 2000-09-13 | 2004-10-19 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Arylpiperidine derivatives and use thereof |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| WO2003010169A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| US7235569B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-06-26 | Wyeth | Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use |
| WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2675801A (en) * | 1954-04-20 | Intramedbllary nail | ||
| FR2349331A1 (fr) * | 1976-04-30 | 1977-11-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| GB2044254B (en) | 1979-01-26 | 1983-01-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US4359468A (en) * | 1981-02-25 | 1982-11-16 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| US5256673A (en) * | 1983-11-25 | 1993-10-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8531665D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| JP2860688B2 (ja) * | 1990-03-14 | 1999-02-24 | 第一製薬株式会社 | インドール誘導体 |
| FR2675801A1 (fr) | 1991-04-24 | 1992-10-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| KR102044254B1 (ko) * | 2018-01-18 | 2019-11-13 | (주)우신에이펙 | 배광제어가 가능한 led 탐조등 |
-
1994
- 1994-04-22 DE DE4414113A patent/DE4414113A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-22 UA UA95038268A patent/UA41333C2/uk unknown
- 1995-04-07 ES ES95105227T patent/ES2125508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-07 AT AT95105227T patent/ATE172730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 EP EP95105227A patent/EP0683166B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-07 DE DE59504032T patent/DE59504032D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-07 DK DK95105227T patent/DK0683166T3/da active
- 1995-04-13 AU AU16488/95A patent/AU697749B2/en not_active Ceased
- 1995-04-17 JP JP7091077A patent/JPH07291969A/ja active Pending
- 1995-04-19 SK SK508-95A patent/SK280881B6/sk unknown
- 1995-04-20 TW TW084103916A patent/TW401416B/zh active
- 1995-04-20 CA CA002147451A patent/CA2147451C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 CN CN95104705A patent/CN1047385C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-21 US US08/426,405 patent/US5693655A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 HU HU9501139A patent/HUT74096A/hu unknown
- 1995-04-21 CZ CZ951035A patent/CZ285369B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 PL PL95308287A patent/PL180781B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 NO NO951529A patent/NO307831B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 RU RU95106675/04A patent/RU2151148C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 ZA ZA953260A patent/ZA953260B/xx unknown
- 1995-04-22 KR KR1019950009554A patent/KR100361950B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA41333C2 (uk) | 2001-09-17 |
| RU95106675A (ru) | 1997-03-20 |
| US5693655A (en) | 1997-12-02 |
| KR950032176A (ko) | 1995-12-20 |
| ZA953260B (en) | 1996-01-09 |
| CA2147451A1 (en) | 1995-10-23 |
| NO951529D0 (no) | 1995-04-21 |
| CZ103595A3 (en) | 1995-12-13 |
| HU9501139D0 (en) | 1995-06-28 |
| CN1114651A (zh) | 1996-01-10 |
| EP0683166B1 (de) | 1998-10-28 |
| CN1047385C (zh) | 1999-12-15 |
| NO307831B1 (no) | 2000-06-05 |
| RU2151148C1 (ru) | 2000-06-20 |
| EP0683166A1 (de) | 1995-11-22 |
| DE59504032D1 (de) | 1998-12-03 |
| NO951529L (no) | 1995-10-23 |
| KR100361950B1 (ko) | 2003-02-05 |
| ES2125508T3 (es) | 1999-03-01 |
| HUT74096A (en) | 1996-11-28 |
| ATE172730T1 (de) | 1998-11-15 |
| CA2147451C (en) | 2006-03-28 |
| PL308287A1 (en) | 1995-10-30 |
| CZ285369B6 (cs) | 1999-07-14 |
| AU697749B2 (en) | 1998-10-15 |
| DK0683166T3 (da) | 1999-07-12 |
| DE4414113A1 (de) | 1995-10-26 |
| AU1648895A (en) | 1995-11-02 |
| SK50895A3 (en) | 1995-11-08 |
| SK280881B6 (sk) | 2000-08-14 |
| TW401416B (en) | 2000-08-11 |
| JPH07291969A (ja) | 1995-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180781B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 3-indolilopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| CA2133152C (en) | Piperidines and piperazines with affinity for 5-ht receptors | |
| US5242925A (en) | Piperazinylbenzodioxane derivatives | |
| US6251908B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| AU655623B2 (en) | Indole piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing such derivatives | |
| US5670511A (en) | Indolepiperidine derivatives | |
| SK282708B6 (sk) | Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US5106850A (en) | Indole derivatives | |
| CA1133484A (en) | Process for preparing 3-[4-(4-aryl-1-piperidyl)- butyl]-indoles and the indoles so produced | |
| JPS617275A (ja) | インドール誘導体 | |
| US20040014972A1 (en) | Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents | |
| US6333339B1 (en) | 3-Benzylpiperidine | |
| HU192863B (en) | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0658554A1 (en) | N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050421 |