CN114010597A - 一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，涉及一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液及其制备方法。本发明一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液，由以下质量百分比的组分组成：0.1％～0.8％的棓丙酯、4.5％～10.0％的中链甘油三酯、2.0％～6.0％的长链甘油三酯、1.0％～1.6％的乳化剂、0.02％～0.06％的稳定剂、0.01％～0.05％的抗氧化剂、0.5％～6.0％的渗透压调节剂，余量为注射用水。解决了因含有助溶剂引起的副反应；提高了棓丙酯脂肪乳的包封率；解决了因不加入助溶剂而导致载药量低以及难以制备成棓丙酯脂肪乳的难题。

Description

一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
棓丙酯又名没食子酸丙酯、通脉酯，是由中药赤芍的活性成分没食子酸经结构修饰得到的活性更强的药物。其化学名称为3,4,5-三羟基苯甲酸丙酯，在乙醇中易溶，在热水中溶解，在水中微溶。
棓丙酯的药理作用有明显地抑制血栓素A2合成，对抗花生四烯酸引起的血小板聚集，具有比阿司匹林更强、更快的抗血小板聚集作用、增强纤溶活性，促进血栓溶解、降低全血比粘度和血浆比粘度，加快红细胞电泳速度、松弛血管平滑肌，扩张动脉，增加冠状动脉和脑动脉的血流量以及清除自由基等。其适应症有缺血性脑血管病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、冠心病、肺心病和某些周围血管病(如血栓性静脉炎)等。
目前上市的棓丙酯制剂有注射用棓丙酯(冻干粉针)和棓丙酯注射液、棓丙酯氯化钠注射液和棓丙酯葡萄糖注射液。棓丙酯在水中溶解性较差，特别是低于15℃时更不易溶解，因此棓丙酯冻干粉针和棓丙酯注射液需用丙二醇作为助溶剂。而丙二醇会引起过敏反应，严重时会导致过敏性休克(沈晓华,何建平,常鸿渐,林强.185例棓丙酯注射剂药品不良反应报告分析[J].中国药物警戒,2020,17(12):900-903.)。若不用丙二醇助溶，则需要制成大容量的棓丙酯氯化钠或葡萄糖注射液，而棓丙酯在水中不稳定，容易氧化和降解，不利于棓丙酯注射液的贮藏、运输和使用。
中国授权专利CN100333722C公开了一种静脉用棓丙酯的稳定水包油乳剂及其制备方法，其包含棓丙酯、油、表面活性剂、抗氧化剂、共溶剂、水，其中共溶剂为0.01％～1％的苯甲醇，而苯甲醇常作为防腐剂和止痛剂用于注射剂中，其最大每日摄入量为45mg，摄入过量可引起恶心、呕吐、头痛、昏迷、惊厥等，对呼吸道、眼、皮肤有刺激作用。苯甲醇毒性与新生儿死亡有关，其不良反应较大，已被禁用于儿童肌内注射(赵丽华,应育洁.药用辅料不良反应概述[J].中国当代医药,2020,27(17):25-28.)。此外，使用共溶剂(助溶剂)还有可能使药物溶解于水相，而不能全部包裹于脂微球中，导致较低的包封率，降低了脂微球的缓释、增效、减毒的作用。
发明内容
本发明的目的在于，针对上述现有棓丙酯制剂处方和工艺的不足，本发明需要解决的技术问题是如何选择合适组分并制得不含助溶剂且载药量和包封率高的棓丙酯脂肪乳注射液，本发明提供一种特殊油脂比例、不含助溶剂且载药量和包封率高的棓丙酯脂肪乳注射液。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液，包括如下组分与质量百分比：0.1％～0.8％的棓丙酯、4.5％～10.0％的中链甘油三酯、2.0％～6.0％的长链甘油三酯、1.0％～1.6％的乳化剂、0.02％～0.06％的稳定剂、0.01％～0.05％的抗氧化剂、0.5％～6.0％的渗透压调节剂，余量为注射用水。
油脂是载药脂肪乳的主要载体材料。我们在试验中发现，棓丙酯在中链甘油三酯中溶解度较好，但在长链甘油三酯如大豆油中溶解度较差；当油相全部为长链甘油三酯或长链甘油三酯含量较多时，棓丙酯溶解不完全，剪切后导致药物析出或分层，无法制备脂肪乳注射液；而油相全部为中链甘油三酯或中链甘油三酯含量较多时，制备所得脂肪乳注射液又会出现稳定性不佳的问题；当油相或者乳化剂过多，也会导致均质后分层或者灭菌后破乳；因此合适的中链甘油三酯和长链甘油三酯的含量和比例是制得不含助溶剂且载药量和包封率高的棓丙酯脂肪乳的关键因素。通过大量的试验最终得出了合适的棓丙酯、中链甘油三酯和长链甘油三酯的比例范围，即0.1％～0.8％的棓丙酯、4.5％～10.0％的中链甘油三酯、2.0％～6.0％的长链甘油三酯，最好控制中/长链甘油三酯总质量比不超过12％，且长链甘油三酯的含量是中链甘油三酯的0.25～1.2倍，在此范围内能制备出不含助溶剂、载药量和包封率高且稳定性好的棓丙酯脂肪乳注射液。
优选的，所述长链甘油三酯的含量是所述中链甘油三酯的0.25～1.2倍。
优选的，所述中链甘油三酯和所述长链甘油三酯的总质量百分比不高于12％。
优选的，所述中链甘油三酯中，脂肪酸链长度为6～14个碳原子。
优选的，所述中链甘油三酯中，脂肪酸链为辛酸或癸酸。
优选的，所述长链甘油三酯包括注射用的大豆油、橄榄油、鱼油中的一种或多种，优选地，所述长链甘油三酯为大豆油。
优选的，所述乳化剂包括蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种；所述稳定剂包括碳原子数为16～18的脂肪酸及其盐中的一种或多种；所述抗氧化剂包括维生素E、α-生育酚、α-生育酚琥珀酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、叔丁基对甲酚、二丁基苯酚、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
优选的，所述乳化剂包括蛋黄卵磷脂；所述稳定剂包括油酸钠；所述抗氧化剂包括α-生育酚；所述渗透压调节剂包括蔗糖。
乳化剂选自注射用的蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、合成或半合成磷脂中的一种或几种，优选的，乳化剂为蛋黄卵磷脂，进一步优选的，乳化剂质量比为1.2％。
渗透压调节剂不包含甘油，甘油对棓丙酯有助溶作用，但会影响棓丙酯脂肪乳的包封率。
一种如上所述棓丙酯脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将棓丙酯和抗氧化剂加入中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热溶解，再加入长链甘油三酯、乳化剂，待所有组分溶解后作为油相；
(2)将渗透压调节剂和稳定剂加入到部分注射用水中，氮气保护下加热溶解，作为水相；
(3)氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切完成后补足余量注射用水，得到初乳；
(4)氮气保护下，将初乳进行均质，制得终乳；
(5)氮气保护下，终乳经过滤、灌装和灭菌后得到所述棓丙酯脂肪乳注射液。
优选的，包括如下步骤：
(1)将棓丙酯和抗氧化剂加入中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至50℃～70℃搅拌使其溶解，再加入长链甘油三酯、乳化剂，待所有组分溶解后作为油相；
(2)将渗透压调节剂和稳定剂加入50％～80％处方量的注射用水中，氮气保护下加热至50℃～70℃搅拌使其溶解，作为水相；
(3)氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为50℃～70℃，剪切转速为6000～15000rpm，剪切时间为10～30分钟，剪切完成后补足余量注射用水，得到初乳；
(4)氮气保护下，将初乳进行均质，均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质1～3次、再经600bar均质2～6次，最后经800bar均质2～6次，制得终乳；
(5)氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤、充氮灌装，再经115～121℃灭菌8～15min，得到所述棓丙酯脂肪乳注射液。
实施本发明，具有如下有益效果：
(1)本发明的脂肪乳注射剂是通过调节了特殊油脂比例，达到了不含助溶剂、载药量和包封率高且稳定性好的三重效果。
(2)本发明使用了特殊的油脂比例制备出载药量高的棓丙酯脂肪乳注射液，解决了因不加入助溶剂而导致载药量低以及难以制备成棓丙酯脂肪乳的难题。
(3)本发明避免了因助溶剂引起的副反应。
(4)本发明提高了棓丙酯脂肪乳的包封率。
附图说明
图1不同比例中/长链棓丙酯脂肪乳的放置粒径变化；
图2不同比例中/长链棓丙酯脂肪乳的放置PDI变化。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
不含助溶剂的棓丙酯脂肪乳的制备
将1.2g棓丙酯和0.2gα-生育酚加至60g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油60g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入600ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为15000rpm，剪切时间为10分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
实施例2
不含助溶剂的棓丙酯脂肪乳的制备
将2.4g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至50g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油50g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
实施例3
不含助溶剂的棓丙酯脂肪乳的制备
将4.8g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至60g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油40g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
实施例4
不含助溶剂的棓丙酯脂肪乳的制备
将6g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至70g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油30g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.4g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
实施例5
不含助溶剂的棓丙酯脂肪乳的制备
将8g棓丙酯和0.5gα-生育酚加至80g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油20g、蛋黄卵磷脂16g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.4g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质2次，最后经800bar均质6次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
实施例6
将2.4g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至25g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油75g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
实施例7
将2.4g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至75g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油25g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
对比例1
含苯甲醇的棓丙酯脂肪乳的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶于100g经加热至80℃的大豆油(已加入α-生育酚0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml),7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml),转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
对比例2
含聚乙二醇的棓丙酯脂肪乳的制备
将棓丙酯2.4g溶于50g聚乙二醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶于50g经加热至80℃的大豆油(已加入α-生育酚0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有0.3g油酸钠和22.5g甘油的注射用水(约800ml),12000rpm条件下搅拌15min制得初乳(定容至1000ml),转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(121℃×15min)即得。
对比例3
含甘油的棓丙酯脂肪乳的制备
将2.4g棓丙酯和0.2gα-生育酚加至50g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油50g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将22.5g甘油和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
对比例4
不含中链甘油三酯的棓丙酯脂肪乳的制备
将1.2g棓丙酯和0.2gα-生育酚加至100g的大豆油中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，加入蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完放置后药物析出，出现分层，无法进行下一步制备。
可见，若只使用长链甘油三酯而不使用中链甘油三酯，剪切步骤中会出现分层现象，无法制备成脂肪乳注射液产品。
对比例5
不同比例中/长链棓丙酯脂肪乳的制备
将4.8g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至60g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油90g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min，灭菌后破乳。
可见，若中/长链甘油三酯中长链甘油三酯的比例较大(长链甘油三酯的含量超过中链甘油三酯的1.2倍)，灭菌步骤中会出现破乳现象，实际体现了体系整体的稳定性较差，无法制备成脂肪乳注射液产品。
对比例6
中链甘油三酯和长链甘油三酯的总含量较大的棓丙酯脂肪乳的制备
将8.0g棓丙酯和0.5gα-生育酚加至100g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入大豆油50g、蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后出现分层，无法进行下一步制备。
可见，若中链甘油三酯和长链甘油三酯的总含量较大(超过12％)，剪切步骤中会出现分层现象，无法制备成脂肪乳注射液产品。
对比例7
不含长链甘油三酯的棓丙酯脂肪乳的制备
将2.4g棓丙酯和0.3gα-生育酚加至100g的中链甘油三酸酯中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解后，加入蛋黄卵磷脂12g，待所有组分溶解后作为油相；将54g蔗糖和0.3g油酸钠加入700ml的注射用水中，氮气保护下加热至60℃搅拌使溶解，作为水相；氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为60℃，剪切转速为12000rpm，剪切时间为15分钟，剪切完成后加入同温度的注射用水定容至1000ml，得到初乳；氮气保护下，控制均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质2次、再经600bar均质4次，最后经800bar均质4次制得终乳；在氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤，充氮灌装，经121℃灭菌15min制得产品。
效果例1
HPLC法测定棓丙酯脂肪乳药物含量和包封率
(1)色谱条件：采用C18色谱柱，以甲醇-水(45:55)(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相，检测波长为272nm，进样量20μl。
(2)含量测定：取棓丙酯脂肪乳适量至100ml量瓶中，加甲醇破乳稀释并定容至刻度，制成每1ml约含25μg的溶液。用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液20μl注入高效液相色谱仪，以外标法测定棓丙酯脂肪乳中棓丙酯含量。
(3)包封率测定：采用超滤离心法测定棓丙酯脂肪乳的包封率。分别测定脂肪乳中药物总量和水相药物含量，由以下公式计算包封率：包封率＝(1-水相中药量/脂肪乳中总药量)*100％
水相中药物含量测定：精密吸取棓丙酯脂肪乳1ml置于截留分子量为10000mw的超滤离心管中，4000rpm离心10min，加入2ml去离子水再离心10分钟，将滤液转移至10ml量瓶并用流动相定容至刻度，取20μL注入高效液相色谱仪，以外标法测定棓丙酯脂肪乳水相中药物含量。脂肪乳中总药量测定同“(2)含量测定”。
对实施例1～7以及对比例1～3、7的棓丙酯脂肪乳的按照本效果例所述的方法测定药物含量和包封率，采用粒径分析仪测定粒径和多分散指数(PDI)，结果如表1所示。对比例4和6均在剪切后出现分层、对比例5灭菌后破乳，无法制成脂肪乳，因此未做检测。
表1棓丙酯脂肪乳检测结果
Figure BDA0003375392200000111
Figure BDA0003375392200000121
从表1可以看出，对比例1～3，虽然也能制备成棓丙酯脂肪乳注射液产品，但产品即使在较低的药物含量情况下，包封率也依然处在较低水平，增加了临床用药风险。对比例7的PDI和D90值相对较大，可能存在潜藏的稳定性问题，需要做进一步测试确定。而使用本发明配方的实施例1～7，各项数据稳定，包封率一直保持在较高水平，均高于90％。特别是，实施例5在保持包封率90％以上的前提下，药物含量竟高达8.0mg/mL，取得了预想不到的效果，有望推广使用而获得高药物含量的脂肪乳注射液产品。
效果例2
不同比例中/长链棓丙酯脂肪乳的稳定性考察
按照实施例2、实施例6、实施例7、对比例7制备不同比例的中/长链棓丙酯脂肪乳，即控制长链甘油三酯的含量分别是中链甘油三酯的1.2(实施例6)，1(实施例2)，0.25(实施例7)，0(对比例7)倍。所得产品在室温下放置4周，分别在0、1、2、3、4周测试粒径(如图1所示)、PDI(如图2所示)的变化。结果显示，随着长链甘油三酯含量下降，棓丙酯脂肪乳的粒径及PDI变大，当长链甘油三酯与中链甘油三酯的含量比低于0.25时，脂肪乳粒径放置4周后增加了约50nm，PDI增加了0.2，稳定性显著下降。前期实验已证实在不含助溶剂的情况下，长链甘油三酸酯含量过大的对比例4在剪切后出现分层、对比例5灭菌后破乳，无法制备成脂肪乳注射液产品，无法进行后续测试。可见，在不含助溶剂的棓丙酯脂肪乳注射液中，最好将长链甘油三酯的含量控制在中链甘油三酯的0.25～1.2倍。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，包括如下组分与质量百分比：0.1％～0.8％的棓丙酯、4.5％～10.0％的中链甘油三酯、2.0％～6.0％的长链甘油三酯、1.0％～1.6％的乳化剂、0.02％～0.06％的稳定剂、0.01％～0.05％的抗氧化剂、0.5％～6.0％的渗透压调节剂，余量为注射用水。
2.如权利要求1所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述长链甘油三酯的含量是所述中链甘油三酯的0.25～1.2倍。
3.如权利要求1所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述中链甘油三酯和所述长链甘油三酯的总质量百分比不高于12％。
4.如权利要求1所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述中链甘油三酯中，脂肪酸链长度为6～14个碳原子。
5.如权利要求4所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述中链甘油三酯中，脂肪酸链为辛酸或癸酸。
6.如权利要求1所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述长链甘油三酯包括注射用的大豆油、橄榄油、鱼油中的一种或多种。
7.如权利要求1所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述乳化剂包括蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种；所述稳定剂包括碳原子数为16～18的脂肪酸及其盐中的一种或多种；所述抗氧化剂包括维生素E、α-生育酚、α-生育酚琥珀酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、叔丁基对甲酚、二丁基苯酚、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
8.如权利要求7所述棓丙酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述乳化剂包括蛋黄卵磷脂；所述稳定剂包括油酸钠；所述抗氧化剂包括α-生育酚；所述渗透压调节剂包括蔗糖。
9.一种如权利要求1所述棓丙酯脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将棓丙酯和抗氧化剂加入中链甘油三酯中，氮气保护下加热溶解，再加入长链甘油三酯、乳化剂，待所有组分溶解后作为油相；
(2)将渗透压调节剂和稳定剂加入到部分注射用水中，氮气保护下加热溶解，作为水相；
(3)氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切完成后补足余量注射用水，得到初乳；
(4)氮气保护下，将初乳进行均质，制得终乳；
(5)氮气保护下，终乳经过滤、灌装和灭菌后得到所述棓丙酯脂肪乳注射液。
10.如权利要求9所述棓丙酯脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将棓丙酯和抗氧化剂加入中链甘油三酯中，氮气保护下加热至50℃～70℃搅拌使其溶解，再加入长链甘油三酯、乳化剂，待所有组分溶解后作为油相；
(2)将渗透压调节剂和稳定剂加入50％～80％处方量的注射用水中，氮气保护下加热至50℃～70℃搅拌使其溶解，作为水相；
(3)氮气保护下，将油相加入水相进行剪切，剪切温度为50℃～70℃，剪切转速为6000～15000rpm，剪切时间为10～30分钟，剪切完成后补足余量注射用水，得到初乳；
(4)氮气保护下，将初乳进行均质，均质温度30℃～50℃，初乳经200bar均质1～3次、再经600bar均质2～6次，最后经800bar均质2～6次，制得终乳；
(5)氮气保护下，终乳经1μm滤膜过滤、充氮灌装，再经115～121℃灭菌8～15min，得到所述棓丙酯脂肪乳注射液。
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