CN107567331A - 用于肠胃外给药的乳液 - Google Patents

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特利·赫克马塔拉
利达·A·昆奇亚-布斯塔曼特
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Abstract

本申请公开了用于肠胃外给药的水包油乳液，其包含以重量计0.5至2.2％的磷虾油，并且不含蛋黄卵磷脂。本公开还涉及制造这种乳液的方法，以及这种乳液在营养不良，和/或必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症，和/或中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的治疗或预防中的应用。

Description

用于肠胃外给药的乳液
技术领域
本公开涉及用于肠胃外给药的水包油乳液。
本公开还涉及制造本公开的乳液的方法以及本公开的乳液的用途。
背景技术
几年来，用于肠胃外给药的水包油乳液已在临床上用于营养和医疗目的。使用了各种不同类型的油，其中大豆油和红花油在几乎50年前就首次被引入。
用于肠胃外给药的水包油乳液必须是无菌、无热原、耐受良好、等张或尽可能接近等张、不含颗粒状杂质并且储存稳定的。它们的pH应该尽可能接近血液的pH。它们不可含有超过5％的直径大于5μm的油滴。这个参数被称为“PFAT5”并且应该不超过0.05(对比USP 36NF31<729>)。
可商购的产品包括例如 和
它们被指明用于提供营养，并且取决于油相的组成，用于增补必需脂肪酸和/或ω-3脂肪酸，例如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。
此外，健康声明涉及肺功能的改善、肝脏的保护、感染和器官并发症次数的减少、炎性过程的调节、氧合指数的改善，以及宽泛地说健康的总体改善，例如发病率和死亡率的降低。
特别地，已知包含高比例的ω-3脂肪酸EPA和DHA的乳液对例如心血管系统、脑功能以及对抗炎性病症和降低氧化胁迫具有有益效果。
大多数用于肠胃外给药的乳液含有蛋黄卵磷脂作为乳化剂，其最广泛地以基于乳液的总重量的1.2wt.％的浓度使用，不论脂类的浓度如何。
术语卵磷脂是指不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇(被合称为磷脂类)构成，并合并有各种不同量的其他物质例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物。卵磷脂的组成(以及因此其物理性质)随着卵磷脂的来源和纯化程度极大地变化。例如，蛋黄卵磷脂含有69％的磷脂酰胆碱和24％的磷脂酰乙醇胺，而大豆卵磷脂含有21％的磷脂酰胆碱、22％的磷脂酰乙醇胺和19％的磷脂酰肌醇，以及其他组分。卵磷脂首先从蛋黄分离。它的乳化性质主要依赖于它的高磷脂含量。
蛋黄卵磷脂耐受良好，并且早已发现是公认为安全的(GRAS)。
然而，适合于肠胃外给药的药用级蛋黄卵磷脂的供应是有限的。
此外，关于母鸡的病毒感染的频繁报道已引起与使用母鸡来源的产品相关的越来越多的公众顾虑。
此外，卵磷脂的质量可能随着蛋的来源而变。
因此，提供包含蛋黄卵磷脂的可替代物的乳液是合乎需要的，其至少同等良好地满足肠胃外给药途径所涉及的复杂要求。
已建议将磷虾油作为这种可替代物。磷虾油是从南极磷虾(Euphausia superba)制备的提取物。磷虾油包含高达50wt.％的磷脂类。
在WO2012/172411中，讨论了将磷虾油用于肠胃外应用。
所述文献涉及包含磷虾油作为乳化剂的水包油乳液。所述文献公开了40g/l作为磷虾油的示例性量。
所述文献还教导了假设所述磷虾油包含多达50％的磷脂类，包含2.4wt.％的磷虾油作为乳化剂的乳液。
发明概述
现在已发现，磷虾油可以惊人低的浓度用作乳化剂，允许不含蛋卵磷脂的肠胃外乳液。具体来说，包含基于乳液的总重量的0.5至2.2wt.％的磷虾油的用于肠胃外给药的水包油乳液，可以不含蛋黄卵磷脂。
其他实施方式在权利要求书中阐述。
详细描述
磷虾油
磷虾油是从南极磷虾(Euphausia superba)制备的提取物。它已从FDA获得GRAS(公认为安全的)状态，并且可以例如从Olympic Seafood(Bioriginal Europe/Asia B.V.)和Aker BioMarine Antarctic AS商购。磷虾油的乳化性质主要依赖于它的磷脂类(包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)的含量。
磷虾油通常包含最多50wt.％的磷脂。
在磷虾油包含最多50wt.％的磷脂的情况下，根据本公开，它以基于乳液的总重量的0.5至2.2wt.％、优选地0.5至2.0wt.％的浓度使用。更优选地，它以基于乳液的总重量的1.0至2.0wt.％的浓度使用。
然而，磷虾油也可以按照允许磷脂浓度50wt.％以上的提取方法(参见例如WO2010/136900)来获得。
在磷虾油包含50wt.％以上的磷脂的情况下，根据本公开，它以基于乳液的总重量的0.5至2.2wt.％、优选地0.5至2.0wt.％的浓度使用。更优选地，它以基于乳液的总重量的0.5至1.8wt.％的浓度使用。
水包油乳液
本公开的乳液是水包油乳液，即连续相是水性的并包含油滴。所述乳液包含连续水性相和优选地基于所述乳液的总重量的2wt.％至30wt.％的油相。更优选地，所述乳液包含基于所述乳液的总重量的5wt％至30wt.％、甚至更优选地基于所述溶液的总重量的5wt.％至25wt.％、最优选地基于所述乳液的总重量的10wt.％至20wt.％的油相。例如，所述乳液包含基于所述乳液的总重量的10wt.％或20wt.％的油相。
所述水性相包含纯度适合于肠胃外给药的水，即注射用水。
油相
所述油相可以包含各种不同的脂类，例如大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)及其混合物。
优选地，所述油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物和MCT的一种或多种油。
术语“鱼油”是指纯化的鱼油，并且是指纯化的“富含ω3脂肪酸的鱼油”，其根据欧洲药典6.0，包含表示为甘油三酯的至少9wt.％的ω-3-脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13wt.％的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)。
术语“鱼油提取物”是指例如通过超临界流体萃取以及通过例如层析方法的后续纯化，从例如鱼油获得的高度浓缩有EPA和HAD的混合物。或者，所述油可以使用例如在US6750048中描述的提取技术来提取。其他的提取和/或纯化技术描述在WO2001/076715和WO2001/076385中。这些鱼油提取物中包含的EPA和DHA的总和为每克提取物至少500毫克。
所述鱼油提取物包含采取酯化形式，例如采取甘油三酯或乙基酯形式的EPA和DHA。
术语“中链甘油三酯”是指长度为6至12个碳原子的脂肪酸、包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸的甘油三酯。
抗氧化剂
所述乳液可以包含至少一种可药用抗氧化剂。
在本公开的乳液中有用的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何可药用化合物，例如，所述抗氧化剂可以选自偏亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代乙醇酸、半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰基半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、可溶形式的维生素E、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物酶和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、三烯生育酚、类胡萝卜素、醌类、生物类黄酮、多酚类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯、从迷迭香获得或可以从迷迭香获得的抗氧化剂、迷迭香提取物及其混合物。
具体来说，所述至少一种抗氧化剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸及其两者或更多者的混合物。
如果存在，具有抗氧化活性的试剂的总量优选地在基于所述乳液的总重量的0.01wt.％至0.05wt％、更优选地0.01wt.％至0.04wt.％、更优选地0.01wt.％至0.03wt.％、甚至更优选地0.015wt.％至0.025wt.％的范围内。
张度剂
所述乳液可以包含至少一种可药用张度剂。
张度剂被用于提供张度。适合的张度剂可以选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、山梨糖醇和甘油。
优选地，所述张度剂是甘油。
优选地，张度剂的总量在基于所述乳液的总重量的0.1至10wt.％、更优选地1wt.％至5wt.％、更优选地1wt.％至4wt.％、更优选地1wt.％至3wt.％、更优选地1.5wt.％至2.8wt.％、甚至更优选地2.0wt.％至2.8wt.％的范围内。
在所述张度剂是甘油的情况下，最优选的量是基于所述乳液的总重量的2.0wt.％至2.5wt.％。
优选地，所述乳液在用5520型蒸汽压渗压计(Vapro TM)按照USP<785>测量时，具有305至420mOsmol/kg范围内的克分子渗透压重量浓度。
pH调节
所述乳液的pH可以通过添加常规已知的酸或碱例如HCl和NaOH的溶液或通过使用缓冲剂例如磷酸盐缓冲剂来调节。
所述乳液的最终pH优选地在6至9的范围内，更优选地在7.5至8.5之间。
优选地，根据本公开，所述乳液的pH使用NaOH溶液来调节。
助表面活性剂
根据本公开的乳液还可以包含可药用助表面活性剂。
助表面活性剂是两性分子，即含有亲水和亲脂基团两者的分子。通常，助表面活性剂与乳化剂一起大量积累在界面层处。亲水-亲脂平衡(HLB)值被用作表面活性剂或助表面活性剂中分别存在的亲水和亲脂基团的比率的度量。通常，具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和性)的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一起使用，以修改所述系统的总体HLB。与乳化剂不同，助表面活性剂本身可能不能形成自结合结构例如胶束。几种分子包括非离子型乳化剂、醇类、胺类和酸，可以在给定系统中起到助表面活性剂的作用。助表面活性剂通常以比乳化剂更低的量使用。除了修改系统的总体HLB值之外，助表面活性剂具有进一步降低界面张力和提高界面流体性的效果。助表面活性剂还可以通过在乳化剂链的尾部之间分配来调节界面薄膜的曲率，允许油在所述乳化剂尾部之间更大的穿透。
优选地，所述助表面活性剂是游离的不饱和脂肪酸或其盐，优选为ω-9脂肪酸或其盐，更优选为单不饱和的ω-9脂肪酸或其盐，更优选为油酸或油酸钠。
所述助表面活性剂的总量优选地在基于所述乳液的总重量的0.01wt.％至1wt.％的范围内，更优选地在0.02wt.％至0.5wt.％的范围内，更优选地在0.02wt.％至0.20wt.％的范围内。
助溶剂
所述乳液还可以包含可药用助溶剂。
术语助溶剂是指可以提高乳液的稳定性的分子。除了通过降低水的介电常数而使环境更加疏水之外，助溶剂增加了水性相中分子分散的乳化剂和/或助表面活性剂的量。游离表面活性剂的可利用性通过在水性相内产生疏水区口袋，有助于疏水性分子的溶解。
所述助溶剂可以选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇。
优选地，所述助溶剂是聚亚烷基二醇或亚烷基二醇，优选为聚乙二醇或聚丙二醇，更优选为聚乙二醇(PEG)。
所述PEG优选地具有100至20000Da范围内、更优选地200至1000Da范围内、更优选地300至600Da范围内、最优选地400Da左右的平均分子量。
优选地，所述助溶剂选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG1450、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000和PEG 20000。最优选地，所述助溶剂是PEG 400。
优选地，助溶剂的总量在基于所述乳液的总重量的0.1wt％至2.0wt.％、更优选地0.25wt.％至1.75wt.％、更优选地0.50wt.％至1.50wt.％、更优选地0.70wt.％至1.40wt.％、更优选地0.80wt.％至1.30wt.％、甚至更优选地0.90wt.％至1.20wt.％的范围内。
油滴尺寸
由于本公开的乳液是水包油乳液，因此连续相是水性的，并且包含油滴。通过至少一种乳化剂和任选的其他添加剂，使这些油滴在所述水性相内稳定。所述油滴的尺寸取决于所述乳液的定性和定量组成及其制备。
当使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>在灭菌后直接测量时，本文中的乳液的油滴优选地具有130至350nm的平均直径。
乳液的制备
本公开还涉及一种用于制备肠胃外给药的乳液的方法和通过所述方法获得或可以通过所述方法获得的乳液，所述乳液包含基于所述乳液的总重量的0.5wt.％至2.2wt.％的磷虾油，其中所述方法包括：
a)提供油相，其包含磷虾油并任选地包含一种或多种脂类和/或至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂，
b)提供水性相，其包含注射用水并任选地包含可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳液；
d)通过将在步骤c)中获得的预乳液高压均化，形成所述乳液，以及
e)将在步骤d)中获得的乳液灭菌。
应该理解，所述乳液的任何任选的其他组分，可以在步骤a)、b)、c)或d)中的任一步中或一个或多个其他步骤中添加。
步骤a)
步骤a)优选地通过将所述磷虾油与选自鱼油、鱼油提取物、橄榄油、大豆油和MCT的一种或多种油和任选地所述至少一种抗氧化剂和/或助表面活性剂混合来进行。这个步骤优选地在50至65℃的温度下进行，其中在这个步骤期间，所述温度可以改变或保持基本上恒定最多30分钟，直至获得均匀透明的相。
应该理解，在步骤a)中，可以添加其他添加剂。
步骤b)
步骤b)优选地通过提供注射用水并任选地添加所述张度剂和/或助表面活性剂来进行。
然后将所述水性相加热到55至80℃的温度优选地1分钟至1小时、更优选地5至30分钟、更优选地5至15分钟的时间。
优选地，步骤b)还包括将pH调整到7至10之间的值，优选地调整到8至9之间的pH，优选地通过添加NaOH溶液。
应该理解，在步骤b)中，可以添加其他添加剂。
步骤c)
所述方法还包括将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，由此形成预乳液。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。优选地，所述混合使用高剪切混合机来进行。
优选地，在50至80℃范围内的温度下将所述油相添加到所述水性相，或与之相反。
优选地，在0.20至0.80巴、更优选地0.2至0.4巴范围内的压力下，例如在氮气压力下，将所述油相添加到所述水性相，或与之相反。在这个步骤期间，压力可以改变或保持基本上恒定。
根据优选实施方式，将所述混合物搅拌1分钟至1小时、优选地10至30分钟范围内的时间。在这个步骤期间，温度可以改变或保持基本上恒定。
应该理解，在所述预乳液形成后，也可以添加其他组分。根据优选实施方式，如有必要，将所述预乳液的pH调整到8至10范围内的pH，特别是通过添加氢氧化钠。
步骤d)
所述方法还包括将在步骤c)中获得的预乳液均化。这种均化可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。
优选地，将所述混合物在40至70℃、优选地40至60℃、更优选地50至60℃范围内的温度下均化。
优选地，将所述预乳液在400至600巴、更优选地450至550巴范围内的压力下均化。在这个步骤期间，压力可以改变或保持基本上恒定。
优选地，所述均化使用高压均质机或微射流均质机来进行。
步骤e)
所述方法还包括将步骤d)中获得的乳液灭菌以确保它适合于肠胃外给药。
所述灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。具体来说，所述灭菌通过优选地在119至122℃范围内的温度下，更优选地在121℃左右的温度下压热灭菌优选地1分钟至30分钟、优选地10分钟至15分钟范围内的时间来进行。
乳液的包装
本公开的乳液可以包含在适合的容器中。
所述容器可以由优选地甚至在灭菌后对本公开的乳液的成分基本上惰性的任何适合的材料制成。它可以具有任何适合的形式，例如瓶、袋或注射器的形式。所述材料可以例如包括玻璃或塑料。塑料材料可以包含一种或多种聚合物和任选地其他添加剂。
在一个实施方式中，所述容器是玻璃瓶，优选为透明玻璃瓶。
在另一个实施方式中，所述容器是塑料袋，优选为透明塑料袋。
在一个实施方式中，所述塑料材料包含3个层。第一层，也被称为内层，与本公开的乳液直接接触。第二层，也被称为中间层，以及第三层，也被称为外层，不与所述乳液直接接触。
优选地，所述中间层比内层和外层更厚，提供必要的稳定性。
优选地，所述内层、中间层和外层都包含热塑性弹性体(TPE)，其中优选地，在中间层中TPE含量最高，确保所需的柔性。
除了所述TPE之外，所述内层优选地包含聚烯烃共聚物。优选地，所述聚烯烃共聚物包含聚丙烯-聚乙烯共聚物。
优选地，所述TPE是苯乙烯嵌段共聚物，更优选为苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)。
所述内层优选地包含70至90wt.％的所述聚烯烃共聚物和10至30wt.％的所述TPE。
优选地，所述内层具有10至90μm、更优选地10至70μm、甚至更优选地10至50μm、最优选地20至40μm的厚度。
除了所述TPE之外，所述中间层优选地包含聚烯烃共聚物。优选地，所述聚烯烃共聚物包含聚丙烯-聚乙烯共聚物。
优选地，所述TPE包含苯乙烯嵌段共聚物，更优选为2种苯乙烯嵌段共聚物，最优选为苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)。
所述中间层优选地包含40至70wt.％、更优选地50至60wt.％的所述聚烯烃共聚物和30至60wt.％、更优选地40至50wt.％的所述TPE。
优选地，所述中间层具有30至200μm的厚度、更优选地50至190μm的厚度、甚至更优选地70至180μm、最优选地100至150μm的厚度。
除了所述TPE之外，所述外层优选地包含聚烯烃。优选地，所述聚烯烃包含聚丙烯。
优选地，所述TPE是苯乙烯嵌段共聚物，优选为苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)。
所述外层优选地包含70至95wt.％、更优选地80至90wt.％的所述聚烯烃和5至30wt.％、更优选地10至20wt.％的所述TPE。
优选地，所述外层具有5至50μm的厚度、更优选地10至50μm的厚度、甚至更优选地15至45μm的厚度、最优选地20至40μm的厚度。
所述容器还可以任选地被包含在外罩袋中。所述外罩袋可以包含由不同材料构成的几个层。优选地，所述外罩袋是透明的和/或不透氧气的。
本公开尤其包括下述方面：
在第一方面，本公开涉及一种水包油乳液，其包含基于所述乳液的总重量的0.5至2.2wt.％、优选地0.5至2.0wt.％的磷虾油，其中所述乳液不含蛋黄卵磷脂。
在第二方面，本公开涉及根据第一方面的乳液，其包含基于所述乳液的总重量的2至30wt.％的油相。
在第三方面，本公开涉及根据第一或第二方面的乳液，其中所述油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油和中链甘油三酯(MCT)的一种或多种油。
在第四方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其中所述油相包含大豆油。
在第五方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其中所述油相包含鱼油。
在第六方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其中所述油相包含鱼油提取物。
在第七方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其中所述油相包含鱼油、MCT、大豆油和橄榄油。
根据本公开的乳液还可以包含至少一种可药用抗氧化剂，例如α-生育酚或α-、β-、γ-和δ-生育酚的混合物。
优选地，根据本公开的乳液包含可药用张度剂，优选为甘油。
优选地，根据本公开的乳液包含用于pH调节的试剂，优选为NaOH。
根据本公开的乳液还可以包含助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。
根据本公开的乳液还可以包含助溶剂，优选为聚乙二醇(PEG)。
当在灭菌后直接测量时，根据本公开的乳液的油滴优选地具有150至350nm的平均直径。
在第八方面，本公开涉及根据第一至第七方面任一者的乳液的药剂单位，其中所述药剂单位包含50至500ml，例如50ml、100ml、250ml或500ml的所述乳液。
在第九方面，本公开涉及一种用于制造根据本公开的乳液的方法，所述方法包括：
a)提供油相，其包含磷虾油并任选地包含选自根据前述任一方面的一种或多种油和/或至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂；
b)提供水性相，其包含注射用水并任选地包含可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂；
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳液；
d)通过将在步骤c)中获得的预乳液高压均化，形成所述乳液，以及
e)将在步骤d)中获得的乳液灭菌，
其中在灭菌所述乳液之前或之后将所述乳液任选地装填到适合的容器中。
在第十方面，本公开涉及根据第一至第八种方面任一者的或通过第九方面的方法获得的乳液或药剂单位，其用于医学病症的治疗或预防。
在第十一方面，本公开涉及根据第一至第八种方面任一者的或通过第九方面的方法获得的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症和/或营养不良。
在第十二方面，本公开涉及根据第一至第八方面任一者的或通过第九方面的方法获得的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
在第十三方面，本公开涉及根据第一至第八种方面任一者的或通过第九种方面的方法获得的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患所述病症的风险的个体中治疗或预防必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症和/或营养不良。
在第十四方面，本公开涉及根据第一至第八方面任一者的或通过第九方面的方法获得的乳液或药剂单位在为个体提供营养和/或用于为个体增补必需脂肪酸和/或EPA和DHA中的用途。
在第十五方面，本公开涉及根据第一至第八种方面任一者的或通过第九方面的方法获得的乳液或药剂单位在为个体提供营养和/或为个体增补必需脂肪酸和/或EPA和DHA中的用途，其中所述个体患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患所述病症的风险。
在第十六方面，本公开涉及一种容器，其包含根据第一至第七种方面任一项的乳液或根据第八方面的药剂单位，其中所述容器材料是玻璃或塑料，优选地其中所述容器是玻璃瓶或塑料袋。
在第十七方面，本公开涉及根据第十六方面的容器，其中所述塑料材料包含3个层。
优选地，所述内层包含聚烯烃共聚物和热塑性弹性体。
优选地，所述内层包含70至90wt.％的聚烯烃共聚物和10至30wt.％的热塑性弹性体。
优选地，所述热塑性弹性体是苯乙烯嵌段共聚物，优选为苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)。
优选地，所述聚烯烃共聚物是聚丙烯-聚乙烯共聚物。
优选地，所述内层具有10至90的厚度、更优选地10至70的厚度、甚至更优选地10至50的厚度、最优选地20至40μm的厚度。
实施方式
1)用于肠胃外给药的水包油乳液，其包含基于所述乳液的总重量的0.5wt.％至2.2wt.％、优选地0.5wt.％至2.0wt.％的磷虾油，其中所述乳液不含蛋黄卵磷脂。
2)根据实施方式1的乳液，其包含0.5wt.％至2.0wt.％、优选地0.5wt.％至1.8wt.％的磷虾油，其中所述磷虾油包含50wt.％以上的磷脂类。
3)根据实施方式1的乳液，其包含0.5wt.％至2.0wt.％、优选地1.0wt.％至2.0wt.％的磷虾油，其中所述磷虾油包含至多50wt.％的磷脂类。
4)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含基于所述乳液的总重量的2wt.％至30wt.％的油相。
5)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油和中链甘油三酯(MCT)的一种或多种油。
6)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油。
7)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油提取物。
8)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含橄榄油。
9)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含大豆油。
10)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含MCT。
11)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油、大豆油、橄榄油和中链甘油三酯(MCT)。
12)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用张度剂，优选为甘油。
13)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述乳液还包含用于pH调节的试剂，优选为NaOH。
14)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述乳液还包含至少一种可药用抗氧化剂，优选为选自α生育酚、β生育酚、γ生育酚和δ生育酚的一者或多者。
15)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。
16)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用助溶剂，优选为PEG。
17)根据前述实施方式任一项的乳液，其中包含在所述水包油乳液中的油滴具有130nm至350nm的平均直径。
18)一种药剂单位，其包含50ml至500ml的根据实施方式1至17任一项的乳液。
19)根据实施方式18的药剂单位，其包含50ml、100ml、250ml或500ml的根据实施方式1至17任一项的乳液。
20)根据前述实施方式任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防必需脂肪酸缺乏症。
21)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防EPA和DHA缺乏症。
22)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防必需脂肪酸、EPA和DHA缺乏症。
23)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良。
24)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良和EPA和DHA缺乏症。
25)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良和必需脂肪酸、EPA和DHA缺乏症。
26)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用作药物，特别是用于治疗或预防中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
27)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防必需脂肪酸缺乏症。
28)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防EPA和DHA缺乏症。
29)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防必需脂肪酸、EPA和DHA缺乏症。
30)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防营养不良。
31)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防营养不良和必需脂肪酸缺乏症。
32)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防营养不良和EPA和DHA缺乏症。
33)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的患者中治疗或预防营养不良和必需脂肪酸、EPA和DHA缺乏症。
34)用于治疗或预防中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
35)用于治疗或预防必需脂肪酸缺乏症的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
36)用于治疗或预防EPA和DHA缺乏症的方法，所述方法包括根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的肠胃外给药。
37)用于治疗或预防必需脂肪酸、EPA和DHA缺乏症的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
38)用于治疗或预防营养不良的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
39)用于治疗或预防营养不良和必需脂肪酸缺乏症的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
40)用于治疗或预防营养不良和EPA和DHA缺乏症的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
41)用于治疗或预防营养不良和必需脂肪酸、EPA和DHA缺乏症的方法，所述方法包括肠胃外给药根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位。
42)根据实施方式32至39任一项的方法，其中所述乳液或药剂单位被给药到患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的个体。
43)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体提供肠胃外营养。
44)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体增补必需脂肪酸。
45)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体增补EPA和DHA。
46)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体增补必需脂肪酸、DHA和EPA。
47)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体提供肠胃外营养并用于为所述个体增补EPA和DHA。
48)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体提供肠胃外营养并用于为所述个体增补必需脂肪酸。
49)根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体提供肠胃外营养并用于为所述个体增补必需脂肪酸、EPA和DHA。
50)根据实施方式43至49任一项的用途，其中所述个体患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险。
51)用于制造根据实施方式1至17任一项的乳液的方法，所述方法包括：
a)提供油相，其包含磷虾油和任选地选自根据实施方式5至11任一项的一种或多种油和/或至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂，
b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳液；
d)通过将在步骤c)中获得的预乳液高压均化，形成乳液，以及
e)将在步骤d)中获得的乳液灭菌。
52)根据实施方式49的方法，其中步骤a)通过将所述油相的组分在50℃至65℃的温度下混合来进行。
53)根据实施方式47或48的方法，其中步骤b)通过将所述水性相的组分在55℃至80℃的温度下混合来进行。
54)容器，其包含根据实施方式1至19任一项的乳液或药剂单位，其中所述容器材料包含玻璃或塑料。
55)根据实施方式54的容器，其是瓶、袋或注射器，优选为玻璃瓶或塑料袋。
56)根据实施方式54或55的容器，其中所述塑料材料包含3个层，其中优选地所述中间层比所述内层和外层更厚，和/或其中所有的层包含热塑性弹性体，和/或其中在所述中间层中热塑性弹性体的含量最高。
57)根据实施方式55的容器，其中所述与乳液直接接触的内层包含聚烯烃共聚物和热塑性弹性体。
58)根据实施方式55至57任一项的容器，其中所述内层包含70wt.％至90wt.％的聚烯烃共聚物和10wt.％至30wt.％的热塑性弹性体。
59)根据实施方式57或58的容器，其中所述热塑性弹性体包含苯乙烯嵌段共聚物。
60)根据实施方式57至59任一项的容器，其中所述热塑性弹性体包含苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯。
61)根据实施方式57至60任一项的容器，其中所述聚烯烃共聚物是聚丙烯-聚乙烯共聚物。
62)根据实施方式56至61任一项的容器，其中所述内层具有10μm至90μm、优选地10μm至70μm、更优选地10μm至50μm、最优选地20至40μm的厚度。
63)根据实施方式56至62任一项的容器，其中不与所述乳液直接接触的所述中间层包含聚烯烃共聚物和至少一种热塑性弹性体。
64)根据实施方式56至63任一项的容器，其中所述中间层包含40wt.％至70wt.％、优选地50wt.％至60wt.％的聚烯烃共聚物和30wt.％至60wt.％、优选地40wt.％至50wt.％的至少一种热塑性弹性体。
65)根据实施方式63或64的容器，其中所述聚烯烃共聚物包含聚丙烯-聚乙烯共聚物。
66)根据实施方式63至65任一项的容器，其中所述至少一种热塑性弹性体包含至少一种苯乙烯嵌段共聚物，优选地两种苯乙烯嵌段共聚物。
67)根据实施方式63至66任一项的容器，其中所述至少一种热塑性弹性体包含苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯。
68)根据实施方式56至67任一项的容器，其中所述中间层具有30μm至200μm、优选地50μm至190μm、更优选地70μm至180μm、最优选地100μm至150μm的厚度。
69)根据实施方式56至68任一项的容器，其中不与所述乳液直接接触的所述外层包含聚烯烃共聚物和热塑性弹性体。
70)根据实施方式56至69任一项的容器，其中所述外层包含70wt.％至95wt.％、优选地80wt.％至90wt.％的聚烯烃共聚物和5wt.％至30wt.％、优选地10wt.％至20wt.％的热塑性弹性体。
71)根据实施方式69或70的容器，其中所述聚烯烃包含聚丙烯，并且所述热塑性弹性体包含苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯。
72)根据实施方式56至71任一项的容器，其中所述第三层具有5μm至50μm、优选地10μm至50μm、更优选地15μm至45μm、最优选地20μm至40μm的厚度。
73)根据实施方式54至72任一项的容器，其中所述容器被包含在外罩袋中，优选地被包含在透明和/或不透氧气的外罩袋中。
实施例
进行下面的实验以便确定最适磷虾油浓度。
实施例1a和1b
所述乳液由表1中列出的成分制备。
油相通过将鱼油提取物(从Solutex S.L.获得)、磷虾油(从Olympic Seafood(Bioriginal Europe/Asia B.V.)获得)、生育酚和油酸进行混合来制备。将所述混合物加热至55℃。
水性相通过将水、甘油和PEG进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃，并将pH调整到8.6至9.0。
通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)，在连续搅拌下向所述水性相添加所述油相，制备预乳液。
通过将所述预乳液在500巴和50至60℃之间的温度下6次通过Niro SoaviTwinPanda 600均质机，形成所述乳液。
最后，将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
表1：
当在灭菌后直接测量时，根据实施例1a的乳液的油滴具有156nm的平均直径。当在灭菌后使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>直接测量时，根据实施例1b的乳液的油滴具有167nm的平均直径。
两种乳液的稳定性数据示出在表3中。
表3中展示的结果显示，两种乳液在40℃下储存后，稳定至少12周。
因此可以得出结论，1.2％和1.8％的磷虾油两者都适合于获得用于肠胃外给药的稳定乳液。
表2：
实施例2a、2b和2c
所述乳液由表3中列出的成分制备。
油相通过将大豆油、MCT、橄榄油、鱼油、磷虾油(从Olympic Seafood (BioriginalEurope/Asia B.V.)获得)和α-生育酚进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃。
水性相通过将水、甘油和油酸钠进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃，并将pH调整到8.6至9.0。
通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)在连续搅拌下向所述水性相添加所述油相，制备预乳液。
通过将所述预乳液在500巴和50至60℃之间的温度下6次通过Niro SoaviTwinPanda 600均质机，形成所述乳液。
最后，将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
表3：
当在灭菌后使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>直接测量时，根据实施例2a的乳液的油滴具有340nm的平均直径，根据实施例2b的乳液的油滴具有223nm的平均直径，根据实施例2c的乳液的油滴具有205nm的平均直径。
所有三种乳液的稳定性数据示出在表4中。
从表4中显示的结果明显看出，根据实施例2a和2c的乳液在25和40℃下储存后分别稳定至少4周或12周。
然而，含有2.4％磷虾油的乳液似乎不适合于肠胃外给药，因为在储存1周后PFAT5值已经过高。
因此可以得出结论，不论脂类浓度如何，最适磷虾油浓度低于2.4％。
表4：
实施例3
所述乳液由表5中列出的成分制备。
油相通过将纯化的鱼油和磷虾油(从Olympic Seafood(Bioriginal Europe/AsiaB.V.)获得)进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃。
水性相通过将水、甘油和油酸钠进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃，并将pH调整到8.6至9.0。
通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)在连续搅拌下向所述水性相添加所述油相，制备预乳液。
通过将所述预乳液在500巴和50至60℃之间的温度下6次通过Niro SoaviTwinPanda 600均质机，形成所述乳液。
最后，将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
表5：
成分 量[g]
纯化的鱼油 10
磷虾油(磷脂含量为40wt.％) 2.4
油酸钠 0.03
甘油 2.25
NaOH(1M) 将pH调整到7.5-9.0
注射用水 添加到100
当在灭菌后使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>直接测量时，所述乳液的油滴具有164nm的平均直径。
所述乳液的稳定性数据示出在表6中。
表6：
储存时间[周] 储存温度[℃] pH 平均油滴直径[nm] PFAT5
0 - 8.77 164 0.037
1 25 8.77 162 0.031
2 25 8.50 164 0.037
4 25 8.48 157 0.037
12 25 8.33 163 0.054
表6中展示的结果显示，根据实施例3的乳液似乎不适合于肠胃外给药，因为在25℃下储存12周后PFAT5值过大。
因此可以得出结论，最适磷虾油浓度低于2.4％。
实施例4a和4b
所述乳液由表7中列出的成分制备。
表7：
油相通过将大豆油或鱼油与磷虾油(从Olympic Seafood(Bioriginal Europe/Asia B.V.)获得)进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃。
水性相通过将水和甘油进行混合来制备。将所述混合物加热至60℃，并将pH调整到7.5至9.0。
通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)在连续搅拌下向所述水性相添加所述油相，制备预乳液。
通过将所述预乳液在500巴和50至60℃之间的温度下6次通过Niro SoaviTwinPanda 600均质机，形成所述乳液。
最后，将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
当在灭菌后使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>直接测量时，根据实施例4a的乳液的油滴具有193nm的平均直径，根据实施例4b的乳液的油滴具有161nm的平均直径。
所有三种乳液的稳定性数据示出在表8中。
表8：
从表8中展示的结果明显看出，根据实施例4a和4b的乳液在25℃下储存后稳定至少4周。
因此可以得出结论，浓度为1.8％的磷虾油适合于获得用于肠胃外给药的稳定乳液，即使在不存在助表面活性剂和助溶剂的情况下。

Claims (30)

1.用于肠胃外给药的水包油乳液，其包含基于所述乳液的总重量的0.5wt.％至2.2wt.％、优选地0.5wt.％至2.0wt.％的磷虾油，其中所述乳液不含蛋黄卵磷脂。
2.根据权利要求1的乳液，其包含基于所述乳液的总重量的2wt.％至30wt.％的油相，其中所述油相包含选自鱼油、鱼油提取物、橄榄油、大豆油和MCT的一种或多种油。
3.根据权利要求1或2的乳液，其中所述乳液还包含可药用张度剂以及用于pH调节的试剂，所述张度剂优选为甘油，所述用于pH调节的试剂优选为NaOH。
4.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液还包含至少一种可药用抗氧化剂，优选为选自α生育酚、β生育酚、γ生育酚和δ生育酚的一者或多种。
5.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。
6.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用助溶剂，优选为PEG。
7.根据前述权利要求任一项的乳液，其中当在所述乳液灭菌后直接测量时，所述水包油乳液中包含的油滴具有130nm至350nm的平均直径。
8.一种药剂单位，其包含50至500ml根据权利要求1至7任一项的乳液。
9.根据权利要求8的药剂单位，其包含50ml、100ml、250ml或500ml的所述乳液。
10.根据前述权利要求任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症。
11.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良。
12.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良和必需脂肪酸和/或DHA和EPA缺乏症。
13.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用作药物，特别是用于治疗或预防中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
14.根据权利要求1至7任一项的乳液，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的个体中治疗或预防必需脂肪酸和/或DHA和EPA缺乏症。
15.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的个体中治疗或预防营养不良。
16.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的个体中治疗或预防营养不良和必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症。
17.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体提供肠胃外营养。
18.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体增补必需脂肪酸和/或EPA和DHA。
19.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位的用途，其用于为个体提供肠胃外营养并为所述个体增补必需脂肪酸和/或EPA和DHA。
20.根据权利要求17至19的用途，其中所述个体患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险。
21.一种容器，其包含根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其中所述容器材料包括玻璃或塑料。
22.根据权利要求21的容器，其是瓶、袋或注射器，优选为玻璃瓶或塑料袋。
23.根据权利要求21或22的容器，其中所述塑料材料包含3个层。
24.根据权利要求23的容器，其中与所述乳液直接接触的内层包含聚烯烃共聚物和热塑性弹性体。
25.根据权利要求23或24的容器，其中所述内层包含70wt.％至90wt.％的聚烯烃共聚物和10wt.％至30wt.％的热塑性弹性体。
26.根据权利要求24或25的容器，其中所述热塑性弹性体包含苯乙烯嵌段共聚物。
27.根据权利要求24至26任一项的容器，其中所述热塑性弹性体包含苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯。
28.根据权利要求24至27任一项的容器，其中所述聚烯烃共聚物包含聚丙烯-聚乙烯共聚物。
29.根据权利要求23至28任一项的容器，其中所述内层具有10μm至90μm、优选地10μm至70μm、更优选地10μm至50μm、最优选地20μm至40μm的厚度。
30.用于制造根据权利要求1至7任一项的乳液的方法，所述方法包括：
a)提供油相，其包含磷虾油并任选地包含选自权利要求2的一种或多种油和/或至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂，
b)提供水性相，其包含注射用水并任选地包含可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳液；
d)通过将在步骤c)中获得的预乳液高压均化，形成乳液，以及
e)将在步骤d)中获得的乳液灭菌，其中任选地在灭菌之前或之后将所述乳液装填到适合的容器中。
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