ES2202605T3 - Desnaturalizantes para sales de aminas simpatomimeticas. - Google Patents

Desnaturalizantes para sales de aminas simpatomimeticas.

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ES2202605T3 ES97920079T ES97920079T ES2202605T3 ES 2202605 T3 ES2202605 T3 ES 2202605T3 ES 97920079 T ES97920079 T ES 97920079T ES 97920079 T ES97920079 T ES 97920079T ES 2202605 T3 ES2202605 T3 ES 2202605T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE DIRIGE A LA ADICION DE UNO O MAS DESNATURALIZADORES, FARMACEUTICA Y BIOLOGICAMENTE ACEPTABLES, A PRODUCTOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN LA SAL DE LA AMINA SIMPATOMIMETICA, PARA HACER QUE ESTOS PRODUCTOS SEAN MENOS ADECUADOS COMO MATERIALES DE PARTIDA PARA LA PRODUCCION DE DROGAS ILEGALES. EN UNA REALIZACION PREFERIDA, LOS DESNATURALIZADORES Y LA SAL DE LA AMINA SIMPATOMIMETICA MUESTRAN PROPIEDADES QUIMICAS Y/O FISICAS SIMILARES, POR LO QUE LA PURIFICACION DE LA AMINA SIMPATOMIMETICA POR LAS TECNICAS CLASICAS DE EXTRACCION SE HACE DIFICIL O PRACTICAMENTE INVIABLE. EN OTRA REALIZACION PREFERIDA, EL DESNATURALIZADOR INTERFIERE FISICAMENTE EN LA EXTRACCION DE LA SAL DE LA AMINA SIMPATOMIMETICA DE LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS (ES DECIR, EMULSIONA Y/O ALTERA LA VISCOSIDAD DE LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS EN SOLUCION). DADO QUE LA SEPARACION DE LOS DESNATURALIZADORES DE LAS SALES DE LA AMINA SIMPATOMIMETICA SE HACE INVIABLE, FRACASAN LOS INTENTOS DE AISLAR LAS SALES DE LA AMINA SIMPATOMIMETICA DE LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCION, O DA LUGAR A PREPARADOS QUE SE CONVIERTEN EN PRODUCTOS DE DROGAS ILEGALES ADULTERADOS. LA PRESENTE INVENCION SE DIRIGE A LOS PRODUCTOS DE AMINA SIMPATOMIMETICA QUE CONTIENEN UN DESNATURALIZADOR Y A LOS PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION. LOS PRODUCTOS DE AMINA SIMPATOMIMETICA QUE CONTIENEN EL AGENTE DESNATURALIZADOR SE USAN PARA INDICACIONES CONOCIDAS TRATADAS POR AMINAS SIMPATOMIMETICAS.

Description

Desnaturalizantes para sales de aminas simpatomiméticas.
1. Campo del invento
Se cree que las sales ácidas de aminas simpatomiméticas disponibles amplia y legalmente, tales como los descongestionantes hidrocloruro de pseudoefedrina, sulfato de pseudoefedrina, hidrocloruro de efedrina e hidrocloruro de fenilpropanolamina, se están usando en la síntesis química de drogas tales como metanfetamina, anfetamina, metcatinona y catinona. Este invento, al incorporar uno o más compuestos desnaturalizantes, hace mucho menos adecuados a los medicamentos "de venta sin receta" (OTC) disponibles comercialmente, que contienen sales de amina simpatomimética, como materiales de partida en la producción de drogas. El (los) desnaturalizante(s) presenta(n) propiedades químicas o físicas que hacen difícil o esencialmente no viable, el aislamiento de la sal de amina simpatomimética pura, a partir de un producto que contiene una combinación del (de los) desnaturalizante(s) y la sal de amina simpatomimética. Ya que el aislamiento de la sal de amina simpatomimética se vuelve impracticable, los intentos de usar composiciones propuestas en este invento como fuente del material de partida para la síntesis de drogas darán como resultado rendimientos comprometidos del producto adulterado.
En una realización preferida, el término "desnaturalizante", se refiere a un compuesto cuya separación a partir de sales de aminas simpatomiméticas es difícil o esencialmente no viable, así que la síntesis de drogas a partir de las composiciones del invento, se vuelve impracticable y/o produce drogas en una forma adulterada. En otra realización preferida, el término "desnaturalizante" se refiere a materiales que interfieren físicamente con la extracción de las sales de aminas simpatomiméticas a partir de productos farmacéuticos (es decir, emulsiona y/o altera la viscosidad de los productos farmacéuticos en disolución), de modo que la purificación de las sales de aminas simpatomiméticas a partir de productos farmacéuticos se vuelve impracticable. El desnaturalizante es comprensiblemente aceptable farmacológica y biológicamente para los mamíferos, debido a su presencia en medicamentos OTC.
2. Antecedentes del invento 2.1. Productos farmacéuticos simpatomimeticos
Los compuestos simpatomiméticos, como el nombre implica, ejercen efectos biológicos similares a los producidos por activación del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, el compuesto farmacéutico pseudoefedrina actúa como un agente simpatomimético indirecto causando que las terminaciones nerviosas adrenérgicas liberen norepinefrina, estimulando así los receptores \alpha y \beta de norepinefrina, particularmente en los vasos sanguíneos del tracto respiratorio superior. Esto a su vez, da como resultado la vasoconstricción y encogimiento de tejidos hinchados en los senos y conductos nasales.
2.2. El problema de la conversion ilegal
La metanfetamina es una droga potente y destructiva, vendida ilegalmente en la calle como "crack", "meth" y "speed". El uso ilegal de la metanfetamina está llegando a ser cada vez más común. Sólo en California, los hospitales han visto un incremento de más del 300 por ciento en los ingresos por urgencias por el abuso de la metanfetamina, en los últimos diez años.
Uno de los más eficaces materiales de partida en la síntesis de metanfetamina es la efedrina, que está controlada duramente y por lo tanto, díficil de obtener. La pseudoefedrina, un enantiómero de efedrina, se está usando cada vez más en la producción de metanfetaminas. La pseudoefedrina puede obtenerse a partir de una sal de pseudoefedrina, tal como hidrocloruro de pseudoefedrina, que es un ingrediente común en los medicamentos de venta sin receta ("OTC").
El hidrocloruro de pseudoefedrina puede aislarse a partir de medicaciones OTC suspendiendo/disolviendo los productos comerciales en agua. La suspensión/disolución resultante se filtra y se trata entonces con una base para neutralizar la sal de amina, el hidrocloruro de pseudoefedrina, produciendo de ese modo, una base libre de pseudoefedrina. La base libre, que ha limitado la solubilidad en agua, se extrae entonces en un disolvente inmiscible en agua tal como el éter. Esta extracción sirve como una etapa de purificación. La acidificación para regenerar el hidrocloruro de amina seguida por la extracción en agua es normalmente adecuada para producir hidrocloruro de pseudoefedrina convenientemente pura.
Se puede entender que sería beneficioso prevenir o impedir la conversión ilegal de compuestos de aminas simpatomiméticas mientras se mantiene la disponibilidad de OTC.
El documento de patente WO 94/28870 describe un preparado masticable para resfriado/sinusitis que comprende una mezcla con sabor amargo de un descongestionante tal como la pseudoefedrina y una antihistamina tal como el maleato de difenidramina y/o clorofeniramina del que se elimina el sabor amargo, metálico o trago desagradable, adsorbiendo la mezcla del medicamento activo en un vehículo de dióxido de silicona. Se prepara una fórmula de ayuda realmente multisíntoma mediante la adición opcional de un antitusígeno tal como el hidrobromuro de dextrometorfano y/o un analgésico tal como el ácido meclofenámico, aspirina o ibuprofeno.
3. Exposición del invento
El presente invento se refiere a la adición de uno o más desnaturalizantes farmacéutica y biológicamente aceptables para productos farmacéuticos que contienen una sal de amina simpatomimética para hacer estos productos menos adecuados como materiales de partida para la producción de drogas. El (los) desnaturalizante(s) presenta(n) propiedades químicas o físicas que hacen difícil o esencialmente no viable, el aislamiento de la sal de amina simpatomimética, a partir de un producto que contiene una combinación del (de los) desnaturalizante(s) y la sal de amina simpatomimética. Ya que el aislamiento de la sal de amina simpatomimética se vuelve impracticable, los intentos de usar composiciones propuestas en este invento como fuente del material de partida para la síntesis de drogas darán como resultado rendimientos comprometidos del producto adulterado.
En una realización preferida, el término "desnaturalizante" se refiere a un compuesto cuya separación a partir de sales de amina simpatomimética es difícil o esencialmente no viable, así que la síntesis de drogas a partir de las composiciones del invento se vuelve impracticable y/o produce drogas en una forma adulterada. En otra realización preferida, el término "desnaturalizante" se refiere a materiales que interfieren físicamente en la extracción de las sales de amina simpatomimética a partir de productos farmacéuticos (es decir, emulsiona y/o altera la viscosidad de los productos farmacéuticos en disolución), de modo que la purificación de las sales de aminas simpatomiméticas a partir de los productos farmacéuticos se vuelve impracticable. El desnaturalizante es comprensiblemente aceptable, farmacológica y biológicamente para los mamíferos, debido a su presencia en medicamentos OTC.
El presente invento se refiere a productos de amina simpatomimética que contienen desnaturalizante y a los métodos para su preparación. Los productos de amina simpatomimética que contienen desnaturalizante se usan para las indicaciones conocidas tratadas por aminas simpatomiméticas.
4. Descripción detallada del invento
Para claridad de la descripción y no por medio de la limitación, la descripción detallada del invento se divide en las siguientes subsecciones: i) desnaturalizantes, ii) aminas simpatomiméticas; y iii) composiciones.
4.1 Desnaturalizantes
Como se usa en este contexto, el término "desnaturalizante" se refiere a un compuesto que tiene (i) una propiedad física que vuelve su separación a partir de una amina simpatomimética, difícil o esencialmente no viable y/o (ii) una propiedad química que interfiere en la síntesis ilegal de medicamentos basados en amina simpatomimética.
La solubilidad diferencial en varios disolventes es una propiedad física que puede complicar o excluir la separación de un desnaturalizante a partir de una amina simpatomimética. Por ejemplo, el aislamiento de aminas simpatomiméticas a partir de preparaciones OTC comprende generalmente las etapas de (i) disolver la preparación OTC en una disolución acuosa, (ii) filtrar; (iii) adicionar una base para producir la forma en base libre hidrófoba, relativamente insoluble en agua de la amina simpatomimética; (iv) filtrar la base libre del precipitado; (v) extraer la base libre sobrante en el disolvente lipófilo; (vi) evaporar el disolvente; y (vii) disolver la base libre en ácido para regenerar la sal ácida de la amina simpatomimética. Un desnaturalizante que tiene solubilidades similares durante cada una de estas etapas sería difícil o imposible de separar a partir de una amina simpatomimética. Dependiendo de la estructura química del desnaturalizante, puede o no puede alterarse sustancialmente por la adición de una base o ácido o por exposición a disolventes acuosos o lipófilos. Lo que se desea es que en cada etapa del procedimiento de purificación, la solubilidad del desnaturalizante (en cualquier forma) sea paralela a la de la amina simpatomimética. La solubilidad puede cuantificarse por medio de las constantes de solubilidad para disolventes particulares, por ejemplo, como se explica en (The Handbook of Chemistry and Physics, 77ª edición, copyright 1.996). En realizaciones particulares no limitantes, la constante de solubilidad para el desnaturalizante en cada etapa del procedimiento de purificación puede variar a partir de la constante de solubilidad de la amina simpatomimética de \pm50 por ciento o menos, preferentemente \pm30 por ciento o menos, más preferentemente \pm20 por ciento o menos y todavía más preferentemente \pm10 por ciento o menos. Estas variaciones pueden diferir de etapa a etapa del procedimiento de purificación.
Alternativamente, el desnaturalizante puede tener propiedades físicas que difieren de las de la amina simpatomimética pero que sin embargo vuelve la purificación de la amina simpatomimética, difícil de conseguir. Por ejemplo, el desnaturalizante puede ser una sustancia que es poco soluble en disolución acuosa tal que las composiciones que comprenden tanto un desnaturalizante como una amina simpatomimética son difíciles de disolver (por ejemplo, particulas revestidas de desnaturalizante que comprenden una amina simpatomimética y una amina simpatomimética incrustada en una matriz desnaturalizante).
En otras realizaciones del invento, un desnaturalizante puede tener una o más propiedades químicas que interfieren en la síntesis de drogas. Tal interferencia puede ocurrir en una cualquiera de las diversas etapas, tanto de la purificación de la amina simpatomimética como de su conversión en una droga. Los términos "interferir" e "interferencia" se refieren a una impedancia del procedimiento de purificación y/o conversión como resultado de una reacción química que implica el desnaturalizante. Por ejemplo, la reacción química del desnaturalizante puede producir un compuesto del producto que no es tóxico pero que puede tener un sabor desagradable, olor, efecto emético, etc. Alternativamente, la presencia del desnaturalizante puede extraer reaccionantes deseados referidos a la amina simpatomimética, disminuyendo así la eficacia de la purificación y/o conversión.
La cantidad de un desnaturalizante extraído junto con la sal de amina simpatomimética puede calcularse analíticamente. Cuando el método de extracción es el normalmente elegido por "fabricantes clandestinos de metanfetaminas" conocidos (es decir, la amina simpatomimética de base libre extraída a partir de agua en un disolvente inmiscible en agua (Secrets of Methamphetamine Manufacture, cuarta edición, 1.996)), la cantidad de desnaturalizante de base libre extrae un disolvente junto con la amina simpatomimética que puede ser mayor que 50% de la cantidad inicial de desnaturalizante; más preferentemente, la cantidad de desnaturalizante extraído puede ser de alrededor de 60% a alrededor de 100% de la cantidad inicial de desnaturalizante; y lo más preferentemente, la cantidad de desnaturalizante extraído puede ser de alrededor de 90% a alrededor de 100% de la cantidad inicial de desnaturalizante. Puede esperarse que varíe la cantidad de desnaturalizante extraído junto con las sales de amina simpatomimética, dependiendo del método de extracción particular empleado.
Dependiendo del método de extracción empleado, en general, puede cuantificarse el alcance al que los desnaturalizantes llevan a cabo la facilidad y eficacia de la recuperación de las sales de amina simpatomimética a partir de formulaciones que contienen amina simpatomimética. Cuando el método de extracción es el descrito por Uncle
Fester en "The Secrets of Methamphetamine Manufacture", cuarta edición, páginas 158-159, después de varias horas, la producción de la sal de amina simpatomimética a partir de la formulación no es más que alrededor de 70% de la cantidad total de la sal de amina simpatomimética en la formulación. En una realización preferida del presente invento, la producción no es más que alrededor de 50% y en una realización más preferida del presente invento, la producción no es más que alrededor de 30% y en la realización más preferida, la producción no es más que alrededor de 10%.
Ejemplos no limitantes de desnaturalizantes que pueden usarse según el invento se explican a continuación.
4.1.1. Compuestos de amina
En una primera serie de realizaciones no limitantes, las sales ácidas de compuestos de amina que existen como sales ácidas hidrófilas sustancialmente solubles en agua y las bases libres hidrófobas sustancialmente insolubles en agua, pueden usarse como desnaturalizantes del presente invento. Estos compuestos de amina presentan propiedades físicas y químicas similares a las sales de aminas simpatomiméticas.
Mientras que los desnaturalizantes de compuestos de amina preferidos, se tratan en este contexto, debería entenderse que puede usarse como desnaturalizantes cualquier compuesto de amina que existe como una sal ácida hidrófila sustancialmente soluble en agua y una base libre hidrófoba sustancialmente insoluble en agua. Tales compuestos desnaturalizantes que contienen amina pueden tener centros asimétricos y se encuentran como racematos, mezclas racémicas, diastereómeros o enantiómeros individuales, estando todas las formas isómeras incluidas en el presente invento.
En realizaciones no limitantes del presente invento, la solubilidad del desnaturalizante de compuesto de amina y su base libre es alrededor la misma que la solubilidad de la sal de amina simpatomimética y su base libre, respectivamente. El desnaturalizante y su base libre tendrán similares solubilidades en agua y en un disolvente lipófilo relativas a las aminas simpatomiméticas; siendo el desnaturalizante preferentemente soluble en agua y casi insoluble en un disolvente lipófilo y siendo su base libre poco soluble en agua y libremente soluble en un disolvente lipófilo.
Una amina preferida que cumple el criterio anterior es una sal de adición ácida de quinina (por ejemplo, monohidrocloruro de quinina o bisulfato de quinina). La quinina es muy soluble en agua como una sal y es casi insoluble en agua como una base libre. La base libre, sin embargo, es bastante soluble en una amplia variedad de disolventes orgánicos. Además, la quinina tiene varios grupos funcionales que son reactivos bajo las condiciones de reducción, usadas normalmente para producir la droga a partir de hidrocloruro de pseudoefedrina o hidrocloruro de fenilpropanolamina. Estas reacciones laterales adicionales hacen la mezcla de reacción general mucho más complicada y hacen más difícil purificar el producto. La quinina se enumera también en la lista Americana "Generally Regarded as Safe" ("G.R.A.S"), y por lo tanto, puede considerarse por ser farmacológica y biológicamente aceptable para los mamíferos.
En otras realizaciones no limitantes del presente invento, el desnaturalizante del compuesto de amina es una sal ácida de un compuesto que tiene la fórmula estructural I:
1
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan a partir de uno de los siguientes elementos: hidrógeno; alquilo C_{1-12} sustituido o no sustituido; alcoxi C_{1-12} sustituido o no sustituido; hidroxilo; halógeno; arilo sustituido o no sustituido; y heterociclo sustituido o no sustituido. R_{3} y R_{4} pueden ser también -CH_{2}-SY, en la que Y es hidrógeno; alquilo C_{1-12} sustituido o no sustituido; alcoxi C_{1-12} sustituido o no sustituido; hidroxilo; halógeno; arilo sustituido o no sustituido; y heterociclo sustituido o no sustituido. X puede ser oxígeno, azufre o nitrógeno-R_{6}, en el que R_{6} es el mismo que R_{1}. M es un número entero de cero a cinco. No obstante, los anteriores R_{1} y R_{2} no pueden ser halógeno, R_{3} y R_{4} no pueden ser fenilo y R_{5} no puede ser ni hidrógeno ni halógeno. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R_{1}, R_{2}, R_{3}, etc), se encuentra más de una vez en un constituyente o en cualquier fórmula de este invento, su definición en cada caso es independiente de su definición en uno de cada dos casos. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Como se usa en este contexto, excepto cuando se indica, "alquilo" se destina a incluir grupos hidrocarbilo alifáticos saturados o insaturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen un número especificado de átomos de carbono; "alcoxi" representa un grupo alquilo del número de átomos de carbono indicado, unido a través de un puente de oxígeno. "Halógeno" o "halo", como se usan en este contexto, quiere decir fluoro-, cloro-, bromo- y yodo-. Como se usa en este contexto, con las excepciones si se indican, "arilo" se destina a querer decir cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que tiene hasta 7 elementos en cada anillo, en el que por lo menos un anillo es aromático. El término heterociclo o heterocíclico, como se usa en este contexto, excepto cuando se indica, representa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 elementos estable o bicíclico de 8 a 11 elementos estable que está tanto saturado como insaturado y que comprende átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consta de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se condensa a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable.
Los desnaturalizantes de compuesto de amina preferidos que son sales ácidas de compuestos de fórmula estructural I, son sales de amidas de aminoácidos. Los ésteres de aminoácidos y amidas de aminoácidos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos preferidos de estos desnaturalizantes incluyen, pero no se limitan a sales de éster etílico de cisteína, éster t-butílico de glicina, leucinamida, éster etílico de metionina, metil cisteína, metil metionina, éster bencílico de prolina, éster etílico de serina, éster metílico de triptofan y etilglicina.
Los desnaturalizantes adicionales adecuados para el presente invento incluyen vitaminas solubles en agua, que incluyen pero no se limitan a vitamina B-1 (hidrocloruro de tiamina), vitamina B-6 (hidrocloruro de piridoxina) y sales de vitamina K5.
4.1.2. Desnaturalizantes que producen olor
En una segunda serie de realizaciones no limitantes, los desnaturalizantes usados según el invento pueden ser compuestos que llegan a ser odoríferos durante la purificación y/o conversión de aminas simpatomiméticas en la síntesis de drogas. El olor es preferentemente desagradable y acre. El olor puede liberarse durante la preparación de drogas y de ese modo, vuelve tal preparación desagradable y/o sirve como una señal reconocible para el cumplimiento de la ley cuyas drogas están siendo preparadas en un lugar particular. Las drogas preparadas a partir de los materiales de partida que comprenden desnaturalizantes que producen olor, pueden retener por sí mismos un olor y/o sabor desagradables. Sin embargo, tales desnaturalizantes no producen el sabor u olor desagradables cuando los productos que comprenden dichos desnaturalizantes se usan de la manera deseada legalmente.
En ciertas realizaciones no limitantes del invento, el desnaturalizante que produce olor puede contener azufre, tal que puede producirse un olor sulfuroso durante la purificación/conversión. Ejemplos de tales desnaturalizantes que producen olor que contienen azufre incluyen sulfato de magnesio, sulfato sódico, las sales ácidas de aminoácidos que contienen azufre, tales como HCl de metionina, HCl de etil cisteína, HCl de etil metionina, HCl de metil cisteína y HCl de metil metionina. Cuando tales compuestos que contienen azufre se someten a condiciones de reacción ilegales, se producirá ácido sulfhídrico, mercaptanos de bajo peso molecular y/o dióxido de azufre odoríferos.
En otras realizaciones no limitantes del invento, el desnaturalizante que produce olor, puede contener nitrógeno. Ejemplos de tales desnaturalizantes que producen olor que contienen nitrógeno, incluyen cloruro de amonio, sulfato de amonio, hidrocloruros de mono, di y trialquilamina, succinamida y diamida de ácido glutárico. Cuando tales compuestos que contienen nitrógeno se someten a condiciones de reacción ilegales, puede producirse amoniaco, aminas de bajo peso molecular y diaminas de bajo peso molecular tales como putrescina y cadaverina odoríferos. Los desnaturalizantes anteriores que contienen nitrógeno pueden desarrollar su olor desagradable durante las etapas de extracción alcalina y aislamiento del procedimiento de conversión.
4.1.3. Gomas y/o modificadores de la viscosidad
En una tercera serie de realizaciones no limitantes, los desnaturalizantes usados según el invento pueden ser compuestos que son gomas y/o modificadores de la viscosidad. En una serie particular de realizaciones, el desnaturalizante comprende una o más gomas y modificadores de la viscosidad.
Las gomas y modificadores de la viscosidad empleados en el presente invento son los que poseen (i) buena solubilidad y/o hinchamiento en agua; y (ii) poca solubilidad en disolventes orgánicos para impedir su extracción preferente. Las gomas y modificadores de la viscosidad son conocidos por los expertos en la técnica, pero en un ejemplo específico, no limitante, el material usado es un compuesto de poli(óxido de etileno) que tiene muy buena solubilidad en agua y muy poca solubilidad en disolventes lipófilos y que forma un gel como moco, viscoso, en agua. Los compuestos de poli(óxido de etileno) que tienen un peso molecular de alrededor de 2.000.000 son particularmente preferidos (por ejemplo, Polyox N-60K, Union Carbide). Otros ejemplos no limitantes de gomas y/o modificadores de la viscosidad incluyen goma xantana, goma guar y alquil celulosas tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa e hidroxietil celulosa.
En una serie particular de realizaciones, puede usarse una combinación de desnaturalizantes que comprende una o más gomas/modificadores de la viscosidad y uno o más tensioactivos. Mientras que no se destine a ser dirigido por la teoría, la combinación del tensioactivo y la goma/modificador de la viscosidad aumenta la proporción de hidratación de la goma/modificador de la viscosidad e intentar extraer en disolventes orgánicos, da como resultado la emulsificación. Como la goma/modificador de la viscosidad, el tensioactivo tiene muy buena solubilidad en agua y muy poca solubilidad en disolventes lipófilos. Los tensioactivos son conocidos por los expertos en la técnica y pueden ser no iónicos, catiónicos, aniónicos, jabones, precursores de jabones y anfotéricos. En un ejemplo específico, no limitante, el tensioactivo es (a) un copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno) que es un tensioactivo/emulsionante/agente gelificante con muy buena solubilidad en agua y que forma un gel en agua (por ejemplo, Pluronic F127 (BASF)), tiene poca solubilidad en disolventes lipófilos y niveles elevados de sustitución por óxido de etileno); y/o (b) lauril sulfato de sodio, un tensioactivo aniónico/agente humectante con muy buena solubilidad en agua y muy poca solubilidad en disolventes lipófilos, que acelera tanto la proporción, así como el alcance de la hidratación de la goma/modificador de la viscosidad y algunos tensioactivos.
En una serie particular de realizaciones, puede usarse una combinación de desnaturalizantes que comprende una o más gomas/modificadores de la viscosidad, uno o más tensioactivos y uno o más emulsionantes, cuya combinación es más difícil de separar durante los procedimientos de purificación, a partir de una amina simpatomimética, que de uno cualquiera de tales desnaturalizantes usados sólos.
Por ejemplo, puede usarse una combinación de dos tensioactivos no iónicos/emulsionantes/espesadores y un tensioactivo iónico/emulsionante/agente humectante (cada uno de los cuales se considera separadamente un desnaturalizante). En un ejemplo específico, no limitante, los materiales usados en combinación son (a) un compuesto de poli(óxido de etileno); (b) un copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno); y (c) lauril sulfato de sodio.
La cantidad de gomas y/o modificadores de la viscosidad adicionados a las composiciones del presente invento es la cantidad que es suficiente para tener un efecto desnaturalizante. Dependiendo de la formulación, la cantidad de gomas y/o modificadores de la viscosidad es la cantidad que es suficiente para tener un efecto desnaturalizante en la composición, pero ineficaz para proporcionar una "liberación controlada o sostenida", ya que estos términos se entienden generalmente por los expertos en la técnica. Expuesto de otra manera, la cantidad de gomas y/o modificadores de la viscosidad es la cantidad que es suficiente para tener un efecto desnaturalizante en la composición sin comprometer la naturaleza de la liberación inmediata de, o la biodisponibilidad o frecuencia de dosificación asociadas con las composiciones de venta sin receta que contienen amina simpatomimética.
Tales combinaciones de desnaturalizantes, que interfieren físicamente en la purificación de amina simpatomimética, ofrecen las siguientes ventajas. Primera, aumenta mucho la dificultad de aislar la amina simpatomimética a partir de productos que contienen tales desnaturalizantes. Por otra parte, aumenta la cantidad de disolventes y tiempo necesarios para conseguir la adecuada purificación de aminas simpatomiméticas. Además, la mezcla desnaturalizante disminuye la producción de amina simpatomimética producida por la reacción. Cada una de las características anteriores tiende a volver impracticable la síntesis de drogas, a partir de productos del invento debido a la poca eficacia, alto coste y riesgo aumentado del descubrimiento.
4.1.4. Gomas y/o modificadores de la viscosidad encapsulados.
En una cuarta serie de realizaciones no limitantes, los desnaturalizantes usados según el invento pueden ser compuestos que son gomas y/o modificadores de la viscosidad encapsulados. En una serie particular de realizaciones, el desnaturalizante comprende más de una goma y/o modificador de la viscosidad encapsulados.
Mientras que no se destine a ser dirigido por la teoría, la combinación del material encapsulante y la goma y/o modificador de la viscosidad permite la presencia de altas cantidades de goma y/o modificador de la viscosidad en formulaciones que contienen desnaturalizante. Como se indica en la sección anterior, las gomas y/o modificadores de la viscosidad actúan como desnaturalizantes en formulaciones que contienen amina simpatomimética. Desgraciadamente, la presencia de altas cantidades de gomas y/o modificadores de la viscosidad en las formulaciones puede interferir en la disolución de aminas simpatomiméticas a partir de las formulaciones en su uso regulado y deseado normal. Es posible que los medicamentos de venta sin receta que contienen altas cantidades de gomas y/o modificadores de la viscosidad suspenderán los ensayos de disolución USP y suscitarán asuntos reglamentarios.
Sin embargo, se ha descubierto que altas cantidades de gomas y/o modificadores de la viscosidad pueden estar presentes en formulaciones que contienen amina simpatomimética si los desnaturalizantes están encapsulados en el material que es soluble tanto en disolventes orgánicos no polares, como insoluble en disoluciones acuosas o materiales hidrófobos que tienen una temperatura de reblandecimiento moderadamente baja (es decir, entre alrededor de 50ºC y alrededor de 90ºC). En pocas palabras, las gomas y/o modificadores de la viscosidad serían libres para actuar como desnaturalizantes cuando se abusa de las formulaciones que contienen amina simpatomimética en operaciones ilegales, pero no estarían disponibles relativamente para interferir en la disolución y/o biodisponibilidad cuando se usan las formulaciones en su uso regulado y deseado normal. El concepto puede explicarse mejor por los siguientes ejemplos no limitantes.
Durante muchas operaciones ilegales, las formulaciones que contienen amina simpatomimética se tratan en un pre-remojo en un disolvente orgánico no polar como tolueno que puede retirar cualquier goma y/o modificador de la viscosidad en las formulaciones. Se propone para encapsular, un desnaturalizante como poli(óxido de etileno) en un material que es soluble en tolueno e insoluble en agua. Si el producto se usa en su uso regulado y deseado normal (es decir, sin exposición a disolventes orgánicos no polares en el cuerpo humano), el desnaturalizante permanecerá encapsulado y hay pequeñas o ninguna interferencia con la disolución y/o biodisponibilidad. Si el producto se utiliza mal (es decir, operaciones de drogas), el tolueno extraerá el material encapsulante y liberará el poli(óxido de etileno) para hacer extremadamente difícil la purificación de la amina simpatomimética a partir de la formulación.
En otro ejemplo, puede preverse que los operarios de drogas podrían minimizar el efecto desnaturalizante de las gomas y/o modificadores de la viscosidad por el uso de temperaturas aumentadas. La filtrabilidad de los materiales a partir de la disolución puede mejorarse a menudo, calentando la disolución para reducir la viscosidad. Si las gomas y/o modificadores de la viscosidad se encapsulan en materiales hidrófobos de moderadamente bajo punto de reblandecimiento para minimizar su interferencia con la disolución, y se adicionan a una formulación que ya contiene una cantidad desnaturalizante de goma y/o modificador de la viscosidad para hacer no viable la filtración de una disolución acuosa, eliminaría la posibilidad de usar la estrategia de calentamiento para mejorar la filtrabilidad. Si la disolución se calienta, se liberarían más gomas y/o modificadores de la viscosidad, compensando cualquier mejora en la filtrabilidad como resultado de la disolución más caliente. El concepto permitiría un nivel más alto de goma y/o modificador de la viscosidad a ser adicionado a las formulaciones que contienen amina simpatomimética sin tener ningún efecto en la disolución o biodisponibilidad del medicamento activo. Esto impediría o reduciría la viabilidad de evitar la viscosidad modificando el sistema desnaturalizante usando calor para mejorar la filtrabilidad de la disolución acuosa que contiene el medicamento.
Tales combinaciones de desnaturalizantes encapsulados, que interfieren físicamente en la purificación de amina simpatomimética, ofrece las siguientes ventajas. Primera, aumenta mucho la dificultad de aislar amina simpatomimética a partir de productos que contienen tales desnaturalizantes. Por otra parte, aumenta la cantidad de disolventes y tiempo necesarios para conseguir una adecuada purificación de aminas simpatomiméticas. Además, la mezcla desnaturalizante disminuye la producción de amina simpatomimética producida por la reacción. Cada una de las características anteriores tiende a volver impracticable la síntesis de drogas a partir de los productos del invento, debido a la pobre eficacia, alto coste y riesgo aumentado del descubrimiento.
Las gomas y modificadores de la viscosidad empleados en el presente invento son los que poseen (i) buena solubilidad y/o hinchamiento en agua; y (ii) poca solubilidad en disolventes orgánicos para prevenir su extracción preferencial. Las gomas y modificadores de la viscosidad son conocidos por los expertos en la técnica, pero en un ejemplo específico, no limitante, el material usado es un compuesto de poli(óxido de etileno) que tiene muy buena solubilidad en agua y muy poca solubilidad en un disolvente lipófilo y que forma un gel como moco, viscoso, en agua. Los compuestos de poli(óxido de etileno) que tienen un peso molecular de alrededor de 2.000.000 son particularmente preferidos (por ejemplo, Polyox N-60K, Union Carbide). Otros ejemplos no limitantes de gomas y/o modificadores de la viscosidad incluyen goma xantana, goma guar y alquil celulosas, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa e hidroxietil celulosa.
En una serie particular de realizaciones, puede usarse una combinación de desnaturalizantes que comprende una o más gomas/modificadores de la viscosidad y uno o más tensioactivos. Mientras que no se destine a ser dirigido por la teoría, la combinación del tensioactivo y la goma/modificador de la viscosidad aumenta la proporción de hidratación de la goma/modificador de la viscosidad e intentar extraer en disolventes orgánicos da como resultado la emulsificación. Como la goma/modificador de la viscosidad, el tensioactivo tiene muy buena solubilidad en agua y muy poca solubilidad en disolventes lipófilos. Los tensioactivos son conocidos por los expertos en la técnica y pueden ser no iónicos, catiónicos, aniónicos, jabones, precursores de jabones y anfotéricos. En un ejemplo específico, no limitante, el tensioactivo es (a) un copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno) que es un tensioactivo no iónico/emulsionante/agente gelificante con muy buena solubilidad en agua y que forma un gel en agua (por ejemplo, Pluronic F127 (BASF)), tiene poca solubilidad en disolventes lipófilos y elevados niveles de sustitución por óxido de etileno); y/o (b) lauril sulfato de sodio, un tensioactivo aniónico/agente humectante con muy buena solubilidad en agua y muy poca solubilidad en disolventes lipófilos, que acelera tanto la tasa así como el alcance de la hidratación de la goma/modificador de la viscosidad y algunos tensioactivos.
En una serie particular de realizaciones, puede usarse una combinación de desnaturalizantes que comprende una o más gomas/modificadores de la viscosidad, uno o más tensioactivos y uno o más emulsionantes, cuya combinación es más difícil de separar durante los procedimientos de purificación, a partir de amina simpatomimética que cualquiera de tales desnaturalizantes usados sólos.
Por ejemplo, puede usarse una combinación de dos tensioactivos no iónicos/emulsionantes/espesadores y un tensioactivo iónico/emulsionante/agente humectante (cada uno de los cuales se considera separadamente un desnaturalizante). En un ejemplo específico, no limitante, los materiales usados en combinación son (a) un compuesto de poli(óxido de etileno); (b) un copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno), y(c) lauril sulfato de sodio.
El material encapsulante empleado en el presente invento es uno que es muy soluble en disolventes orgánicos no polares, tal como tolueno e insoluble en agua y/o un material hidrófobo que tiene bajo punto de reblandecimiento (es decir, entre alrededor de 50ºC y alrededor de 90ºC). Los materiales encapsulantes son conocidos por los expertos en la técnica, pero en ejemplos específicos, no limitantes, el material encapsulante usado incluye ácidos grasos, ceras naturales, ceras sintéticas y similares y mezclas de los mismos.
Los ácidos grasos se definen generalmente en la siguiente sección. Los ácidos grasos particularmente preferidos incluyen aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ácido esteárico, ácido palmítico y mezclas de los mismos.
Las ceras son mezclas o compuestos orgánicos de bajo punto de reblandecimiento que tienen un peso molecular alto, son sólidas a temperatura ambiente y generalmente son similares en composición a grasas y aceites, excepto que las ceras no contienen glicéridos. Las ceras pueden ser hidrocarburos o ésteres de ácidos grasos y alcoholes. Las ceras útiles en el presente invento incluyen ceras naturales, tales como ceras animales, ceras vegetales y ceras de petróleo (es decir, cera de parafina, cera de esperma de ballena, cera de carnauba, cera de Japón, cera de mírica, cera de lino, cera de abeja, cera del chino, cera de laca, cera de lanolina, cera de caña de azúcar, cera de candelilla, cera microcristalina, cera de petrolato, carbowax y similares y mezclas de las mismas).
La cantidad de material encapsulante usado para encapsular la goma y/o modificador de la viscosidad es la cantidad que es eficaz para resistir o impedir la liberación de la goma y/o modificador de la viscosidad durante la digestión humana normal de las formulaciones que contienen el desnaturalizante, incluso permite la retirada de la goma y/o modificador de la viscosidad a partir de las formulaciones durante la mala utilización (es decir, una fase de pre-remojo no polar del procedimiento clandestino normal para producir drogas a partir de aminas simpatomiméticas o a través de aumentar las temperaturas para evitar una viscosidad que modifique el sistema desnaturalizante). En una realización, el material encapsulante debería ser un material que puede revestir la goma y/o modificador de la viscosidad y debería extraerse en cantidades sustanciales a partir de la goma y/o modificador de la viscosidad en una formulación por un disolvente orgánico no polar, es decir, durante alrededor de 30 a alrededor de 40 minutos en un pre-remojo de tolueno.
4.1.5. Precursores de jabon/tensioactivos solubles en disolventes encapsulados
En una quinta serie de realizaciones no limitantes, los desnaturalizantes usados según el invento, pueden ser compuestos que son precursores de jabón y/o tensioactivos encapsulados que son solubles en disolventes orgánicos no polares, que incluyen pero no se limitan a ácidos grasos encapsulados. En una serie particular de realizaciones, el desnaturalizante comprende más de un precursor de jabón /tensioactivo solubles en un disolvente encapsulado.
Mientras que no se destine a ser dirigido por la teoría, la combinación del material encapsulante y el precursor de jabón y/o tensioactivo solubles en el disolvente impide o resiste la extracción del presursor de jabón y/o tensioactivo a partir de formulaciones que contienen amina simpatomimética si las formulaciones se tratan en un pre-remojo de un disolvente orgánico no polar como el tolueno durante el procedimiento clandestino normal para producir drogas a partir de formulaciones que contienen amina simpatomimética. Los precursores de jabón y tensioactivos actúan por sí mismos como desnaturalizantes, pero son susceptibles de extracción por un pre-remojo de un disolvente orgánico no polar. Si los precursores de jabón y tensioactivos están encapsulados en un material que es poco soluble en disolventes no polares, pero soluble en agua, permanecerán en las formulaciones que contienen amina simpatomimética durante el lavado del disolvente. Más tarde, si las formulaciones se suspenden en agua, el material encapsulado se disuelve y los precursores de jabón y/o tensioactivos se liberan para interferir físicamente en la purificación de la amina simpatomimética.
En un ejemplo preferido, no limitante, del presente invento, los ácidos grasos son precursores de jabón que son solubles en disolventes orgánicos no polares como el tolueno. Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos derivados de o contenidos en una grasa animal o vegetal o aceite. Los ácidos grasos se componen de una cadena de grupos alquilo que contienen de 4 a 22 átomos de carbono y se caracterizan por un grupo carboxilo terminal.
Los ácidos grasos útiles en el presente invento se seleccionan del grupo que consta de ácido decenoico, ácido docosanoico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico y similares y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos preferidos se seleccionan del grupo que consta de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico y mezclas de los mismos. El ácido graso más preferido es ácido esteárico.
En un ejemplo preferido, no limitante, del presente invento, los ésteres de ácidos grasos o alcoholes grasos actúan como tensioactivos que son solubles en disolventes orgánicos no polares como el tolueno. Son particularmente preferidos los ésteres de un ácido graso que tienen de alrededor de 10 a alrededor de 31 átomos de carbono y alcoholes grasos que tienen de alrededor de 12 a alrededor de 31 átomos de carbono, teniendo el éster un contenido de átomos de carbono de alrededor de 24 a alrededor de 62 átomos de carbono.
Ejemplos de ésteres de ácidos grasos incluyen éster de monoglicerilo, éster de diglicerilo o éster de triglicerilo (glicéridos), que es un éster formado a partir de un ácido graso que tiene de alrededor de 10 a alrededor de 31 átomos de carbono y glicerol, en el que uno o más de los grupos hidroxilo del glicerol está sustituido por un ácido graso. Ejemplos de glicéridos útiles incluyen monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, monodocosancato de glicerilo, monocaproato de glicerilo, dicaproato de glicerilo, tricaproato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, monodocenoato de glicerilo, didecenoato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo y similares y mezclas de los mismos. Los glicéridos preferidos se seleccionan a partir del grupo que consta de monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo y mezclas de los mismos.
En una realización preferida, el precursor de jabón y/o tensioactivo solubles en el disolvente se selecciona a partir del grupo que consta de ácido esteárico, monooleato de glicerol y monoestearato de glicerol. Más preferentemente, el precursor de jabón y/o tensioactivo soluble en el disolvente es ácido esteárico.
El material encapsulante empleado en el presente invento es uno que es poco soluble en disolventes orgánicos no polares, tal como tolueno y soluble en agua. Los materiales encapsulantes son conocidos por los expertos en la técnica, pero en un ejemplo específico, no limitante, el material encapsulante usado es maltodextrina, dextrina, acacia y alquil celulosas tales como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxietil celulosa.
La cantidad de material encapsulante usado para encapsular los precursores de jabón y/o tensioactivos solubles en el disolvente es la cantidad que es eficaz para resistir o impedir la retirada de los precursores de jabón y tensioactivos a partir de las formulaciones durante una fase de pre-remojo no polar del procedimiento clandestino normal para producir drogas a partir de aminas simpatomiméticas. En general, el material encapsulante debería ser un material que puede revestir los precursores de jabón y tensioactivos e impedir la extracción de una cantidad sustancial de los precursores de jabón y tensioactivos a partir de una formulación por un disolvente orgánico no polar, es decir, durante alrededor de 30 a alrededor de 40 minutos en un pre-remojo con tolueno.
Los desnaturalizantes encapsulados, que interfieren físicamente en la purificación de la amina simpatomimética, ofrece las siguientes ventajas. Primera, aumenta mucho la dificultad de aislar amina simpatomimética a partir de productos que contienen tales desnaturalizantes. Por otra parte, aumenta la cantidad de disolventes y tiempo necesarios para conseguir la adecuada purificación de aminas simpatomiméticas. Además, la mezcla desnaturalizante disminuye la producción de amina simpatomimética producida por la reacción. Cada uno de los factores anteriores tiende a volver impracticable la síntesis de drogas a partir de productos del invento, debido a la poca eficacia, alto coste y riesgo aumentado del descubrimiento.
4.2. Aminas simpatomiméticas
Las aminas simpatomiméticas son los compuestos que causan la vasoconstricción en el lecho vascular de la mucosa nasal que da como resultado un encogimiento de las membranas mucosas engordadas y así, promueve el drenaje y mejora el caudal de aire nasal. En una realización preferida del presente invento, las aminas simpatomiméticas del presente invento son las de fórmula estructural II:
2
en la que R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan de los siguientes compuestos: hidrógeno; alquilo C_{1-12} sustituido o no sustituido; alcoxi C_{1-12} sustituido o no sustituido; hidroxi y halógeno. Sin embargo, los anteriores R_{11} y R_{12} no son halógenos. Como se usa en este contexto, la expresión "amina simpatomimética" puede referirse a una sal de adición ácida aceptable farmacéuticamente de un compuesto que puede tener centros asimétricos y se encuentran como racematos, mezclas racémicas, diastereómeros individuales o enantiómeros, estando todas las formas isómeras incluidas en el presente invento.
En una realización particularmente preferida del presente invento, las aminas simpatomiméticas se usan comercialmente como descongestionantes nasales. Ejemplos específicos de sales ácidas de descongestionantes de amina simpatomimética encontradas comúnmente en medicaciones OTC incluyen: hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, sulfato de pseudoefedrina e hicrocloruro de efedrina.
Ejemplos de drogas que se transforman a partir de aminas simpatomiméticas, incluyen, pero no se limitan a metanfetamina, anfetamina, metcatinona y catinona. La conversión de drogas a partir de aminas que contienen amina simpatomimética es conocida por los expertos en la técnica y se encuentra a través de una variedad de reacciones oxidantes y reductoras.
4.3. Composiciones
La cantidad de desnaturalizante(s) y sales de amina simpatomimética en cualquier composición del presente invento está en una relación de alrededor de 100:1 a alrededor de 1:100, preferentemente alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10. Más preferentemente, la cantidad de desnaturalizante(s) y sales de amina simpatomimética en cualquier composición del presente invento está en una relación de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. Lo más preferentemente, la cantidad de desnaturalizante(s) y sales de amina simpatomimética en cualquier composición del presente invento está en una relación de alrededor de 2:1 a alrededor de 1:2.
Generalmente, puede variarse o ajustarse la cantidad total de desnaturalizante(s) en una preparación de dosis unitaria de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 750 mg según la aplicación particular y la potencia de la sal de amina simpatomimética. Cuando el hidrocloruro de pseudoefedrina es la sal de amina simpatomimética, la concentración de (de los) desnaturalizante(s) está en el intervalo de alrededor de 0,3 mg a alrededor de 300 mg; lo más preferentemente, en el intervalo de alrededor de 10 mg a alrededor de 90 mg; y lo más preferentemente, en un intervalo de alrededor de 15 mg a alrededor de 60 mg. Cuando el hidrocloruro de fenilpropanolamina es la sal de amina simpatomimética, la concentración de (de los) desnaturalizante(s) está en el intervalo de alrededor de 7,5 mg a alrededor de 750 mg; más preferentemente, en el intervalo de alrededor de 25 mg a alrededor de 225 mg; lo más preferentemente, en el intervalo de alrededor de 37,5 mg a alrededor de 75 mg.
El presente invento se refiere también a métodos para preparar las combinaciones de sales de amina simpatomimética/desnaturalizante. Las combinaciones se preparan al añadir una cantidad eficaz de por lo menos un desnaturalizante a una composición farmacéutica que contiene una sal de amina simpatomimética. El (los) desnaturalizante(s) puede(n) añadirse individualmente o como una mezcla a la composición farmacéutica. El presente invento se refiere también a productos hechos por tales métodos de preparación.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el (los) desnaturalizante(s) y la(s) sal(es) de amina simpatomimética (y cuando se deseen otros activos farmacéuticos en una mezcla estrecha con un vehículo farmacéutico) pueden prepararse según técnicas de composición farmacéuticas convencionales. Las composiciones pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, intravenosa, oral o parenteral. Las composiciones según este invento pueden, por ejemplo, tomar la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o pastillas, o preparaciones líquidas tales como disoluciones y suspensiones no acuosas.
Las composiciones pueden formularse usando vehículos o excipientes convencionales y técnicas bien establecidas. Sin limitarse en el mismo, tales vehículos o excipientes convencionales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos (por ejemplo, derivados de celulosa y derivados acrílicos), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o cálcico, o aceites vegetales, polietilenglicoles, talco, lauril sulfato de sodio, monoestearato de poli(oxil etileno), desintegrantes, colorantes, aromatizantes, conservantes, edulcorantes y materiales diversos tales como tampones y adsorbentes (algunos de los cuales serían considerados desnaturalizantes) para preparar una composición particular.
Las suspensiones no acuosas pueden obtenerse dispersando las composiciones de amina simpatomimética/
desnaturalizante en un vehículo no acuoso adecuado, opcionalmente con la adición de un (unos) agente(s) de aumento de la viscosidad adecuado(s) (por ejemplo, grasas comestibles hidrogenadas, estearato de aluminio, etc). Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de almendra, aceite de árbol del té, aceite de soja o aceites vegetales fraccionados tal como aceite de coco fraccionado. El (los) conservante(s) (por ejemplo, hidroxibenzoatos de metilo, etilo, propilo o butilo, benzoato sódico o ácido sórbico, etc) pueden incluirse como apropiados.
Una amplia variedad de medicamentos puede estar presente adicionalmente en las combinaciones de amina simpatomimética/desnaturalizante del presente invento. Los fármacos de los medicamentos pueden seleccionarse a partir de una amplia variedad de fármacos y sus sales de adición ácidas. Las categorías adecuadas de fármacos que pueden emplearse pueden variar mucho. Las categorías ilustrativas y ejemplos específicos incluyen a) antitusígenos, tales como dextrometorfan, hidrobromuro de dextrometorfan, noscapina, citrato de carbetapentano e hidrocloruro de clofedianol; b) antihistamínicos, tales como maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de difenidramina, prometazina y tripolidina; c) medicamentos antiasmáticos, adrenérgicos-J2, por ejemplo, salbutamol (albuterol), terbutalina, carbuterol, broxaterol, aminofilina, teofilina; d) analgésicos tales como acetaminofen; y e) medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como ácido acetilsalicílico, indometacin, acemetacin, sulindac, piroxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno.
Cualquier combinación, composiciones o productos descritos en este contexto, se usan para indicaciones conocidas tratadas por aminas simpatomiméticas.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos preferidos de los inventores para preparar las composiciones de sal de amina simpatomimética desnaturalizada del invento.
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Ejemplos Ejemplo 1
Los comprimidos farmacéuticos se prepararon según procedimientos de formulación bien conocidos. Los comprimidos contenían hidrocloruro de pseudoefedrina e hidrocloruro de quinina en relaciones de 30:25 y 30:12,5.
Muestra A Número de dosis: 250
Material Mg/Dosis Composición %(w/w)
1. HCl de pseudoefredina 30,00 7,50 18,2927%
2. HCl de quinina 25,00 6,25 15,2439%
3. Povidona (K29-32) 2,00 0,50 1,2195%
4. Celulosa microcristalina 50,00 12,50 30,4878%
PH102
5. Almidón de maíz 5,00 1,25 3,0488%
6. Lactosa, Fast Flo 50,00 12,50 30,4878%
7. Ácido esteárico 1,60 0,40 0,9756%
8. Estearato de magnesio 0,40 0,10 0,2439%
Totales 164,00 41,00 100,0000%
A.
Materiales combinados 1-6.
B.
Material adicionado 7 y 8 a una pequeña parte de la composición y mezclado (mezcla lubricante).
C.
Mezcla lubricante adicionada a la composición y mezcladas bien.
Muestra B Número de dosis: 250
Material Mg/Dosis Composición %(w/w)
1. HCl de pseudoefredina 30,00 7,50 18,2927%
2. HCl de quinina 12,50 3,13 7,6200%
3. Povidona (K29-32) 2,00 0,50 1,2195%
4. Celulosa microcristalina 56,25 14,06 34,2988%
PH102
5. Almidón de maíz 5,00 1,25 3,0488%
6. Lactosa, Fast Flo 56,25 14,06 34,2988%
7. Ácido esteárico 1,60 0,40 0,9756%
8. Estearato de magnesio 0,40 0,10 0,2439%
Totales 164,00 41,00 100,0000%
D.
Materiales combinados 1-6.
E.
Material adicionado 7 y 8 a una pequeña parte de la composición y mezclado (mezcla lubricante).
F.
Mezcla lubricante adicionada a la composición y mezcladas bien.
Ejemplo 2
Se completó un estudio de extracción para determinar la separabilidad del hidrocloruro de pseudoefedrina y el hidrocloruro de quinina a partir de comprimidos preparados según el Ejemplo 1. El estudio se efectuó para evaluar la conveniencia de usar hidrocloruro de quinina como desnaturalizante para el hidrocloruro de pseudoefedrina. Se llegó a la conclusión a partir del estudio que el aislamiento de hidrocloruro de pseudoefedrina puro a partir de un producto de combinación de hidrocloruro de quinina/hidrocloruro de pseudoefedrina no se puede realizar usando técnicas de extracción convencionales, eran disolventes orgánicos como el éter.
\newpage
Experimento
Se propusieron dos lotes de comprimidos del Ejemplo 1 que contienen hidrocloruro de pseudoefedrina e hidrocloruro de quinina en relaciones 30:25 y 30:12,5, para determinar la separabilidad de los dos componentes el uno del otro.
El siguiente procedimiento de extracción se llevó a cabo para cada lote de comprimidos.
La muestra se disolvió primero en agua y se dejaron depositar los excipientes insolubles. El contenido de hidrocloruro de pseudoefedrina e hidrocloruro de quinina en esta disolución se determinó por HPLC. Una alícuota del líquido sobrenadante se trasladó entonces a un embudo de separación, se adicionó una disolución de hidróxido sódico y se agitó la disolución. Se formó un precipitado y la disolución se volvió turbia indicando la formación de una base libre de pesudoefedrina. Como etapa de purificación, se hicieron dos extracciones con etil éter para extraer la base libre de pseudoefedrina y la quinina en la fase de éter. Finalmente, se extrajo una alícuota de la fase de éter con dos partes de hidrocloruro 1,0 N para reformar las sales de hidrocloruro. Los extractos de hidrocloruro se ensayaron entonces por HPLC para determinar la eficacia relativa del procedimiento de extracción. La determinación de la pureza del pico del hidrocloruro de pseudoefedrina e hidrocloruro de quinina en los cromatogramas de antes y después de las muestras de extracción mostró los picos que son puros.
\hskip1.5cm HCl de pseudoefedrina Hidrocloruro de quinina
\hskip1.5cm (% LC) (% LC)
Disolución Disolución Porcentaje de Disolución Disolución Porcentaje de
de partida final recuperación de partida final recuperación
A 98,9 98,8 \hskip2mm 99,9 95,8 96,7 100,9
B 97,6 97,8 100,2 92,6 93,2 100,6
Se midió el hidrocloruro de quinina como una mezcla de hidrocloruro de quinina e hidrocloruro de dihidroquinina. Se encontró que el porcentaje de dihidroquinina en el hidrocloruro de quinina es <5% del porcentaje del área.
Ejemplo 3
Esta es una formulación para comprimidos desnaturalizados por un sistema goma/tensioactivo que están entonces revestidas de azúcar.
Número de dosis 140.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición % del núcleo(w/w)
1 Pluronic F127 5,00 700,00 6,9444%
2 Polyox N-60K 2,00 280,00 2,7778%
3 Lauril sulfato de sodio lavado 0,50 70,00 0,6944%
\hskip2.3mm y secado
4 HCl de pseudoefedrina 30,00 4.200,00 41,6667%
5 Lactosa 27,30 3.822,00 37,9167%
6 Almidón de maíz 2,00 280,00 2,7778%
7 Ácido esteárico 5,00 700,00 6,9444%
8 Estearato de magnesio 0,20 28,00 0,2778%
Peso total para el núcleo 72,00 10.080,00 100,0000%
Procedimiento
A. 1-6 combinados en un mezclador PK.
B. Mezclado 15 minutos.
C. Retirados 2 kg de la mezcla en polvo desde el mezclador.
D. 7 y 8 combinados con aprox. 2 kg de C.
E. Mezclado durante 5 minutos.
Ejemplo 4
Esta es una formulación para comprimidos desnaturalizados por un sistema goma/tensioactivo.
Número de dosis 15.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 HCl de pseudoefedrina 60,00 900,00 23,0769%
2 Pluronic F127 5,00 75,00 1,9231%
3 Polyox 2,00 30,00 0,7692%
4 Lauril sulfato de sodio lavado 0,50 7,50 0,1923%
\hskip2.3mm y secado
5 Emcompress 75,5 1.132,50 29,0385%
6 Adsorbato de HCl de 20,00 300,00 7,6923%
\hskip2.3mm tripolidina
7 Cab-O-Sil M-5 (SiO_{2}) 0,50 7,50 0,1923%
8 Avicel PH102 45,00 675,00 17,3077%
9 Crospovidona 8,00 120,00 3,0769%
10 Starch 1500 27,00 405,00 10,3846%
11 Acido esteárico 16,00 240,00 6,1538%
12 Estearato de magnesio 0,50 7,50 0,1923%
\hskip1cm Peso total para el núcleo 260,00 3.900,00 100,0000%
13 Opadry YS-1-7059 7,80 117,00 3,0000% **
14 Cera de candelilla 0,10 1,50 0,0385% **
** % del peso del núcleo del comprimido
Procedimiento
A. Materiales mezclados 1-11 en un mezclador P-K durante 15 minutos.
B. Material adicionado 12 a aproximadamente 200 g de A mezclado.
C. Material adicionado C al material mezclado y mezclado durante 5 minutos.
D. Material nº 13 preparado como una disolución al 10% en agua desionizada.
E. Pulverización de los comprimidos del núcleo revestidos con D.
F. Comprimidos revestidos pulidos con nº 14.
Ejemplo 5
Esta es una formulación para comprimidos de núcleo desnaturalizado por sistemas goma/tensioactivo.
Número de dosis 3.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Pluronic F127 5,00 15,00 5,4348%
2 Polyox N-60K 1,80 5,40 1,9565%
3 Lauril sulfato de 0,50 1,50 0,5435%
sodio lavado y secado
4 Sulfato de pseudoefedrina 30,00 90,00 32,6087%
5 HCl de metil metionina 3,00 9,00 3,2609%
(Continuación)
Número de dosis 3.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
6 Avicel PH102 2,00 6,00 2,1739%
7 Lactosa 30,00 90,00 32,6087%
8 Almidón de maíz 5,80 17,40 6,3043%
9 Dióxido de titanio USP 0,50 1,50 0,5435%
10 Cab-O-Sil M-5 (SiO_{2}) 0,20 0,60 0,2174%
11 Starch 1500 2,70 8,10 2,9348%
12 Ácido esteárico 10,00 30,00 10,8696%
13 Estearato de magnesio 0,50 1,50 0,5435%
\hskip1cm Peso total para el núcleo 92,00 276,00 100,0000%
Procedimiento
A 1, 2, 3, 6, 9, 10 y 11 combinados. Mezclados, pantalla de malla 30.
B 5 y 8 combinados. Mezclados.
C Adicionado 4 a C, mezclado, adicionado 7, mezclado. Pantalla de malla 30.
D Adicionado B a C.
E Pantalla de malla 30.
F 12 y 13 combinados. Pantalla de malla 30.
G F adicionado a la composición y mezclado.
Peso del comprimido 92 mg/comprimido.
Ejemplo 6
Esta es una formulación para comprimidos de núcleo desnaturalizado por HCl de metilmetionina.
Número de dosis 10.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Sulfato de pseudoefedrina 30,00 300,00 37,5000%
2 HCl de metil metionina 3,00 30,00 3,7500%
3 Avicel PH102 2,00 20,00 2,5000%
4 Lactosa 26,50 265,00 33,1250%
5 Almidón de maíz 5,80 58,00 7,2500%
6 Cab-O-Sil M-5 (SiO_{2}) 0,20 2,00 0,2500%
7 Starch 1500 2,00 20,00 2,5000%
8 Ácido esteárico 10,00 100,00 12,5000%
9 Estearato de magnesio 0,50 5,00 0,6250%
\hskip1cm Peso total para el núcleo 80,00 800,00 100,0000%
A Materiales mezclados 1-8 en un mezclador P-K durante 15 minutos.
B Material adicionado 9 a aproximadamente 100 g de A mezclado.
C B adicionado al material mezclado y mezclado durante 15 minutos.
Peso del comprimido 92 mg/comprimido.
Ejemplo 7
Esta es una formulación para comprimidos de núcleo desnaturalizado por HCl de metilmetionina.
Número de dosis 10.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Polyox N-60K 2,00 20,00 2,3529%
2 Sulfato de pseudoefedrina 30,00 300,00 35,2941%
3 HCl de metil metionina 3,00 30,00 3,5294%
4 Avicel PH102 2,00 20,00 2,3529%
5 Lactosa 28,80 288,00 33,8824%
6 Almidón de maíz 5,80 58,00 6,8235%
7 Cab-O-Sil M-5 (SiO_{2}) 0,20 2,00 0,2353%
8 Starch 1500 2,70 27,00 3,1765%
8 Ácido esteárico 10,00 100,00 11,7647%
9 Estearato de magnesio 0,50 5,00 0,5882%
\hskip1cm Peso total para el núcleo 85,00 850,00 100,0000%
Procedimiento
A Materiales mezclados 1-9 en un mezclador P-K durante 15 minutos.
B Material adicionado 10 a aproximadamente 100 g de A mezclado.
C B adicionado al material mezclado y mezclado durante 15 minutos.
Ejemplo 8
Objetivo: Producir poli(óxido de etileno) encapsulado.
Número de dosis 1.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Cera de candelilla 15,00 15,00 \hskip1cm 75,5000%
2 Poli(óxido de etileno) 5,00 5,00 \hskip1cm 25,0000%
\hskip1cm Peso del núcleo 20,00 20,00 \hskip1cm 100,0000%
Reblandecer nº 1, adicionar nº 2 y enfriar a temperatura ambiente. Moler a un tamaño de partícula compatible con otros materiales en la formulación final.
Ejemplo 9
Objetivo: Producir goma xantana encapsulada.
Número de dosis 1.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Cera de carnauba 15,00 15,00 \hskip1cm 85,7143%
2 Goma xantana 2,50 2,50 \hskip1cm 14,2857%
\hskip1cm Peso del núcleo 17,50 17,50 \hskip1cm 100,0000%
Reblandecer nº 1, adicionar nº 2 y enfriar a temperatura ambiente. Moler a un tamaño de partícula compatible con otros materiales en la formulación final.
Ejemplo 10
Objetivo: Producir hidroxipropilmetil celulosa encapsulada.
Número de dosis 1.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Acido esteárico 20,00 20,00 \hskip1cm 80,0000%
2 Hidroxipropilmetil celulosa 5,00 5,00 \hskip1cm 20,0000%
\hskip1cm Peso del núcleo 17,50 17,50 \hskip1cm 100,0000%
Reblandecer nº 1, adicionar nº 2 y enfriar a temperatura ambiente. Moler a un tamaño de partícula compatible con otros materiales en la formulación final.
Ejemplo 11
Objetivo: Producir goma guar encapsulada.
Número de dosis 1.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Cera de parafina 12,50 12,50 \hskip1cm 83,3333%
2 Goma guar 2,50 2,50 \hskip1cm 16,6667%
\hskip1cm Peso del núcleo 15,00 15,00 \hskip1cm 100,0000%
Reblandecer nº 1, adicionar nº 2 y enfriar a temperatura ambiente. Moler a un tamaño de partícula compatible con otros materiales en la formulación final.
Ejemplo 12
Objetivo: Producir hidroxietil celulosa encapsulada.
Número de dosis 1.000
Nº \hskip2cm Material mg/dosis g/composición %(w/w)
1 Cera de carnauba 15,00 15,00 \hskip1cm 66,6667%
2 Cera de candelilla 5,00 5,00 \hskip1cm 22,2222%
3 Hidroxietil celulosa 2,50 2,50 \hskip1cm 11,1111%
\hskip1cm Peso del núcleo 22,50 22,50 \hskip1cm 100,0000%
Reblandecer nº 1, adicionar nº 2 y enfriar a temperatura ambiente. Moler a un tamaño de partícula compatible con otros materiales en la formulación final.
Ejemplo 13
Usando el procedimiento presentado por Uncle Fester en "The Secrets os Methamphetamine Manufacture", se efectuaron extracciones de varios productos que contienen HCl de pseudoefedrina. El extracto fueron comprimidos de SUDAFED, comprimidos de SUDAFED con desnaturalizante, una mezcla de comprimidos de PSE genérica y la misma mezcla de comprimidos de PSE con desnaturalizantes. El sistema desnaturalizante usado estaba compuesto de 2 mg de poli(óxido de etileno) (Polyox), 5 mg de poloxamer (Carbopol) y 0,5 mg de lauril sulfato de sodio (SLS).
Comprimidos de SUDAFED A 89%
SUDAFED con desnaturalizante B 0% (recuperación impracticable)
Comprimidos de genérico E 98%
Genérico con desnaturalizantes F 0% (recuperación impracticable)
Exposición
Se efectuaron una serie de experimentos de extracción para determinar el alcance al que el sistema desnaturalizante efectuó la facilidad y eficacia de la recuperación de pseudoefedrina (PSE) a partir de productos terminados. Usando el procedimiento descrito por Uncle Fester en "The Secrets of Methamphetamine Manufacture", Cuarta Edición, páginas 158-9, se evaluaron cinco productos, conteniendo cada uno 30 mg de HCl de pesudoefedrina (PSE-HCl) por comprimido. Los productos eran:
Comprimidos de 30 mg de SUDAFED
Comprimidos de 30 mg de SUDAFED con desnaturalizante
Comprimidos de 30 mg de Genérico
Comprimidos de 30 mg de Genérico con desnaturalizante (adicionado a los comprimidos molidos)
No fue posible filtrar los dos productos que contienen el sistema desnaturalizante. Usando el procedimiento "Uncle Fester", no se recuperó PSE a partir de los productos desnaturalizados. Puede ser posible aislar PSE a partir de estas formulaciones, pero requeriría un tiempo considerable, esfuerzo y pericia. Las cantidades de PSE se extrajeron a partir de tres productos sin el sistema desnaturalizante. El material era aproximadamente 95% puro sin una purificación adicional. Los dos productos con HCl-PSE como el único activo dieron casi la recuperación completa. Los comprimidos de 30 mg de SUDAFED produjeron el 89% como PSE pura y los comprimidos de 30 mg de Genérico produjeron el 98% como PSE pura.
El sistema desnaturalizante fue eficaz para prevenir el aislamiento de PSE a partir de los comprimidos.
Materiales
Los comprimidos de 30 mg de Genérico con desnaturalizante fueron los comprimidos de 30 mg de Genérico molidos a los que se adicionó la mezcla desnaturalizante durante la extracción inicial de tolueno.
Exp. Producto nº de lote Suministrador Fecha del exp.
A Comprimidos de 30 mg
de SUDAFED
B Comprimidos de 30 mg
de SUDAFED con desnaturalizante
E Comprimidos de 30 mg de Genérico (10%)6HA095 CVS Pharm. 6/98
(40%)6KA008 K-Mart 9/98
(50%)5GO2096 Walgreen Co. 9/97
F Comprimidos de 30 mg de Genérico (10%)6HA095 CVS Pharm. 6/98
(40%)6KA008 K-Mart 9/98
(50%)5GO2096 Walgreen Co. 9/97
El tolueno era calidad reactivo. Se preparó la disolución de hidróxido sódico al 20% con agua desionizada e hidróxido sódico NF. Todo el agua era desionizada.
Equipo
Todas las extracciones se agitaron usando imanes de agitación. Las filtraciones a vacío se efectuaron usando un "vacío de cámara" a 22-25 mm de Hg. Las filtraciones se efectuaron tanto con papel de filtro Whatman nº 1, como con filtros de café Mr. Coffee. Los embudos del filtro a vacío fueron embudos de porcelana Coors tanto de 7,5 cm como de 11 cm de diámetro. Las extracciones líquido/líquido de tolueno se realizaron con un embudo de separación de 500 ml y se evaporó el tolueno en un Rotavapor Buchi 011 usando un vacío de cámara y un baño de agua a 800ºC.
Procedimiento
1. Los comprimidos se muelen en un mortero y se tapan con una pantalla de malla 20.
2. Los comprimidos molidos se suspenden en 300 ml de tolueno y se agitan durante una (1) hora. La etapa se efectúa para probar y retirar el sistema desnaturalizante de goma.
3. La suspensión se filtra a vacío. La torta de filtro se lava con 100 ml adicionales de tolueno y se seca con aire. La disolución de tolueno se tira.
4. La torta de filtro se adiciona a 175 ml de agua a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora y entonces de filtra a vacío.
5. La torta de filtro se lava con 50 ml adicionales de agua. Los filtrados se combinan.
6. El filtrado combinado se neutraliza con una disolución de NaOH al 20% a un pH>12 y se agita durante una (1) hora.
7. La composición se filtra a vacío para retirar la base libre de pseudoefedrina precipitada. La base libre sólida se lava con 50 ml de agua y se seca con aire. Los filtrados y el lavado se combinan y se extraen con un volumen de 2 x 100 ml de tolueno. El tolueno se evapora a sequedad y la base libre resultante se adiciona a la obtenida por filtración.
8. La producción teórica es 12,29 g de base libre de pseudoefedrina.
Resultados A. Comprimidos de 30 mg de SUDAFED
Extracción de tolueno de los comprimidos molidos filtrados muy rápidamente (<30 segundos). La suspensión acuosa de los comprimidos molidos era sólo ligeramente viscosa, probablemente debido al azúcar y se filtró sin dificultad. Después del aclarado, la torta de filtro era rosa muy claro y el filtrado, rojo oscuro. Tras la adición de hidróxido sódico, se formó una cantidad significativa de material floculante. Este material sólido, la base libre de pseudoefedrina, se recogió fácilmente por filtración a vacío y se secó con aire. El sólido tenía una coloración rosa clara. Se recuperaron 10,56 g de sólidos. La extracción de tolueno seguida por evaporación produjeron 0,9 g adicionales de sólido. La producción total es 11,468 g de material bruto. El análisis químico analítico muestra el material que es 96,3% PSE. La producción actual de PSE es 11,04 g de PSE o 90% de la teoría.
B. Comprimidos de 30 mg de SUDAFED con desnaturalizante
Extracción de tolueno de los comprimidos molidos filtrados muy rápidamente (<30 segundos). La suspensión acuosa de los comprimidos molidos era viscosa y muy pegajosa. Esto fue debido tanto al azúcar como al Polyox. No había una sedimentación importante incluso después de reposar durante 24 horas. La suspensión no era filtrable ni en el embudo de 7,5 cm con papel nº 1, ni en el embudo de 11 cm con los filtros Mr. Coffee. Después de que se colocó la suspensión primero en el embudo, una pequeña cantidad de agua pasó a través. Dentro de 10 minutos, el caudal bajó a menos de una gota por cada 15 segundos y disminuyendo. Ningún filtro produjo más de 20 ml de filtrado antes de disminuir hasta casi parar. La filtración y así, el aislamiento preparado de la base libre no es viable a partir de esta formulación.
E. Comprimidos de 30 mg de generico
Extracción de tolueno de los comprimidos molidos filtrados muy rápidamente (<30 segundos). La suspensión acuosa de los comprimidos molidos se filtró sin dificultad. Después del aclarado, la torta de filtro era rosa muy claro y el filtrado, rojo oscuro. Tras la adición de hidróxido sódico, se formó una cantidad significativa de material floculante. Este material sólido, la base libre, se recogió fácilmente por filtración a vacío y se secó con aire. El sólido tenía una coloración rosa clara. Se recuperaron 10,04 g de sólidos. La extracción de tolueno seguida por evaporación dejó 02,7 g de sólido adicionales. La producción total es 12,74 g de material bruto. El análisis químico analítico muestra el material que es 94,75% PSE. La producción actual de PSE es 12,07 g de PSE o el 98% de la teoría.
F. Comprimidos de 30 mg de generico con desnaturalizante
Extracción de tolueno de los comprimidos molidos filtrados muy rápidamente (<30 segundos). La suspensión acuosa de los comprimidos molidos era viscosa y muy pegajosa. Esto era debido al Polyox. Hubo una ligera sedimentación después de reposar durante 24 horas. El material depositado parecía ser fosfato dicálcico. La suspensión no era filtrable ni en el embudo de 7,5 cm con papel nº 1, ni en el embudo de 11 cm con los filtros Mr. Coffee. Después de que la suspensión se colocó primero en el embudo, una pequeña cantidad de agua pasó a través. Dentro de 10 minutos, el caudal bajó a menos de una gota por cada 15 segundos y disminuyendo. Ningún filtro produjo más de 20 ml de filtrado antes de disminuir hasta casi parar. La filtración y así, el aislamiento preparado de la base libre no es viable a partir de esta formulación.
\newpage
Exp. Producto Pureza de la Producción % Producción
Bruto producción(%) de PSE
A Comprimidos de 30 mg de SUDAFED 11,47g 96,3% 11,04 g 90%
B Comprimidos de 30 mg de SUDAFED Ninguno N/A Ninguno 0%
con desnaturalizante
E Comprimidos de 30 mg de Genérico 12,74 g 94,75% 12,74 g 98%
F Comprimidos de 30 mg de Genérico Ninguno N/A Ninguno 0%
con desnaturalizante

Claims (40)

1. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un desnaturalizante y la sal ácida de una amina simpatomimética, en la que el desnaturalizante es un compuesto de amina que existe como una sal ácida hidrófila, soluble en agua, y una base libre hidrófoba, insoluble en agua, con la condición que el desnaturalizante no sea un antihistamínico o antitusígeno de hidrocloruro de amina.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el desnaturalizante presenta propiedades químicas o físicas que hacen difícil o esencialmente no viable el aislamiento y/o conversión de la sal de amina simpatomimética, a partir de un producto que contiene una combinación del desnaturalizante y la sal de amina simpatomimética.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el desnaturalizante tiene la fórmula estructural I:
3
en la que:
(i) R_{1} y R_{2} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido, hidroxilo, arilo sustituido, arilo no sustituido, heterociclo sustituido y heterociclo no sustituido;
(ii) R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido y no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido y no sustituido, hidroxilo, halógeno, arilo sustituido y no sustituido, heterociclo sustituido y no sustituido, pero no puede ser fenilo; y -CH_{2}-S-Y, en la que Y es hidrógeno; alquilo C_{1-12} sustituido o no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido;
(iii) R_{5} se selecciona del grupo que consta de alquilo C_{1-12} sustituido y no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido y no sustituido, hidroxilo, arilo sustituido y no sustituido, heterociclo sustituido y no sustituido;
(iv) X se selecciona del grupo que consta de oxígeno, azufre y nitrógeno-R_{6}, en el que R_{6} es el mismo que R_{1}; y en el que
(v) M es un número entero de cero a cinco.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el desnaturalizante es soluble en agua y casi insoluble en un disolvente lipófilo y su base libre es poco soluble en agua y libremente soluble en un disolvente lipófilo.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el desnaturalizante es la sal ácida de quinina.
6. La composición de la reivindicación 1, en la que el desnaturalizante es una vitamina soluble en agua.
7. La composición de la reivindicación 1, en la que la amina simpatomimética es un descongestionante.
8. La composición de la reivindicación 7, en la que el descongestionante es un compuesto disponible legalmente que tiene la fórmula estructural II:
4 
\newpage
en la que
(i) R_{7}, R_{8}, R_{10} y R_{13} se seleccionan del grupo que consta de: hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido, hidroxi y halógeno; y
en la que
(ii) R_{11} y R_{12} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido e hidroxi.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el descongestionante se selecciona del grupo que consta de hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, sulfato de pseudoefedrina, hidrocloruro de efedrina y mezclas de los mismos.
10. La composición de la reivindicación 1, en la que el desnaturalizante y la amina simpatomimética están presentes en una relación de alrededor de 100:1 a alrededor de 1:100.
11. Una composición que comprende una sal ácida de pseudoefedrina y una cantidad eficaz de desnaturalizante de la sal ácida de quinina.
12. El uso de una cantidad eficaz de por lo menos un desnaturalizante farmacéutica y biológicamente aceptable en una composición con la sal de amina simpatomimética, para hacer el aislamiento y/o conversión de la sal de amina simpatomimética, difícil o esencialmente no viable, siendo el desnaturalizante un compuesto de amina que es una sal ácida hidrófila, soluble en agua y una base libre, hidrófoba, insoluble en agua.
13. El método de uso de la reivindicación 12, en el que el desnaturalizante se selecciona de la fórmula estructural I:
5
en la que:
(i) R_{1} y R_{2} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido, hidroxilo, arilo sustituido, arilo no sustituido, heterociclo sustituido y heterociclo no sustituido;
(ii) R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-12}sustituido y no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido y no sustituido, hidroxilo, halógeno, arilo sustituido y no sustituido, heterociclo sustituido y no sustituido, pero no puede ser fenilo; y -CH_{2}-S-Y, en la que Y es hidrógeno; alquilo C_{1-12} sustituido o no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido;
(iii) R_{5} se selecciona del grupo que consta de alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido, hidroxilo, arilo sustituido, arilo no sustituido, heterociclo sustituido y heterociclo no sustituido;
(iv) X se selecciona del grupo que consta de oxígeno, azufre y nitrógeno-R_{6}, en el que R_{6} es el mismo que R_{1}; y en el que
(v) M es un número entero de cero a cinco.
14. El método de uso de la reivindicación 12, en el que el desnaturalizante es soluble en agua y casi insoluble en un disolvente lipófilo y su base libre es poco soluble en agua y libremente soluble en un disolvente lipófilo.
15. El método de uso de la reivindicación 12, en el que el desnaturalizante es la sal ácida de quinina.
16. El método de uso de la reivindicación 12, en el que el desnaturalizante es una vitamina soluble en agua.
17. El método de uso de la reivindicación 12, en el que la amina simpatomimética es un descongestionante.
\newpage
18. El método de uso de la reivindicación 17, en el que el descongestionante es un compuesto de fórmula estructural II:
6
en la que
(i) R_{7}, R_{8}, R_{10} y R_{13} se seleccionan del grupo que consta de: hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido, hidroxi y halógeno; y
en la que
(ii) R_{11} y R_{12} se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-12} sustituido, alquilo C_{1-12} no sustituido, alcoxi C_{1-12} sustituido, alcoxi C_{1-12} no sustituido e hidroxi.
19. El método de uso de la reivindicación 18, en el que el descongestionante se selecciona del grupo que consta de hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, sulfato de pseudoefedrina, hidrocloruro de efedrina o mezclas de los mismos.
20. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un desnaturalizante y la sal ácida de una amina simpatomimética, en la que el desnaturalizante contiene azufre en una forma que se producirán ácido sulfhídrico, mercaptanos y/o dióxido de azufre, durante la purificación y/o conversión de la amina simpatomimética a partir de la composición.
21. La composición de la reivindicación 20, en la que el desnaturalizante se selecciona del grupo que consta de sulfato de magnesio, sulfato sódico y un ácido.
22. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un desnaturalizante y la sal ácida de una amina simpatomimética, en la que el desnaturalizante contiene nitrógeno en una forma que producirán amoniaco, aminas y/o diaminas durante la purificación y/o conversión de la amina simpatomimética a partir de la composición.
23. La composición de la reivindicación 22, en la que el desnaturalizante se selecciona del grupo que consta de cloruro de amonio, sulfato de amonio, hidrocloruro de monoalquilamina, hidrocloruro de dialquilamina, hidrocloruro de trialquilamina, succinamida y diamida de ácido glutárico.
24. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un desnaturalizante y la sal ácida de una amina simpatomimética, en la que el desnaturalizante es una o más gomas o modificadores de la viscosidad que son solubles en agua y esencialmente insolubles en disolventes no polares.
25. La composición de la reivindicación 24, en la que la composición comprende adicionalmente uno o más tensioactivos.
26. La composición de la reivindicación 25, en la que la composición comprende un desnaturalizante tensioactivo no iónico y un desnaturalizante tensioactivo iónico.
27. La composición de la reivindicación 24, en la que la goma o el modificador de la viscosidad es un compuesto de poli(óxido de etileno).
28. La composición de la reivindicación 27, en la que el compuesto de poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular de alrededor de 2.000.000.
29. La composición de la reivindicación 25, en la que uno de los desnaturalizantes tensioactivos no iónicos es un copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno).
30. La composición de la reivindicación 29, en la que el copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno) es Pluronic F127.
31. La composición de la reivindicación 26, en la que el tensioactivo iónico es lauril sulfato de sodio.
32. La composición de la reivindicación 26, en la que el desnaturalizante comprende (i) un tensioactivo no iónico de poli(óxido de etileno); (ii) un tensioactivo no iónico de un copolímero de poli(oxipropileno)poli(oxietileno); y (iii) lauril sulfato de sodio.
33. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un desnaturalizante y la sal ácida de una amina simpatomimética, en la que el desnaturalizante es uno o más precursores de jabón o tensioactivos solubles en disolventes orgánicos no polares y el desnaturalizante está encapsulado con un material que es poco soluble en disolventes orgánicos no polares.
34. La composición de la reivindicación 33, en la que el precursor de jabón es un ácido graso que tiene una cadena de 10-31 carbonos.
35. La composición de la reivindicación 33, en la que el ácido graso es ácido esteárico.
36. La composición de la reivindicación 33, en la que el material encapsulante es alquil celulosa.
37. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un desnaturalizante y la sal ácida de una amina simpatomimética, en la que el desnaturalizante es una o más gomas o modificadores de la viscosidad que son solubles en agua y esencialmente insolubles en disolventes no polares y el desnaturalizante está encapsulado con un material que es poco soluble en disolventes orgánicos no polares.
38. La composición de la reivindicación 37, en la que la goma o el modificador de la viscosidad es poli(óxido de etileno).
39. La composición de la reivindicación 37, en la que el material encapsulante es ácido esteárico.
40. El uso de una cantidad eficaz de por lo menos un desnaturalizante farmacéutica y biológicamente aceptable según las reivindicaciones 20, 22, 24, 33 ó 37 en una composición con la sal de amina simpatomimética para hacer el aislamiento y/o conversión de la sal de amina simpatomimética difícil o esencialmente no viable.
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