CN112384203A - 用于胃肠外施用的脂质乳剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于胃肠外施用的脂质乳剂，其包含10～30％的脂质相，所述脂质相包含：大豆油，中链甘油三酯(MCT)，橄榄油和鱼油和每100g脂质相中小于25mg，优选小于20mg的菜油甾醇，小于30mg，优选小于25mg的豆甾醇和小于120mg，优选小于100mg的β‑谷甾醇。本发明也涉及用于提供胃肠外营养的，特别是为新生儿提供胃肠外营养的根据本发明的脂质乳剂，以及用于制备根据本发明的脂质乳剂的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于胃肠外施用的脂质乳剂，特别用于提供胃肠外营养的用途。
背景技术
用于胃肠外施用的脂质乳剂已在临床用于营养和医疗目的多年。包含大豆或红花油的脂质乳剂的首次提出是在超过50年前。
在口服或者肠内(EN)不可能、被忌用或不足时，处方会以胃肠外营养(PN)作为排他性PN方案，或作为对EN的PN补充。
早产儿，特别是出生体重极低的早产儿和早胎龄的早产儿在出生后第一周期间经常以胃肠外营养作为他们的常规护理的一部分，因为他们的胃肠道还没有成熟到足以耐受、消化和吸收母乳或婴儿配方奶粉。
出生体重极低的婴儿的生长和发育不良的风险增加，并且容易形成短期和长期的疾病和功能障碍。
多年来，对于早产儿的护理标准为胃肠外施用基于大豆和/或橄榄油的脂质乳剂连同氨基酸和葡萄糖溶液。然而，这些基于植物油的脂质乳剂的脂肪酸谱与子宫内提供的或人的母乳提供的(可以认为是具有最适当的组成)非常不同。
上述基于大豆和/或橄榄油的商业脂质乳剂的施用在许多情况下导致例如脂肪酸状态的巨大的改变，在肝中的脂肪堆积，或与胃肠外营养相关的肝病(PNALD)，特别是在新生儿和早产儿中。此外，人们推测新生儿发病，例如迟发性败血症和慢性肺病可能——至少部分地——与这些乳剂的脂肪酸谱有关。
此外，包含在商业脂质乳剂中的植物油类天然地富含植物甾醇。然而，植物甾醇作为促成肝功能障碍和胆汁郁积发展的因素受到了争议性的讨论，因此提供具有更低的植物甾醇含量的脂质乳剂将会是理想的。
因此，需要至少部分克服上述弊端的用于胃肠外营养的脂质乳剂，特别是针对早产的新生儿的需求量身定制的脂质乳剂。
发明概述
本发明涉及用于胃肠外施用的脂质乳剂。根据本发明的脂质乳剂包含10～30％的脂质相。所述脂质相包含大豆油，中链甘油三酯(MCT)，橄榄油和鱼油以及每100g脂质相中小于25mg，优选小于20mg的菜油甾醇，小于30mg，优选小于25mg的豆甾醇和小于120mg，优选小于100mg的β-谷甾醇。优选地，所述脂质相包含基于该脂质相的总重量小于0.2wt.％，优选小于0.15wt.％的总植物甾醇。
本发明也涉及用于提供胃肠外营养的，特别是为新生儿提供胃肠外营养的根据本发明的脂质乳剂，以及用于制备根据本发明的脂质乳剂的方法。
发明详述
本发明涉及用于胃肠外施用的脂质乳剂。根据本发明的脂质乳剂为水包油乳剂，即连续相为水性并包含油滴。根据本发明的乳剂包含连续的水相，和基于所述乳剂的总体积(w/v)优选为10％～30％的脂质相。例如，所述乳剂包含基于乳剂的总体积(w/v)10％，20％或30％的脂质相。
更优选地，所述乳剂包含基于乳剂的总体积(w/v)20％的脂质相。所述水相包括纯度适合胃肠外施用的水，即注射用水。
用于胃肠外施用的水包油乳剂必须为无菌、无热原、良好耐受、不含颗粒杂质且储存稳定的。
脂质相
脂质相包含大豆油，橄榄油，鱼油和中链甘油三酯(MCT)。优选地，所述脂质相包含基于脂质相的总重量20～40wt.％，优选25～35wt.％的大豆油，20～40wt.％，优选25～35wt.％的MCT，15～35wt.％，优选20～30wt.％的橄榄油和1～20wt.％，优选2～8wt.％的鱼油。为清楚起见，应该理解这些成分的总和不超过100％。
所述脂质相包含每100g脂质相中小于25mg，优选小于20mg的菜油甾醇，小于30mg，优选小于25mg的豆甾醇和小于120mg，优选小于100mg的β-谷甾醇。优选地，所述脂质相包含基于脂质相的总重量小于0.2wt.％，优选小于0.15wt.％的总植物甾醇。
在本发明的优选实施方案中，所述脂质相进一步包含基于脂质相的总重量1～10wt.％，优选2～6wt.％的花生四烯酸。优选地，花生四烯酸通过向脂质相添加真菌油而提供。优选地，所述真菌油来源自高山被孢霉(Mortierella alpina)。优选地，所述真菌油包含基于真菌油的总重量至少20wt.％，优选至少30wt.％，更优选至少40wt.％的花生四烯酸。
因此，在本发明的另一个优选实施方案中，所述脂质相包含基于脂质相的总重量20～40wt.％，优选25～35wt.％的大豆油，20～40wt.％，优选25～35wt.％的MCT，15～35wt.％，优选20～30wt.％的橄榄油，1～15wt.％，优选2～8wt.％的鱼油和2～20wt.％，优选5～15wt.％的真菌油。
术语“鱼油”指“纯化鱼油”和“富含ω3脂肪酸的纯化鱼油”，后者根据欧洲药典6.0包含以甘油三酯表示至少9％(w/w)的ω-3-脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13％(w/w)的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)。
在本发明的上下文中，术语“鱼油”也指鱼油提取物，其可以在某些脂肪酸上分别进一步地富集或降低。这样的鱼油提取物可商购获得，例如自Solutex S.L。
如本文所用，术语“二十碳五烯酸(EPA)甘油三酯”指包含(5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸，也称为20:5(n-3)的甘油三酯。EPA为具有20个碳的链和五个顺式双键的ω-3脂肪酸；第一个双键位于ω端第三个碳处。
如本文所用，术语“二十二碳六烯酸(DHA)甘油三酯”指包含全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为22:6(n-3)的甘油三酯。DHA为ω-3脂肪酸，其为人脑、大脑皮层、皮肤、精子、睾丸和视网膜的主要结构组分。二十二碳六烯酸为具有6个顺式双键的22个碳的链，第一个双键位于ω端第三个碳处。EPA和DHA甘油三酯可以通过本领域技术人员已知的任何途径获得。
已知二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物本身包含在，或以甘油酯的形式和以其他衍生物的形式包含在天然脂肪和油类中，特别是在水生动物(例如，鱼，海洋哺乳动物，和甲壳类如磷虾和其他磷虾目动物(euphausiids))的脂肪和油类中，在动物组织(例如，脑、肝、眼等)中和在动物产品如蛋或奶中。
因此，例如，它们可以从包括水生动物(例如，鱼，海洋哺乳动物，和甲壳类如磷虾和其他磷虾目动物)、动物组织(例如，脑、肝、眼等)和/或动物产品如蛋或奶在内的动物来源进行提取。
用于分离这些二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)和它们的衍生物，及将它们转化为纯二十二碳六烯酸(DHA)甘油三酯和二十碳五烯酸(EPA)甘油三酯的一些方法在本领域中有所描述。
这样的通过纯化进行的分离可以通过本领域技术人员已知的任何方式实现，并可以包括对来自产生DHA和/或EPA的生物的油进行提取，例如通过超临界流体萃取，和随后经由色谱法进行的纯化。另外，油类可以使用如在美国专利号No.6,750,048中描述的提取技术提取。另外的提取和/或纯化技术例如在W02001/076715和W02001/076385中教导。
在本发明的优选实施方案中，鱼油以10:1～6:1，优选10:1～7:1，更优选9:1～8:1的重量比包含DHA甘油三酯和EPA甘油三酯。优选地，所述鱼油包含基于鱼油的总重量至少50wt.％，优选至少60wt.％，更优选至少70wt.％的ω-3脂肪酸。
因此，在本发明的优选实施方案中，所述脂质相包含基于脂质相总重量1～10wt.％，优选2～5wt.％的DHA。
在另一个优选实施方案中，所述脂质相包含基于脂质相总重量小于5wt.％，优选小于3wt.％，更优选小于2wt.％的EPA。
术语"中链甘油三酯"指脂肪酸的甘油三酯，所述脂肪酸在长度上具有6～12个碳原子，包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。
所述油相优选以7:1～2:1，优选6:1～3:1，更优选4.5:1～3.5:1的重量比包含n-6和n-3脂肪酸。
乳化剂
根据本发明的乳剂包含至少一种药学上可接受的乳化剂。术语"乳化剂"指通过降低油相和水相之间的界面张力来稳定组合物的化合物，其通常包含至少一个疏水性基团和至少一个亲水性基团。这些乳化剂(其也可被称为表面活性剂)优选以有效量使用，以(任选地与存在的其他表面活性剂一起)提供油相在水相内稳定且均匀的分布。特别地，所述乳化剂选自批准用于胃肠外施用的乳化剂的组。
优选地，所述至少一种乳化剂为磷脂。本发明的含义范围内，术语“磷脂”指天然存在或合成的磷脂，其可以经过合适的精制。合适的磷脂包括但不限于，来源自玉米、大豆、蛋或其他动物来源的磷脂或其混合物。磷脂通常包含与磷酸的胆碱酯连接的脂肪酸的二甘油酯的混合物，并取决于分离方法而可以包含不同量的其他化合物。通常，商业磷脂为丙酮不溶性磷脂(acetone-insoluble phosphatides)的混合物。优选地，磷脂使用本领域熟知的方法从蛋或其他动物来源，或从种子包括大豆和玉米获得。从大豆获得的磷脂在本文中称为大豆磷脂。从蛋获得的磷脂在本文中称为蛋磷脂。
优选地，所述乳剂包含磷脂作为乳化剂，更优选所述磷脂选自由蛋磷脂，大豆磷脂，及其混合物组成的组。
这些是可商购获得的，例如商品名Epikurin TM170(大豆磷脂)、PL 90或LipoidE80(两者均为蛋磷脂)。
优选地，磷脂以0.5～5％(w/v)，更优选0.5～3％(w/v)，最优选1.0～2.0％(w/v)的量使用。
抗氧化剂
所述乳剂可包含至少一种药学上可接受的抗氧化剂。
在本发明的乳剂中有用的抗氧化剂可以为具有抗氧化活性的任何药学上可接受的化合物，例如，所述抗氧化剂可以选自下组：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨醇、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、正-乙酰基-半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育三烯酚、维生素E的可溶形式、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、单硫甘油、没食子酸丙酯、组胺酸，酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂过氧化氢和谷胱甘肽过氧化物酶，辅酶Q10、类胡萝卜素、醌类、生物类黄酮、多酚类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物。
至少一种抗氧化剂特别地选自下组：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育三烯酚、抗坏血酸和它们中两种或更多种的混合物。优选地，所述抗氧化剂为α-生育酚。
如果存在，具有抗氧化活性的试剂的总量基于乳剂的总体积(w/v)优选在0.01％～0.05％，更优选0.01％～0.04％，更优选从0.01％～0.03％，和甚至更优选0.015％～0.025％的范围内。
张力剂
所述乳剂可包含至少一种药学上可接受的张力剂。张力剂用于赋予张力。合适的张力剂可以选自下组：氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇和甘油。优选地，所述张力剂为甘油。
优选地，张力剂的总量基于乳剂的总体积(w/v)在0.1～10％，更优选1％～5％，更优选1％～4％，更优选1％～3％，更优选1.5％～2.8％，和甚至更优选2.0％～2.5％的范围。
在张力剂为甘油的情况下，最优选的量为基于乳剂的总体积(w/v)2.0％～2.4％。
优选地，所述乳剂具有在305～450mOsmol/kg范围内的渗透压。
pH调节剂
所述脂质乳剂的pH可以通过添加常规已知的酸或碱如HCI和NaOH的溶液，或通过使用缓冲剂，如磷酸盐缓冲剂进行调节。
所述乳剂的最终pH优选在6～9的范围内，更优选在7到9之间。
优选地，根据本发明的乳剂的pH使用NaOH的溶液进行调节。
助表面活性剂
根据本发明的脂质乳剂可进一步包含药学上可接受的助表面活性剂。
所述助表面活性剂为两亲性分子，即包含亲水性和亲脂性基团两者的分子。通常，助表面活性剂基本上与乳化剂一起积聚在界面层。亲脂亲水平衡(hydrophile-lipophilebalance,HLB)数被分别用作存在于表面活性剂或助表面活性剂中的亲水性和亲脂性基团的比例的量度。通常，将具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和力)的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一起使用，以修改体系的整体HLB。与乳化剂不同的是，助表面活性剂可能靠其自己不能形成自关联(self-associated)的结构，如胶束。在给定的体系中，许多种分子包括非离子乳化剂、醇类、胺和酸能够作为助表面活性剂发挥功能。助表面活性剂经常以低于乳化剂的量使用。除了改变体系的整体HLB值，助表面活性剂还有进一步降低界面张力和增加界面流动性的效果。助表面活性剂也可通过在乳化剂链的尾巴之间进行分隔而调节界面膜的曲率，使油在乳化剂尾巴之间具有更大的渗透。
优选地，所述助表面活性剂为游离长链脂肪酸或其盐，优选为游离不饱和脂肪酸或其盐，优选为ω-9脂肪酸或其盐，更优选为单不饱和ω-9脂肪酸或其盐，更优选为油酸。
所述助表面活性剂的总量基于乳剂的总体积(w/v)优选在0.01％～1％的范围，更优选在0.02％～0.5％的范围，更优选在0.02％～0.2％的范围。
其他成分
根据本发明的脂质乳剂可包含进一步的添加剂。
在本发明的优选实施方案中，脂质乳剂进一步地包含L-肉碱或其盐或衍生物，和/或胆碱或其盐或衍生物。优选地，脂质乳剂包含L-肉碱或其盐或衍生物以及胆碱或其盐或衍生物两者。
优选地，胆碱以胞苷5'-二磷酸胆碱钠、氯化胆碱或α-甘油基磷酸胆碱的形式提供。优选地，根据本发明的脂质乳剂包含胆碱的浓度为基于乳剂的总体积1～2g每升，优选的浓度为1.1～1.7g每升。
优选地，L-肉碱以游离形式提供。优选地，根据本发明的脂质乳剂包含L-肉碱的浓度为基于乳剂的总体积500～1500mg每升，优选的浓度为600～1000mg每升。
液滴大小
因为本发明的脂质乳剂为水包油乳剂，因此连续相为水性并包括油滴。这些油滴被至少一种乳化剂和任选的进一步的添加剂稳定在水相内。油滴的大小有赖于乳剂的定性和定量的组成以及其制备。
当根据USP<729>直接在灭菌时使用LS 13 320激光衍射粒度分析仪(BeckmanCoulter)测量时，本文的乳剂的油滴优选平均直径为130～450nm，优选150～400nm，更优选180～350nm。
脂质乳剂的制备
本发明也涉及用于制备根据本发明的脂质乳剂的方法，其中所述方法包括：
a)提供油相，所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油，以及任选的药学上可接受的抗氧化剂和/或药学上可接受的助表面活性剂，
b)提供水相，所述水相包含注射用水、药学上可接受的乳化剂以及任选的药学上可接受的张力剂和/或pH调节用剂，
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水相混合而形成预乳剂(pre-emulsion)，
d)通过将步骤c)中获得的预乳剂高压均质而形成乳剂，和
e)将步骤d)中获得的乳剂灭菌，其中任选在灭菌之前或之后将乳剂填充到合适的容器中。
应该理解的是，乳剂中任何任选的进一步成分可以在步骤a)、b)、c)或d)中的任一步添加，或在一个或多个额外步骤中添加。
步骤a)
步骤a)优选通过将橄榄油、大豆油、鱼油、MCT以及任选的真菌油和/或药学上可接受的抗氧化剂和/或药学上可接受的助表面活性剂进行混合而实施。该步骤优选于温度55～75℃实施，直至获得均匀而透明的相。
应该理解的是，进一步的添加剂可以在步骤a)中进行添加。
特别地，应当理解至少一种药学上可接受的乳化剂可以在步骤a)中或在步骤b)中进行添加，这取决于其特性。
步骤b)
步骤b)优选通过提供注射用水和任选地添加药学上可接受的张力剂进行。
然后，将水相加热至55～75℃，优选至60～70℃的温度。
应该理解的是，在步骤b)中可以添加进一步的添加剂。
特别地，应当理解至少一种药学上可接受的乳化剂可以在步骤a)中或在步骤b)中进行添加，这取决于其特性。
优选地，所述乳化剂为磷脂并在步骤b)中添加，更优选在水相已被加热至55～75℃之后添加。
步骤c)
所述方法进一步包括将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水相进行混合，由此形成预乳剂。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。优选将油相添加到水相中，或反之，在范围在55～75℃的温度下，更优选在60和70℃之间的温度下进行。
应该理解的是，进一步的成分也可在预乳剂形成后添加。根据优选的实施方案，如有必要，预乳剂的pH可以调节至7～9范围内的pH，特别是通过添加氢氧化钠进行。
步骤d)
所述方法进一步包括将步骤c)中获得的预乳剂均质。该均质可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法实施。
优选将混合物在范围在40～60℃的温度下，更优选在45和55℃之间的温度下进行均质。
优选地，将预乳剂在两步(two-step)均质仪中均质多个通程(passage)。
优选在均质步骤后调节乳剂的pH。将该pH调节至7和9之间的值，优选至8和9之间的值。
步骤e)
所述方法进一步包括对步骤d)中获得的乳剂进行灭菌，以确保其用于胃肠外施用的适合性。
灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法实施。特别地，灭菌通过高压灭菌实施，优选灭菌在范围在119～122℃的温度下，更优选在约121℃的温度下进行，优选持续范围在1分钟～30分钟，优选10分钟～15分钟的时间。
施用途径
根据本发明的脂质乳剂经调整适用于胃肠外施用，即用于"除了经由胃肠道以外"的施用途径。优选地，根据本发明的组合物被静脉内施用，进入外周或中央静脉中。
用于胃肠外施用的脂质乳剂必须为无菌、无热原、良好耐受、不含颗粒状杂质且储存稳定的。它们的pH应尽可能接近血液的pH。
脂质乳剂的使用
根据本发明的脂质乳剂可以用于提供胃肠外营养，优选用于儿科患者。优选地，所述儿科患者为新生儿，更优选为早产儿。早产儿可具有低于2500g，低于2200g，低于2000g，低于1900g，低于1800g，低于1700g，低于1600g，低于1500g，低于1400g，低于1300g，低于1200g，低于1100g，或低于1000g的出生体重。
在早产儿中，根据本发明的脂质乳剂以每kg体重1～4g脂质的每日剂量施用，用于提供总胃肠外营养(TPN)。如果所述脂质乳剂包含20％(w/v)脂质，则这对应于每kg体重5～20ml脂质乳剂的每日剂量。
应该理解的是，初始剂量可以较低(例如，每天每kg体重5ml)，然后可以逐渐地提高(至例如，每天每kg体重15～20ml)，且所述剂量可能不得不取决于经由除胃肠外途径以外的营养摄取进行调整，例如，如果婴儿额外地以婴儿配方奶粉和/或母乳进行喂养，则必须降低所述剂量。
在儿科患者中，特别在新生儿和早产儿中，根据本发明的脂质乳剂支持神经发育，和/或神经认知发育，及改善肠道形态学和/或生长和/或身体构成。此外，它们支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能和胆汁流。它们对于炎症消退也有用，且它们改善营养利用。它们也可用于预防或治疗败血症、慢性肺病、恶病质、肝脂肪堆积、与胃肠外营养相关的肝病、炎性疾病、坏死性小肠结肠炎、视网膜病变或支气管肺发育不良。
虽然根据本发明的脂质乳剂在为早产儿提供胃肠外营养方面特别有用，但它们可也用于为成人提供完全或部分的胃肠外营养，例如为重症监护患者、危重患者、代谢应激患者、短肠或肠道衰竭患者、免疫缺陷患者、癌症患者、恶病质患者和/或营养不良的患者。
在成人中，根据本发明的脂质乳剂经常以每kg体重的1～2g脂质的每日剂量施用，用于提供完全胃肠外营养(TPN)。如果脂质乳剂包含20％(w/v)脂质，则这对应于每kg体重5～10ml脂质乳剂的每日剂量。
应该理解的是，可能不得不取决于经由除胃肠外途径以外的营养摄取而对剂量进行调整，例如，如果患者额外地接受肠内的营养，则将必须降低该剂量。
在成人中，根据本发明的脂质乳剂支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能和胆汁流。它们也可用于炎症消退和用于改善营养利用。进一步地，它们可以用于预防或治疗败血症、慢性肺病、恶病质、肝脂肪堆积、与胃肠外营养相关的肝病或炎性疾病。
例如根据本发明的脂质乳剂可以用于治疗或预防在癌症患者中的恶病质，在危重患者中的败血症，在代谢应激患者中的肝脂肪堆积，或在罹患短肠综合征或肠道衰竭的患者中的与胃肠外营养相关的肝病。它们也可用于支持在危重患者中的免疫应答，支持在癌症患者中的免疫应答，支持在免疫缺陷患者中的免疫应答，支持在代谢应激患者中的肠道菌群和改善在营养不良患者中的营养利用。
实施方式
1)用于胃肠外施用的脂质乳剂，其包含水相和基于乳剂的总体积(w/v)10～30％的脂质相，其中所述脂质相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、和鱼油，且其中所述脂质相包含每100g脂质相小于25mg，优选小于20mg的菜油甾醇，小于30mg，优选小于25mg的豆甾醇和小于120mg，优选小于100mg的β-谷甾醇。
2)根据实施方案1所述的脂质乳剂，其中所述脂质相包含基于脂质相的总重量小于0.2wt.％，优选小于0.17wt.％，更优选小于0.15wt.％的总植物甾醇。
3)根据实施方案1或2的脂质乳剂，其用作药物。
4)根据实施方案1、2或3使用的脂质乳剂，用于向需要其的受试者提供胃肠外营养。
5)根据实施方案4使用的脂质乳剂，其中所述受试者为儿科患者，优选为新生儿，更优选为早产儿。
6)根据实施方案5使用的脂质乳剂，用于支持神经发育、和/或神经认知发育、和/或神经功能、和/或免疫应答、和/或线粒体功能、和/或肠道菌群、和/或肝功能、和/或胆汁流，和/或用于炎症消退，和/或用于改善肠道形态学、和/或生长和/或身体构成和/或营养利用。
7)根据实施方案4使用的脂质乳剂，其中所述受试者为成人患者，例如重症监护患者、危重患者、短肠患者、肠道衰竭患者、代谢应激患者、免疫缺陷患者、癌症患者、恶病质患者和/或营养不良的患者。
8)根据实施方案7使用的脂质乳剂，其用于支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能、胆汁流，和/或炎症消退，和/或用于改善肠道形态学和/或营养利用。
9)根据实施方案1或2中任一项所述，或根据实施方案3～8使用的脂质乳剂，其用于治疗或预防败血症、慢性肺病、恶病质、肝脂肪堆积、与胃肠外营养相关的肝病、炎性疾病、坏死性小肠结肠炎、视网膜病变或支气管肺发育不良。
10)根据实施方案1或2所述的脂质乳剂的用途，用于向需要其的受试者提供胃肠外营养。
11)根据实施方案10所述的用途，其中所述受试者为儿科患者，优选为新生儿，更优选为早产儿。
12)根据实施方案11所述的用途，其用于支持神经发育、和/或神经认知发育、和/或神经功能、和/或免疫应答、和/或线粒体功能、和/或肠道菌群、和/或肝功能、和/或胆汁流，和/或用于炎症消退，和/或用于改善肠道形态学、和/或生长、和/或身体构成、和/或营养利用。
13)根据实施方案10所述的用途，其中所述受试者为成人患者，例如重症监护患者、危重患者、短肠患者、肠道衰竭患者、代谢应激患者、免疫缺陷患者、癌症患者、恶病质患者和/或营养不良的患者。
14)根据实施方案13所述的用途，其用于支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能、胆汁流和/或炎症消退，和/或用于改善肠道形态学和/或营养利用。
15)根据实施方案1或2所述的脂质乳剂，其中所述鱼油包含基于鱼油的总重量至少35wt.％的DHA。
16)根据实施方案1、2或15中任一项所述的脂质乳剂，其中所述鱼油包含基于鱼油的总重量小于10wt.％的EPA。
17)根据实施方案1、2、15或16中任一项的脂质乳剂，其中所述脂质相进一步包含基于脂质相的总重量至少1wt.％，优选至少2wt.％的花生四烯酸。
18)根据实施方案17所述的脂质乳剂，其中所述花生四烯酸通过向脂质相添加真菌油而提供。
19)根据实施方案18所述的脂质乳剂，其中所述真菌油包含基于真菌油的总重量至少20wt.％，优选至少30wt.％的花生四烯酸。
20)根据实施方案1、2或15～19中任一项所述的脂质乳剂，其中所述脂质相包含基于脂质相的总重量20～40wt.％，优选25～35wt.％的大豆油，20～40wt.％，优选25～35wt.％的中链甘油三酯，15～35wt.％，优选20～30wt.％的橄榄油，1～15wt.％，优选2～8wt.％的鱼油和2～20wt.％，优选5～15wt.％的真菌油。
21)根据实施方案18或19所述的脂质乳剂，其中所述真菌油来源自高山被孢霉。
22)根据实施方案1、2或15～21中任一项所述的脂质乳剂，其包含基于脂质相的总重量1-10wt.，优选2-5wt.％的DHA。
23)根据实施方案1、2或15～22中任一项所述的脂质乳剂，其包含基于脂质相的总重量1-10wt.％，优选2-6wt.％的花生四烯酸。
24)根据实施方案1、2或15～23中任一项所述的脂质乳剂，其包含基于脂质相的总重量小于5wt.％，优选小于3wt.％，更优选小于2wt.％的EPA。
25)根据实施方案1、2或15～24中任一项所述的脂质乳剂，其进一步包含胆碱或其盐或衍生物，和/或L-肉碱或其盐或衍生物。
26)根据实施方案1、2或15～25中任一项所述的脂质乳剂，其进一步包含α-生育酚或其衍生物。
27)根据实施方案15～26中任一项所述的脂质乳剂的用途，用于向需要其的受试者提供胃肠外营养。
28)根据实施方案27所述的用途，其中所述受试者为儿科患者，优选为新生儿，更优选为早产儿。
29)根据实施方案27所述的用途，其中所述受试者为成人患者，例如重症监护患者，危重患者，短肠患者，肠道衰竭患者，代谢应激患者，免疫缺陷患者，癌症患者，恶病质患者和/或营养不良的患者。
30)根据实施方案28所述的用途，其用于支持神经发育和/或神经认知发育，和/或用于提高生长和/或身体构成。
31)根据实施方案27～29中任一项所述的用途，用于支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能、胆汁流和/或炎症消退，和/或用于改善肠道形态学、生长、身体构成和/或营养利用。
32)根据实施方案15～26中任一项所述的脂质乳剂，其用作药物。
33)根据实施方案15～26中任一项所述，或根据实施方案31使用的脂质乳剂，其用于向需要其的受试者提供胃肠外营养。
34)根据实施方案33使用的脂质乳剂，其中所述受试者为儿科患者，优选为新生儿，更优选为早产儿。
35)根据实施方案33使用的脂质乳剂，其中所述受试者为成人患者，例如重症监护患者、危重患者、短肠患者、肠道衰竭患者、代谢应激患者、免疫缺陷患者、癌症患者、恶病质患者和/或营养不良的患者。
36)根据实施方案34使用的脂质乳剂，用于支持神经发育和/或神经认知发育，和/或用于提高生长和/或身体构成。
37)根据实施方案33～35中任一项使用的脂质乳剂，其用于支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能、胆汁流和/或炎症消退，和/或用于改善肠道形态学和/或营养利用。
38)根据实施方案1、2和15～26中任一项所述，或根据实施方案32～37中任一项使用的脂质乳剂，其用于治疗或预防败血症、慢性肺病、恶病质、肝脂质堆积、与胃肠外营养相关的肝病、炎性疾病、视网膜病变或支气管肺发育不良。
39)用于制备根据实施方案1、2和15～26中任一项所述的脂质乳剂的方法，包括：
a)提供油相，所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油，以及任选的药学上可接受的抗氧化剂和/或药学上可接受的助表面活性剂，
b)提供水相，所述水相包含注射用水，药学上可接受的乳化剂，以及任选的药学上可接受的张力剂和/或pH调节用剂，
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水相混合而形成预乳剂，
d)通过将步骤c)中获得的预乳剂高压均质而形成乳剂，和
e)将步骤d)中获得的乳剂灭菌，其中任选在灭菌之前或之后将乳剂填充到合适的容器中。
40)根据实施方案39所述的方法，其中包含于步骤a)中提供的油相中的抗氧化剂为α-生育酚。
41)根据实施方案39或40所述的方法，其中包含于步骤a)中提供的油相中的助表面活性剂为游离长链脂肪酸，优选为油酸。
42)根据实施方案39～41中任一项所述的方法，其中包含于步骤b)中提供的水相中的乳化剂为磷脂，优选蛋黄卵磷脂。
43)根据实施方案39～42中任一项所述的方法，其中在添加表面活性剂前，在步骤b)中提供的水相被加热至55℃～75℃的温度，优选至60℃～70℃的温度。
44)根据实施方案39～43中任一项所述的方法，其中步骤c)于55℃～75℃的温度，优选于60℃～70℃的温度进行。
45)根据实施方案39～44中任一项所述的方法，其中步骤d)于40℃～60℃的温度，优选于45℃～55℃的温度进行。
46)根据实施方案39～45中任一项所述的方法，其中在步骤d)后并在步骤e)之前，将乳剂的pH调节至7到9之间的值，优选至8到9之间的值，所述调节优选通过添加药学上可接受的碱，优选NaOH溶液进行。
实施例
实施例1
脂质乳剂以如下的量包含如下成分：
| 脂肪乳剂20％ | 量 |
| 大豆油，精制 | 60g |
| 中链甘油三酯(MCT) | 60g |
| 橄榄油，精制 | 50g |
| 真菌油脂(Denk，文献号971447) | 20g |
| 鱼油提取物(Solutex，0063TG) | 10g |
| 全-外消旋-α-生育酚 | 190mg |
| 纯化的蛋磷脂(PL90) | 12g |
| 甘油，无水 | 22.5g |
| 油酸 | 1g |
| 氢氧化钠 | 至pH约8.5 |
| 注射用水 | 至1000ml |
| 氮 |
根据如下方法制备脂质乳剂：
将大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、真菌油、鱼油提取物、α-生育酚和油酸混合并加热至60～70℃。
将甘油与注射用水混合并加热至60～70℃，然后在连续的搅拌下添加蛋磷脂。
将油相和水相在猛烈搅拌下于60～70℃混合，并通过添加氢氧化钠溶液调节pH。
然后将预乳剂在两步均质仪中在500/50bar压力下均质6个通程。在均质期间，温度维持在45和55℃之间。
在均质后，将乳剂冷却至低于30℃，pH调节至大约8.5。
最后，乳剂通过于121℃高压灭菌而灭菌。
将乳剂分别储存于25℃和40℃，并发现稳定达至少12个月。
实施例2
在如下实验设置中，将根据实施例1的脂质乳剂施用于早产仔猪，并与商业脂质乳剂
20％相比：
早产的猪早产6天，于妊娠108天从怀孕的母猪通过剖腹产交付。将母体血浆(在第一个24小时16ml/kg静脉内)施用于猪以进行被动免疫保护，以弥补初乳的缺乏。对猪每隔一天用预防性的抗生素(氨苄青霉素，50mg/kg，静脉内)处理，以预防导管相关感染。对早产猪植入了中央静脉导管，并以每小时每kg 5ml液体的速率开始，连续地给予完全胃肠外营养(TPN)溶液(脂质乳剂加上含有氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素和微量元素的元素营养液)。在接下来的6个研究日，输注的速率逐渐地提高至每小时每kg 10ml并在剩下的天数中维持。组1接受
20％，组2接受根据实施例1的乳剂。2个组接受了相同量的葡萄糖、氨基酸和总脂质。在组之间的仅有差异为脂质乳剂的构成。
在第20天，对猪进行身体构成分析。在第22天，将所有的猪安乐死，用于血浆/血清和组织的收集和分析。还从小肠和结肠收集了内容物。
实施例2a)血红细胞、肝和脑中的脂肪酸含量
使用GC-MS分析了血红细胞、肝和脑组织的对于总脂肪酸构成。在第22天，组2中的猪的血红细胞和肝与组1中的猪的血红细胞和肝含有显著更多的DHA。此外，组2中额叶皮层中的DHA浓度比组1中更高。这些结果表明，来自根据本发明的乳剂的DHA有足够的生物利用度。
| DHA(mg/100g组织) | 组1 | 组2 |
| 肝 | 45.1+/-3.61 | 113+/-9.10 |
| 血红细胞 | 5.71+/-0.38 | 12.1+/-0.80 |
| 额叶皮层 | 105+/-7.1 | 130+/-13.7 |
实施例2b)身体构成和肝重
在第20天，用替来他明和唑拉西泮(2.2mg/kg 
)的麻醉组合与噻拉嗪(1.1mg/kg XylaMedTM)混合将猪短暂麻醉，并使用扇形射线束密度计(Hologic QDR4500A)通过双能X射线吸收法(DXA)以婴儿全身扫描模式测定了它们的身体构成。扫描结果提供了身体总骨矿物质含量(BMC)、骨矿物质密度(BMD)、非骨瘦组织和身体总脂肪质量的值。将BMC和瘦组织值相加提供了无脂肪质量(FFM)的测量值。
发现在组1中的猪比在组2中的猪具有更高的百分比身体脂肪质量(组1中的8.03+/-0.38％，对比组2中的5.41+/-0.43％)。
此外，在第22天，组中的猪的肝比组1中的猪的肝更轻，表明在长期胃肠外营养期间通常观察到的肝肿大发生的减少(组1中的59.5+/-1.89g/kg体重，对比组2中的47.7+/-1.42g/kg体重)。
实施例2c)胰岛素抵抗的标记
| 组1 | 组2 | |
| 血清葡萄糖(μmol/L) | 98.3+/-10.1 | 101+/-10.8 |
| 血浆胰岛素(pmol/L) | 101+/-18.7 | 33.6+/-6.02 |
| HOMA-IR | 3.8+/-0.9 | 1.4+/-0.9 |
在22天后测量了血浆样品中的胰岛素和葡萄糖，并计算了HOMA-IR。发现组2中胰岛素和HOMA-IR两者与在组1中相比均显著更低，说明预防与标准大豆油乳剂相关的胰岛素抵抗。
实施例2d)在海马体和额叶皮层中的TNF-α表达
脑组织通过qRT-PCR测定了TNF-α的mRNA。使用2-ΔΔCT方法计算并相对于β-肌动蛋白表达标准化了靶mRNA表达的相对定量。
发现在海马体和额叶皮层两者中，组1中的TNF-α表达均比组2中的高超过2倍，说明了对脑中炎症活动的预防。
实施例2e)GGT、胆红素、总胆汁酸、FGF19、胆固醇
在第22天分别测量了血浆或血清中的GGT、直接胆红素、胆汁酸、FGF19、植物甾醇和胆固醇。也测量了在小肠和结肠的内容物中的胆汁酸浓度。
组2中的血清GGT、血清直接胆红素和总血浆胆汁酸、胆固醇和植物甾醇水平都与组1中的显著更低，提示了改善的肝功能、胆汁流和针对胆汁郁积的保护。
发现组1中的血浆FGF19(352.4+/-54.2pg/ml)比组2中的(602.2+/-96.6pg/ml)低得多，加上在小肠和结肠中升高的胆汁酸浓度，表明了组2中改善的胆汁流。
实施例2f)远端回肠形态学
将小肠(近端空肠和远端回肠)的组织切片在10％缓冲福尔马林中固定了24小时。在H&E染色和阿尔新蓝(Alcian Blue)染色的组织切片中进行了形态学分析。评估了绒毛高度、隐窝深度和杯状细胞数。发现组2中的猪的绒毛高度和隐窝深度显著较大，表明了组2相比于组1的黏膜生长的改善。
实施例2g)结肠微生物组分析
收集并加工结肠内容物用于16S核糖体RNA基因的V4区的扩增子测序。使用PowerSoil分离试剂盒(Mo Bio实验室)提取基因组DNA，接着进行细菌16S rRNA基因的V4区的PCR扩增，并使用2x250配对末端(paired-end)方案在Illumina MiSeq上测序。
评估了操作分类单元(OTU)的数字和逆辛普森值(InvSimpson)。OTU为操作性定义，用于基于16S核糖体RNA基因的序列和对细菌菌种的数量的粗略近似，对密切相关的细菌菌种的组进行分类。InvSimpson是相似的参数，其测量在细菌菌种之间多样性的程度并校正每一个OTU的相对丰度。
组2中的OTU和InvSimpson值两者均显著低于组1。细菌在纲级别的进一步系统发育分类显示，组2与组1相比，梭菌纲(Clostridia)、芽孢杆菌纲(Bacilli)和Negativicutes纲的丰度更低，而γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)增加。在属级别的进一步分析显示，组1与组2相比肠杆菌科(Enterobacteriaceae)增加而梭菌XIVa下降。
实施例2h)结肠代谢组学分析
对仔猪的粪便进行了代谢谱分析。样品使用自动MicroLab 
系统(Hamilton)制备。为了除去蛋白，将结合至蛋白或在沉淀蛋白基质中捕获的小分子解离，并且为了回收化学上多种多样的代谢物，将蛋白质用甲醇在猛烈摇动下沉淀2分钟，接着进行离心。得到的提取物通过超高效液相色谱法-串联质谱(UPLC-MS/MS)进行分析。
与组1中仔猪的粪便相比，组2中仔猪的粪便含有显著更多的脂肪酸的肉碱衍生物，说明组2中提高的脂肪酸的代谢和生物利用度。
进一步地，与组1中仔猪的粪便相比，组2中的仔猪的粪便含有显著更少的花生四烯酸和更多的9-和13-羟基十八碳二烯酸(9-和13-HODE)，预示了组2中降低的炎症活性。
此外，组1的仔猪粪便中检测到了二十碳三烯酸(20：3n9)的显著积累，但在组2的仔猪粪便中没有。米德酸的增加是由于必需脂肪酸的缺少。
Claims (19)
1.用于胃肠外施用的脂质乳剂，其包含水相和基于乳剂的总体积(w/v)为10～30％的脂质相，其中所述脂质相包含：大豆油，中链甘油三酯，橄榄油，和鱼油，且其中所述脂质相包含每100g脂质相中小于25mg，优选小于20mg的菜油甾醇，小于30mg，优选小于25mg的豆甾醇和小于120mg，优选小于100mg的β-谷甾醇。
2.根据权利要求1所述的脂质乳剂，其中所述脂质相包含基于脂质相的总重量小于0.2wt.％，优选小于0.17wt.％，更优选小于0.15wt.％的总植物甾醇。
3.根据前述权利要求中任一项所述的脂质乳剂，其中所述鱼油包含基于鱼油的总重量至少35wt.％的DHA以及优选小于10wt.％的EPA。
4.根据前述权利要求中任一项所述的脂质乳剂，其中所述脂质相进一步包括基于脂质相的总重量至少1wt.％，优选至少2wt.％的花生四烯酸，且其中，优选花生四烯酸通过向脂质相添加真菌油而提供。
5.根据前述权利要求中任一项所述的脂质乳剂，其中所述脂质相包含基于脂质相的总重量20-40wt.％，优选25-35wt.％的大豆油，20-40wt.％，优选25-35wt.％的中链甘油三酯，15-35wt.％，优选20-30wt.％的橄榄油，1-15wt.％，优选2-8wt.％的鱼油和2-20wt.％，优选5-15wt.％的真菌油。
6.根据权利要求4或5所述的脂质乳剂，其中所述真菌油来源自高山被孢霉(Mortierella alpina)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的脂质乳剂，其包含基于脂质相的总重量1-10wt.％，优选2-5wt.％的DHA以及优选小于5wt.％，优选小于3wt.％，更优选小于2wt.％的EPA。
8.根据前述权利要求中任一项所述的脂质乳剂，其包含基于脂质相的总重量1-10wt.％，优选2-6wt.％的花生四烯酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的脂质乳剂，其进一步包含胆碱或其盐或衍生物，和/或L-肉碱或其盐或衍生物，和/或α-生育酚或其衍生物。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的脂质乳剂，其用作药物。
11.根据权利要求10使用的脂质乳剂，其用于向需要其的受试者提供胃肠外营养。
12.根据权利要求11使用的脂质乳剂，其中所述受试者为儿科患者，优选为新生儿，更优选为早产儿。
13.根据权利要求11使用的脂质乳剂，其中所述受试者为成人患者，例如重症监护患者、危重患者、短肠患者、肠道衰竭患者、代谢应激患者、免疫缺陷患者、癌症患者、恶病质患者和/或营养不良的患者。
14.根据权利要求10～12中任一项使用的脂质乳剂，用于支持神经发育和/或神经认知发育，和/或用于改善生长和/或身体构成。
15.根据权利要求10～13中任一项使用的脂质乳剂，用于支持神经功能、免疫应答、线粒体功能、肠道菌群、肝功能、胆汁流和/或炎症消退和/或用于改善肠道形态学和/或营养利用。
16.根据权利要求1～13中任一项的脂质乳剂，用于治疗或预防败血症、慢性肺病、恶病质、肝脂质堆积、与胃肠外营养相关的肝病、炎性疾病、视网膜病变或支气管肺发育不良。
17.用于制备根据权利要求1～9中任一项所述的脂质乳剂的方法，包括
a)提供油相，所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油，以及任选的药学上可接受的抗氧化剂，优选为α-生育酚，和/或药学上可接受的助表面活性剂，优选为游离长链脂肪酸，更优选为油酸，
b)提供水相，所述水相包含注射用水，药学上可接受的乳化剂，优选为磷脂，更优选蛋黄卵磷脂，以及任选的药学上可接受的张力剂和/或pH调节用剂，
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水相混合而形成预乳剂；
d)通过将步骤c)中获得的预乳剂高压均质而形成乳剂，和
e)将步骤d)中获得的乳剂灭菌，其中任选在灭菌之前或之后将乳剂填充到合适的容器中。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在添加表面活性剂之前，将步骤b)中提供的水相加热至55℃～75℃的温度，优选至60℃～70℃的温度，和/或其中，步骤c)于55℃～75℃的温度，优选于60℃～70℃的温度进行。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤d)于40℃～60℃的温度，优选于45℃～55℃的温度进行。
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