TW522012B - Denaturants for sympathomimetic amine salts - Google Patents

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522012 五、發明説明（1 ) 1.發明範圍 一般相信合法的及隨處可購得的交感神經類似胺的酸 鹽’如解除充血劑假麻黃鹼鹽酸鹽，假麻黃鹼硫酸鹽，麻 百驗鹽酸鹽及去曱麻黃驗鹽酸鹽，正使用於非法藥物，如 去氧麻黃驗，苯異丙胺，甲基阿茶酮（methcathinone)及阿 茶酮（cathinone)，之化學合成。本發明藉了加入一或多種 變性劑化合物，使商業上購得的含交感神經類似胺鹽的，，櫃 台0 T C ")藥物很不適於生產非法藥物的起始物質。此 變性劑展現的化學或物理性質使由含變性劑及交感神經類 似胺鹽混合物的產物中分離純交感神經類似胺鹽變得困難 或實負上不可行。由於分離純交感神經類似胺鹽不可行， 試圖用本發明設想的組合物作爲起始物質來源以合成非法 藥物會產生混雜的產物。 於一較佳具體實施例中，”變性劑”一詞是指這樣的化合 物，很難或實質上不可能由交感神經類似胺鹽中分離，二 致用本發明組合物合成非法藥物變得不可行及/或產生混 雜形式的非法藥物。於另一較佳具體實施例中，”變性劑，， 一詞指這樣的物質，能對從醫藥產物中萃取交感神經類^似 胺鹽作物理干擾（即乳化及/或改變醫藥產物溶液的枯 度），以致使由醫藥產物中純化交感神經類似胺鹽變爲不可 行。由於此變性劑存在於櫃台藥物中，可理解到ς哺乳動 物是藥理學上及生物學上可接受妁。 2 ·發明背 2.1交感神經類似藥物 522012 發明説明（2 ) 交感神經類似化合物，如其名稱所意、滅，其表現的生物 學效果類似於交感神經系統活化所產生的效果。例如，醫 藥化合物假麻黃鹼的作用有如間接的擬交感神經劑，使腎 上腺素能的神經末梢釋出去甲腎上腺素，由而刺激“及卢 去甲腎上腺素受體，特別是於上呼吸道血管。這樣，即導 致竇及鼻道的血管收縮及腫脹組織退縮。 2 · 2 非法轉化的問題 去氧麻黃鹼是強力的破壞性藥物，以各種黑話在街上非 法販售。去氧麻黃驗的非法使用正日趨普遍。單在加州一 地過去十年中因濫用去氧麻黃鹼而至急診室住院者就增 力口了 300% 〇 合成去氧麻黃鹼的最有效的起始物質之一便是麻黃鹼， 此爲嚴格管理不易取得的。因之使用假麻黃鹼，此爲麻黃 驗的對映，生產去氧麻黃驗的日益增加。假麻黃驗可由 假麻黃鹼鹽，如假麻黃鹼鹽酸鹽，製得，而假麻黃鹼鹽酸 鹽是櫃台藥物的普通成分。 經 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 假麻黃鹼鹽酸鹽可藉懸浮/溶解此商業產物於水内由櫃 台藥物分離出。將形成的泥樣物/溶液過濾，再用鹼處理 以中和此胺鹽，假麻黃鹼鹽酸鹽，即製得假麻黃鹼游離態 的鹼。此游離態的鹼之水溶解度較低，可萃取入與水混溶 的溶劑=醚内。此萃取爲純化步驟。酸化在生成胺鹽酸 鹽，在萃取入水内，即可製得適度純化的假麻黃鹼鹽酸 鹽。 可以瞭解到，在維持櫃台仍可買到的同時，預防或破壞 5- 訂 本紙張尺度適财國國家標準（CNS )八4麟（21QX297公着） 522012 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 父感神經類似胺化合物的非法轉化是有益的。 3 .本發明概述 本發明係導向於將一或多種醫藥上及生物學上可接受的 變性劑加於含交感神經類似胺鹽之醫藥產物中以使此等產 物較不適於作爲生產非法藥物的起始物質。此等變性劑及 叉感神經類似，胺鹽展現相似的化學及/或物理性質，這使 用習用的萃取技術純化交感神經類似胺變得困難或實質上 不可行。因爲使純交感神經類似胺鹽之分離不可行，試圖 使用本發明設想的組合物作爲起始物質來源以合成非法藥 物，只會產生混雜的產物。 於一較佳具體實施例中，”變性劑"一詞是指這樣的化合 物’很難或實質上不可能由交感神經類似胺鹽中分離，以 致用本發明組合物合成非法藥物、變得不可行及/或產生混 雜形式的非法藥物。於另一較佳具體實施例中，”變性劑，， 一詞指這樣的物質，能對從醫藥產物中萃取交感神經類似 胺鹽作物理干擾（即乳化及/或改變醫藥產物溶液的粘 度）’以致使由醫藥產物中純化交感神經類似胺鹽變爲不可 行。由於此變性劑存在於櫃台藥物中，可理解到對哺乳動 物是藥理學上及生物學上可接受的。 本發明導向於含變性劑的交感神經類似胺產物，也導向 於其製備方法。含變性劑的交感神經類似胺的產物使用於 以交感神經類似胺治療的適應症一。 4.本發明詳述 爲説明清楚起見，且並非限制本發明，本發明詳述分成 _ _6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） I--.---；----家—卜-----1T (請先閱讀背面之注意事項本頁)

522012 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下述幾次段：Ο變性劑；ii)交感神經類似胺；及iH)組合 物。 4.1.變性劑 此處所謂”變性劑”一詞意謂這樣的化合物，其物理性 負使其由交感神經類似胺分離出來變得困難或實質上不可 行，及/或（u)其化學性質干擾非法的以交感神經類似胺 爲基礎的藥物合成。 於各種溶劑内有不同的溶解度的物理性質，可使由交感 神經類似胺分離變性劑變得複雜或不可能。例如，由櫃台 製劑分離交感神經類似胺一般包括的步驟是：（i)將櫃台製 劑溶於水溶液内；（ii)過濾；（iii)加鹼製成較不溶解的、 疏水性的交感神經類似胺的游離態的鹼；（iv)過濾沉澱出 的游離態的鹼；（V)將存留的游離態的鹼萃取入親脂溶劑 内；（V 1 )条發去溶劑；及（v i i)溶解游離態的鹼入酸内，再 生成交感神經類似胺的酸鹽。在每一過程中，有相似溶解 度的變性劑很難或不可能由交感神經類似胺分離出。由於. 變性劑的化學構造的關係，加鹼或酸或曝露於水或親脂溶 劑内，此化學構造可能或不可能作改變。需要的是，在每 一純化步驟中，變性劑（不管是甚麼形式的）的溶解度都與 交感神經類似胺的溶解度平行。藉特定溶劑的溶解常數可 足量出溶解度’例如於（The Handbook of Chemistry and Physics，77th edition，copyright 1-996)内所述者。於特定的 非限制性具體實施例中，純化過程中每一步驟的變性劑的 溶解常數可與交感神經類似胺的溶解常數差± 5 〇 %或更 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝·

，1T 線 522012 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 小’較佳是±30%或更小，更佳是土 2〇%或更小，尤佳是 ± 1 0 %或更小。此一變化在純化過程中可每一步骤都不 同。 或者，變性劑的物理性質可與交感神經類似胺的不同， 但可使交感神經類似胺的純化難以達成。例如，變性劑可 能是微溶於水·性溶液的，這樣，含有變性劑及交感神經類 似胺的組合物即難以溶解（例如，以變性劑塗覆的含交感神 經類似胺的顆粒，及埋於變性劑基質内的交感神經類似 胺）。 方；本發明其他具體實施例中，變性劑可能有一或多種化 予〖生貝干擾非法藥物合成。此種干擾可發生於交感神經類 似胺之純化過程中的任一步驟或數步驟，也可能發生於其 轉化成非法藥物。”干擾”（動詞）及”干擾，，（名詞）二詞意謂 純化及/或轉化過程受變性劑化學反應的影響。例如，變 性劑的化學反應可產生雖無毒性卻有令人不快的味道、氣 味、令人嘔吐等作用的產物化合物。或者，變性劑的存在 會耗費直接與交感神經類似胺反應的反應物，從而減低純 化及轉化的效率。 與父感神經類似胺一起萃取出的變性劑的量可分析評估 出來在萃取疋選用常用的所謂’· meth cooks "(即由水中的 游離悲的X感神經類似胺萃取入與水混溶的溶劑（Methamphetamine Manufacture, Fourth Edition，1996))時， 與父感神經類似胺一起萃取出的游離態的變性劑的量可能 大於變性劑起始量的5 〇%，更佳是萃取出的變性劑的量大 -— -8 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) ’裝· 訂 線 S： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522012 A7 -- .^ B7 五、發明説明（6 ) 方；起:δα里的约6 0 %至約i 〇〇 0/〇 ;最佳是萃取出的變性劑的量 是變性劑起始量的約90%至约100%。與交感神經類似胺鹽 一起萃取出的變性劑的量還可期望隨萃取方法而異。 因所用萃取方法而異，一般而言，變性劑對由含交感神 j類似胺的調配物回收交感神經類似胺鹽的難度及效率的 〜曰可足昼出來。在萃取法是Uncle Fester於” The Secrets of Methamphetamine Manufacture” Fourth Edition，頁 158 _ 159所述方法時，幾個小時後，由調配物產出的交感神經 類似胺鹽不多於調配物中交感神經類似胺鹽總量的7〇%。 於本發明較佳具體實施例中，產出率不大於約5 〇 %，於更 佳的本發明具體實施例中，產出率不大於約3〇%，於最佳 的本發明具體實施例中，產出率不大於約1〇%。 下面敘述本發明所使用的變性劑的非限制性例。 4 · 1 · 1 ·胺化合物 於第一系列非限制性具體實施例中，以實質上溶於水的 親水性酸鹽存在的胺化合物及不溶於水的疏水性的游離態 的鹼存在的胺化合物，都可作爲本發明變性劑。此等胺化 合物展現的物理化學性質與交感神經類似胺鹽相似。 雖則此處討論較佳的胺化合物變性劑，但應了解任何以 實質上容於水的親水性酸鹽#在的胺化合物及不溶於水的疏 水性的游離態的鹼存在的胺化合物，都可作爲本發明變性 劑。此類含胺的變性劑化合物孓有不對稱中心，以外消旋 物，外消旋混合4勿，個別的非鏡像立體異構物，或對映體 出現，所有此等異構物都包括在本發明内。 _____ 9 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公| ) I. :»iTl· (請先閱讀背面之注事項^|||^本頁)

、1T 522012 A7 B7 五、發明説明（7 ) — "" '一~^~' ，於本發明非限制性具體實施例中，胺化合物變性劑及其 =離態.的驗之溶解度分別約與，感神經類似胺鹽及其游離 態的驗的溶解度相同。變性劑k其游離態的驗於水及親脂 溶劑中與交感神經類似胺有相似的溶解度；變性劑較易二 溶於水内’實，際上不溶於親脂溶劑内，而其游離態的驗不 易溶於水内，.易溶於親脂溶劑内。 、 符合前述標準的較佳的胺是奎寧的酸加成鹽（例如奎寧單 鹽酸鹽或奎寧二硫酸鹽）。奎寧作爲鹽時極号溶於水，而作 爲游離態的鹼時幾不溶於央。但其游離態的鹼易溶於各禮 有機溶劑内。此外，奎寧有機個官能基團，此等官能基團 在一般用以由假麻黃鹼鹽酸鹽或去曱麻黃鹼生產非法藥物 的還原條件下是易於反應的。此種額外的副反應使一般反 應混合物更複雜’更難以純化產物。奎寧也列於美國”一般 認爲是安全的·’（" Generally Regarded as Safe，， 表内’所以可忍爲是對哺乳動物爲藥理學上及生物學上可 接受的。 於本發明另一非限制性具體實施例中，此胺化合物變性 劑是有式I構造的化合物的酸鹽： (請先閲讀背面之注意事項 •本頁) •裝· -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 522012 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 其中Ri，R2，R3，R4 ’及R5係選自：氫’取代的或未取 代的C i i 2烷基；取代的或未取代的C 1 -1 2烷氧基，羥基； 鹵素；取代的或未取代的芳基；及取代的或未取代的雜 環。R3及R4可以是-CHrSY，其中Y是氫；取代的或未取 代的C 1 - 1 2燒基；取代的或未取代的C 1 · 1 2燒氧基；每基； 鹵素；取代的或未取代的芳基；及取代的或未取代的雜 環。X可以是氧，硫或氮-R6，其中R6與Rl相同。Μ是零 至五的整數。雖如上述，&1及化2不能是卣素，R3及R4不 能是苯基，及R5不能是氫或鹵素。當任何變數（如芳基， 雜環，Ri，R2，Ro等）於本發明成分或任一式中出現一次 以上時，其每次出現的定義都是與其他出現時的定義各自 獨立的。而且只有在混合的結果成爲安定的化合物時，才 容許各成分及/或變數混合。除另有説明外，此處所謂，，燒 基’f包括分支的及直鏈的、飽和的或報飽和的有特定碳原子 數目的脂肪族烴屬；”垸氧基”代表經由氧橋聯結的所示碳 原子的烷基。”卣素”或”卣”意謂氟_，氣_，溴-或碘-。除 非另有説明，此處”芳基”意謂任何安定的每環有達7員的 單環、雙環或三環碳環，其中至少有—個環是芳香族的γ 雜環或雜環的一詞，除非另有説明，代表安定的5_至7〇員 的單環或安定的8-至U-員的雙環雜環，此可爲飽和的或 不飽和的，並含碳原子及-至三個選自氮、氧及硫的 子，其中氮及硫雜原子是視需要被氧化的，而氮雜 能視需要爲四級按化的，並包括任何前述的雜環祠二 環上的雙環。此雜環可聯於任何雜原子或碳原予上:形成 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (請先閱讀背面之注意事項 -裝· 、11 I - -11 - 522012 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —----—___B7____ 五、發明説明（9 ) 安定的構造。 車乂佳的構造式I化合物的酸鹽的胺化合物變性劑是胺基酸 驗胺的鹽。胺基酸酯及胺基酸醯胺是精於此技藝者所熟知 的。此等變性劑的較佳的例包括，但不限於，半胱胺酸乙 基醋’甘胺酸三級丁基酯，亮胺酸醯胺，曱硫胺酸乙基 醋’甲基半胱胺酸，甲基甲硫胺酸，脯胺酸苄基酯，絲胺 酸乙基酯，色胺酸甲基酯，及乙基甘胺酸。 另外適於本發明的變性劑包括水溶性維生素，包括但不 限於’維生素B · 1 (硫胺素鹽酸鹽），維生素B _ 6 (吡哆素鹽 酸鹽）及維生素K 5的鹽。 4.1.2.產生氣味的變性劑 於第二非限制性具體實施例系列中，根據本發明使用的 &性劑可以是在非法藥物合成中純化及/或轉化交感神經 類似胺時產生氣味的化合物。此氣味較佳是令人不快的、 辛辣的。此氣味可在非法藥物的製備中釋出，從而使製備 是令人不快的及/或對執法人員成爲識別信號，知道於一 特疋地點在製備非法藥物。使用包括產生氣味的起始物質 製成的非法藥物本身即可能有令人不快的氣味及/或味 道。但含此變性劑的產物在合法使用時，該變性劑並不產 生令人不快的味道和氣味。 於本發明特定具體實施例中，產生氣味的變性劑可含 硫’這樣在純化/轉化中會產企硫的氣味。此種含硫的產 生氣味的變性劑的例包括硫酸鎂，硫酸鈉，含硫的胺基酸 的酸鹽，如甲硫胺酸HC1，乙基半胱胺酸MCI，乙基甲硫 (請先閲讀背面之注意事項 再 本頁) 裝· 訂 線 I紙張尺度適用中關家標準（CNS )八4規格（2H)X297公釐） 522012 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺酸HC1，甲基半胱胺酸HC1，及甲基甲硫胺酸HC1。在 此等含硫的化合物使用於非法反應條件時，會產生有臭味 的硫化氫，低分子量的硫醇及/或二氧化硫。 於本發明另一具體實施例中，產生氣味的變性劑可含 氮。此種含氮的產生氣味的變性劑的例包括氣化銨，硫酸 銨，鹽酸單、二及三烷基胺，丁二醯胺，及戊二酸醯胺。 在此等含氮的化合物使用於非法反應條件時，會產生有臭 味的氨’低分子量的胺及低分子量的二胺，如腐胺及屍 胺。前述含氮的變性劑在驗性萃取及轉化過程的分離步驟 中會產生令人不快的氣味。 4.1.3.膠及/或粘度改變劑 於第二非限制性具體實施例系列中，根據本發明使用的 變性劑可以是膠及/或粘度改變劑的化合物。於具體實施 例的特定系列中，此變性劑包括一或多種膠及粘度改變 劑。 本發明中所使用的膠及粘度改變劑是這樣的化合物：（i) 有良好水溶性及/或可膨脹性；及（ii)不易溶於有機溶 劑，難以萃取。膠及粘度改變劑是精於此技藝者所熟知 的，但於特定的非限制性實例中，所用物料爲聚環氧乙烷 化合物，此化合物有良好水溶性及不易溶於有機溶劑中， 在水中呈粘土樣粘液樣膠。聚環氧乙烷以分子量爲約 2,000,000者爲佳（例如 p〇ly〇x N_6〇K，Uni〇n 。其他 非限制性膠及粘度改變劑的例包括黃蓍膠，瓜耳膠，及烷 基纖維素，如羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素及羥

(請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝· 訂 線 522012 A7 B7 五 、發明説明（11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基乙基纖維素。 於特定具體實施例系列中，可使用變性劑的複合物，此 複合物含一或多種膠/粘度改變劑及一或多種界面活性 劑。不必爲理論所束縛，界面活性劑及膠/粘度改變劑的 複合物增加膠/粘度改變劑的水合率，於有機溶劑内萃取 時會形成乳液·。與膠/粘度改變劑一樣，界面活性劑有良 好水溶性，不易溶於親脂性溶劑中。界面活性劑是精於此 技藝者所熟知的，可以是非離子的，陽離子的，陰離子 的’皀’皂前體及兩性界面活性劑。於特定非限制性實例 中，界面活性劑是（a)聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）共聚物，此爲 非離子界面活性劑/乳化劑/凝膠劑，有良好水溶性，於 水中成爲凝膠（例如Plur〇nic F127 (BASF))，於環氧乙燒取 代量高時不易溶於親脂性溶劑；及/或（1))月桂基硫酸鈉， 此爲陰離子界面活性劑/濕潤劑，有良好水溶性，不易溶 於親脂性溶劑中，可加速膠/粘度改變劑及某些界面活性 劑的水合速度及程度。 A特定具體實施例系列中，可使用變性劑的複合物，此 複合物含一或多種膠/粘度改變劑及一或多種界面活性 劑，及一或多種乳化劑，此種混合物在純化過程中較任何 使用單一變性劑時更難由交感神經類似胺分離。 例如’可使用二種非離子界面活性劑/乳化劑，增稠劑 及陰離子界面活性劑/乳化劑濕潤劑（每種都可認作是烧 性劑於特定非限制性實射，合併使料物料是 環氧乙燒化合物；（b)聚(氧丙晞)聚(氧乙缔)共聚物 Μ氏張尺度適β國國家標準（CNS) A4規格（ (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝.

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! 1 I- I II -14 522012 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 _________B7 _ 五、發明説明（12 ) ^ ^~" 月桂基硫酸鈉。 加於本發明組合物内的膠及/或粘度改變劑的量是足以 產生變性效果的量。視調配物而不同，膠及/或粘度改變 劑的量是足以使組合物產生變性效果的量，但不足以產生，， 控制的或延時釋出”。此一詞是精於此技藝者所了解的。換 言之，膠及/.或粘度改變劑的量是足以使組合物產生變性 效果而不危及櫃台出售的含交感神經類似胺組合物立即釋 出的性質’也不危及其生物利用率或給藥頻率的量。 此類以物理方法干擾交感神經類似胺純化的變性劑複合 物可提供如下優點。第一，增加由含有此類變性劑的產物 中分離交感神經類似胺的困難。此外，增加達成適宜純化 叉感神經類似胺所需的溶劑的量及純化時間。還有，變性 劑混合物減少每一反應產出的交感神經類似胺的產出率。 削述每一特點都會使由本發明產物合成非法藥物因效果不 佳、高成本及被發現的危險而致不可行。 4 · 1 · 4 ·包封的膠及/或粘度改變劑 於第四非限制性具體實施例系列中，根據本發明使用的 走性劑可以是包封的膠及/或枯度改變劑化合物。於具體 實施例的特定系列中，此變性劑包括一或多種包封的膠及 /或粘度改變劑。 雖不願受理論的束縛，包封物料與膠及/或枯度改變劑 的混合使用，使含變性劑的調配-物内有大量的膠及/或枯 度改變劑。如前段所述，膠及/或粘度改變劑於含交感神 經類似胺的調配物内有變性劑的作用。不幸的是，調配物 _-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4胁（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) •裝· .丁 、言 線 522012 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 内含大量的膠及/或粘度改變劑會干擾交感神經類似胺正 常使用時的溶解。可能含大量膠及/或粘度改變劑的櫃台 藥物不能通過U S P的溶解試驗而引起管理上的問題。 現已發現，如果變性劑包封於可溶於非極性有機物内而 不洛於水性落液内的物質或是包封於疏水的且有低熔點（即 約5 0 C至9 0 C )的物質内，含交感神經類似胺的調配物即 可含大量的膠及/或粘度改變劑。簡言之，即在含交感神 經類似胺的調配物錯用於非法操作時，膠及/或粘度改變 劑即會釋出發揮變性劑的作用，但在調配物按規定正成使 用時卻不會發生溶解及/或生物利用率受干擾的情形。此 一觀念可以下述非限制性實例説明。 於多數非法操作中’是先將含交感神經類似胺的調配物 在非極性有機物如甲苯内處理，除去調配物内的膠及/或 粘度改變劑。設想將變性劑如聚環氧乙烷包封於溶於甲苯 但不溶於水的物質内。如果產物按正常規定使用（即在人體 内不曝露於非極性有機物内），變性劑仍繼續被包封住，不 會干擾溶解及生物利用率’如果產物被錯用（即非法藥物操 作）’甲苯會萃取包封物料而釋出聚環氧乙燒，使由調配物 純化出交感神經類似胺極端困難。 於另一實例中，可以設想，非法藥物操作可藉高溫減少 膠及/或粘度改變劑的變性作用。溶液内物質的可過濾性 可藉加熱溶液減少粘度而增進。-如果膠及/或粘度改變劑 包封於低熔的疏水的物質内，以減少其對溶解的干擾，再 加於已含有變性量的膠及/或粘度改變劑内使水溶液過濾 -16 - (請先閱讀背面之注意事項 — I裝— 本頁 丁 ’-5'口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 522012 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 不了行’即會排除藉加熱方法以改進過濾、性的可能。在溶 液被加熱時，會釋出更多的膠及/或粘度改變劑，抵消溶 液加熱所改進的可過濾性。此一觀念容許含交感神經類似 胺的調配物内加較大量的膠及/或粘度改變劑而對活性藥 物的溶解及生物利用率無任何影響。這可預防或減少藉加 熱以改進含藥的水溶液的過濾性以阻遏粘度改變變性劑系 統的可行性。 此種從物理學方面干擾交感神經類似胺純化的包封的變 性劑的混合使用，提供如下的優點。第一，由含此種變性 劑的產物中分離交感神經類似胺的困難度大爲增加。而 且’增加適度純化交感神經類似胺所需的溶劑及時間。還 有，變性劑複合物減少每一反應產出的交感神經類似胺的 產出率。w述每一特點都會使由本發明產物合成非法藥物 因效果不佳、高成本及被發現的危險而致不可行。 本發明中所使用的膠及粘度改變劑是這樣的化合物··（i) 有良好水溶性及/或可膨脹性；及（ii)不易溶於有機溶 劑·，難以萃取。膠及粘度改變劑是精於此技藝者所熟知 的，但於特疋的非限制性實例中，所用物料爲聚環氧乙烷 化口物此化口物有良好水落性及不易溶於有機溶劑中， 在水中主粘土樣粘液樣膠。聚環氧乙烷以分子量爲約 2,000，_者爲佳（例如P()ly()x义峨，加⑽carbide)。其他 非限制性膠及/或枯度改變劑的，包括黃葦膠，瓜耳膠， 及燒基纖維素，如誠丙基纖維素，禮基丙基甲基纖維素 及羥基乙基纖維素。 -17- Μ 公 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) .裝· 、-口 線 522012 A7 B7 五、發明説明（15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於特定的具體實施例系列中，可使用變性劑複合物， 其包括一或多種膠/粘度改變劑及一或多種界面活性劑。 雖不必爲理論所束縛，界面活性劑及膠/粘度改變劑的混 合物增加膠/粘度改變劑的水合率，於有機溶劑内萃取時 會形成乳化。與膠/枯度改變劑一樣，界面活性劑有良好 水溶性，不易·溶於親脂性溶劑中。界面活性劑是精於此技 藝者所熟知的，可以是非離子的，陽離子的，陰離子的， 皂，皀前體及兩性界面活性劑。於特定非限制性實例中， 界面活性劑是（a)聚（氧丙烯）聚（氧乙晞）共聚物，此爲非離 子界面活性劑/乳化劑/凝膠劑，有良好水溶性，於水中 成爲凝膠（例如Pluronic F127 (BASF))，於環氧乙烷取代量 高時不易溶於親脂性溶劑；及/或（b)月桂基硫酸鈉，此爲 陰離子界面活性劑/濕潤劑，有良好水溶性，不易溶於親 脂性溶劑中，可加速膠//粘度改變劑及某些界面活性劑的 水合速度及程度。 於特定具體實施例系列中，可使用變性劑的複合物，此 複合物含一或多種膠/粘度改變劑及一或多種界面活性 劑，及一或多種乳化劑，此種混合物在純化過程中較任何 使用單一變性劑時更難由交感神經類似胺分離。 σ 例如，可使用二種非離子界面活性劑/乳化劑/増 及陰離子界面活性劑/乳化劑/濕潤劑（每種都可 电 =0。於特定非限制性實例中·，合併使用的物料疋二 環氧乙燒化合物；（b)聚（氧丙缔）聚（氧乙缔)共聚物 月桂基硫酸鈉。 ’及（C) (請先閲讀背面之注意事項 -裝 -訂 線 本紙張⑽^_轉（CNS ) 18-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^2012

發月所用的包封物料是這樣的物料，易溶於非極性有 機物如甲$中’不落於水及/或低溶點（即約5 0 °C至9 0 °C ) 疏水性物質巾。包㈣料是精於此技藝者縮已知的，但於 特疋的非限制性例中’所用包封物料包括脂肪酸，天然 犧，合成蠟等，及其混合物。 脂肪酸之—般定義見下段。特佳的脂肪酸包括氫化的棕 搁油，氫化的蔑麻油’氫化的棉子油，硬錢，棕櫚酸， 及其混合物。 壞爲低溶0勺有機混合物或高分子量化合物，於室溫爲固 月丘除臘不含甘油醋外，其組成與脂肪及油相似。本發明 可用的蠟包括天然蠟，如動物蠟，植物蠟，及石油蠟（即石 壞，巴西棕櫚壤，日本樣，巴貝樣（祕㈣職）， 亞麻壞，蜂螺*，中國蠟，紫膠蠟，羊毛蠟，蔗糖蠟，小濁 樹蠟，微結晶蠟，礦脂蠟，聚乙二醇，等等，及其混合 物）。 口 用於包封膠及/或粘度改變劑的量是在正常人攝取含變 性劑的調配物時有效阻止或預防膠及/或枯度改變劑的釋 出，但容許在錯用調配物時（即由交感神經類似胺生產非法 藥物的秘抢方法之非極性預浸相或經由加溫以阻遏粘度改 變變性劑系統）有膠及/或粘度改變劑排出。於一具體實施 例中，包封物料應是塗覆膠及/或粘度改變劑的物此 物料可藉非極性有機物由膠及〆或粘度改變劑萃取出其實 質的量’即於甲苯預浸中约3 〇至4 〇分鐘。 4.1.5.包封的溶劑溶解性包前體/界面活性劑 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着) 1X ο 2 2 5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 於第五非限制性具體實施例系列中，根據本發明使用的 變性劑可以是包封於包前體及/或界面活性劑化合物，此 種化合物溶於非極性有機溶劑内，包括但不限於包封的脂 肪酸。於特定具體實施例系列中，此變性劑包括一種以上 的包封的溶劑溶解性包前體/界面活性劑。 不擬受理論.的束縛，包封物質及溶劑溶解性包前體/界 面活性劑的混合物可預防或阻止由含交感神經類似胺的調 配物中萃取出皀前體及/或界面活性劑，如果在正常秘密 方法中知此调配物以非極性有機物如甲苯作預浸由本交感 神經類似胺的調配物生產非法藥物的話。皂前體及界面活 性劑本身有變性劑的作用，但不能以非極性有機物預浸萃 取。如果包前體及界面活性劑包封於不易溶於非極性溶劑 但溶於水的物料内，在溶劑洗中會保存於含交感神經類似 胺的调配物内。後來，如果使調配物在水内成泥樣物，包 封的物料即會溶解，釋出包前體及/或界面活性劑，對交 感神經類似胺的純化作物理干擾。 於本發明較佳的非限制性實例中，脂肪酸爲溶於非極性 有機物的曱苯内的包前體。脂肪酸是由動物或植物脂防或 油衍生出來的或含於動物或植物脂肪或油内的羧酸。脂肪 酸係由含4至2 2個碳原子的烷基鏈構成，其特點在於有一 末端羧基。 本發明使用的脂肪酸選自包括-癸酸，二十二烷酸，硬脂 酸，棕櫚酸，月桂酸，肉桂酸，油酸，等，及其混合物。 較佳的脂肪酸選自包括硬脂酸，椋搁酸，油酸及其混合 ____-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本I) 裝·

、1T 522012 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7五、發明説明（18 ) 物。最佳的脂肪酸是硬脂酸。 於本發明較佳的非限制性實例中，脂肪酸酯或脂肪醇有 落於非極性有機物如曱苯内的界面活性劑的作用。有約1〇 至約3 1個碳原子的脂肪酸的酯及有約i 2至3 1個碳原子的 脂肪醇有碳原子含量爲約24至62個碳原子的酯，爲最佳。 脂肪酸酯的例包括單酸甘油酯，二酸甘油酯，或三酸甘 油酯，此爲有約1 0至1 1個碳原子的脂肪酸與甘油所成的 酯，其中甘油的一或多個羥基爲脂肪酸所取代。有用的甘 油酯的例包括單硬脂酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯，三硬脂 故甘油’ 一掠搁故甘油醋’二標搁酸甘油g旨，單棕櫚酸 甘油酉旨’ 一月桂&•甘油酉旨，三月桂酸甘油酉旨，單月桂酸甘 油酯，二二十二燒酸甘油酯，三二十二垸酸甘油酯，單二 十二燒酸甘油酯，單己酸甘油酯，二己酸甘油酯，三己酸 甘油酯，單肉桂酸甘油酯，二肉桂酸甘油酯，三肉桂酸甘 油醋，單癸酸甘油酯，二癸酸甘油酯，三癸酸甘油醋， 等，及其混合物。較佳的甘油酯係選自包括單硬脂酸甘油 酯，二硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，及其混合物。 於較佳具體實施例中，溶劑溶解的皂前體及/或界面活 性劑係選自包括硬脂酸，單油酸甘油酯及單硬脂酸甘油 酯。更佳是，此溶劑溶解的良前體及/或界面活性劑是硬 脂酸。 本發明所使用的包封物料是這-樣的物料，不易溶於非極 性有機物如曱苯内，溶於水内。包封物料是精於此技藝者 已知的，但於特定的非限制性實例中，所用的包封物二是 __ - 21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~' ------- (請先閲讀背面之注意事項 •本頁} -裝- 訂 線 522012 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 麥芽糖糊精，糊精，金合歡，及烷基纖維素，如羥基丙基 甲基纖維素，羥基丙基纖維素，及羥基乙基纖維素。 用以包封溶劑溶解性氛前體/界面活性劑的包封物料的 量是這樣的量，能在由交感神經類似胺生產非法藥物的正 ^秘名、方法的非極性預浸相有效阻止或預防由調配物移出 皂前體及界面·活性劑的量。一般而言，包封物料應是塗複 皂前體及界面活性劑並預防藉非極性有機物由調配物萃 取’即於曱苯内預浸約3 9至約4 0分鐘，實質量的皀前體及 界面活性劑的物料。 此以物理學方式干擾交感神經類似胺純化的包封的變性 劑有如下優點。第一，極大增加由產物分離交感神經類似 胺的難度。而且，增加適度純化交感神經類似胺所需的溶 劑及時間。還有，變性劑複合物減少每一反應產出的交感 神經類似胺的產出率。前述每一因素都會使由本發明產物 合成非法藥物因效果不佳、高成本及被發現的危險而致不 可行。 4.2. 交感神經類似胺 交感神經類似胺是這樣的化合物，使鼻粘膜的血管床的 血管收縮，導致充血的粘液膜退縮，從而促進引流並改盖 鼻氣流。於本發明較佳具體實施例中，本發明交感U神經^ 似胺是有構造式Π的交感神經類似胺： (請先閲讀背面之注意事項 本頁) -裝. 訂 -線· ____-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 522012 Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) Π

CH2R13 經濟部中央標準局員工％費合作社印製 其中 R7，R8，R9，R10，Rll，，Rl2 及 R13 係選自··氬·，取 代的或未取代的c i i 2烷基；取代的或未取代的c b i 2烷氧 基；羥基；卣素。雖如上述，Rii及r12不是齒素。此處所 謂”交感神經類似胺”一詞指化合物的醫藥上可接受的酸加 成鹽，可有不對稱中心，以外消旋物，外消旋混合物，個 別的非鏡像立體異構物，或對映體出現，所有的異構物形 式都包括在本發明内。 於本發明特佳具體實施例中，交感神經類似胺商業上用 作鼻解除充血劑。交感神經類似胺解除充血劑的特定例普 見於櫃台藥物的是··苯基麻黃鹼鹽酸鹽，去甲麻黃鹼鹽酸 鹽’假麻黃鹼鹽酸鹽，假麻黃鹼硫酸鹽及麻黃鹼鹽酸鹽。 由父感神經類似胺轉化的非法藥物的例包括，但不限 於去氧麻育驗’苯異丙胺’曱基阿茶嗣，及阿茶嗣。 ^ 4.3. 組合物 於本發明任一組合物中變性劑及交感神經類似胺鹽的量 是約100 : 1至約1 : 100的比例/較佳是約1〇 ·· i至約i : 10。更佳是，於本發明任一組合物中變性劑及交感神經類 似胺鹽的量是約3 : i至約i : 3。最佳是，於本發明任一組 __；___-23- ’ $氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉μ規格（210χ297公釐）^----— (請先閱讀背面之注意事項 ’本頁) •裝. 訂 線 522012 Λ7 Β7 i、發明説明（21 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 合物中變性劑及交感神經類似胺鹽的量是約2 : 1至約1 : 2 〇 一般而言，於單位劑量製劑中變性劑的總量可於約〇. 1亳 克至約750毫克間變化或調整，視交感神經類似胺鹽的使 用及效力而異。在假麻黃驗是交感神經類似胺鹽時，變担 劑的濃度是在.約0.3毫克至約300毫克範圍内；較佳是在約 10亳克至約90毫克範圍内；最佳是在約15毫克至約60毫 克範圍内。在去甲麻黃鹼是交感神經類似胺鹽時，變性劑 的濃度是在約7.5毫克至約750毫克範圍内；較佳是在約25 笔克至約225毫克範圍内；最佳是在約37·5毫克至約75毫 克範圍内。 本發明也導向於變性劑/交感神經類似胺鹽複合物的製 備万法。此複合物係藉將有效量的至少一種變性劑加於含 交感神經類似胺鹽的醫藥组合物内。變性劑可個別加於^ 以混合物加於醫藥組合物内。本發明也導向於以此法製備 的產物。 含變性劑及交感神經類似胺鹽的醫藥組合物（需要時還可 含其他關係密切的醫藥活性成分及醫藥載劑）可以習用的醫 樂化合物技術製備。此組合物可爲各種形式，視给予，例 如靜脈内、經口或非妳胳仏Α ^ 一 給予，所需製劑形式而S。根據 本發明的組合物可以县 Μ』 …… 錠、膠囊、顆粒、散或糖 衣叙的H或液體製劑如溶岐非水性懸浮液。 此等:合物可用習用的載劑或賦形劑及已 配。此類習用载劑或賦形劑包括，但不.限於，稀釋劑；： &張尺細働瓣（ (請先閲讀背面之注意事項 r本頁) -裝· 、τ 線 522012 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（22 ) 合劑及粘結劑（例如纖維素衍生物及丙烯酸衍生物），滑潤 劑（例如硬脂酸鎂或鈣，或植物油，聚乙烯二醇，滑石粉， 月桂基硫酸鈉，單硬脂酸聚氧乙烯酯），崩潰劑，增色劑， 矯味劑，防腐劑，甘味劑，及其他物質如缓衝劑及吸附劑 (其中有些可視爲是變性劑）以製備特定的組合物。 非水性懸浮.液可藉由將變性劑/交感神經類似胺組合物 分散於適宜的非水性載體内製得，視需要可加合適的粘度 增強劑（例如氫化的可食用的脂肪，硬脂酸鋁等）。合適的 非水性載體包括’例如，杏仁油，花生油，大豆油，或分 餘的植物油如分館的椰子油。適宜時可加防腐劑（例如甲 基、乙基、丙基或丁基-經基苯甲酸酯，苯甲酸鈉或抗壞血 酸等）。 於本發明變性劑/交感神經類似胺複合物還可含其他多 種藥物。此等藥物可選自多種藥物或其酸加成鹽。可使用 的適宜的藥物範圍很大。説明性的範圍及特定例子包括a) 止咳劑，如右旋曱氧曱基嗎啡喃，右旋甲氧曱基嗎啡喃氫 溴酸鹽，語斯卡品（noscapine)，環戊燒檸檬酸鹽，氯苯達 語鹽酸鹽；b)抗組織胺，如氣苯那敏（chlorpheniramine)馬 來酸鹽，苯節達明（phenindamine)酒石酸鹽，新安特甘 (pyrilamine)馬來酸鹽，p比苯甲醇胺（doxylamine) 丁二酸 鹽，宇苯醇胺（phenyltoloxamine)擰檬酸鹽，苯海拉明 (diphenhydramine)鹽酸鹽，普魯·米近（promethazine)及苯丙 烯淀（triprolidine) ; c)抗氣喘藥，J2-腎上腺素能藥，例如 舒喘寧（salbutamol) (albuterol)，間經舒喘寧（terbutaline _________-25-_’ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項ν 裝--r 買) 、1Τ -線 522012 A7 B7 五、發明説明（23 ) )，尿喘寧（carbuterol)，補撒喘寧（broxaterol)，胺茶驗， 硫茶鹼；d)止痛藥，如醋胺酚；及e)非類固醇抗炎藥 (NSAID)，如乙酸基水楊酸，消炎痛（indomethacin)，乙醯 消炎痛（acemethacin)，速利痛（sulindac)，说樂息痛 (piroxicam)，布洛芬（ibuprofen)，那普新（naproxen)，酮 洛芬（ketoprofen) 〇 此處所述任何複合物，粗合物或產物係用以治療任何由 交感神經類似胺治療的適應症。 以下非限制性實例説明發明人製備本發明變性的交感神 經類似胺鹽組合物的方法。 實例 實例1 以已知調配方法製備醫藥錠。此錠含3〇 : 25及30 : 12.5 比例的假麻黃鹼鹽酸鹽及奎寧鹽酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝--Γ.

，1T 樣品A 物料 劑數：250 參克_/劑^:量 ％(重量/重量） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 3. 4. 5.6. 7. 假麻黃驗HC1 奎寧HC1 聚乙烯吡咯烷酮(K29-32) 微結晶纖維素PH102 玉米殿粉 乳糖 ’ Fast Flo 硬脂酸 30.00 25.00 2.00 50.00 5.00 50.00 1.60 7.50 6.25 〇.5〇 12.50 1.25 12.50 0.40 18.2927% 15.2439% 1.2195% 30.4878% 3.0488% 30.4878% 0.9756% 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 522012 A7 B7五、發明説明（24 ) 8. 硬脂酸鎂 0.40 0.10 0.2439% 總計 164.00 41.00 100.0000% A . 合併物料1 - 6 B . 加物料7及8於少量批量中並混合（滑潤混合物） C. 將滑潤混合物加於批量内，徹底混合。 樣品B 劑數·· 250 (請先閱讀背面之注意事項 本I) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物料_毫克/劑克/批量 ％(重量/重量) 1. 假麻黃驗HC1 30.00 7.50 18.2927% 2. 奎寧HC1 12.50 3.13 7.6200% 3. 聚乙烯吡咯烷酮(K29-32) 2.00 0.50 1.2195% 4. 微結晶纖維素PH102 56.25 14.06 34.2988% 5. 玉米澱粉 5.00 1.25 3.0488% 6. 乳糖，Fast Flo 56.25 14.06 34.2988% 7. 硬脂酸 1.60 0.40 0.9756% 8. 硬脂酸鎂 0.40 0.10 0.2439% 總計 164.00 41.00 100.0000% A. 合併物料1 - 6 B. 加物料7及8於少量批量中並混合（滑潤混合物） C. 將滑潤混合物加於批量内， 徹底混合。 實施例2 _ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

、1T 線 522012 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（25 ) 作萃取研究以測定由根據實例1製備的錠中分離假麻黃鹼 鹽酸鹽及奎寧鹽酸鹽的可能性。以此研究評估使用奎寧鹽 酸鹽作爲假麻黃鹼鹽酸鹽變性劑的適宜性。由此研究得到 的結論是以習用萃取技術以醚作有機溶劑不能由奎寧鹽酸 鹽/假麻黃鹼鹽酸鹽複合產物中分離出純假麻黃鹼鹽酸 鹽。 實驗 將二份含假麻黃鹼鹽酸鹽及奎寧鹽酸鹽的比爲30 : 25及 4 0 : 12.5的實例1的錠送呈測定分離此二成分的可能性。 每一份錠都是使用如下的萃取方法。 先將樣品溶於水内，任不溶解的賦形劑沉澱。以HPLC測 定此溶液内假麻黃鹼鹽酸鹽及奎寧鹽酸鹽的含量。然後將 整數份的上清液移至分離漏斗，加氫氧化鈉溶液，將此溶 液搖動。有沉澱形成，溶液變混濁，表示有假麻黃鹼游離 態的鹼形成。以乙醚萃取二次作爲分離步驟以萃取假麻黃 鹼游離態的鹼及奎寧入醚相内。最後將整數份的醚相用二 份1.0當量的鹽酸萃取，再生成鹽酸鹽。然後用HPLC試驗 鹽酸鹽萃取物，以測定萃取方法的效果。於樣品萃取前及 後以色譜分析作假麻黃鹼鹽酸鹽及奎寧鹽酸鹽的峰純度測 定顯示峰是純的。 (請先閱讀背面之注意事項 本X) •裝-

、1T 線 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522012 A7 B7 五、發明説明（26) 假麻黃鹼-HC1 奎寧鹽酸鹽 (%LC) (%LC) 開始溶液終溶液 回收％ 開始溶液終溶液 回收％ A 98.9 98.8 99.9 95.8 96.7 100.9 B 97.6 97.8 100.2 92.6 93.2 100.6 奎寧鹽酸鹽係作爲奎寧鹽酸鹽及二氫奎寧鹽酸鹽測定。二 氫奎寧於奎寧鹽酸鹽内之百分比爲<5 %面積百分比。 實例3 此調配物爲用膠/界面活性劑系統變性的錠，然後又作了 糖塗覆。 劑數 140,000 (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 # 物料 毫克/劑克/批量％ (重量/重量)核 1. 普盧藍F127 5.00 700.00 6.9444% 2. Polyox N-60K 2.00 280.00 2.7778% 3. 月桂基硫酸鈉， 0.50 70.00 0.6944% 洗過並乾燥的 4. 假麻黃驗-HC1 30.00 4200.00 41.6667% 5. 乳糖 27.30 3822.00 37.9167% 6. 玉米澱粉 2.00 280.00 2.7778% 7. 硬脂酸 5.00 700.00 6.9444% 8. 硬脂酸鎂 0.20 28.00 0.2778% 核總重 72.00 10080.00 100.0000% -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 522012 A7 B7 五、發明説明（27 ) 方法： A . 於PK混合器内合併1 - 6。 B . 混合1 5分鐘 C. 由混合器抽出2公斤粉混合物 D. 以2公斤C與7及8合併 E. 混合5分鐘。 實例4 此爲以膠/界面活性劑變性的錠的調配物。 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 劑數 15,000 # 物料 毫克/劑 克/批量 % (重量/重量) 1 假麻黃鹼-HC1 60.00 900.00 23.0769% 2 普盧藍F127 5.00 75.00 1.9231% 3 Polyox Ν-60Κ 2.00 30.00 0.7692% 4 月桂基硫酸鈉， 洗過並乾燥的 0.50 7.50 0.1923% 5 Emcompress 75.5 1132.50 29.0385% 6 反(式)2-[3-(l-吡咯烷基)對 甲苯丙烯基]吡啶鹽酸鹽 20.00 300.00 7.6923% 7 Cab-O-Sil M-5(Si02) 0.50 7.50 0.1923% 8 Avicel PH102 45.00 675.00 17.3077% 9 交聯聚乙烯对I:17各燒_ 8.00 120.00 3.0769% 10 澱粉1500 27.00 405.00 10.3846% 11 硬脂酸 16.00 240.00 6.1538%

、1T -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 522012 A7 B7 五、發明説明（28 ) 12 硬脂酸鎂 0.50 7.50 0.1923% 核總重 260.00 3,900.00 100.0000% 13 Opadry YS-1-7059 7.80 117.00 3.0000%** 14 小濁樹堪 0.10 1.50 0.0385%** **核重％ (請先閱讀背面之注意事項 方法： A . 於P - K混合器内混合1 - 1 1 1 5分鐘。 B. 加物料1 2至約200克混合物A内 C. 加C至混合的物料内並混合5分鐘 D. 將1 3號物料製成1 0 %的蒸餾水溶液 E. 核錠用D作塗覆 F. 塗覆的錠用1 4號物料磨光 實例5 此爲以膠/界面活性劑變性的核錠的調配物。 劑數 3,000 本頁) -裝· 線 經濟部中央標準局員工消贅合作社印製 # 物料 毫克/劑 克/批量 % (重量/重量) 1 普盧藍F127 5.00 15.00 5.4348% 2 Polyox N-60K 1.80 5.40 1.9565% 3 月桂基硫酸鈉， 0.50" 1.50 0.5435% 洗過並乾燥的 4 假麻黃鹼硫酸鹽 30.00 90.00 32.6087% _-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522012 A7 B7五、發明説明（29 ) 5 曱基曱硫胺酸HC1 3.00 9.00 3.2609% 6 微晶纖維素ΡΗ102 2.00 6.00 2.1739% 7 乳糖 30.00 90.00 32.6087% 8 玉米澱粉 5.80 17.40 6.3043% 9 二氧化鈦USP 0.50 1.50 0.5435% 10 Cab-O-Sil M-5(Si02) 0.20 0.60 0.2174% 11 澱粉1500 2.70 8.10 2.9348% 12 硬脂酸 10.00 30.00 10.8696% 13 硬脂酸鎂 0.50 1.50 0.5435% 核總重量 92.00 276.00 100.0000% 方法 Α. 合併 1，2，3，6 ，9 ， 10及11 ，混合 ，用3 0網眼 篩過 Β. 合併5及8，混合 C. 於C中加4，混合， 加7，混合， 用3 0網眼篩篩過 D. 將B加於C中 Ε. 用3 0網眼篩篩過 F. 合併1 2及1 3，用3 0網眼篩篩過 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 G . 將F加於批量内，混合 鍵重92毫克/鍵。 實例6 此爲以曱基甲硫胺酸HC1變性的核錠的調配物。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522012 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 劑數 10,000 # 物料 毫克/劑 克/批量 %(重量/重量） 1 假麻黃驗硫酸鹽 30.00 300.00 37.5000% 2 曱基曱硫胺酸HC1 3.00 30.00 3.7500% 3 微晶纖維素PH102 2.00 20.00 2.5000% 4 乳糖 26.50 265.00 33.1250% 5 玉米澱粉 5.80 58.00 7.2500% 6 Cab-O-Sil M-5(Si02) 0.20 2.00 0.2500% 7 澱粉1500 2.00 20.00 2.5000% 8 硬脂酸 10.00 100.00 12.5000% 9 硬脂酸鎂 0.50 5.00 0.625% 核總重 80.00 800.00 100.0000%

(請先閱讀背面之注意事項V •裝I r IT本買} 訂 方法： A. 於P-K混合器内混合物料1-8 15分鐘 B . 加物料9於約100克混合物A内 C. 加B於混合物料内並混合5分鐘 錠重量92毫克/錠 實例7 此爲以甲基曱硫胺酸H C 1變性的核錠的調配物。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 π N 11 ο 2 2 A7 B7 五、發明説明（31 ) 劑量 10,000 # 物料 毫克/劑 克/批量 %(重量/重量） 1 Polyox N-60K 2.00 20.00 2.3529% 2 假麻黃鹼硫酸鹽 30.00 300.00 35.2941% 3 甲基曱硫胺酸HC1 3.00 30.00 3.5294% 4 微晶纖維素PH102 2.00 20.00 2.3529% 5 乳糖 28.80 288.00 33.8824% 6 玉米澱粉 5.80 58.00 6.8235% 7 Cab-O-Sil M-5(Si02) 0.20 2.00 0.2353% 8 澱粉1500 2.70 27.00 3.1765% 9 硬脂酸 10.00 100.00 11.7647% 10 硬脂酸鎂 0.50 5.00 0.5882% 核總重 85.00 850.00 100.0000% (請先閱讀背面之注意事項 本買) -裝·

、1T 方法： A. 於P-K混合器内混合物料1-9 15分鐘 B . 加物料1 0於約100克混合物A内 C. 加B至混合物料内並混合5分鐘。 實例8 目的：生產包封的聚環氧乙烷 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522012 A7 B7 五、發明説明（32 ) 劑量 1,000 # 物料 毫克/劑 克/批量 %(重量/重量） 1 小燭樹蠟 15.00 15.00 75.0000% 2 聚環氧乙烷 5.00 5.00 25.0000% 核重 20.00 20.00 100.0000% 將# 1熔化，加# 2，冷至室溫。磨至於終調配物内和其他物 料相容的大小。 實例9 目的：生產包封的黃蓍膠 劑數 1,000 # 物料 毫克/劑 克/批量 %(重量/重量） 1 巴西棕櫚蠟 15.00 15.00 85.7143% 2 黃蓍膠 2.50 2.50 14.2857% 核重 17.50 17.50 100.0000%

(請先閱讀背面之注意事項V 裝I h f本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將# 1熔化，加# 2，冷至室溫。磨至於終調配物内和其他物 料相容的大小。 實例1 0 目的··生產包封的羥基丙基甲基纖維素 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 522012 A7 B7五、發明説明（33 ) 劑數 1，000 毫克/劑克/批量 ％(重量/重量) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 # 物料 1 硬脂酸 20.00 20.00 80.0000% 2 羥基丙基甲基纖維素 5.0_5.00 20.0000% 核重 17.50 17.50 100.0000% 將# 1熔化，加# 2，冷至室溫。磨至於終調配物内和其他物 料相容的大小。 實例1 1 目的：生產包封的瓜耳膠 劑數 1,000 # 物料_毫克/劑克/批量 ％(重量/重量） 1 石壎 12.50 12.50 83.3333% 2 瓜耳膠 2.50 2.50 16.6667% 核重 15.00 15.00 100.0000% 將# 1熔化，加# 2，冷至室溫。磨至於終調配物内和其他物 料相容的大小。 . 實例1 2 目的：生產包封的羥基乙基纖維素 (請先閱讀背面之注意事項 本育) -裝_

、1T 線 _-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522012 A7 _____B7 五、發明説明（34 ) 劑數 1，000 # 物料 毫克/劑 克/批量 %(重量/重量） 1 巴西棕搁蠟 15.00 15.00 66.6667% 2 小濁樹蠟 5.00 5.00 22.2222% 3 羥基乙基鱗維素 2.50 2.50 11.1111% 核重 22.50 22.50 100.0000% 知#1溶化’加#2 ’冷至室溫。磨至於終調配物内和其他物 料相容的大小。 實例1 3 使用 Uncle Fester 於” The Secrets of Methamphetamine Manufacture”所述之方法，萃取各種含假麻黃鹼HC1的產 物。萃取的是SUDAFED錠及有變性劑的SUDAFED錠，屬 名P S E混合錠，及相同的然含變性劑的p s E錠。所用變性 劑系統含有2毫克聚環氧乙燒（Polyox)，5毫克poloxamer (Carbopol)，及〇·5毫克月桂基硫酸鈉（SLS) (請先閲讀背面之注意事項 本頁) -裝---- 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SUDAFED 錠 A 89% SUDAFED，有變性齊J B 0% (回收不可行) 屬名錠 E 98% 屬名錠，有變性劑 F 0% (回收不可行) 結論 完成一系列萃取實驗以測定變性劑對由終產物回收假麻 _____-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇XM7公釐） /"N 11 ο 2 2 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 黃鹼（PS E)的難易程度與效果的影響。使用Uncle Fester於 "The Secrets of Methamphetamine Manufacture” ，Fourth Edition，頁158-9所述之方法，萃取五種產物，每一種都含 30毫克假麻黃鹼HC1(PSE HC1)/錠作評估。產物是： SUDAFED 30毫克錠 SUDAFED 3 0毫克錠，有變性劑 屬名3 0毫克錠， 屬名3 0毫克錠，有變性劑 不可能過濾含變性劑系統的二種產物。使用” Uncle Fester ”方法未由遍性的產物回收P S E。可能由此等調配物 分離P S E，但需大量時間，努力及專門技術。可不含變性 劑的三種產物萃取得大量P S E。此物質不必進一步純化即 有約9 5 %的純度。二種以PSE HC1爲唯一活性劑的產物幾 乎可完全回收。SUDAFED 3 0毫克錠產生8 9%純度的 PSE，而屬名30毫克錠產生98%純度的PSE。 此變性劑系統有效的預防從錠中分離P S E。 .物料： 此有變性劑的屬名3 0毫克錠爲磨細的屬名3 0毫克錠，於 其中在開始曱苯萃取時加變性劑混合物。 實驗產物_«_供應商_效期 A SUDAFED 30毫克錠 - B SUDAFED 30毫克錠 有變性劑 _-38-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝· 訂 線 v^ 11 ο 2 2 5 A7 B7 五、發明説明（36 ) E 屬名30毫克錠， (10%)6HA095 CVS Pharm. 6/98 (40%)6KA008 K-Mart 9/98 (50%)5G02096 Walgreen Co. 9/97 F 屬名30毫克錠， (10%)6HA095 CVS Pharm. 6/98 (40%)6KA008 K-Mart 9/98 (50%)5G02096 Walgreen Co. 9/97 (請先閱讀背面之注意事項v 甲苯爲試劑級。2 0 %的氫氧化鈉溶液是用去離子水及氫 氧化鈉NF製備。所有的水都是去離子的。 設備： 所有萃取都用磁性攪拌棒攪拌。使用”室眞空"（"house vacuum”）於22-25毫米汞柱作眞空過遽。過遽是用 Whatman #1過濾、紙或Mr. Coffee叶啡過濾、器過濾、。眞空過滤 器漏斗是7.5公分或1 1公分直徑Coors陶瓷漏斗。液體/液 體甲苯萃取是用500毫升分離漏斗完成，甲苯是於Buchi 011迴轉蒸發器上用”室眞空”及800°C水浴蒸發。 工序： 1. 將錠於研缽内磨細，用20網眼篩篩過 2. 模過的錠於300毫升甲苯内製成泥樣，攪拌一小時。 此步驟在試圖除去變性劑系統。 3 .將泥樣物作眞空過濾。濾餅用另外的100毫升曱苯洗並 氣乾。棄去甲苯溶液。 - 4 .將濾餅加於175毫升室溫的水内，攪拌1小時，再眞空過 濾。 _-39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •裝—l·— 零馬本頁) 、-!! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522012 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 5 ·濾餅用另外5 0毫升水洗。合併濾過物。 6.合併之濾過物用20% NaOH溶液中和至pH>12，攪拌1小 時。 7 ·將此批量作眞空過濾移除沉澱的假麻黃鹼游離態的鹼。 此固體游離態的鹼用5 0毫升水洗，氣乾。合併濾過物及 洗液，用2X 100毫升甲苯萃取。蒸發去甲苯至乾，生成 的游離態的鹼加於過濾所得鹼内。 8·理論上產出12.29克假麻黃鹼游離態鹼。 結果： A : SUDAFED 30 毫克錠 磨過的錠的甲苯萃取物很快過濾（< 3 〇秒）。磨過的錠的 水性泥樣物粘性極小，可能是由於糖的關係，過濾無困 難。經沖洗後，濾餅爲淺紅色，濾過物爲深紅色。在加氳 氧化鈉時，形成大量絮狀物。此固體物質，假麻黃鹼游離 態驗，易於藉眞空過濾及氣乾收取。此固體爲淺紅色。回 收10.56克固體。曱苯萃取後再蒸發又收取〇 9克固體。總 產出爲11.468克粗製物質。色譜分析顯示此物質爲96.3 〇义 的PSE。實際PSE產出爲11.04克，理論上的90%。 B : SUDAFED 30毫克鍵，有變性劑 磨過的錠的甲苯萃取物很快過濾、（< 3 〇秒）。磨過的鍵的 水性泥樣物有粘性，而且很粘稠。這是因爲糖與p〇ly〇x的 關係。靜置2 4小時後無明顯沉澱。泥樣物於75公分的有 # 1紙的漏斗或1 1公分有Mr· Coffee過濾器的漏斗内都不能 過滤。在開始將泥樣物置於漏斗内時’有少量水滤出。1 〇 _ -40- (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝. -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522012 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) 分鐘内流速減至少於每1 5秒一滴，並繼續變慢。在停止流 别沒一過濾器流出2 0毫升以上的濾過物。以過濾從產物分 離游離態的驗是不可行的。 E ··屬名30毫克錠 磨過的鉸的曱苯萃取物很快過濾（<3 〇秒）。磨過的錠的 水性泥樣物過·遽無困難。經沖洗後，濾餅爲淺紅色，濾過 物爲深紅色。在加氫氧化鈉時，形成大量絮狀物。此固體 物質，游離態鹼，易於藉眞空過濾及氣乾收取。此固體爲 淺紅色。回收10.04克固體。甲苯萃取後再蒸發又收取〇27 克固體。總產出爲12·74克粗製物質。色譜分析顯示此物質 爲94·75%的PSE。實際PSE產出爲12.07克，理論上的 9 8%。 F ··屬名3 0毫克鍵，有變性劑 磨過的錠的甲苯萃取物很快過濾（< 3 〇秒）。磨過的鍵的 水性泥樣物有粘性，而且很粘稠。這是因爲p〇ly〇x的關 係。靜置24小時後有少許沉澱。泥樣物於7 5公分的有#1 紙的漏斗或1 1公分有Mr· Coffee過濾器的漏斗内都不能過 濾。在開始將泥樣物置於漏斗内時，有少量水濾出。1〇分 鐘内流速減至少於每1 5秒一滴，並繼續變慢。在停止流前 沒一過濾器流出20毫升以上的濾過物。以過濾從產物分離 游離態的驗是不可行的。 I________________________________ - 41 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁} -裝· 線 522012 A7 B7 五、發明説明（39 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗 粗製產物 產出純度 產出PSE %產出率 A SUDAFED 30毫克錠 11.47 克 96.3% 11.04 克 90% B SUDAFED 30毫 克鍵，有變性劑 無 N/A 無 0% E屬名30毫克錠 12.74 克 94.75% 12.74 克 98% F屬名30毫克錠 ，有變性劑 A N/A 無 0% (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 522012 第86104620號專利申請案 土主ill專利簌園倐正太年1 £|、 --------六、申請專利範圍 ABCD

   經濟部中夬標隼局員工消費合作社印裝 1 · 一種醫藥組合物，包括·· 一水溶性交感神經類似胺酸鹽；及 一變性劑，包括（i)至少一種膠或粘度改變劑，以及 (i i)至少一種界面活性劑， 其中该膠或粘度改變劑以及該界面活性劑的量係足 夠對該交感神經類似胺產生變性效果，但不足以有 效提供自該組合物中持續釋放該交感神經類似胺。 2·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該界面活 性劑為聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）共聚物。 3·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該聚（氧丙 缔）聚（氧乙缔）共聚物具有式H〇(C2H4O)i0i(c3H6O)56(C2H4O)101。 4 ·根據申凊專利範圍第丨項之組合物，其中該膠或黏 度改變劑為一聚環氧乙烷化合物。 5«根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該界面活 性劑為一聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）共聚物，且該膠或黏 度改變劑為一聚環氧乙烷化合物。 6·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中該聚（氧丙 缔）聚（氧乙缔）共聚物具有式 H〇(C2H4〇)101(C3H6〇)56(C2H4〇)i0l 〇 7·根據申請專利範圍第i項之組合物，其中該界面活 性劑包括至少一種離子性界面活性劑及至少一種非 離性界面活性劑。 8 ·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該膠或黏 f請先閎讀背面之注意事^再填寫本頁j

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   ( CNS ) ( 210X297/>* ) 522012 A8 B8 C8 -------- D8 i、申請專利範圍 度改變劑為一聚環氧乙烷化合物。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 9·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該離子性 界面活性劑為月桂基硫酸鈉。 …根據中請專利範圍第7項之組合物，其中該非離子 性界面活性劑為聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）共聚物。 11 .根據申凊專利範圍第丨〇項之組合物，其中該聚（氧 丙烯）聚（氧乙缔）共聚物具有式 h〇(c2h4o)1()1(C3H6〇)56(C2H4〇)i〇i。 12.根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該膠或黏 度改變劑為一聚環氧乙烷化合物，該非離子性界面 活性劑為聚（氧丙晞）聚（氧乙缔）共聚物，而該離子性 界面活性劑為月桂基硫酸鈉。 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 13· —種以物理方式干擾由一包括水溶性交感神經類似 胺酸鹽醫藥組合物中萃取該交感神經類似胺酸鹽之 方法，包括藉由將一變性劑併入該醫藥組合物，而 以物理方式干擾自該醫藥組合物中萃取交感神經類 似胺酸鹽，該變性劑包括至少一種醫藥上或生物學 上了接受之膠或黏度改變劑以及至少一種界面活性 劑，該膠或黏度改變劑以及界面活性劑的量係足夠 對S X感神經類似胺產生變性效果，但不足以有效 提供自該組合物中持續釋放該交感神經類似胺。 1 4 ·根據申請專利範圍第！ 3項之方法，其中該界面活性 劑為一聚（氧丙晞）聚（氧乙缔）共聚物。 1 5 ·根據申請專利範圍第i 4項之方法，其中該聚丙

   申^專利範圍 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烯）聚（氧乙烯）共聚物具有式 …根上^40)11^。31160)5“。21140)1。1。 改㈣4專利範31第13項之方法，其中該膠或黏度 文受劑為一聚環氧乙烷化合物。 =據申巧專利範圍第i 3項之方法，其中該至少一種 ^ ^舌性劑為—聚（氧丙晞）聚（氧乙晞）共聚物而該膠 或黏度改變劑為一聚環氧乙烷化合物。 根據申4專利範圍帛i 7項之方法，其中該聚（氧丙 '市）聚（氧乙歸·）共聚物具有式 H〇(C2H4〇)10l(c3H6O)56(c2H4〇)101 〇 f據申請專利範圍第13項之方法，其中該界面活. •I l括至少一種離子性界面活性劑及至少一種非離 性界面活性劑。 2〇·根據申請專利範圍第19項之方法 改變劑為一聚環氧乙烷化合物。 2 1 ·根據申請專利範圍第1 9項之方法 面活性劑為月桂基硫酸鈉。 22·根據申請專利範圍第19項之方法/、，… 界面活性劑為聚（氧丙埽）聚（氧乙烯）共聚物 23·根據申請專利範圍第22項之方法，其中該聚（氧丙 晞）聚（氧乙烯）共聚物具有式 h〇(c2h4o)101(C3H6〇)56(C2H4〇)i〇i。 24·根據申請專利範圍第19項之方法，其中該該膠或黏 度改變劑為一聚環氧乙烷化合物，該非離子性界面 性 其中該膠或黏度 其中該離子性界 其中該非離子性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾.. 訂

   -3 - 522012 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 申請專利範圍 活性劑為聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）共聚物，而該離子性 界面活性劑為月桂基硫酸鈉。 2 5. —種醫藥組合物，包括： 一水溶性交感神經類似胺酸鹽；及 一變性劑，包括足夠量之聚環氧乙烷以對該交感神經類 似胺產生變性效果，但不足以有效提供自該組合物 中持續釋放該交感神經類似胺。 2 6 ·根據申請專利範圍第2 5項之組合物，尚包括至少一 種界面活性劑。 27·根據申請專利範圍第26項之組合物，其中該界面活 性劑包含一聚（氧丙晞）聚（氧乙烯）共聚物。 28. 根據申請專利範圍第27項之組合物，其中該聚（氧 丙烯）聚（氡乙烯）共聚物具有式 HO(C2H4O)101(c3H6O)56(c2H4O)101。 29. 根據_請專利範圍第26項之組合物，其中該界面活 性劑包括至少一種離子性界面活性劑及至少一種非 離性界面活性劑。 3〇·根據申請專利範圍第29項之組合物，其中該離子性 界面活性劑為月桂基硫酸鈉。 3 1·根據申請專利範圍第29項之組合物，其中該非離子 性界面活性劑為聚（氧丙缔）聚（氧乙烯）共聚物。 J 2 ·根據申請專利範圍第2 9項之組合物，其中該離子性 界面活性劑為月桂基硫酸鈉，而非離子性界面活性 劑為聚（氧丙浠）聚（氧乙缔）共聚物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T

   -4- 經濟部中夬橾隼局員工消費合作社印装 522012 A售 B8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 33· —種以物理方式干擾由一包括水溶性交感神經類似 胺酸鹽醫藥組合物中萃取該交感神經類似胺酸鹽之 方法，包括藉由將一變性劑併入該醫藥組合物，而 以物理方式干擾自該醫藥組合物中萃取交感神經類 似胺酸鹽，該變性劑包含足夠量聚環氧乙烷，以對 該交感神經類似胺產生變性效果，但不足以有效提 供自該組合物中持續釋放該交感神經類似胺。 3 4 ·根據申請專利範圍第3 3項之方法，其中該醫藥組合 物尚包括至少一種界面活性劑。 3 5 ·根據申請專利範圍第3 4項之方法，其中該界面活性 劑包含一聚（氧丙晞）聚（氧乙晞）共聚物。 ^ 6 ·根據申請專利範圍第3 5項之方法，其中該聚（氧丙 烯）聚（氧乙烯）共聚物具有式 H0(C2H40) 101(c3H6O)56(c2H4〇) 1〇1。 3 7 ·根據申请專利範圍第3 4項之方法，其中該界面活性 劑包括至少一種離子性界面活性劑及至少一種非離 性界面活性劑。 38. 根據中請專利範圍第37項之方法，其中該離子性界 面活性劑為月桂基硫酸鈉。 39. 根據中請專利範圍第37項之方法，其中該非離子性 界面活性劑為聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）共聚物。 4〇.根據中請專利範圍第37項之方法其中該離子性界 面活^j為月桂基硫酸納，而非離子性界面活性劑 為聚（氧丙缔）聚（氧乙烯）共聚物。 本紙張 (21〇><297疋 ---------- ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂