PL202683B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa postać dawkowana, zestaw i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa postać dawkowana, zestaw i zastosowanie kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL202683B1 PL202683B1 PL358595A PL35859501A PL202683B1 PL 202683 B1 PL202683 B1 PL 202683B1 PL 358595 A PL358595 A PL 358595A PL 35859501 A PL35859501 A PL 35859501A PL 202683 B1 PL202683 B1 PL 202683B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- oil
- omeprazole
- surfactant
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 132
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 83
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 49
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 26
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 21
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 4
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 9
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 9
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 229920002366 Tetronic® 1307 Polymers 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000005502 phase rule Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa postać dawkowana zawierająca tę kompozycję, zestaw zawierający tę kompozycję i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, określane skrótem NLPZ, są znanymi lekami stosowanymi w leczeniu bólu i stanów zapalnych. Jedną z głównych wad związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest to, że wykazują one poważne działania uboczne w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego. U pacjentów poddawanych przez dłuższy czas leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, takimi jak naproksen, często występują problemy żołądkowe związane w dział aniami ubocznymi w obrę bie przewodu ż o łądkowo-jelitowego.
Ostatnio stwierdzono, iż związki uwalniające tlenek azotu stosowane jako niesteroidowe leki przeciwzapalne (zwane dalej niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi uwalniającymi NO) mają ulepszony profil pod względem działań ubocznych, patrz np. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 i WO 95/30641.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniające NO są związkami lipofilowymi o słabej rozpuszczalności w wodzie. Można je zaliczyć do klasy 2 zgodnie z Biofarmaceutycznym Systemem Klasyfikacji zaproponowanym przez Amidona i innych (Pharm. Res. 12 (1995) str. 413-420). Leki z tej klasy cechują się niską rozpuszczalnością w wodzie, ale stosunkowo dobrą zdolnością przenikania. Z punktu widzenia właściwości biofarmaceutycznych problem związany z tymi związkami polega na tym, iż ich absorpcja z przewodu żołądkowo-jelitowego (GIT) może być ograniczona szybkością rozpuszczania, co prowadzi do niskiej biodostępności po podaniu doustnym.
W publikacji WO 95/08983 ujawniono samoemulgują c ą kompozycję do podawania doustnego, tworzącą mikroemulsję in situ w zetknięciu z płynami biologicznymi. Kompozycję tę można określić jako samomikroemulgujący układ dostarczania leku (SMEDDS), przy czym kompozycja ta zawiera co najmniej
- zwią zek czynny,
- fazę lipofilową składającą się z mieszaniny glicerydów i estrów kwasów tłuszczowych,
- ś rodek powierzchniowo czynny,
- pomocniczy środek powierzchniowo czynny i
- fazę hydrofilową powstałą po spożyciu w wyniku działania płynu fizjologicznego ośrodka trawiącego.
Wynalazek odróżnia się pod wieloma względami od kompozycji opisanych w WO 95/08983 i innych SMEDDS. Podczas gdy kompozycje ujawnione w WO 95/08983 tworzą mikroemulsję in situ, kompozycje według wynalazku tworzą emulsję. Samoemulgujące układy dostarczania leku opisane w WO 95/08983 wymagają obecnoś ci fazy lipofilowej do rozpuszczenia zwi ą zku czynnego. W przypadku wynalazku nie ma potrzeby stosowania takiej rozpuszczającej fazy lipofilowej, gdyż związek czynny, niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO, ma zdolność samodzielnego tworzenia in situ fazy olejowej emulsji. Kompozycje opisane w WO 95/08983 zawierają między innymi oprócz środka powierzchniowo czynnego pomocniczy środek powierzchniowo czynny. Obecność pomocniczego środka powierzchniowo czynnego nie jest potrzebna w przypadku kompozycji według wynalazku, co zmniejsza do minimum obawy związane z toksycznością.
W EP 274870 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierając ą niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) i środek powierzchniowo czynny, przy czym kompozycja może tworzyć micele zawierające niesteroidowy lek przeciwzapalny po podaniu doustnym. Stwierdzono, iż micele te mają szczególnie odpowiednią postać do doustnego podawania niesteroidowego leku przeciwzapalnego, i umożliwiają złagodzenie działań ubocznych w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego (GIT). Micele stanowią agregaty, w których cząsteczki środka powierzchniowo czynnego są ogólnie ułożone w strukturę sferoidalną z regionem hydrofobowym w rdzeniu osłoniętym przed wodą, w roztworze wodnym, płaszczem zewnętrznych regionów hydrofilowych. Lek zwykle jest rozpuszczony w środku powierzchniowo czynnym. Micele różnią się pod względem budowy od emulsji tworzonych przez kompozycje według wynalazku. Podczas gdy micele stanowią termodynamicznie trwałe układy jednofazowe (zgodnie z regułą faz Gibbsa), w których agregaty zwykle mają średnicę w przybliżeniu odpowiadającą dwóm długościom cząsteczki tworzącego je środka powierzchniowo czynnego, czyli rzędu od kilkudziesięciu do stu angstromów (A), emulsje tworzą znacznie większe agregaty, o średnicy rzędu nanometrów do mikrometrów, zawierające oleisty rdzeń otoczony przez jedną lub większą liczbę warstw
PL 202 683 B1 środków powierzchniowo czynnych. Emulsje stanowią ogólnie układy dwufazowe i są termodynamicznie nietrwałe (choć mogą być trwałe kinetycznie). Inną zasadniczą różnicą pomiędzy kompozycjami opisanymi w EP 274870 i według wynalazku jest charakter związku czynnego. Podczas gdy niesteroidowe leki przeciwzapalne są z natury krystalicznymi proszkami, niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniające NO lub mieszaniny niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, stosowane zgodnie z wynalazkiem, mają postać oleju lub substancji półstałej mięknącej pod wpływem ciepła. Ponadto micele zwykle wymagają znacznie wyższego stosunku lek:środek powierzchniowo czynny w porównaniu do stosunku olej:środek powierzchniowo czynny wymaganego dla wytworzenia emulsji.
W publikacji WO 99/56727 ujawniono kompozycję farmaceutyczną w postaci samoemulgującego prekoncentratu zdolnego do tworzenia mikroemulsji lub emulsji typu „olej w wodzie” po rozcieńczeniu wodnym roztworem. Kompozycja ta zawiera słabo rozpuszczalny w wodzie składnik czynny, składnik olejowy o niskiej wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) oraz układ powierzchniowo czynny, który stanowi co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny o HLB 10 - 20. Takie prekoncentraty wymagają obecności olejowego składnika o niskiej wartości HLB dla solubilizacji słabo rozpuszczalnego w wodzie składnika czynnego. Kompozycja według wynalazku różni się od znanej kompozycji tym, że nie wymaga obecności fazy lipofilowego solubilizatora, ponieważ NLPZ uwalniający NO może stanowić samodzielnie fazę olejową w emulsji in situ.
Jedną z unikatowych cech niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO jest to, iż wiele z tych związków ma postać olejów lub substancji półstałych mięknących pod wpływem ciepła, które są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie. W przypadku zastosowania wysokiej dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, np. w przypadku dawki powyżej około 350 mg, trudno jest formułować tabletkę o rozsądnej wielkości przy dużej ilości oleju lub substancji półstałej. Lipofilowe niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniające NO można jednak formułować jako emulsje olej w wodzie, w których związek stanowi fazę olejową zemulgowaną w wodzie przez jeden lub większą liczbę środków powierzchniowo czynnych, albo jest jej częścią.
W badaniach farmakokinetycznych na zwierzętach nieoczekiwanie stwierdzono, iż takie emulsje niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO typu olej w wodzie wykazują znacznie lepszą biodostępność w porównaniu z substancją nie przeprowadzoną w emulsję. Problemem związanym z emulsjami jest jednak to, iż są one termodynamicznie nietrwałe i odznaczają się niską trwałością przy długotrwałym przechowywaniu, gdyż często mają tendencję do koalescencji, odstawania/sedymentacji lub rozwarstwiania. Ponadto nie stanowią one dogodnej postaci dawkowanej do podawania doustnego, gdyż często potrzebne jest stosowanie dużych objętości w celu przyjęcia jednej dawki, a nieprzyjemny gorzki lub mydlany smak może stanowić poważny problem. Nie jest między innymi możliwe napełnianie emulsjami olej w wodzie kapsułek żelatynowych, gdyż wysoka zawartość wody w emulsji nie jest zgodna z powłoczką kapsułki i rozpuściłaby ją.
Wspomniane powyżej problemy rozwiązano dzięki dostarczeniu nowego samoemulgującego układu dostarczania leku, znanego jako SEDDS, odpowiedniego do podawania doustnego.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania doustnego, w postaci prekoncentratu emulsji, charakteryzującej się tym, że zawiera (i) jeden lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, o ogólnym wzorze I ο
II
Μ—C—Ο—X—ΟΝΟ2 w którym
X oznacza łącznik, a M oznacza
PL 202 683 B1
(ii) jeden lub większą liczbę niejonowych środków powierzchniowo czynnych; przy czym kompozycja ta tworzy in situ emulsję olej w wodzie w zetknięciu z ośrodkiem wodnym, takim jak płyny żołądkowo-jelitowe.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza łącznik wybrany spośród liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych grup alkilenowych -(CH2)-n, gdzie n oznacza liczbę całkowitą 2 - 10; grup - (CH2)m-O-(CH2)p-, gdzie m i p oznaczają liczby całkowite 2 - 10; i -CH2-pC6H4-CH2-.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO zawiera związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorach
PL 202 683 B1
PL 202 683 B1
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera ponadto jeden lub większą liczbę alkoholi krótkołańcuchowych.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera ponadto indywidualnie powlekane warstwą powłoczki jelitowej jednostki z inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwas lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą alkaliczną.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas, wybrany spośród związku o ogólnym wzorze I, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli alkalicznej oraz jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub soli alkalicznej pojedynczego enancjomeru ο
II
Het—X—S —Het2 I w którym Het1 oznacza
PL 202 683 B1
gdzie
N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawionych grupą R6-R9 może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnego podstawnika;
R1, R2 i R3 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu ewentualnie podstawionego atomami fluoru, grupy alkilotio, alkoksyalkoksylu, grupy dialkiloaminowej, grupy piperydynowej, grupy morfolinowej, atomu chlorowca, fenylu i fenyloalkoksylu;
R4 i R5 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu i aralkilu;
R6' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl;
R6-R9 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu, atomu chlorowca, chlorowcoalkoksylu, alkilokarbonylu, alkoksykarbonylu, oksazolilu i trifluoroalkilu, względnie sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione;
R10 oznacza atom wodoru lub tworzy z R3 łańcuch alkilenowy, a
R11 i R12 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, atomu chlorowca i alkilu; przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe i zawierające je ugrupowania mogą stanowić rozgałęzione lub proste C1-C9-łańcuchy lub cykliczne grupy alkilowe, takie jak cykloalkiloalkil.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas, wybrany z grupy obejmującej
PL 202 683 B1
PL 202 683 B1
W szczególności kompozycja farmaceutyczna zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas, wybrany spośród omeprazolu, soli alkalicznej omeprazolu, (S)-omeprazolu i soli alkalicznej (S)-omeprazolu, przy czym korzystnie jako sól alkaliczną omeprazolu lub (S)-omeprazolu zawiera sól magnezową.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO zawiera związek o wzorze la, a inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas jest wybrany spośród omeprazolu, soli alkalicznej omeprazolu, (S)-omeprazolu i soli alkalicznej (S)-omeprazolu.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO w ilości 50 - 1500 mg na dawkę jednostkową,
Korzystniej kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO w ilości 125 - 500 mg na dawkę jednostkową.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako niejonowy środek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Po-loxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107 i blokowy kopolimer polioksyetylenowo-polioksybutylenowy.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera środek lub środki powierzchniowo czynne w całkowitej ilości 12,5 - 6000 mg,
Korzystniej kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera środek lub środki powierzchniowo czynne w całkowitej ilości 100 - 500 mg.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO i środek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,1 - 1:10.
Korzystniej kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO i środek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,3 - 1:3.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera ponadto olej roślinny wybrany spośród oleju kokosowego, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju rzepakowego, oleju szafranowego i oleju rącznikowego.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera ponadto olej pochodzenia zwierzęcego wybrany spośród oleju rybiego albo jednego lub większej liczby mono-, di- lub triglicerydów.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera ponadto półstały tłuszcz wybrany spośród mono-, di- lub triglicerydów.
Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera mono-, di- i triglicerydy wybrane spośród palmitostearynianu glicerylu oraz mieszaniny mono-, di- i triestrów gliceryny, mono- i diestrów glikolu polietylenowego i wolnego glikolu polietylenowego.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako alkohol krótkołańcuchowy zawiera etanol, glikol propylenowy lub glicerynę.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera ponadto pomocniczy środek powierzchniowo czynny.
Wynalazek dotyczy również jednostkowej postaci dawkowanej, charakteryzującej się tym, że jest napełniona kompozycją farmaceutyczną określoną powyżej.
Korzystnie jednostkowa postać dawkowana według wynalazku jest wybrana spośród kapsułek, ampułek do picia, saszetek, miękkich pigułek do żucia i pastylek typu gumy do żucia.
Szczególnie korzystnie jednostkowa postać dawkowana jest w postaci kapsułki, przy czym zazwyczaj kapsułkę stanowi twarda kapsułka żelatynowa lub miękka kapsułka żelatynowa.
Wynalazek dotyczy także zestawu, charakteryzującego się tym, że zawiera kompozycję farmaceutyczną określoną powyżej w jednostkowej postaci dawkowanej, w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwas.
Korzystny jest zestaw według wynalazku, w którym inhibitor pompy protonowej jest pokryty powłoczką jelitową.
Szczególnie korzystny jest zestaw, w którym inhibitorem pompy protonowej jest omeprazol pokryty powłoczką jelitową.
PL 202 683 B1
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia bólu.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego.
Kompozycja będzie tworzyć in situ emulsję olej w wodzie w postaci małych kropelek o wielkości w zakresie od nanometra do mikrometra, w zetknięciu z płynami żołądkowo-jelitowymi, przy czym kropelki zawierają jeden lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, tworzących rdzeń kropelki, pokryty jedną lub większą liczbą warstw środka powierzchniowo czynnego. Powstała in situ emulsja olej w wodzie zapewni dobrą biodostępność niesteroidowego leku przeciwzapalnego uwalniającego NO po podaniu doustnym. Trwałość emulsji przy przechowywaniu nie stanowi problemu, gdyż emulsja nie tworzy się aż do chwili przyjęcia prekoncentratu przez pacjenta, czyli aż do momentu podania. Możliwość wystąpienia nieprzyjemnego smaku prekoncentratu nie stanowi problemu w przypadku napełnienia nim kapsułek.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku stanowi prekoncentrat emulsji w chwili jej podawania pacjentowi. Prekoncentratem emulsji można napełniać pojedyncze jednostki postaci dawkowanych, takie jak kapsułki, ampułki do picia i saszetki lub można go ewentualnie formułować w inne odpowiednie postaci dawkowane takie jak miękkie pigułki do żucia i pastylki typu gumy do żucia.
W zetknięciu z ośrodkiem wodnym, takim jak płyny ż ołądkowo-jelitowe, prekoncentrat emulsji ulega przemianie w emulsję olej w wodzie. Zatem kompozycja utworzy in situ emulsję olej w wodzie w przewodzie ż o łądkowo-jelitowym (przewodzie GI). Szybkość uwalniania leku zawartego w kompozycji zależy od wielkości kropelek emulsji in situ i polarności kropelek emulsji, przy czym ten ostatni czynnik jest zależny od równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) mieszaniny lek/środek powierzchniowo czynny i od stężenia środka powierzchniowo czynnego. Ogólnie, niewielkie rozmiary kropelek i wysoka polarność zapewniają wysoką szybkość uwalniania leku (N.H. Shah i inni, Int. J. Pharm. 106 (1994), str. 15-23).
Określenie „niesteroidowy lek przeciwzapalny” oznacza dowolny niesteroidowy lek przeciwzapalny, czyli jakikolwiek lek o działaniu przeciwzapalnym, ale który to związek nie należy do klasy związków określanych jako „steroidy”. Fachowiec będzie wiedział, czy dany związek odpowiada definicji niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Przykładowymi konkretnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi są naproksen, diklofenak, aceklofenak, indometacyna, ketorolak, sulindak, meloksykam, piroksykam, tenoksykam, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, azapropazon, nabumeton, karprofen, kwas tiaprofenowy, suprofen, indoprofen, etodolak, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, bermoprofen, pirazolak, zaltoprofen, nabumeton, bromfenak, ampiroksykam i lornoksykam. Wykaz ten jednakże nie może być uważany w żaden sposób jako zamknięty. Przyjmuje się, iż określenie „niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO” obejmuje dowolny niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), jego sól lub enancjomer, który wykazuje zdolność uwalniania tlenku azotu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniające NO są związkami lipofilowymi o słabej rozpuszczalności w wodzie. Można je zaliczyć do klasy 2 zgodnie z Biofarmaceutycznym Systemem Klasyfikacji zaproponowanym przez Amidona i innych (Pharm. Res. 12 (1995) 413-420). Leki z tej klasy cechują się niską rozpuszczalnością w wodzie, ale stosunkowo dobrą zdolnością przenikania. Z punktu widzenia właściwości biofarmaceutycznych problem z związany tymi związkami polega na tym, iż ich absorpcja z przewodu żołądkowo-jelitowego (GIT) może być ograniczona szybkością rozpuszczania, co jest przyczyną niskiej biodostępności po podaniu doustnym.
Niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi uwalniającymi NO, stanowiącymi związek lub związki czynne w kompozycji według wynalazku, są związki ujawnione i zastrzeżone w publikacjach WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 i WO 95/30641.
Podczas gdy niesteroidowe leki przeciwzapalne mają z natury postać proszku, to niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniające NO w głównej mierze stanowią związki w postaci półstałej lub w postaci oleju, ze względu na obecność łącznika. Zaletę tej unikatowej cechy stanowi to, iż nie ma potrzeby dodawania do prekoncentratu emulsji żadnej zewnętrznej lipofilowej, olejowej lub półstałej matrycy, gdyż jest to swoista cecha leku. Ponadto do kompozycji farmaceutycznej można dodawać farmakologicznie obojętny olej lub półstały tłuszcz jako wypełniacz lub regulator lepkości. Wypełniacz może być niezbędny w celu zwiększenia dokładności dawkowania w przypadku związków podawanych w niskich dawkach. Regulator lepkości może być niezbędny do nastawiania optymalnej lepkości wymaganej dla napełniania kompozycją np. kapsułek. Przy szczególnie dużej szybkości napełniania cieczą kapsułek wymagane jest dokładne nastawianie lepkości do zakresu zapobiegającego rozchlaPL 202 683 B1 pywaniu w dolnym zakresie lepkości i tworzeniu się nitek w górnym zakresie lepkości. Ponadto zakres lepkości należy dobrać w ten sposób, aby otrzymać kompozycję nadającą się do pompowania. Zakres lepkości zwykle wymagany przy napełnianiu kapsułek cieczą wynosi 0,1 - 25 Pa.s.
Całkowita ilość niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, stosowanych w kompozycjach według wynalazku, wynosi korzystnie 50 - 1500 mg, a zwłaszcza 125 - 500 mg, na dawkę jednostkową.
Określenie „dawka jednostkowa” oznacza ilość związku czynnego podawanego w jednej pojedynczej kapsułce lub rozpuszczonego w jednej szklance wody.
Określenie „środek powierzchniowo czynny oznacza amfifilowe związki powierzchniowo czynne, takie jak kopolimery blokowe. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi do stosowania zgodnie z wynalazkiem są niejonowe środki powierzchniowo czynne, przykładowo zawierające łańcuchy glikolu polietylenowego (PEG), zwłaszcza kopolimery blokowe, takie jak poloksamery.
Przykładowymi odpowiednimi poloksamerami są Poloxamer 407 (Pluronic F127®); Poloxamer 401 (Pluronic L121®); Poloxamer 237 (Pluronic F87®); Poloxamer 338 (Pluronic F138®); Poloxamer 331 (Pluronic L101®); Poloxamer 231 (Pluronic L81®); czterofunkcyjny kopolimer blokowy polioksyetylenowo-polioksypropylenowy inicjowany od etylenodiaminy, znany jako Poloxamine 908 (Tetronic 908®); Poloxamine 1307 (Tetronic 1307®); Poloxamine 1107, blokowy kopolimer polioksyetylenowopolioksybutylenowy, znany jako Polyglycol BM45®. Wykaz ten podaje jedynie przykłady środków powierzchniowo czynnych, które można stosować zgodnie z wynalazkiem.
Wszystkie opisane powyżej środki powierzchniowo czynne są dostępne w handlu, np. z BASF,
Dow Chemicals i Gattefosse.
Całkowita ilość środka lub środków powierzchniowo czynnych w kompozycjach według wynalazku wynosi korzystnie 12,5 - 6000 mg, a zwłaszcza 100 - 500 mg.
Stosunek niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO/środek powierzchniowo czynny wynosi korzystnie od 1:0,1 do 1:10, a zwłaszcza od 1:0,3 do 1:3.
W przypadku dodawania do kompozycji farmaceutycznej dodatkowego oleju może to być dowolny olej pod warunkiem, iż będzie on obojętny i zgodny ze materiałem kapsułki, oraz dopuszczalny do zastosowania w produktach farmaceutycznych. Fachowiec będzie w stanie odpowiednio dobrać olej dla przewidywanego zastosowania. Przykładowymi odpowiednimi olejami, które można stosować w kompozycjach według wynalazku są oleje roślinne, takie jak olej kokosowy, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rzepakowy, olej szafranowy i olej rącznikowy. Także oleje pochodzenia zwierzęcego, takie jak olej rybi, oraz triglicerydy, są odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem.
W przypadku stosowania półstałego tłuszczu jako wypełniacza dla kompozycji farmaceutycznej, może być on korzystnie wybrany spośród mono-, di- i triglicerydów oraz alkoholi tłuszczowych, takich jak alkohol stearylowy, środki Gelucire 33/01®, 39/01®, 43/01®, palmitostearynian glicerylu, taki jak Precirol AT05®. Gelucire jest mieszaniną otrzymaną w wyniku zmieszania mono-, di- i triestrów glicerolu, mono- i di- estrów PEG lub wolnego PEG.
W pewnych kompozycjach jako składnik czynny stosuje się oleisty (lipofilowy) lub półstały niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO.
W przypadku stosowania dodatkowego oleju lub półstałego tłuszczu w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, może on służyć jako wypełniacz lub jako regulator lepkości.
Określenie „alkohole krótkołańcuchowe” stosowane w odniesieniu do wynalazku oznacza mono-, di- lub tri-alkohole o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierające 1-6 atomów węgla. Przykładami takich alkoholi krótkołańcuchowych przydatnych w kompozycjach według wynalazku są etanol, glikol propylenowy i glicerol.
Dodanie do kompozycji farmaceutycznej według wynalazku alkoholu krótkołańcuchowego powoduje zwiększenie rozpuszczalności, i wówczas wymagana jest mniejsza ilość środka powierzchniowo czynnego.
W kompozycjach według wynalazku jako składniki czynne można stosować dwa lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, przy czym dowolny z tych leków może mieć postać oleju lub substancji półstałej, albo co najmniej jeden z tych leków ma postać oleju lub substancji półstałej, a drugi lek lub inne leki mogą mieć postać substancji stałej rozpuszczonej lub w postaci zawiesiny w związku w postaci oleju lub substancji półstałej. Połączenie dwóch lub większej liczby niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO może być korzystne w przypadku pożądanego uzupełnienia wysokiej dawki niesteroidowego leku przeciwzapalnego o wysokim ładunku
PL 202 683 B1
NO i o niskiej skuteczności uwalniania NO niską dawką niesteroidowego leku przeciwzapalnego o wysokiej skutecznoś ci uwalniania NO.
Można również stosować połączenie jednego lub większej liczby niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO ze związkiem będącym inhibitorem pompy protonowej (PPI), wrażliwym na kwas. Niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniające NO powinny być formułowane w taki sposób, aby ulegały emulgowaniu w żołądku, czyli w postaci opisanego powyżej preparatu SEDDS, natomiast inhibitor pompy protonowej (PPI) wrażliwy na kwas musi być chroniony przed zetknięciem z kwaś nym sokiem ż o łądkowym za pomocą powł oczki jelitowej. PPI powleczony warstwą powłoczki jelitowej pozostaje w postaci nienaruszonej do chwili osiągnięcia jelita, gdzie PPI jest uwalniany. Odrębnie wytworzone, powleczone warstwą powłoczki jelitowej jednostki inhibitora pompy protonowej (PPI) można mieszać ze stopionym SEDDS. Alternatywnie, składnikami PPI można napełniać kapsułkę napełnioną zestalonym SEDDS, przy czym konieczne może być umieszczenie pomiędzy SEDDS a wytworzonymi peletkami PPI warstwy ochronnej z parafiny. Wytworzone peletki PPI moż na zmieszać z ciekłym preparatem SEDDS.
Połączenie to może stanowić zatem połączenie stałe, czyli preparat, przy czym jeden lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO miesza się z inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwas, a następnie napełnia mieszaniną odpowiednią jednostkę dawkowaną. W innej postaci, inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas można wprowadzać do kapsułki zawierającej już zestalony preparat SEDDS z jednym lub większą liczbą niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO - w tym przypadku konieczna może być warstwa ochronna z parafiny lub innej obojętnej substancji pomiędzy preparatem SEDDS a wrażliwym na kwas inhibitorem pompy protonowej. W jeszcze innej postaci, wrażliwy na kwas inhibitor pompy protonowej miesza się z ciekłym preparatem SEDDS jednego lub większej liczby niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO.
Ponadto jeden lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO i PPI moż na dostarczać w postaci zestawu, w którym niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniają cy NO i PPI podaje się kolejno, tj. jeden po drugim. Kolejność podawania nie ma decydującego znaczenia, co oznacza, że niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO lub PPI można podawać przed drugim. Zatem jedna postać dotyczy zastosowania do leczenia skojarzonego, w którym w razie potrzeby podaje się pacjentowi jeden lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, po czym podaje się PPI, albo vice versa.
Inhibitory pompy protonowej wrażliwe na kwas stosowane w postaciach dawkowanych według wynalazku można stosować w ich postaci obojętnej lub w postaci soli alkalicznej, takiej jak przykładowo sole Mg2+, Ca2+, Na+, K+ lub Li+, korzystnie sole Mg2+. Ponadto, gdy jest to stosowne, wymienione powyżej związki można stosować w postaci racemicznej lub w postaci zasadniczo czystych ich enancjomerów lub soli alkalicznych pojedynczych enancjomerów.
Odpowiednie inhibitory pompy protonowej ujawniono przykładowo w EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2163747 i WO 90/06925, a dodatkowo szczególnie odpowiednie związki opisano w WO 95/01977 i WO 94/27988.
Inhibitory pompy protonowej stosowane w połączeniu zgodnie z wynalazkiem, korzystnie dostarcza się w postaci powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek zawierających inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas. Skład powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek i ich wytwarzanie opisano w WO 96/01623.
Odpowiednie połączenia zgodnie z wynalazkiem stanowią przykładowo niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO o wzorze la i omeprazol lub sól alkaliczna omeprazolu, (S)-omeprazol lub sól alkaliczna (S)-omeprazolu; albo niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO o wzorze Ii i omeprazol lub sól alkaliczna omeprazolu, (S)-omeprazol lub sól alkaliczna (S)-omeprazolu.
Kompozycją farmaceutyczną według wynalazku napełnia się pojedyncze postacie dawkowane odpowiednie do podawania doustnego, takie jak kapsułki, ampułki do picia i saszetki, lub można je formułować w inne odpowiednie postacie dawkowane do podawania doustnego, takie jak miękkie pigułki do żucia i pastylki typu gumy do żucia.
Korzystnie kompozycją farmaceutyczną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe, ale można stosować również kapsułki wytworzone z alternatywnych materiałów na bazie metylocelulozy, oraz miękkie kapsułki żelatynowe.
Kompozycję farmaceutyczną można rozpuszczać w np. szklance wody, umożliwiając w ten sposób wytworzenie przez prekoncentrat emulsji, którą można podać jako taką. Kompozycjami przePL 202 683 B1 znaczonymi do rozpuszczenia przed podaniem można napełniać np. miękkie kapsułki żelatynowe, saszetki z tworzyw sztucznych lub aluminium albo ampułki z tworzyw sztucznych lub szkła. Taka postać jest szczególnie odpowiednia w przypadku kompozycji w dużych dawkach, których podanie wymagałoby zastosowania dużych kapsułek kłopotliwych dla pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek i dla dzieci jako pacjentów.
Korzystnie kompozycją farmaceutyczną według wynalazku napełnia się kapsułki. Korzystnymi kapsułkami są kapsułki żelatynowe, które mogą być miękkie lub twarde. Twarda kapsułka żelatynowa składa się z dwóch części, wieczka i korpusu, przy czym jedną część wciska się w drugą. Wytwarza się puste twarde kapsułki żelatynowe i napełnia się je w oddzielnym etapie. Miękką kapsułkę żelatynową stanowi kapsułka wytwarzana i napełniana w jednym etapie.
Jak wspomniano powyżej, prekoncentrat emulsji przechodzi w emulsję olej w wodzie w zetknięciu z płynami żołądkowo-jelitowymi, co powoduje uwalnianie substancji czynnej.
Zatem kompozycja tworzy in situ emulsję olej w wodzie w przewodzie żołądkowo-jelitowym (przewodzie GI).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest szczególnie użyteczna w leczeniu bólu i stanów zapalnych. Okreś lenie „ból” oznacza np. ból nocyceptywny i neuropatyczny lub ich połączenie; ostry, przerywany i przewlekły ból; ból związany z rakiem, migrenę i bóle głowy podobnego pochodzenia. Określenie „zapalenie” oznacza np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i mł odzień cze zapalenie stawów.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można wytwarzać zasadniczo następującymi wariantowymi sposobami.
I. Mieszanie
a) Oleisty lub półstały niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO umieszcza się w naczyniu, dodaje się stałego lub półstałego środka powierzchniowo czynnego i (ewentualnie) stałego/oleistego tłuszczu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury odpowiadającej temperaturze topnienia zaróbek, co powoduje, iż preparat przechodzi w stan ciekły, miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe) i prekoncentratem napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego.
b) Alternatywnie, oleisty niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO umieszcza się w naczyniu i dodaje się ciekłego środka powierzchniowo czynnego. Mieszaninę miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe) i prekoncentratem napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego.
c) W innym wariantowym sposobie, oleisty niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO umieszcza się w naczyniu, dodaje się drobno zmielonego stałego środka powierzchniowo czynnego (wielkość cząstek < 177 μm). Ciekłą mieszaninę miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe) i prekoncentratem napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego.
d) W jeszcze innym wariantowym sposobie półstały/stały środek lub środki powierzchniowo czynne umieszcza się w naczyniu i dodaje się jeden lub większą liczbę alkoholi. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury odpowiadającej temperaturze topnienia zaróbek, co powoduje, iż preparat przechodzi w stan ciekły, miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe). Dodaje się niesteroidowego leku przeciwzapalnego uwalniającego NO i mieszaninę miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe). Prekoncentratem napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego.
e) W jeszcze innym wariantowym sposobie ciekły środek lub środki powierzchniowo czynne umieszcza się w naczyniu i dodaje się jeden lub większą liczbę alkoholi. Mieszaninę miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe). Dodaje się niesteroidowego leku przeciwzapalnego uwalniającego NO i mieszaninę miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe). Prekoncentratem napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego.
W celu napełnienia dwuczęściowej kapsułki lub miękkiej kapsułki żelowej cieczą, lepkość preparatu musi mieścić się w pewnym przedziale określonym przez wytwórcę, w temperaturze napełniania odpowiedniej dla procesu. W przypadku dwuczęściowej kapsułki maksymalna temperatura napełniania wynosi w przybliżeniu 70°C. Lepkość preparatu powinna zwykle mieścić się w zakresie 50-1000 cP (= 0,05-1 Pas) w wybranej dla procesu napełniania temperaturze. W celu napełnienia preparatem miękkich kapsułek żelatynowych, temperatura procesu nie może przekraczać 30-40°C (dokładna tem14
PL 202 683 B1 peratura zależna jest od wytwórcy). Preparat musi mieć postać ciekłą o lepkości pozwalającej na jego pompowanie w temperaturze napełniania. W celu otrzymania preparatu w postaci cieczy o odpowiedniej lepkości można stosować wiele dodatków, przykładowo Cremophor EL®.
II. Napełnianie
W procedurze napełniania wymaga się, aby kompozycja miała postać ciekłą w temperaturze napełniania. Zatem półstałymi kompozycjami mięknącymi pod wpływem ciepła napełnia się powyżej temperatury upłynniania. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się i napełnia w jednym etapie i można je napełniać w temperaturze do 40°C, podczas gdy twarde kapsułki można napełniać przy temperaturze do 70°C. Twarde kapsułki żelatynowe napełnione kompozycjami pozostającymi w stanie ciekłym w temperaturze przechowywania wymagają uszczelnienia, np. opaską żelatynową, w celu zapobieżenia wyciekaniu. Sposób napełniania cieczą twardych kapsułek żelatynowych i wymogi dotyczące produktu są przykładowo opisane w W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, październik 1998; V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, marzec 1999, i E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, wrzesień/październik 1989. Zastosowanie dwuczęściowych kapsułek pozwala na napełnianie pojedynczej kapsułki więcej niż jedną fazą, co może być wymagane w przypadku dwu- lub wielofazowego uwalniania leku (W. J. Bowtle i inni, Int. J. Pharm. 141 (1996), str. 9-16). W pojedynczych etapach można wprowadzać poszczególne fazy zestalającej się substancji. W razie potrzeby faza końcowa może być fazą ciekłą. Liczba faz jest ograniczona jedynie rozmiarem kapsułki i objętością pojedynczych faz. Ta specjalna cecha umożliwia również kontrolowane uwalnianie lub oddzielenie różnych substancji leczniczych formułowanych w tej samej kapsułce. Ponadto kapsułki można poddawać dodatkowej obróbce, np. powlekać powłoczką jelitową.
III. Połączenia z substancjami PPI
Oleisty lub półstały niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO umieszcza się w naczyniu, dodaje się stałego lub półstałego środka powierzchniowo czynnego i (ewentualnie) stałego/oleistego tłuszczu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury odpowiadającej temperaturze topnienia zaróbek, co powoduje, iż preparat przechodzi w stan ciekły, miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe) i do mieszaniny dodaje się przygotowanych powleczonych warstwą powłoczki jelitowej peletek zawierających inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas. Prekoncentratem z zawieszonymi peletkami zawierającymi PPI napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego, gdzie ulega on zestaleniu.
Alternatywnie oleisty lub półstały niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO umieszcza się w naczyniu, dodaje się stałego środka powierzchniowo czynnego i (ewentualnie) stałego/oleistego tłuszczu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury odpowiadającej temperaturze topnienia zaróbek, co powoduje, iż preparat przechodzi w stan ciekły, miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe). Prekoncentratem napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego, gdzie ulega on zestaleniu. Dodaje się warstwę ochronną z parafiny lub jakiegokolwiek innego obojętnego podłoża mięknącego pod wpływem ciepła, odpowiedniego do podawania doustnego i pozostawia się do zestalenia. Na wierzch parafiny dodaje się przygotowane peletki zawierające PPI.
W jeszcze innym alternatywnym sposobie, oleisty niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniają cy NO umieszcza się w naczyniu i dodaje się płynnego środka powierzchniowo czynnego. Mieszaninę miesza się dokładnie do osiągnięcia jednorodności (sprawdzanie wzrokowe) i do mieszaniny dodaje się przygotowanych peletek zawierających PPI. Prekoncentratem z zawieszonymi peletkami zawierającymi PPI napełnia się kapsułki odpowiednie do podawania doustnego.
IV. Badanie preparatów
W celu scharakteryzowania preparatów okre ś lono czas wymagany dla wytworzenia z preparatu emulsji olej w wodzie w zetknięciu z substytutem płynu żołądkowego, SGF, (bez enzymów) i scharakteryzowano wytworzoną emulsję. SGF zawierał 7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, 2 g chlorku sodu i wodę destylowaną do całkowitej objętości roztworu równej 1 litr. „Badanie wytwarzania emulsji” przeprowadzono w probówkach (zlewkach) z mieszadłem magnetycznym. Probówkę zawierającą niewielki magnes napełniono 12,5 ml SGF bez enzymów, co odpowiadało jednej dziesiątej średniej objętości płynu żołądkowego człowieka i dodano preparatu odpowiadającego jednej dziesiątej dawki związku czynnego. W przypadku gdy charakteryzowany preparat stanowi połączenie z PPI, sprawdzano peletki zawierające PPI w celu stwierdzenia, czy nie zostaną one naruszone przez SGF, co sprawdzano wzrokowo. W przypadku naruszenia powłoczki jelitowej peletek zawierających PPI, może mieć to negatywny wpływ na PPI przy pH=1,2, co można zaobserwować jako wyraźną zmianę barwy.
PL 202 683 B1
Czas do wytworzenia emulsji jest różny i wynosi od 30 sekund do 15 minut, w zależności od składu preparatu. W przypadku zastosowania dodatku w postaci jednego lub większej liczby krótkołańcuchowych alkoholi, czas wytworzenia emulsji wynosi od 2-3 sekund do 3-4 minut. Badano także średnią wielkość cząstek wytworzonej emulsji metodą dyfrakcji laserowej (LD) lub korelacyjnej spektroskopii fotonowej (PCS). W zależności od rozmiarów cząstek można stosować którąkolwiek z tych dwóch metod.
Wynalazek opisano bardziej szczegółowo w poniższych przykładach.
Wytworzono następujące prekoncentraty emulsji.
W poniższych przykładach 1-7 związkiem czynnym stosowanym w preparatach był związek o powyższym wzorze (la).
P r z y k ł a d 1 ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 1000 (ii) Pluronic F127® 1000 ®
Półstały preparat otrzymano przez stopienie 1 kg kopolimeru Pluronic F127® (Poloxamer 407) w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materiał dokładnie mieszano do zaniku stałych cząstek.
®
Do stopionego kopolimeru Pluronic F127® dodano 1 kg związku o wzorze (la) i mieszaninę doprowadzono do temperatury 62°C. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciekłym preparatem następnie napełniono twarde kapsułki żelatynowe. Preparat przechodzi w stan półstały po ochłodzeniu (w kapsułce).
Charakterystyka
150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujące wyniki:
Czas do wytworzenia emulsji: 13 minut
Średnia wielkość cząstek: 2-3 μm
Lepkość mierzono z użyciem wiskozymetru z układem stożek-płytka Stress Tech, układ pomiarowy C 40 4 PC, przy szybkości ścinania 20 s-1. Płynięcie było zbliżone do niutonowskiego.
P r z y k ł a d 2 ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 1000 (ii) Pluronic L121® 1000
Ciekły preparat wytworzono przez zmieszanie 1 kg ciekłego środka powierzchniowo czynnego Poloxamer 401 z 1 kg związku o wzorze (la) w temperaturze pokojowej. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciekłym preparatem napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Charakterystyka
150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujące wyniki:
Czas do wytworzenia emulsji: 20 s
Średnia wielkość cząstek: 11 μm
P r z y k ł a d 3 ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 1000 (ii) Polyglycol BM F45® 1000 (iii) Dodecylosiarczan sodu 40 ®
Preparat otrzymano przez zmieszanie 1 kg kopolimeru Polyglycol BM F45® (Poloxamine 1107), 40 g dodecylosiarczanu sodu działającego jako pomocniczy środek powierzchniowo czynny i 1 kg związku o wzorze (la). Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciekłym preparatem napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Charakterystyka
150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujące wyniki:
PL 202 683 B1
Czas do wytworzenia emulsji: 15 minut
Średnia wielkość cząstek: 0,7 μm
P r z y k ł a d 4 ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 1000 (ii) Pluronic F127® 500 (iii) Cremophor EL® 500
W celu umożliwienia napełnienia półstałym preparatem miękkich kapsułek żelatynowych, temperatura procesu musi wynosić poniżej 30-40°C (konkretna temperatura zależy od wytwórcy). Oznacza to, iż preparat musi być płynny i nadawać się do pompowania w temperaturze poniżej 30-40°C. W celu otrzymania preparatu ciekłego w tej temperaturze, część środka powierzchniowo czynnego zastąpiono preparatem Cremophor EL®. Stopiony materiał otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, przy czym 0,5 kg środka powierzchniowo czynnego zastąpiono taką samą ilością preparatu Cremophor EL®.
Charakterystyka
150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujące wyniki:
Czas do wytworzenia emulsji: 9 minut
Średnia wielkość cząstek: 4-5 μm
P r z y k ł a d 5 ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 1250 (ii) Pluronic F127® 1500 (iii) Frakcjonowany olej kokosowy 1880
W celu zapewnienia, iż preparaty o niskiej dawce będą nadawały się do precyzyjnego napełniania kapsułek oraz w celu napełnienia kapsułki pewną objętością dla zminimalizowania obecnego w niej powietrza, można dopełnić związek czynny do objętości odpowiednią porcją oleju kokosowego. Półstały preparat otrzymano przez stopienie 1500 kg kopolimeru Pluronic F127® (Poloxamer 407) w wyniku ogrzewania temperatury do 62°C. Stopiony materiał dokładnie mieszano do zaniku stałych cząstek. Do stopionego kopolimeru Pluronic F127® dodano 1,250 kg związku o wzorze (la) i 1880 kg frakcjonowanego oleju kokosowego i mieszaninę doprowadzono do temperatury 62°C. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciekłym preparatem napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Charakterystyka
Jedną dziesiątą preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujące wyniki:
| Czas do wytworzenia emulsji: | 10 minut | |
| Średnia wielkość cząstek: P r z y k ł a d 6 | 5 μm | ilość [g] |
| (i) Związek o wzorze (la) | 62,5 | |
| (ii) Pluronic F127® | 375 | |
| (iii) Frakcjonowany olej kokosowy | 312,5 |
Preparat wytworzono sposobem opisanym w powyższym przykładzie 5.
Charakterystyka
Charakterystykę przeprowadzono jak w powyższym przykładzie 5. Otrzymano następujące wyniki:
Czas do wytworzenia emulsji: 10 minut Średnia wielkość cząstek: 36 μm
P r z y k ł a d 7 ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 62,5 (ii) Pluronic F127® 375 (iii) Frakcjonowany olej rącznikowy 312,5
PL 202 683 B1
Preparat wytworzono sposobem opisanym w powyższym przykładzie 5.
Charakterystyka
Charakterystykę przeprowadzono jak w powyższym przykładzie 5. Otrzymano następujące wyniki:
Czas do wytworzenia emulsji: 10 minut
Średnia wielkość cząstek: 81 μm
P r z y k ł a d 8
W preparacie z przykładu 8 zastosowano związek czynny o wzorze (Ib). ilość [g] (i) Związek o wzorze (lb) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75
Preparat wytworzono takim samym sposobem jak w powyższych przykładach.
Charakterystyka
Czas do wytworzenia emulsji: 1,5 minuty Średnia wielkość cząstek: 5 μm
P r z y k ł a d 9
W preparacie z przykładu 9 zastosowano związek czynny o powyższym wzorze (Ic). ilość [g] (i) Związek o wzorze (lc) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75
Preparat wytworzono takim samym sposobem jak w powyższych przykładach.
Charakterystyka
Czas do wytworzenia emulsji: 3 minuty Średnia wielkość cząstek: 2 μm
P r z y k ł a d 10
W preparacie z przykładu 10 zastosowano związek o powyższym wzorze (Id). ilość [g] (i) Związek o wzorze (lb) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75
Preparat wytworzono takim samym sposobem jak w powyższych przykładach.
Charakterystyka
Czas do wytworzenia emulsji: 0,5 minuty Średnia wielkość cząstek: 2 μm
P r z y k ł a d 11
W preparacie z przykładu 11 zastosowano związek czynny powyższym wzorze (Ie). ilość [g] (i) Związek o wzorze (le) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75
Preparat wytworzono takim samym sposobem jak w powyższych przykładach.
Charakterystyka
Czas do wytworzenia emulsji: 1 minuta Średnia wielkość cząstek: 4 μm
P r z y k ł a d 12
W preparacie z przykładu 12 zastosowano związek czynny powyższym wzorze (If). ilość [g] (i) Związek o wzorze (lf) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75
Preparat wytworzono takim samym sposobem jak w powyższych przykładach.
Charakterystyka
Czas do wytworzenia emulsji: 1 minuta Średnia wielkość cząstek: 2 μm
P r z y k ł a d 13
W preparacie z przykładu 13 zastosowano związek czynny o powyższym wzorze (Ig).
PL 202 683 B1 ilość [g] (i) Związek o wzorze (lg) 75 (ii) Polyglycol BM45® 75
Preparat wytworzono takim samym sposobem jak w powyższych przykładach.
Charakterystyka
Czas do wytworzenia emulsji: 3 minuty Średnia wielkość cząstek: 1 μm
P r z y k ł a d 14
W preparacie z przykładu 14 zastosowano związki czynne o powyższych wzorach (la) i (Ik). ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 250 (ii) Związek o wzorze (lk) 8 (iii) Pluronic L121® 250
Preparat wytworzono przez rozpuszczenie związku o wzorze (Ih) w związku o wzorze (la), po ® czym do tej mieszaniny dodano kopolimeru Pluronic L121® (Poloxamer 401). Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo).
Charakterystyka
Preparat umieszczono w 20 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Określono czas do wytworzenia emulsji. Otrzymano następujące wyniki:
Czas do wytworzenia emulsji: 5-10 s P r z y k ł a d 15
W preparacie z przykładu 15 zastosowano związki czynne o powyższych wzorach (la) i (Ii). ilość [g] (i) Związek o wzorze (la) 250 (ii) Związek o wzorze (Ii) 8 (iii) Pluronic L121® 250
Preparat wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 14.
Charakterystyka
Przeprowadzono jak w powyższym przykładzie 14.
| Czas do wytworzenia emulsji: | 3 minuty |
| P r z y k ł a d 16 | ilość [g] |
| (i) Związek o wzorze (la) | 750 |
| (ii) Pluronic F127® | 450 |
| (iii) Omeprazol | 20 |
®
Półstały preparat otrzymano przez stopienie 450 g kopolimeru Pluronic F127® (Poloxamer 407) w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materiał dokładnie mieszano do zaniku stałych cząstek. Do stopionego kopolimeru Pluronic F127® dodano 750 g związku o powyższym wzorze (la) i mieszaninę doprowadzono do temperatury 62°C. Dodano 20 g omeprazolu w postaci przygotowanych peletek powleczonych warstwą powłoczki jelitowej, zawierających sól magnezową omeprazolu, wytworzonych jak opisano w WO 96/01623, przykład 2. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo) i napełniono nim twarde kapsułki żelatynowe. Preparat przechodzi w stan półstały po ochłodzeniu (w kapsułce).
Charakterystyka
120 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) w 37°C i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Układ SEDDS utworzył emulsję w zetknięciu z SGF, a peletki zawierające PPI pozostały nienaruszone przez SEDDS oraz pod wpływem pH = 1,2, gdyż nie zaobserwowano zmiany barwy. Czas do wytworzenia emulsji wynosił 12 minut.
P r z y k ł a d 17 ilość [g] (i) Związek o wzorze (lb) 750 (ii) Pluronic L121® 450 (iii) Omeprazol 20
PL 202 683 B1
Ciekły preparat wytworzono przez zmieszanie 450 g ciekłego środka powierzchniowo czynnego
Poloxamer 401 z 750 g związku o powyższym wzorze (la) w temperaturze pokojowej. Dodano 20 g omeprazolu w postaci przygotowanych peletek powleczonych warstwą powłoczki jelitowej, zawierających sól magnezową omeprazolu, wytworzonych jak opisano w WO 96/01623, przykład 2. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo) i napełniono nim twarde kapsułki żelatynowe.
Charakterystyka
120 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) w 37°C i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Układ SEDDS utworzył emulsję w zetknięciu z SGF, a peletki zawierające
PPI pozostały nienaruszone przez SEDDS oraz pod wpływem pH = 1,2, gdyż nie zaobserwowano zmiany zabarwienia. Czas do wytworzenia emulsji wynosił 0,5 minuty.
P r z y k ł a d 18
| (i) | Związek o wzorze (la) | ilość [g] 3 |
| (ii) | Pluronic L127® | 0,843 |
| (iii) | monolaurynian sorbitanu | 0,282 |
| (iv) | gliceryna | 0,375 |
®
Otrzymano półstały preparat przez stopienie 0,843 g kopolimeru Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurynianu sorbitanu i 0,375 g gliceryny w wyniku ogrzewania do temperatury
62°C. Stopiony materiał dokładnie mieszano do zaniku stałych cząstek. Do mieszaniny dodano 3 g związku o wzorze (la). Mieszaninę doprowadzono do temperatury 62°C. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymany ciekły preparat pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury 30°C, a następnie napełniono nim miękkie kapsułki żelatynowe. Preparat przechodzi w stan półstały po ochłodzeniu (w kapsułce).
Charakterystyka
112 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujący wynik:
| Czas do wytworzenia emulsji: | 2,5-3,5 minuty |
| P r z y k ł a d 19 | ilość [g] |
| (i) Związek o wzorze (la) | 3 |
| (ii) Pluronic L127® | 0,843 |
| (iii) monolaurynian sorbitanu | 0,282 |
| (iv) glikol propylenowy | 0,375 |
®
Półstały preparat otrzymano przez stopienie 0,843 g kopolimeru Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurynianu sorbitanu i 0,375 g glikolu propylenowego w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materiał dokładnie mieszano do zaniku stałych cząstek. Do mieszaniny dodano 3 g związku o wzorze (la). Mieszaninę doprowadzono do temperatury 62°C. Ciekły preparat mieszano do osiągnięcia jednorodności (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymany ciekły preparat pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury 30°C, a następnie napełniono nim miękkie kapsułki żelatynowe. Preparat przechodzi w stan półstały po ochłodzeniu (w kapsułce).
Charakterystyka
112 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujący wynik:
| Czas do wytworzenia emulsji: | w ciągu 20 s |
| P r z y k ł a d 20 | ilość [g] |
| (i) Związek o wzorze (la) | 3 |
| (ii) Pluronic L101® | 0,506 |
| (iii) monolaurynian sorbitanu | 0,169 |
| (iv) etanol | 0,225 |
Wytworzono ciekły preparat. Roztwór zawierający 0,506 g kopolimeru Pluronic L101® (Poloxamer 331), 0,169 g monolaurynianu sorbitanu i 0,225 g etanolu mieszano do osiągnięcia jednorodności
PL 202 683 B1 (co sprawdzono wzrokowo). Do mieszaniny dodano 3 g związku o wzorze (la) w temperaturze pokojowej. Otrzymanym ciekłym preparatem następnie napełniono miękkie kapsułki żelatynowe.
Charakterystyka mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego. Otrzymano następujący wynik:
Czas do wytworzenia emulsji: w ciągu 20 s
Badania preparatów in vivo na miniaturowych świnkach
Badania biodostępności preparatów według wynalazku przeprowadzono po ich doustnym podaniu miniaturowym świnkom na czczo.
Do badania wybrano 6 samców miniaturowych świnek Gottingen SPF. Na początku okresu przystosowawczego, zwierzęta były w wieku 4 miesięcy i ważyły 7,7 - 10,1 kg. Zwierzęta głodzono przez 12 godzin przed podaniem leku i do czasu pobrania próbki krwi, w 4 godziny po podaniu leku. Codziennie również podawano porcję autoklawowanego siana. Dwa razy na dzień zwierzęta otrzymywały zwykłej jakości wodę do picia.
Każdemu ze zwierząt podano preparat farmaceutyczny według wynalazku, którym napełniono odpowiednią jednostkową postać dawkowaną według wynalazku. Poziomy dawek wynosiły w przybliżeniu 15 μ^ΐΘΗ^ masy ciała. W celu umożliwienia połknięcia kapsułki lub odpowiadającej postaci dawkowanej podawano 10 ml wody wodociągowej.
Codziennie odnotowywano wszelkie widoczne oznaki chorób i inne zmiany zachowania. Wszelkie odchylenia od normy odnotowywano podając czas pojawienia się, czas trwania i ostrość. Codzienna kontrola zdrowia obejmowała obserwacje konsystencji kału. Wszystkie zwierzęta zważono po przybyciu i w pierwszym dniu każdego podawania leku.
Próbki krwi (5 ml) pobierano z żyły szyjnej do probówek Vacutainer zawierających heparynę. Próbki pobierano przed podaniem leku (0) i po 15, 30 i 45 minutach oraz po 1, 1,5, 2, 4, 7 i 24 godzinach po podaniu leku.
Claims (35)
1. Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do podawania doustnego, w postaci prekoncentratu emulsji, znamienna tym, że zawiera (i) jeden lub większą liczbę niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniających NO, o ogólnym wzorze I o
II
M—C—O—X—ONO2 w którym
X oznacza łącznik, a M oznacza
PL 202 683 B1 (ii) jeden lub większą liczbę niejonowych środków powierzchniowo czynnych; przy czym kompozycja ta tworzy in situ emulsję olej w wodzie w zetknięciu z ośrodkiem wodnym, takim jak płyny żołądkowo-jelitowe.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza łącznik wybrany spośród liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych grup alkilenowych -(CH2)-n, gdzie n oznacza liczbę całkowitą 2 - 10 grup -(CH2)m-O-(CH2)p-, gdzie m i p oznaczają liczby cał kowite 2 - 10; i -CH2-pC6H4-CH2-.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO zawiera związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorach
PL 202 683 B1
PL 202 683 B1
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera ponadto jeden lub większą liczbę alkoholi krótkołańcuchowych.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera ponadto indywidualnie powlekane warstwą powłoczki jelitowej jednostki z inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na kwas lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą alkaliczną.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas, wybrany spośród związku o ogólnym wzorze I, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli alkalicznej oraz jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub soli alkalicznej pojedynczego enancjomeru
O
II
Het—X—S—Het2 I
PL 202 683 B1 w którym Het1 oznacza gdzie
N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawionych grupą R6-R9 może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnego podstawnika;
R1, R2 i R3 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu ewentualnie podstawionego atomami fluoru, grupy alkilotio, alkoksyalkoksylu, grupy dialkiloaminowej, grupy piperydynowej, grupy morfolinowej, atomu chlorowca, fenylu i fenyloalkoksylu;
R4 i R5 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu i aralkilu;
R6' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl;
R6-R9 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu, atomu chlorowca, chlorowcoalkoksylu, alkilokarbonylu, alkoksykarbonylu, oksazolilu i trifluoroalkilu, względnie sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione;
R10 oznacza atom wodoru lub tworzy z R3 łańcuch alkilenowy, a
R11 i R12 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, atomu chlorowca i alkilu; przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe i zawierające je ugrupowania mogą stanowić rozgałęzione lub proste C1-C9-łańcuchy lub cykliczne grupy alkilowe, takie jak cykloalkiloalkil.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas, wybrany z grupy obejmującej
PL 202 683 B1
PL 202 683 B1
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas, wybrany spośród omeprazolu, soli alkalicznej omeprazolu, (S)-omeprazolu i soli alkalicznej (S)-omeprazolu.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że jako sól alkaliczną omeprazolu lub (S)-omeprazolu zawiera sól magnezową.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jako niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO zawiera związek o wzorze la, a inhibitor pompy protonowej wrażliwy na kwas jest wybrany spośród omeprazolu, soli alkalicznej omeprazolu, (S)-omeprazolu i soli alkalicznej (S)-omeprazolu.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 10, znamienna tym, że zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO w ilości 50 - 1500 mg na dawkę jednostkową.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO w ilości 125 - 500 mg na dawkę jednostkową.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 13, znamienna tym, że jako niejonowy środek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Poloxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107 i blokowy kopolimer polioksyetylenowo-polioksybutylenowy.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 15, znamienna tym, że zawiera środek lub środki powierzchniowo czynne w całkowitej ilości 12,5 - 6000 mg.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera środek lub środki powierzchniowo czynne w całkowitej ilości 100 - 500 mg.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 17, znamienna tym, że zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO i środek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,1 - 1:10.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniający NO i środek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,3 - 1:3.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 19, znamienna tym, że zawiera ponadto olej roślinny wybrany spośród oleju kokosowego, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju rzepakowego, oleju szafranowego i oleju rącznikowego.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 19, znamienna tym, że zawiera ponadto olej pochodzenia zwierzęcego wybrany spośród oleju rybiego albo jednego lub większej liczby mono-, di- lub triglicerydów.
22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 19, znamienna tym, że zawiera ponadto półstały tłuszcz wybrany spośród mono-, di- lub triglicerydów.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że zawiera mono-, di- i triglicerydy wybrane spośród palmitostearynianu glicerylu oraz mieszaniny mono-, di- i triestrów gliceryny, mono- i diestrów glikolu polietylenowego i wolnego glikolu polietylenowego.
24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 - 23, znamienna tym, że jako alkohol krótkołańcuchowy zawiera etanol, glikol propylenowy lub glicerynę.
25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 24, znamienna tym, że zawiera ponadto pomocniczy środek powierzchniowo czynny.
26. Jednostkowa postać dawkowana, znamienna tym, że jest napełniona kompozycją farmaceutyczną określoną w zastrz. 1-25.
27. Jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 26, znamienna tym, że jest wybrana spośród kapsułek, ampułek do picia, saszetek, miękkich pigułek do żucia i pastylek typu gumy do żucia.
28. Jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 27, znamienna tym, że jest w postaci kapsułki.
29. Jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 28, znamienna tym, że kapsułkę stanowi twarda kapsułka żelatynowa.
30. Jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 28, znamienna tym, że kapsułkę stanowi miękka kapsułka żelatynowa.
31. Zestaw, znamienny tym, że zawiera kompozycję farmaceutyczną określoną w zastrz. 1 w jednostkowej postaci dawkowanej, w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej wrażliwej na kwas.
PL 202 683 B1
32. Zestaw według zastrz. 31, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej jest pokryty powłoczką jelitową.
33. Zestaw według zastrz. 32, znamienny tym, że inhibitorem pompy protonowej jest omeprazol pokryty powłoczką jelitową.
34. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 - 25 do wytwarzania leku do leczenia bólu.
35. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 - 25 do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000773A SE0000773D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | New formulation |
| PCT/SE2001/000467 WO2001066088A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | New self emulsifying drug delivery system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358595A1 PL358595A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL202683B1 true PL202683B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=20278739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358595A PL202683B1 (pl) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa postać dawkowana, zestaw i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030161846A1 (pl) |
| EP (1) | EP1267832B1 (pl) |
| JP (1) | JP4663197B2 (pl) |
| KR (1) | KR100771317B1 (pl) |
| CN (2) | CN1416335B (pl) |
| AT (1) | ATE268162T1 (pl) |
| AU (2) | AU3787601A (pl) |
| BR (1) | BR0109014A (pl) |
| CA (1) | CA2401498C (pl) |
| CZ (1) | CZ20023005A3 (pl) |
| DE (1) | DE60103627T2 (pl) |
| DK (1) | DK1267832T3 (pl) |
| EE (1) | EE200200500A (pl) |
| ES (1) | ES2220728T3 (pl) |
| HK (1) | HK1050632A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0300882A3 (pl) |
| IL (1) | IL151427A0 (pl) |
| IS (1) | IS6539A (pl) |
| MX (1) | MXPA02008657A (pl) |
| MY (1) | MY127237A (pl) |
| NO (1) | NO20024272L (pl) |
| NZ (1) | NZ521009A (pl) |
| PL (1) | PL202683B1 (pl) |
| PT (1) | PT1267832E (pl) |
| RU (1) | RU2270675C9 (pl) |
| SE (1) | SE0000773D0 (pl) |
| SK (1) | SK285982B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401906T4 (pl) |
| UA (1) | UA82979C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001066088A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200206740B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| SE0200895D0 (sv) * | 2002-03-22 | 2002-03-22 | Astrazeneca Ab | New pharmaceutical composition |
| FR2838349B1 (fr) * | 2002-04-15 | 2004-06-25 | Laurence Paris | Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication |
| ITMI20021392A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita' |
| US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| SE0301880D0 (sv) * | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Astrazeneca Uk Ltd | New drug delivery composition |
| KR20050034299A (ko) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 아세클로페낙 자가유화에멀젼 및 이를 이용한 연질캅셀제조성물 및 그의 제조방법 |
| PT1906938E (pt) * | 2005-07-26 | 2011-01-17 | Nicox Sa | Formulação farmacêutica de derivados de nitrooxi de aine |
| US20070154542A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| KR20110079641A (ko) | 2008-09-09 | 2011-07-07 | 아스트라제네카 아베 | 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법 |
| UA102120C2 (ru) * | 2008-12-03 | 2013-06-10 | Астеллас Дойчленд Гмбх | Пероральная форма дозирования бендамустина |
| US20100273730A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-10-28 | Innopharmax, Inc. | Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| PT2451438E (pt) * | 2009-07-07 | 2014-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c |
| JP5951489B2 (ja) | 2009-10-16 | 2016-07-13 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ | 組成物 |
| EP2797600A4 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-16 | Pozen Inc | IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID |
| CN102614115B (zh) * | 2012-04-26 | 2013-05-15 | 河南中医学院 | 一种双氯芬酸钠自乳化软膏 |
| MX2016002502A (es) | 2013-08-27 | 2017-02-28 | Voudouris Vasilios | Composiciones farmaceuticas de bendamustina. |
| RU2709612C2 (ru) * | 2015-01-21 | 2019-12-19 | Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. | САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ КОМПОЗИЦИЯ ω3 ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ |
| EP3988091A1 (en) * | 2015-08-07 | 2022-04-27 | InFirst Healthcare Limited | Solid solution compositions for nsaids |
| CN113440481B (zh) * | 2021-08-13 | 2022-06-14 | 湖南慧泽生物医药科技有限公司 | 伊布替尼的自微乳组合物 |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4766117A (en) * | 1984-10-11 | 1988-08-23 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4704278A (en) * | 1984-10-17 | 1987-11-03 | American Home Products Corp (Del) | Fluidized magaldrate suspension |
| US4676984A (en) * | 1985-08-14 | 1987-06-30 | American Home Products Corp. | Rehydratable antacid composition |
| US4757060A (en) * | 1986-03-04 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers |
| US5043358A (en) * | 1986-03-04 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process |
| US5037815A (en) * | 1986-03-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Co. | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers |
| US4965065A (en) * | 1986-04-29 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process and compositions |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| US5204118A (en) * | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| CA2104684A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahdi B. Fawzi | Salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| ES2130152T3 (es) * | 1991-12-06 | 1999-07-01 | Glaxo Group Ltd | Medicamentos para tratar dolencias inflamatorias o para analgesia que contienen un nsaid y ranitidina/citrato de bismuto. |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| DK66493D0 (da) * | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| FR2710535B1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| US6312704B1 (en) * | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US6054136A (en) * | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| ATE168986T1 (de) * | 1993-10-06 | 1998-08-15 | Nicox Sa | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| WO1995011024A1 (en) * | 1993-10-19 | 1995-04-27 | The Procter & Gamble Company | Picosulphate dosage form |
| US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| US6025395A (en) * | 1994-04-15 | 2000-02-15 | Duke University | Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders |
| WO1995030641A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6231888B1 (en) * | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| DK0989851T3 (da) * | 1997-07-29 | 2003-01-27 | Upjohn Co | Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser |
| AU747099B2 (en) * | 1997-10-31 | 2002-05-09 | Pharmacia Corporation | Gellan gum tablet coating |
| EP1056456A4 (en) * | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR |
| CA2320902A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor, Inc. | S-lansoprazole compositions and methods |
| JP2002513750A (ja) * | 1998-05-07 | 2002-05-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| EP1117386B1 (en) * | 1998-09-28 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company | Enteric and colonic delivery using hpmc capsules |
| US6485747B1 (en) * | 1998-10-30 | 2002-11-26 | Monsanto Company | Coated active tablet(s) |
| IL143580A0 (en) * | 1998-12-11 | 2002-04-21 | Pharmasolutions Inc | Pharmaceutical compositions containing lipophilic drugs and methods for the preparation thereof |
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6126816A (en) * | 1999-07-14 | 2000-10-03 | Ruiz, Jr.; Reuben F. | Wastewater treatment device |
| US6787164B2 (en) * | 2000-02-23 | 2004-09-07 | Bioselect Innovations, Inc. | Composition and method for treating the effects of diseases and maladies |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| SE0002476D0 (sv) * | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020045184A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-18 | Chih-Ming Chen | Packaging system |
| FR2818905A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-05 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile |
-
2000
- 2000-03-08 SE SE0000773A patent/SE0000773D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-06 RU RU2002122744/15A patent/RU2270675C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CN CN018061613A patent/CN1416335B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 MX MXPA02008657A patent/MXPA02008657A/es active IP Right Grant
- 2001-03-06 EE EEP200200500A patent/EE200200500A/xx unknown
- 2001-03-06 US US10/220,791 patent/US20030161846A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 NZ NZ521009A patent/NZ521009A/en unknown
- 2001-03-06 AT AT01910305T patent/ATE268162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 DE DE60103627T patent/DE60103627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 DK DK01910305T patent/DK1267832T3/da active
- 2001-03-06 JP JP2001564741A patent/JP4663197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 KR KR1020027011731A patent/KR100771317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 WO PCT/SE2001/000467 patent/WO2001066088A1/en active Application Filing
- 2001-03-06 BR BR0109014-3A patent/BR0109014A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 HU HU0300882A patent/HUP0300882A3/hu unknown
- 2001-03-06 ES ES01910305T patent/ES2220728T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 IL IL15142701A patent/IL151427A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-06 SK SK1257-2002A patent/SK285982B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 PT PT01910305T patent/PT1267832E/pt unknown
- 2001-03-06 AU AU3787601A patent/AU3787601A/xx active Pending
- 2001-03-06 TR TR2004/01906T patent/TR200401906T4/ unknown
- 2001-03-06 AU AU2001237876A patent/AU2001237876B2/en not_active Ceased
- 2001-03-06 UA UA2002086883A patent/UA82979C2/ru unknown
- 2001-03-06 CA CA2401498A patent/CA2401498C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 CZ CZ20023005A patent/CZ20023005A3/cs unknown
- 2001-03-06 PL PL358595A patent/PL202683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 EP EP01910305A patent/EP1267832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 CN CN201010156308A patent/CN101862453A/zh active Pending
- 2001-03-07 MY MYPI20011045A patent/MY127237A/en unknown
-
2002
- 2002-08-22 ZA ZA200206740A patent/ZA200206740B/en unknown
- 2002-09-03 IS IS6539A patent/IS6539A/is unknown
- 2002-09-06 NO NO20024272A patent/NO20024272L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-16 HK HK03102781A patent/HK1050632A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202683B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa postać dawkowana, zestaw i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
| AU2001237876A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| US20100266683A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| AU2001237875A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| US7815933B2 (en) | Self emulsifying drug delivery system | |
| PL203549B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa posta c dawkowana i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110306 |