SK285982B6

SK285982B6 - Farmaceutická kompozícia na orálne podávanie, jednotková dávková forma a kit s jej obsahom a jej použitie

Info

Publication number: SK285982B6
Application number: SK1257-2002A
Authority: SK
Inventors: Christina Holmberg; Britta Siekmann
Original assignee: Nicox S. A.
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2007-12-06
Also published as: HUP0300882A2; ZA200206740B; US20030161846A1; IL151427A0; IS6539A; RU2270675C2; EP1267832B1; PL358595A1; RU2270675C9; TR200401906T4; ATE268162T1; CN1416335B; RU2002122744A; UA82979C2; AU2001237876B2; WO2001066088A1; EP1267832A1; CZ20023005A3; CA2401498A1; KR20030011787A

Abstract

Farmaceutická kompozícia vhodná na orálne podávanie vo forme emulzného predkoncentrátu obsahuje (i)jedno alebo viac NO-uvoľňujúceho NSAID; (ii) jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel, pričom uvedená kompozícia tvorí in situ emulziu olej-vo-vode po kontakte s vodným médiom, ako sú gastrointestinálne kvapaliny. Kompozícia môže prípadne tiež obsahovať olej alebo polotuhý tuk, alebo jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom. Farmaceutická kompozícia je využiteľná na liečenie bolesti a zápalu. Opísaný je aj kit obsahujúci farmaceutickú kompozíciu v jednotkovej dávkovej forme v kombinácii s inhibítorom protónovej pumpy, pričom uvedený inhibítor protónovej pumpy je entericky potiahnutý.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície vo forme emulzného pred-koncentrátu, jednotkovej dávkovej formy akitu obsahujúceho uvedenú kompozíciu a jej použitia pri liečení.

Doterajší stav techniky

Nesteroidné protizápalové liečivá, ktoré sa bežne označujú skratkou NSAID, sú dobre známymi liečivami na liečenie bolesti a zápalu. Jednou z hlavných nevýhod pri použití NSAID je to, že majú závažné gastrointestinálne vedľajšie účinky. Pacienti, ktorí podstupujú liečbu s NSAID počas dlhšieho časového obdobia, ako napríklad s naproxenom, majú často problémy s vedľajšími účinkami na žalúdok a gastrointestinálny trakt.

Prednedávnom sa zistilo, že NSAID zlúčeniny uvoľňujúce oxid dusíka (v ďalšom NO-uvoľňujúce NSAID), majú zlepšený profil vedľajších účinkov, pozri napríklad medzinárodné patentové dokumenty WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641.

NO-uvoľňujúce NSAID sú lipofilnými zlúčeninami so slabou rozpustnosťou vo vode. Môžu sa zatriediť do 2 tried, podľa biofarmaceutického klasifikačného systému (Biopharmaccutical Classification Systém), ktorý navrhli Amidon a kol. (Pharm. Res. 12, (1995), str. 413 - 420). Liečivá tejto triedy sa vyznačujú nízkou rozpustnosťou vo vode, ale primerane dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémom pri týchto zlúčeninách jc to, žc ich absorpcia z gastrointestinálneho traktu (GIT) môže byť limitovaná mierou rozpúšťania, čo má za následok slabú biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.

Medzinárodný patentový dokument WO 95/08983 opisuje samoemulzifikačnú kompozíciu na orálne podávanie, ktorá tvorí mikroemulziu in situ, ak je v kontakte s biologickými kvapalinami. Táto kompozícia sa môže charakterizovať ako samo-mikroemulzifikačný systém dávkovania lieku (self-microemulsifying drug delivery systém, SMEDDS) a obsahuje najmenej účinnú zlúčeninu, lipofilnú fázu pozostávajúcu zo zmesi glyceridov a esterov mastných kyselín, povrchovo aktívne činidlo, pomocné povrchovo aktívne činidlo a hydrofilnú fázu, ktorá sa dosiahne po ingescii vplyvom fyziologickej kvapaliny tráviaceho média.

Predložený vynález sa v niekoľkých aspektoch odlišuje od medzinárodného patentového dokumentu WO 95/08983 a ďalších SMEDDS. Zatiaľ čo kompozície opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 95/08983 tvoria mikroemulziu in situ, kompozície podľa predloženého vynálezu tvoria emulziu. SMEDDS podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 95/08983 požadujú prítomnosť lipofílnej fázy na rozpustenie účinnej zlúčeniny. Takáto lipofílná solubilizačná fáza nie je podľa predloženého vynálezu potrebná, pretože účinná zlúčenina, NO-uvoľňujúca NSAID, je schopná samotná vytvárať olejovú fázu in situ emulzie. Kompozície podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 95/08983 obsahujú, okrem povrchovo aktívneho činidla ešte ďalšie povrchové aktívne činidlo. Prítomnosť ďalšieho povrchovo aktívneho činidla nie je pri kompozíciách podľa predloženého vynálezu potrebná, čím sa na minimum znižujú toxikologické parametre.

Európsky patentový dokument EP 274 870 opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID) a povrchovo aktívne činidlo, pričom kompozícia je schopná po orálnom podaní tvoriť micely obsahujúce NSAID. Zistilo sa, že tieto micely predstavujú predovšetkým vhodnú formu na orálne podávanie NSAID, čím sa zmierňujú ich nepriaznivé účinky na gastrointestinálny trakt (GIT). Micely sa zhlukujú, pričom sa povrchové molekuly vo všeobecnosti zoskupujú do guľovitej štruktúry s hydrofóbnou oblasťou na jadre, odtienené, vo vodnom roztoku, od vody plášťom vonkajších hydrofilných oblastí. Liečivo sa zvyčajne rozpúšťa v povrchovo aktívnom činidle, Micely musia byť v protiklade, pokiaľ ide o ich štruktúru, s emulziami, ktoré sa tvoria prostredníctvom kompozícii podľa predloženého vynálezu. Zatiaľ čo micely sú termodynamicky stabilnými jednofázovými systémami (podľa Gibbsonovho fázového zákona), v ktorých agregáty majú zvyčajne priemer približne dve dĺžky molekuly tvoriacej povrchovo aktívne činidlo, t. j. poriadku niekoľko desiatok až stoviek Ängstromov (Ä), emulzie sú oveľa väčšími agregátmi, s priemerom poriadku nanometrov až mikrometrov, pozostávajúce z olejového jadra, ktoré je obklopené jednou alebo niekoľkými vrstvami povrchovo aktívnych činidiel. Emulzie sú vo všeobecnosti dvojfázovými systémami a sú termodynamicky nestabilné (ale môžu byť kinetický stabilné). Ďalším hlavným rozdielom medzi kompozíciami podľa európskeho patentového dokumentu EP 274 870 a kompozíciami podľa predloženého vynálezu je povaha účinnej zlúčeniny. Zatiaľ čo NSAID majú povahu kryštalických práškov, NO-uvoľňujúce NSAID alebo zmesi NO-uvoľňujúcich NSAID, používaných podľa predloženého vynálezu, sú v olejovej forme alebo sú v polotuhej teplom mäknúcej forme, Okrem toho micely zvyčajne vyžadujú oveľa vyšší pomer liečivo : povrchovo aktívne činidlo, v porovnaní s pomerom olej : povrchovo aktívne činidlo, ktorý vyžaduje formu emulzie.

Medzinárodný patentový dokument WO 99/56727 opisuje samo-emulzifikačné emulzie alebo mikroemulzné pred-koncentráty terapeutického činidla so slabou rozpustnosťou vo vode, ktoré sú schopné tvoriť emulzie olej-vo-vode alebo mikroemulzie po zriedení s vodným roztokom. Kompozície podľa WO 99/56727 obsahujú účinnú zložku so slabou rozpustnosťou vo vode, olejovú zložku s nízkou HBL adetergentný systém obsahujúci aspoň jedno povrchovo aktívne činidlo s HBL od 10 do 20. Tieto emulzné pred-koncentráty mikrocmulzií vyžadujú prítomnosť olejovej zložky s nízkou HBL na rozpustenie účinnej zložky so slabou rozpustnosťou vo vode. Predložený vynález sa odlišuje od samo-emulzifikačných emulzií alebo pred-koncentrátov mikroemulzií opísaných vo WO 99/56727, pretože SEDDS podľa predloženého vynálezu nevyžadujú prítomnosť lipofílnej rozpustnej fázy, pretože NO-uvoľňujúci Naproxen je schopný samostatne vytvárať olejovú fázu in situ emulzie.

Jednou z osobitých vlastností NO-uvoľňujúcich NSAID je to, že mnohé z týchto zlúčenín sú olejmi alebo polopevnými teplom mäknúcimi látkami, ktoré sú prakticky nerozpustné vo vode. Pri vysokej dávke NO-uvoľňujúcich NSAID, napríklad ak dávka predstavuje viac ako 350 mg, je obťažné formulovať tablety s primeranou veľkosťou veľkého množstva oleja lebo polotuhej látky. Lipofilné NO-uvoľňujúce NSAID sa však môžu formulovať ako emulzie olej-vo-vode, kde zlúčenina vytvára alebo je časťou olejovej fázy emulgovanej vo vode pomocou jedného alebo viacerých povrchovo aktívnych činidiel.

Vo farmakokinetických štúdiách so zvieratami sa prekvapujúco zistilo, že takéto emulzie olej-vo-vode NO-uvoľ ňujúcich NSAID preukazujú oveľa lepšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s neemulgovanou látkou. Problémom pri emulziách je však to, že sú termodynamicky nestabilné a majú slabú stabilitu pri skladovaní počas dlhšieho obdobia, pretože často majú tendenciu koalescencie, skrémovatenia^zsedimentácie alebo separácie fáz. Okrem toho nepredstavujú konvenčnú dávkovú formu na orálne podávanie, pretože sú často potrebné veľké objemy na zapracovanie do jednej dávky, a nepríjemná horká alebo mydlová chuť môže byť hlavným problémom. Okrem iného tiež nie je možné plniť emulzie olej-vo-vode do želatínových kapsúl, pretože vysoký obsah vody v emulzii nie je kompatibilný s obalom kapsuly a mohol by ho rozpúšťať.

Podstata vynálezu

Uvedené problémy boli teraz vyriešené poskytnutím nového samoemulzifíkačného systému dávkovania lieku, bežne známeho ako SEDDS, ktorý je vhodný na orálne podávanie. Predovšetkým výhodne sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície vhodnej na orálne podávanie, vo forme emulzného pred-koncentrátu, ktorý obsahuje (i) jedno alebo viac NO-uvoľňujúceho nesteroidného protizápalového liečiva (nesteroidných protizápalových liečiv);

(ii) jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel;

pričom uvedená kompozícia tvorí in situ emulziu olej-vo-vode po kontakte s vodným médiom, ako sú gastrointestinálne kvapaliny.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu ďalej prípadne obsahovať olej alebo polopevný tuk; alebo jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom.

Kompozícia bude tvoriť in situ emulziu malých kvapôčok olej-vo-vode s veľkosťou nanometra až mikrónu, po kontakte s gastrointestinálnymi kvapalinami, pričom kvapôčky sú tvorené jedným alebo viacerým NO-uvoľňujúcimi NSAID, tvoriacimi jadro kvapôčky, ktoré je pokryté jednou alebo niekoľkými vrstvami povrchovo aktívneho činidla. In situ vytvorená emulzia olej-vo-vode bude zabezpečovať dobrú biologickú dostupnosť NO-uvoľňujúceho NSAID po orálnom podaní. Skladovacia stabilita emulzie nie je dotknutá, pretože emulzia sa nevytvorí, pokým pred-koncentrát neprijme pacient, t.j. najskôr v momente podania. Možnosť nepríjemnej chuti pred-koncentrátu nie je problémom, ak sa tento naplní do kapsúl.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je emulzným pred-koncentrátom v čase podávania pacientovi. Emulzný pred-koncentrát sa môže plniť do oddelených jednotkových dávkových foriem, ako sú kapsuly, pitné ampulky a dávkové vankúšiky, alebo môžu byť alternatívne tvorené vo forme iných vhodných dávkových foriem, ako žuvacích mäkkých piluliek a žuvacích pastiliek.

Po kontakte s vodným médiom, ako sú gastrointestinálne kvapaliny, sa emulzný pred-koncentrát transformuje na emulziu olej-vo-vode. Kompozícia bude teda v gastrointestinálnom trakte (Gl trakt) tvoriť in situ emulziu olej-vo-vode. Rýchlosť uvoľňovania liečiva z kompozície je určená veľkosťou kvapôčok in situ emulzie a polaritou emulzných kvapôčok, pričom polarita je regulovaná hydrofilnou-lipofilnou bilanciou (HLB) zmesi liečivo/povrchovo aktívne činidlo a koncentráciou povrchovo aktívneho činidla. Vo všeobecnosti, malá veľkosť kvapôčok a vysoká polarita spôsobuje vysokú rýchlosť uvoľňovania liečiva (N. H. Shah a kol., Int. J. Pharm. 106 (1994), str. 15-23).

Výraz „NSAID“ je definovaný ako nesteroidné protizápalové liečivo, t. j. akékoľvek liečivo, ktoré má protizápalový účinok, ale pričom táto zlúčenina nepatri ku zlúčeninám triedy „steroidov“. Odborník skúsený v odbore bude vedieť, ktoré zlúčeniny spadajú pod definíciu NSAID. Príkladmi špecifických NSAID sú naproxen, diclofenac, aceclofenac, indometacin, ketorolac, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofen. ketoprofen, naproxen, azapropazon, nabumeton, carprofen, kyselina tiaprofenová, suprofen, indoprofen, etodolac, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, bermoprofen, pirazolac, zaltoprofen, nabumeton, bromfcnac, ampiroxicam a lomoxicam. Tento zoznam však v žiadnom prípade nemožno považovať za vyčerpávajúci. Výraz „NO-uvoľňujúce NSAID“ je mienený tak, že zahrnuje akékoľvek nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID), jeho soľ alebo enantiomér, ktoré majú schopnosť uvoľňovať oxid dusíka.

NO-uvoľňujúce NSAID sú lipofilnými zlúčeninami so slabou rozpustnosťou vo vode. Môžu sa zatriediť do dvoch tried, podľa biofarmaceutického klasifikačného systému (Biopharmaceutical Classification Systém), ktorý navrhli Amidon a kol. (Pharm. Res. 12 (1995), 413-420). Liečivá tejto triedy sa vyznačujú nízkou rozpustnosťou vo vode, ale primerane dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémom pri týchto zlúčeninách je to, že ich absorpcia z gastrointestinálneho traktu (GIT) môže byť limitovaná mierou rozpúšťania, čo má za následok slabú biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.

NO-uvoľňujúcimi NSAID podľa pre vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I)

M—C-O-X-ONO, ² (I), v ktorom

X znamená mostík, t. j. zlúčeninu tvoriacu mostík medzi skupinou nesúcou oxid dusíka a NSAID; a M je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

Podľa predloženého vynálezu je mostík X zvolený zo skupiny zahrnujúcej lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylénovú skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená celé číslo od 2 do 10; a -(CH₂)_m-O-(CH₂)_p-. kde m a p znamenajú celé čísla od 2 do 10; a -CH₂-pC₆H₄-CH₂-.

V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu NO-uvoľňujúcimi NSAID, ktoré sú uvažované ako účinná zlúčenina (účinné zlúčeniny) v SEDDS prípravku podľa predloženého vynálezu, sú zlúčeniny opísané a nárokované v medzinárodných patentových dokumentoch WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641, ktoré sú tu týmto začlenené formou odkazu.

Špecifickými NO-uvoľňujúcimi látkami využiteľnými v súlade s predloženým vynálezom, sú

CH,

(li)

O CH,

NSAID sú v prirodzenej práškovej forme, zatiaľ čo NO-uvoľňujúce NSAID prevažne poskytuje zlúčeninu v polotuhej forme alebo vo forme oleja, vďaka mostíka. Táto jedinečná vlastnosť poskytuje výhodu v tom, že k emulznému pred-koncentrátu nie je potrebné pridávať žiaden externý lipofilný olejový alebo polopevný základ, pretože toto je prirodzenou vlastnosťou liečiva. Okrem toho sa farmakologicky inertný olej alebo polopevný tuk môže pridať k farmaceutickej kompozícii s použitím plniva alebo ako regulátor viskozity. Plniace činidlo môže byť potrebné na to, aby zvyšovalo presnosť dávkovania pri nízkych dávkach. Regulátor viskozity môže byť potrebný na to, aby sa nastavila optimálna viskozita na plnenie kompozície, napríklad do kapsúl. Pri plnení kvapaliny do kapsúl pri príslušne vysokej rýchlosti sa vyžaduje opatrné nastavenie viskozity v rozsahu, ktorý zabraňuje skĺznutiu k nízkym hodnotám viskozity a uberaniu sa k vzniku vysokých hodnôt viskozity. Okrem toho sa rozsah viskozity musí zvoliť tak, aby poskytoval prečerpávateľnú formuláciu. Rozsah viskozity, ktorý sa typicky požaduje pre plnenie kvapalín do kapsúl, predstavuje 0,1 až 25 Pas.

Celkové množstvo NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID) použité v kompozícii podľa predloženého vynálezu je výhodne v rozsahu od 50 do 1500 mg na jednotkovú dávku. V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení predstavuje množstvo NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID), použité v kompozícii podľa vynálezu 125 až 500 mg na jednotkovú dávku.

Výraz Jednotková dávka“ je definovaný ako množstvo účinnej zlúčeniny podávanej v jednej oddelenej kapsule alebo rozpustenej v jednom pohári vody.

Výraz „povrchovo aktívne činidlo“ je definované ako povrchovo aktívne amfifilné zlúčeniny, ako sú blokové kopolyméry. Výhodnými povrchovo aktívnymi činidlami podľa predloženého vynálezu sú neiónové povrchovo aktívne činidlá, napríklad také, ktoré obsahujú polyetylénglykolové (PEG) reťazce, predovšetkým blokové kopolyméry, ako sú poloxaméry.

Príkladmi vhodných poloxamérov sú Poloxamer 407 (Pluronic F127®); Poloxamer 401 (Pluronic L121 ®); Poloxamer 237 (Pluronic F87®): Poloxamer 338 (Pluronic F138®); Poloxamer 331 (Pluronic L101®); Poloxamer 231 (Pluronic L81 ®); tetrafunkčný polyoxyetylénový-polyoxypropylénový blokový kopolymér etyléndiamínu, známa ako Poloxamine 908 (Tetronic 908®); Poloxamine 1307 (Tetronic 1307®); Poloxamine 1107 polyoxyetylénový-polyoxybutylénový blokový kopolymér (známy ako Polyglycol BM45®). Tento zoznam je uvedený len na znázornenie príkladov povrchovo aktívnych činidiel, ktoré sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu a v žiadnom prípade sa nemôže považovať za vyčerpávajúci alebo za obmedzenie rozsahu vynálezu.

Všetky uvedené povrchovo aktívne činidlá sú komerčne dostupné, napríklad od BASF, Dow Chemicals a Gattefossé.

Celkové množstvo povrchovo aktívneho činidla (činidiel) podľa predloženého vynálezu môže byť v rozsahu od 12,5 do 6000 mg, výhodne od 100 do 500 mg.

Pomer NO-uvoľňujúce NSAID : povrchovo aktívne činidlo môže varírovať od 1 : 0,1 do 1 : 10, výhodne od 1 : 0,3 do 1 : 3.

Ak sa k farmaceutickej kompozícii pridá ďalší olej, týmto môže byť akýkoľvek olej, ak je inertný a kompatibilný s materiálom kapsuly a taktiež ak je prijateľný na použitie vo farmaceutických prípravkoch. Odborník skúsený v odbore bude vedieť, aký olej je potrebné zvoliť na uvažované použitie. Príkladmi vhodných olejov, ktoré sa môžu použiť v súlade s predloženým vynálezom, sú rastlinné olej, ako je kokosový olej, kukuričný olej, sójový olej, repkový olej, saflorový olej a ricínový olej. Na účely podľa predloženého vynálezu sú taktiež vhodné živočíšne oleje, ako je rybí olej a triglyceridy.

Ak sa ako plnivo pre farmaceutickú kompozíciu použije polopevný tuk, tento sa môže výhodne zvoliť z mono-, di- a triglyceridov a alkoholov mastných kyselín, ako je stearylalkohol, Gelucire (33/01®, 39/01®, 43/11®), glycerylpalmitostearátu (ako je Precirol ATO5®). Gelucire je zmesou získanou zmiešaním mono-, di- a triesterov glycerolu, mono- a diesterov PEG alebo voľného PEG.

Predložený vynález sa v ďalšom týka použitia olejového (lipofilného) alebo polopevného NO-uvoľňujúceho NSAID ako účinnej zložky.

Ak sa vo farmaceutickej kompozícii podľa predloženého vynálezu použije olej alebo polopevný tuk, tento môže slúžiť tiež ako plnivo alebo ako regulátor viskozity.

Výraz „alkoholy s krátkym reťazcom“, použitý v súlade s predloženým vynálezom, sú tu definované ako lineárne alebo rozvetvené mono-, di- alebo tri-alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka. Príkladmi takýchto alkoholov s krátkym reťazcom, ktoré sú využiteľné podľa predloženého vynálezu, sú etanol, propylénglykol a glycerol.

Ak sa k farmaceutickej kompozícii podľa predloženého vynálezu pridá alkohol s krátkym reťazcom, rozpustnosť sa zvýši a sú potrebné menšie množstvá povrchovo aktívneho činidla.

Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa ako účinné zložky použijú dve alebo viac NO-uvoľňujúcich NSAID, pričom ktorékoľvek z uvedených liečiv môže byť prítomné vo forme oleja alebo polotuhej látky, alebo pričom najmenej jedno z uvedených liečiv je prítomné vo forme oleja lebo polotuhej látky a ďalšie jedno (alebo viaceré) môžu byť prítomné ako pevná látka, ktorá je rozpustená alebo suspendovaná v olejovej alebo polotuhej zlúčenine. Kombinácie dvoch alebo viacerých NO-uvoľňujúcich NSAID môžu byť výhodné v takom prípade, ak sa požaduje, aby sa dodávala vysoká NO-dávka málo účinného NO-uvoľňujúceho NSAID s vysokou dávkou, s vysoko účinným NO-uvoľňujúcim NSAID s nízkou dávkou.

Predložený vynález sa ďalej týka kombinácie jednej alebo viacerých NO-uvoľňujúcich NSAID a zlúčeniny inhibítora protónovej pumpy (proton púmp inhibítor, PPI) citlivej proti kyselinám. NO-NSAID sa musia formulovať tak, aby sa emulgovali v žalúdku, t. j. ako SEDDS formulácia, ako je opísané, pričom inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám (PPI) musí byť chránený pred kontaktom s kyslou žalúdočnou šťavou, napríklad enterickým potiahnutím. PPI potiahnuté enterickou vrstvou zostávajú neov5 plyvnené, až pokým nedosiahne tenké črevo, kde sa PPI uvoľňuje. Individuálne pripravené jednotky inhibitora protónovej pumpy (PPI) potiahnuté enterickou vrstvou sa môžu vmiešať do taveniny SEDDS. Alternatívne sa jednotky PPI môžu plniť do kapsúl naplnených so stuhnutým SEDDS, pričom môže byť potrebné, aby medzi SEDDS a pripravenými peletami PPI bola vrstva ochranného parafínu. V ešte ďalšom alternatívnom uskutočnení sa pripravené pelety PPI môžu vmiešať do kvapalného SEDDS prípravku.

Kombinácia môže byť teda pevne určenou kombináciou, t. j. vo forme prípravku, v ktorom sa NO-uvoľňujúce NSAID (jedno alebo viaceré) a inhibitor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám, zmiešajú a následne sa plnia do vhodnej dávkovej jednotky. V alternatívnom uskutočnení podľa vynálezu sa inhibitor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám môže plniť do kapsuly s už stuhnutou formuláciou SEDDS jedného alebo viacerých NO-uvoľňujúcich NSAID; v takomto prípade sa môže požadovať, aby medzi formuláciou SEDDS a inhibítorom protónovej pumpy citlivým proti kyselinám bola vrstva ochranného parafínu alebo iného inertného materiálu. V ešte ďalšom alternatívnom uskutočnení sa inhibitor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám vmieša do kvapalnej formulácie SEDDS NO-uvoľňujúceho NSAID (NO-uvoľňujúcich NSAID).

V alternatívnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa NO-uvoľňujúce NSAID (jedno alebo viaceré) a PPI môžu dodávať vo forme kitu, pričom sa NO-uvoľňujúce NSAID a PPI podávajú postupne, t. j. jedno po druhom. Poradie podávania nie je rozhodujúce, to znamená, že buď NO-uvoľňujúce NSAID alebo PPI sa môžu podávať ako prvé. Jedno uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa teda týka kombinovaného liečenia, pri ktorom sa jedno alebo viac NO-uvoľňujúcich NSAID podáva pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, pričom následne sa podáva PPI alebo vice verša.

Príkladmi inhibítorov protónovej pumpy vhodných na kombináciu s NO-uvoľňujúcim NSAID v súlade s predloženým vynálezom, ako je uvedené, je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná alkalická soľ, alebo jeden z jej jednotlivých enantiomérov, alebo alkalická soľ jednotlivého enantioméru:

Het—X—S—Het*' kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný s R⁶ až R⁹ sa prípadne môže zameniť za atóm dusíka bez substituentov;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, prípadne substituovanú so substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, halogén, fenylovú skupinu a fcnylalkoxyskupinu;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu;

R⁶ znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu, alebo susediace skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;

R¹⁰ znamená vodík alebo tvorí alkylcnový reťazec spolu s R³; a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu; alkylové skupiny, alkoxyskupiny a ich časti môžu obsahovať rozvetvené alebo lineárne Cj-Cg-reťazce, alebo zahrnujú cyklické alkylové skupiny, ako je cykloalkylalkylová skupina.

Príkladmi špecifických inhibítorov protónovej pumpy , ktoré sú vhodné podľa predloženého vynálezu, sú

oa:,cí,

H

Oneprazol

Lansoprazol

Pantoprazol kde

Het¹ znamená (I),

alebo

R'

Paripraíd

Het² znamená

Lerrinoprazol —CH-

och₃

H

OCH, l

Inhibítory protónovej pumpy citlivé proti kyselinám, použité v dávkových formách podľa vynálezu sa môžu použiť buď vo svojej neutrálnej forme, alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, K⁺ alebo Li⁺soli, výhodne Mg²⁺ soli. Uvedené zlúčeniny sa, tam kde je to vhodné, môžu použiť v racemickej forme alebo vo forme materiálovo čistého enantioméru, alebo alkalických solí jednotlivých enantiomérov.

Vhodné inhibítory protónovej pumpy sú opísané napríklad v európskych patentových dokumentoch EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, v anglickom patente GB 2 163 747 a v medzinárodnom patentovom dokumente WO 90/06925; a ďalšie špecificky vhodné zlúčeniny sú opísané v medzinárodných patentových dokumentoch WO 95/01977 a WO 94/27988.

Inhibítory protónovej pumpy použité v kombinácii podľa predloženého vynálezu sa výhodne poskytujú vo forme peliet potiahnutých enterickou vrstvou, obsahujúcich inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám. Kompozícia peliet potiahnutých enterickou vrstvou a jej príprava sú opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/01623, ktorý je tu týmto zahrnutý vo forme odkazu.

Vhodnými kombináciami podľa predloženého vynálezu sú napríklad NO-uvoľňujúce NSAID vzorca (la) a omeprazol alebo alkalická soľ omeprazolu, (S)-omeprazol alebo alkalická soľ (S)-omeprazolu; alebo NO-uvoľňujúce NSAID vzorca (li) a omeprazol alebo alkalická soľ omeprazolu, (S)-omeprazol alebo alkalická soľ (S)-omeprazolu.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa plní do oddelených dávkových foriem vhodných na orálne podávanie, ako sú kapsuly, pitné ampulky a dávkové vankúšiky, alebo sa môžu formulovať ako iné vhodné orál ne dávkové formy, ako sú žuvacie mäkké pilulky a žuvacie pastilky.

Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa farmaceutická kompozícia plní do tvrdých želatínových kapsúl, ale kapsuly z alternatívnych materiálov, ako sú puzdrá na báze metylcelulózy a mäkké želatínové kapsuly sa taktiež môžu použiť.

V alternatívnom uskutočnení podľa vynálezu sa farmaceutická kompozícia môže rozpustiť napríklad v pohári vody, čím sa umožni, aby pred-koncentrát vytvoril emulziu, ktorá sa môže prijať sama osebe. Kompozície určené na rozpustenie pred podaním sa môžu plniť napríklad do mäkkých želatínových kapsúl, plastových alebo hliníkových vankúšikov, alebo do plastových, alebo sklenených ampúl. Táto vlastnosť je predovšetkým výhodná pri kompozíciách s vysokou dávkou, pri ktorých by sa vyžadovali veľké kapsuly, pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehítaním kapsúl a pre pediatrických pacientov.

Vo výhodnom uskutočnení sa farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu plní do kapsúl. Výhodným kapsulami sú želatínové kapsuly, ktoré môžu byť mäkké alebo tvrdé. Tvrdé želatínové kapsuly pozostávajú z dvoch častí, uzáveru a telesa, ktoré navzájom do seba zapadajú. Tvrdé želatínové kapsuly sa vyrábajú prázdne a plnia sa v separátnom operačnom kroku. Mäkkou želatínovou kapsulou je kapsula, ktorá sa vyrába a plní v jednom a tom istom pracovnom postupe.

Ako je uvedené, emulzný pred-koncentrát sa transformuje na emulziu olej-vo-vode po kontakte s gastrointestinálnymi kvapalinami, pričom sa uvoľňuje účinné liečivo. Kompozícia teda bude v gastrointestinálnom trakte (GI trakte) tvoriť in situ emulziu olej-vo-vode.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je využiteľná predovšetkým pri liečení bolesti a zápalu. Výraz „bolesť“ zahrnuje nociceptívnu a neuropatickú bolesť alebo jej kombinácie; ako je akútna, intermitentná a chronická bolesť; bolesť pri rakovine; migréna a bolesť hlavy podobného pôvodu. Výraz „zápal“ zahrnuje reumatoidnú artritídu; osteoartritídu a juvenilnú artritídu.

Spôsoby prípravy

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť predovšetkým podľa nasledujúcich alternatívnych spôsobov:

I. Zmiešavanie

a) Olejovité alebo polotuhé NO-uvoľňujúce NSAID sa predloží do nádoby a pridá sa pevné alebo polotuhé povrchovo aktívne činidlo a pevný/olejový tuk (prípadne). Zmes sa zahrieva na teplotu zodpovedajúcu teplote topenia vehikula, pričom sa prípravok skvapalní, dôkladne sa rozmieša, aby bol homogénny (vizuálna kontrola) a predkoncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.

b) Alternatívne sa olejovité NO-uvoľňujúce NSAID vloží do nádoby a pridá sa kvapalné povrchovo aktívne činidlo. Zmes sa dôkladne rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.

c) V ďalšom alternatívnom spôsobe sa olejovité NO-uvoľňujúce NSAID vloží do nádoby a pridá sa jemne zomleté (veľkosť častíc < 177 pm) pevné povrchovo aktívne činidlo. Kvapalná zmes sa dôkladne rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.

d) V ešte ďalšom alternatívnom spôsobe sa polotuhé/pevné povrchovo aktívne činidlo (činidlá) vloží do nádoby a pridá sa jeden alebo viac alkoholov. Zmes sa zahreje na teplotu zodpovedajúcu teplote topenia vehikula, pričom sa prípravok skvapalni, dôkladne sa rozmieša aby bol homogénny (vizuálna kontrola). Pridá sa NO-NSAID a zmes sa dôkladne rozmieša, aby bola homogénna (vizuálna kontrola). Pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.

e) V ešte ďalšom alternatívnom spôsobe sa kvapalné povrchovo aktívne činidlo (činidlá) vloží do nádoby a pridá sa jeden alebo viac alkoholov. Zmes sa dôkladne premieša, aby bola homogénna (vizuálna kontrola). Pridá sa NO-NSAID a zmes sa dôkladne mieša, až pokým nie je homogénna (vizuálna kontrola). Pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.

Aby sa kapsula pozostávajúca z dvoch častí alebo mäkká želatínová kapsula naplnila kvapalinou, prípravok musí mať viskozitu v určitom rozsahu, ako stanoví výrobca, pri teplote plnenia vhodnej pre tento spôsob. Pre kapsuly pozostávajúce z dvoch častí predstavuje maximálna teplota plnenia približne 70 °C. Viskozita prípravku by mala zvyčajne byť v rozsahu 50 až 1000 cPoise (= 0,05 až 1 Pas) pri teplote zvolenej pre spôsob plnenia. Pri plnení prípravku do mäkkých želatínových kapsúl nesmie teplota prekročiť 30 až 40 °C (pričom presná teplota závisí od výrobcu). Prípravok musí byť kvapalný a mať viskozitu, ktorá umožňuje, aby bol čerpateľný pri teplote plnenia. Aby sa pripravil kvapalný prípravok s vhodnou viskozitou, je potrebné použiť niekoľko prísad, napríklad Cremophor EL.

II. Plnenie

Pri spôsobe plnenia sa vyžaduje, aby kompozícia bola pri teplote plnenia v kvapalnej forme Polotuhé teplom mäknúce kompozície sa preto plnia pri vyššej teplote, ako je teplota skvapalnenia. Mäkké želatínové kapsuly sa vyrábajú a plnia vjednom pracovnom postupe a môžu sa plniť pri teplotách až do 40 °C, zatiaľ čo tvrdé želatínové kapsuly sa môžu plniť pri teplotách až do 70 °C. Tvrdé želatínové kapsuly plnené kompozíciami, ktoré zostávajú kvapalné pri skladovacej teplote, vyžadujú utesnenie, napríklad pomocou želatínového páskovania, na zamedzenie netesnosti. Spôsob kvapalného plnenia tvrdých želatínových kapsúl a požiadavky na prípravky sú opísané napríklad v: W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Európe, Octobcr 1998: V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999: a E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, September/October 1989. Použitie kapsúl pozostávajúcich z dvoch častí umožňuje plnenie viac ako jednej fázy do jednej kapsuly, ktoré sa môže požadovať pre bi- alebo multifázové uvoľňovanie liečiva (W. J. Bowtle a kol., Int. J. Pharm. 141 (1996), str. 9 - 16). Niekoľko fáz stužovacieho materiálu sa môže pridať v jednotlivých krokoch. Finálna fáza môže byť kvapalná, ak je to potrebné. Počet fáz je obmedzený len veľkosťou kapsuly a objemom jednotlivých fáz. Táto špecifická vlastnosť môže tiež poskytovať regulované uvoľňovanie alebo separáciu rozličných liečivých látok formulovaných v tej istej kapsule. Okrem toho sa kapsuly môžu ďalej spracovať, napríklad enterickým poťahovaním.

III. Kombinácia s PPI

Olejovité alebo polotuhé NO-uvoľňujúce NSAID sa vloží do nádoby, pridá sa pevné alebo polotuhé povrchovo aktívne činidlo alebo pevný/olejový tuk (prípadne). Zmes sa zahrieva na teplotu zodpovedajúcu teplote topenia vehi kula, pričom sa formulácia skvapalní, dôkladne sa rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a k zmesi sa pridajú pripravené enterickou vrstvou potiahnuté pelety obsahujúce inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám. Pred-koncentrát so suspendovanými PPl-peletami sa naplní do kapsúl vhodných na orálne podávanie, kde vytuhne.

Alternatívne sa olejové alebo polotuhé NO-uvoľňujúce NSAID predloží do nádoby a pridá sa pevné povrchovo aktívne činidlo a pevný/olejový tuk (prípadne). Zmes sa zahrieva pri teplote zodpovedajúcej teplote topenia vehikula, pričom sa formulácia skvapalní, dôkladne sa rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola). Pred-koncentrát sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie, kde stuhne. Pridá sa ochranná vrstva parafínu alebo inej inertnej teplom mäknúcej bázy vhodnej na orálne podávanie a nechá sa stuhnúť. Navrch parafínu sa pridajú pripravené PPI-pelety.

V ešte ďalšom alternatívnom spôsobe sa olejové NO-uvoľňujúce NSAID predloží do nádoby a pridá sa kvapalné povrchovo aktívne činidlo. Zmes sa dôkladne rozmieša tak, aby bola homogénna (vizuálna kontrola) a do zmesi sa pridajú pripravené PPI-pelety. Pred-koncentrát so suspendovanými PPl-peletami sa plní do kapsúl vhodných na orálne podávanie.

IV. Charakteristika prípravkov

Aby sme mohli charakterizovať prípravky, je potrebné stanoviť čas požadovaný na vytvorenie emulzie olej-vo-vode po kontakte so simulovanou žalúdočnou tekutinou (simulated gastric fluid, SGF), (bez enzýmov) a charakterizovať vytvorenú emulziu. SGF obsahuje 7 mililitrov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 2 gramy chloridu sodného a destilovanú vodu, pričom sa získa roztok s celkovým objemom 1 litra. „Test vytvorenia emulzie“ sa uskutočňuje v testovacích skúmavkách (odmerkách) s magnetickým miešaním. Testovacia skúmavka obsahujúca malý magnet sa naplní s 12,5 ml SGF bez enzýmov, čo zodpovedá jednej desatine priemerného objemu žalúdočnej tekutiny u človeka, a pridá sa prípravok zodpovedajúci jednej desatine dávky účinnej. Ak sa prípravok charakterizuje ako kombinácia s PPI, PPI-pelety sa preskúšajú, aby sa zistilo, že nie sú ovplyvnené SGF, čo sa uskutočňuje vizuálnou kontrolou. Ak je zasiahnutý enterický poťah PPI-peliet, PPI môžu byť ovplyvnené negatívne pri hodnote pH = 1,2, a toto možno pozorovať ako výraznú zmenu sfarbenia.

Doba tvorby emulzie bude varirovať od 30 sekúnd a až do 15 minút, v závislosti od zloženia prípravku. Ak sa pridá jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom, doba tvorby emulzie sa bude pohybovať medzi 2 až 3 sekundami a 3 až 4 minútami. Priemerná veľkosť častíc vytvorenej emulzie sa skúmala tiež s použitím laserovej difrakcie (LD) alebo fotónovej korelačnej spektroskopie (PCS). V závislosti od veľkosti častíc sa môže použiť ktorákoľvek z týchto dvoch metód.

Podrobný opis vynálezu

Predložený vynález bude v ďalšom opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré slúžia len na ilustráciu a nie sú obmedzením tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pripravili sa nasledujúce emulzné pred-koncentráty.

V uvedených príkladoch 1 až 7 účinnou zlúčeninou, ktorá sa použila v prípravkoch, bola uvedená zlúčenina vzorca (la).

Príklad 1 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la) 1000 (ii) Pluronic F127® 1000

Polopevný prípravok sa získal tavením 1 kg Pluronic F127® (Poloxamer 407), zahriatím na teplotu 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K rozpustenému Pluronic F127® sa pridal 1 kg zlúčeniny vzorca (la) a zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal až pokým sa nezískala homogénna zmes (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).

Charakteristika

150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie: 13 minút

Priemerná veľkosť častíc: 2 až 3 pm

Viskozita sa merala v zariadení Stress Tech a na platňovom viskozimetri, merací systém C 40 4 PC, pri rýchlosti strihu 20 s-1. Prietok bol viac alebo menej newtonovský.

Príklad 2 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la) 1000 (ii) Pluronic L12i ® 1000

Kvapalný prípravok sa pripravil zmiešaním 1 kg kvapalného povrchovo aktívneho činidla Poloxamer 401, s 1 kg zlúčeniny vzorca (la) pri laboratórnej teplote. Kvapalný prípravok sa miešal až do získania homogénnej zmesi (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl.

Charakteristika

150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie 20 sekúnd Priemerná veľkosť častíc 11 pm

Príklad 3 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)1000 (ii) Polyglycol BM 45®1000 (iii) dodecylsulfát sodný40

Prípravok sa získal zmiešaním 1 kg Polyglycolu BM 45® (Poloxamine 1107), 40 gramov dodecylsulfátu sodného, pôsobiaceho ako ďalšie povrchovo aktívne činidlo a 1 kg zlúčeniny vzorca (la). Kvapalný prípravok sa miešal, až pokým sa nezískala homogénna zmes (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl.

Charakteristika

150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie 15 minút Priemerná veľkosť častíc 0,7 pm

Príklad 4 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la) 1000 (ii) PluronicF127® 500 (iii) Cremophor EL® 500

Aby bolo možné plniť polopevný prípravok do mäkkých želatínových kapsúl, teplota spracovania musela byť nižšia ako 30 až 40 °C (presná teplota závisí od výrobcu). To znamená, že prípravok musí byť kvapalný ačerpateľný pri teplote nižšej ako 30 až 40 °C. Aby sa pri tejto teplote získal prípravok vo forme kvapaliny, časť z povrchovo aktívnych činidiel sa nahradilo s Cremophorom EL®. Tavenina sa pripravila, ako je opísané v príklade 1, s tou výnimkou, že 0,5 kg povrchovo aktívneho činidla sa nahradilo s rovnakým množstvom Cremophoru EL®.

Charakteristika

150 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie 9 minút

Priemerná veľkosť častíc 4 až 5 pm

Príklad 5 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)1250 (ii) Pluronic F127®1500 (iii) fŕakcionovaný kokosový olej1880

Aby sa zabezpečilo, že prípravky s nízkou dávkou budú mať dobrú presnosť merania a aby sa naplnila kapsula s určitým objemom pri minimalizovaní množstva prítomného vzduchu, účinná zlúčenina sa môže plniť do objemu s alikvotnou časťou kokosového oleja. Polopevný prípravok sa získal roztavením 1,500 kg Pluronicu F127® (Poloxamer 407) zahriatím na teplotu 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K roztavenému Pluronic F127® sa pridalo 1,250 kg zlúčeniny vzorca (la) a 1,880 kg frakcionovaného kokosového oleja a zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal, až pokým sa nezískala homogénna zmes (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl.

Charakteristika

Jedna desatina prípravku sa vložila do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešala sa pomocou magnetického miešadla. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie 10 minút Priemerná veľkosť častíc 5 pm

Príklad 6 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)62,5 (ii) Pluronic F127®375 (iii) fŕakcionovaný kokosový olej312,5

Prípravok sa pripravil, akoje opísané v príklade 5.

Charakteristika

Prípravok sa charakterizoval, ako je opísané v príklade 5. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:

Čas do vytvorenia emulzie 10 minút

Priemerná veľkosť častíc 36 pm

Príklad 7 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)62,5 (ii) Pluronic F127®375 (iii) frakcionovaný ricínový olej312,5

Prípravok sa pripravil, akoje opísané v príklade 5.

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 10 minút

Priemerná veľkosť častíc 81 pm

Príklad 8

Účinná zlúčenina vzorca (Ib), uvedená skôr, sa použila v prípravku podľa príkladu 8.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (lb) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75

Prípravok sa pripravil rovnakým spôsobom, ako je uvedené v predchádzajúcich príkladoch.

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 1,5 minút

Priemerná veľkosť častíc 5 pm

Príklad 9

Účinná zlúčenina vzorca (Ic), uvedená skôr, sa použila v prípravku podľa príkladu 9.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (Ic) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 3 minúty

Priemerná veľkosť častíc 2 pm

Príklad 10

Účinná zlúčenina vzorca (Id), uvedená skôr, sa použila v prípravku podľa príkladu 10.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (Id) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 0,5 minúty

Priemerná veľkosť častíc 2 pm

Príklad 11

Účinná zlúčenina vzorca (Ie), uvedená skôr, sa použila v prípravku podľa príkladu 11.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (Ie) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 1 minúta

Priemerná veľkosť častíc 4 pm

Príklad 12

Účinná zlúčenina vzorca (lf), uvedená skôr, sa použila v prípravku podľa príkladu 12.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (lf) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75

Prípravok sa pripravil rovnakým spôsobom, akoje uvedené v predchádzajúcich príkladoch.

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 1 minúta

Priemerná veľkosť častíc 2 pm

Príklad 13

Účinná zlúčenina vzorca (Ig), uvedená skôr, sa použila v prípravku podľa príkladu 13.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (Ig) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75

Charakteristika

Čas do vytvorenia emulzie 3 minúty

Priemerná veľkosť častíc I pm

Príklad 14

Účinné zlúčeniny vzorcov (la) a (Ik), uvedené skôr, sa použili v prípravku podľa príkladu 14.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la) 250 (ii) zlúčenina vzorca (Ik) 8 (iii) Pluronic L121® 250

Prípravok sa pripravil rozpustením zlúčeniny vzorca (Ih) v zlúčenine vzorca (la), následne sa k tejto zmesi pridal Pluronic L121® (Poloxamer 401). Kvapalný prípravok sa miešal, až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou).

Charakteristika

Prípravok sa vložil do 20 ml SGF (bez enzýmov) a miešal sa pomocou magnetického miešadla. Stanovil sa čas do vytvorenia emulzie. Dosiahli sa nasledujúce výsledky:

Čas do vytvorenia emulzie 5 až 10 sekúnd

Príklad 15

Účinné zlúčeniny vzorcov (la) a (Ii), uvedené skôr, sa použili v prípravku podľa príkladu 15.

množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la) 250 (ii) zlúčenina vzorca (Ii) 8 (iii) Pluronic L121® 250

Prípravok sa pripravil, ako je opísané v príklade 14.

Charakteristika

Uskutočnila sa ako v prechádzajúcom príklade 14, uvedenom skôr.

Čas do vytvorenia emulzie 3 minúty

Príklad 16 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)750 (ii) Pluronic F127®450 (iii) omeprazol20

Polopevný prípravok sa získal tavením 450 g Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahrievaním pri teplote 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala tak, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. 750 g zlúčeniny vzorca (la), uvedenej skôr, sa pridalo k roztavenému Pluronic F127® a zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Pridalo sa 20 g omeprazolu vo forme pripravených peliet potiahnutých enterickou vrstvou, obsahujúcich Mg soľ omeprazolu, pripravených, ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/01623, príklad 2. Kvapalný prípravok sa zmiešal, až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou) a plnil sa do tvrdých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).

Charakteristika

120 mg prípravku sa pri teplote 37 °C vložilo do 12,5 ml SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešadla. SEDDS vytvoril emulziu po kontakte so SGF a PPI-pelety zostali neovplyvnené SEDDS a pH = 1,2, ako sa dalo pozorovať z toho, že nenastala zmena sfarbenia. Čas do vytvorenia emulzie predstavoval 12 minút.

Príklad 17 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)750 (ii) Pluronic L121®450 (iii) omeprazol20

Kvapalný prípravok sa pripravil zmiešaním 450 g kvapalného povrchovo aktívneho činidla Poloxamer 401 so 750 g zlúčeniny vzorca (la), uvedenej skôr, pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridalo 20 g omeprazolu vo forme peliet potiahnutých enterickou vrstvou, obsahujúcich Mg soľ omeprazolu, pripravených, ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/01623, príklad 2. Kvapalný prípravok sa miešal, až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou) a plnili sa do tvrdých želatínových kapsúl.

Charakteristika

120 mg prípravku sa pri teplote 37 ^DC vložilo do 12,5 ml SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešadla. SEDDS vytvoril emulziu po kontakte so

SGF a PPI-pelety zostali neovplyvnené SEDDS a pH = 1,2, ako sa dalo pozorovať z toho, že nenastala zmena sfarbenia. Čas do vytvorenia emulzie predstavoval 0,5 minúty.

Príklad 18 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)3 (ii) Pluronic L127®0,843 (iii) sorbitanmonolaurát0,282 (iv) glycerol0,375

Polopevný prípravok sa získal tavením 0,843 g Pluronic F127® Poloxamer 407) 0,282 g sorbitanmonolaurátu a 0,375 g glycerolu zahrievaním pri teplote 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala tak, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K zmesi sa pridali 3 gramy zlúčeniny vzorca (la). Zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal, až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa nechal ochladiť na teplotu 30 °C a potom sa plnil do mäkkých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).

Charakteristika

112 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešania. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie 2,5 až 3,5 minút

Príklad 19 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)3 (ii) Pluronic L127®0,843 (iii) sorbitanmonolaurát0,282 (iv) propylénglykol0,375

Polopevný prípravok sa získal tavením 0,843 g Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g sorbitanmonolaurátu a 0,375 g propylénglykolu zahrievaním pri teplote 62 °C. Tavenina sa dôkladne rozmiešala tak, aby sa zabezpečilo, že nebudú prítomné žiadne pevné častice. K zmesi sa pridali 3 gramy zlúčeniny vzorca (la). Zmes sa nechala dosiahnuť teplotu 62 °C. Kvapalný prípravok sa miešal, až pokým nebol homogénny (overilo sa vizuálnou kontrolou). Výsledný kvapalný prípravok sa nechal ochladiť na teplotu 30 °C a potom sa plnil do mäkkých želatínových kapsúl. Prípravok bol po ochladení polopevný (v kapsule).

Charakteristika

112 miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešania. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie v rozpätí 20 sekúnd.

Príklad 20 množstvo [g] (i) zlúčenina vzorca (la)3 (ii) Pluronic L101 ®0,506 (iii) sorbitanmonolaurát0,169 (iv) etanol0,225

Pripravil sa kvapalný prípravok. Roztok 0,506 g Pluronic L101® (Poloxamer 331), 0,169 g sorbitanmonolaurátu a 0,225 etanolu sa miešalo tak, aby zmes bola homogénna (overilo sa vizuálnou kontrolou). K zmesi sa pri laboratórnej teplote pridali 3 gramy zlúčeniny vzorca (la). Výsledný kvapalný prípravok sa potom plnil do mäkkých želatínových kapsúl.

Charakteristika miligramov prípravku sa vložilo do 12,5 mililitrov SGF (bez enzýmov) a miešalo sa s použitím magnetického miešania. Dosiahli sa nasledujúce výsledky: Čas do vytvorenia emulzie v rozpätí 20 sekúnd.

In vivo štúdia prípravkov na mini prasiatkach

Štúdia biologickej dostupnosti prípravkov podľa predloženého vynálezu sa uskutočnila po orálnom podávaní ustajneným miniprasiatkam.

V štúdii sa použilo 6 samcov Gottingen SPF miniprasiatok. Na začiatku obdobia aklimatizácie boli zvieratá vo veku 4 mesiacov a ich hmotnosť predstavovala od 77 do 10,1 kg. Zvieratá sa ustajnili počas 12 hodín pred ošetrením a 4 hodiny po ošetrení, kedy sa odobrali vzorky krvi. Zvieratám sa denne podávalo autoklávované seno. Dvakrát denne sa zvieratám podávala pitná voda tuzemskej kvality.

Každému zvieraťu sa podávala farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu, plnená vo vhodnej jednotkovej dávkovej forme podľa vynálezu. Hladiny dávok predstavovali približne 15 mol/kg telesnej hmotnosti. Podalo sa 10 ml vody z vodovodu na uľahčenie prehltnutia kapsuly alebo zodpovedajúcej jednotkovej dávky.

Denne sa zaznamenávali všetky pozorovateľné príznaky ochorenia a akékoľvek zmeny správania. Zaznamenala sa akákoľvek odchýlka do normálu, a to vzhľadom na čas začatia, trvanie a závažnosť. Denné pozorovanie zdravotného stavu zahŕňalo tiež pozorovanie konzistencie výkalov. Všetky zvieratá sa odvážili pri prijatí a v prvý deň každého ošetrenia.

Vzorky krvi (5 ml) sa odoberali zjugulámej žily do skúmaviek Vacutainer, obsahujúcich heparín. Vzorky krvi sa odoberali pred ošetrením (0) a po 15,30 a 45 minútach; 1, 1,5, 2,4, 7 a 24 hodinách po ošetrení.

Claims

1. Farmaceutická kompozícia vhodná na orálne podávanie, vo forme emulzného pred-koncentrátu, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje (i) jedno alebo viac NO-uvoľňujúceho NSAID vzorca (J)

M—C-O-X-ONO(I), v ktorom

X znamená mostík zvolený zo skupiny zahrnujúcej lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylénovú skupinu -(CH₂)-_n, kde n znamená celé číslo od 2 do 10; -(CH₂)_m-O-(CH₂)_P-, kde m a p znamenajú celé čísla od 2 do 10; a -CH₂-_pC₆H₄-CH₂- ; a

M je zvolené zo skupiny zahrnujúcej (ii) jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel;

pričom uvedená kompozícia tvorí in situ emulziu olej-vo-vode po kontakte s vodným médiom.

2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y znitujúca sa tým, že obsahuje olej alebo polopevný tuk.

3. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jeden alebo viac alkoholov s krátkym reťazcom.

4. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že NO-uvoľňujúcou NSAID je akákoľvek zlúčenina zvolená z citlivého proti kyselinám, individuálne potiahnuté enterickou vrstvou, alebo jeho farmaceutický prijateľnú alkalickú soľ.

5. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jednotky inhibítora protónovej pumpy

Omeprazol

H

Pantoprazol

Pariprazol

Leminoprazol

6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyzná í u j ú c a sa t ý m , žc inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám je zvolený zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej alkalickej soli, alebo jedného z jej jednotlivých enantiomérov alebo alkalickej soli jednotlivého enantioméru

C 4 ll t, Hei-X-S-Het (l) kde

Hef znamená alebo

R'

H

X= kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný s R⁶ až R⁹ sa prípadne môže zameniť za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodik, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, pripadne substituovanú so substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, halogén, fenylovú skupinu a fenylalkoxyskupinu;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, halogénalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu alebo susediace skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;

R¹⁰ znamená vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R³; a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén alebo alkylovú skupinu; alkylové skupiny, alkoxyskupiny a ich časti môžu obsahovať rozvetvené alebo lineárne Ci-G-reťazce. alebo zahrnujú cyklické alkylové skupiny, ako je cykloalkylalkylová skupina.

7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, v y značujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám je zvolený zo skupiny zahrnujúcej

8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám je zvolený z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (S)-omeprazolu a alkalickej soli (S)-omeprazolu.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyzná č u j ú c a sa tým, že alkalickou soľou omeprazolu alebo (S)-omeprazolu je horečnatá soľ.

10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, v y značujúca sa tým, že NO-uvoľňujúcou NSAID je zlúčenina vzorca (la) a inhibítor protónovej pumpy citlivý proti kyselinám je zvolený z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (S)-omeprazolu a alkalickej soli (S)-omeprazolu.

11. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že množstvo NO-uvoľňujúcej NSAID predstavuje od 50 do 1500 mg na jednotkovú dávku.

12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, v y značujúca sa tým, že množstvo NO-uvoľňujúcej NSAID predstavuje od 125 do 500 mg na jednotkovú dávku.

13. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , žc povrchovo aktívnym činidlom je blokový kopolymér.

14. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že povrchovo aktívnym činidlom je neiónové povrchovo aktívne činidlo.

15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyzná č u j ú c a sa tým, že neiónovým povrchovo aktívnym činidlom je poloxamér.

16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyzná í u j ú c a sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené z ktoréhokoľvek zo skupiny zahrnujúcej poloxamér 407; poloxamér 401; poloxamér 237; poloxamér 338; poloxamér 331; poloxamér 231; poloxamine 908; poloxamine 1307; poloxamine 1107 a polyoxyetylénový-polyoxypropylénový blokový kopolymér.

17. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že celkové množstvo povrchovo aktívneho činidla predstavuje od 12,5 do 6000 mg.

18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku ^vyznačujúca sa tým, že celkové množstvo povrchovo aktívneho činidla predstavuje od 100 do 500 mg.

19. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že pomer NO-uvoľňujúceho NSAID : povrchovo aktívne činidlo je v rozsahu od 1 : 0,1 do 1 : 10.

20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19. v y značujúca sa tým, že pomer NO-uvoľňujú* ceho NSAID : povrchovo aktívne činidlo je v rozsahu od 1 : 0,3 do 1 : 3.

21. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2až 20, vyznačujúca sa tým, že olejom je rastlinný olej.

22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že rastlinný olej je zvolený zo skupiny zahrnujúcej kokosový olej, kukuričný olej, sójový olej, repkový olej, saflorový olej a ricínový olej.

23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, v y značujúca sa tým, že olejom je živočíšny olej.

24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, v y značujúca sa tým, že živočíšnym olejom je rybí olej alebo jeden, alebo viac mono-, di- alebo triglyceridov.

25. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 až 20, v y z n a č u j ú c a sa t ý m , že polopevný tuk je zvolený z mono-, di- a triglyceridov.

26. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 25, v y značujúca sa tým, že mono-, di- a triglyceridy sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej glycerylpalmitostearát alebo zmes mono-, di- atriesterov glycerolu, mono- a diesterov polyetylénglykolu alebo voľného polyetylénglykolu.

27. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 3až 26, vyznačujúca sa tým, že alkohol s krátkym reťazcom je zvolený zo skupiny zahrnujúcej etanol, propylénglykol a glycerol.

28. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje ďalšie povrchovo aktívne činidlo.

29. Jednotková dávková forma, vyznačujúca sa t ý m , že je plnená farmaceutickou kompozíciou podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.

30. Jednotková dávková forma podľa nároku 29, zvolená zo skupiny zahrnujúcej kapsuly, pitné ampulky, dávkové vankúšiky, žuvacie mäkké pilulky a žuvacie pastilky.

31. Jednotková dávková forma podľa nároku 30, v y značujúca sa tým, že je vo forme kapsuly.

32. Jednotková dávková forma podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že uvedenou kapsulou je tvrdá želatínová kapsula.

33. Jednotková dávková forma podľa nároku 31, v y značujúca sa tým, že uvedenou kapsulou je mäkká želatínová kapsula.

34. Kit obsahujúci farmaceutickú kompozíciu podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v jednotkovej dávkovej forme, v kombinácii s inhibítorom protónovej pumpy citlivým proti kyselinám.

35. Kit podľa nároku 34, vyznačujúci sa t ý m , že inhibítor protónovej pumpy je entericky potiahnutý.

36. Kit podľa nároku 35, vyznačujúci sa t ý m , že inhibítor protónovej pumpy je entericky potiahnutý omeprazol.

37. Použitie farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu lieku na liečenie bolesti.

38. Použitie farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu lieku na liečenie zápalu.