GR1010545B - Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιοκανθαλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων - Google Patents
Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιοκανθαλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010545B GR1010545B GR20190100077A GR20190100077A GR1010545B GR 1010545 B GR1010545 B GR 1010545B GR 20190100077 A GR20190100077 A GR 20190100077A GR 20190100077 A GR20190100077 A GR 20190100077A GR 1010545 B GR1010545 B GR 1010545B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- solution
- substances
- secoiridoids
- cooch3
- substance
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- VPOVFCBNUOUZGG-VAKDEWRISA-N oleocanthal Chemical compound C\C=C(\C=O)[C@@H](CC=O)CC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 VPOVFCBNUOUZGG-VAKDEWRISA-N 0.000 title description 17
- 235000008531 oleocanthal Nutrition 0.000 title description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims abstract description 29
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 abstract description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 6
- -1 alcohol hemiacetal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- GMQXOLRKJQWPNB-MVVLSVRYSA-N ligstroside Chemical compound O([C@@H]\1OC=C([C@H](C/1=C\C)CC(=O)OCCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GMQXOLRKJQWPNB-MVVLSVRYSA-N 0.000 description 8
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 7
- GMQXOLRKJQWPNB-UHFFFAOYSA-N (8E)-ligstroside Natural products CC=C1C(CC(=O)OCCC=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O GMQXOLRKJQWPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GMQXOLRKJQWPNB-JSTGBQKGSA-N Ligstroside Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C(=CC)[C@@H]1CC(=O)OCCc3ccc(O)cc3 GMQXOLRKJQWPNB-JSTGBQKGSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000383608 Phillyrea Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- UGODCLHJOJPPHP-AZGWGOJFSA-J tetralithium;[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-2-[[oxido(sulfonatooxy)phosphoryl]oxymethyl]oxolan-3-yl] phosphate;hydrate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[Li+].O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H]1O UGODCLHJOJPPHP-AZGWGOJFSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
- B01D11/0492—Applications, solvents used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing within the same carbon skeleton a carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a carbon atom having only two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. keto-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
- A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
- A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N65/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing material from algae, lichens, bryophyta, multi-cellular fungi or plants, or extracts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
- B01D11/0446—Juxtaposition of mixers-settlers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά τη μέθοδο παραλαβής σε καθαρή μορφή ή σε μίγμα των βιοδραστικών διολικών μορφών των κυριότερων σεκοϊριδοειδικών φαινολών που υπάρχουν στο ελαιόλαδο και ορισμένων ισομερών μορφών τους ή παραγώγων τους. Συγκεκριμένα αφορά τη μέθοδο παραγωγής S-(Ε)-ελαιοκανθαδιόλης, S-(Ε)-ελαιασινοδιόλης, 5S-(E)-ελαιομισσιοναδιόλης, 5S-(Ε)-ελαιοκορωναδιόλης, ελευρωπαϊνοδιόλης και λιγκστροδιόλης και των αντίστοιχων πολυαιθυλενογλυκολικών ή αλκοολικών ημιακεταλικών παραγώγων τους μέσω εκχύλισης ειδικά επιλεγμένου ελαιολάδου με πολυαιθυλενογλυκόλη ή/και νερό. Επίσης αφορά τα φαρμακευτικά παρασκευάσματα που περιέχουν τις παραπάνω ουσίες σε διάφορους συνδυασμούς και τις θεραπευτικές ιδιότητες των παρασκευασμάτων αυτών για την θεραπεία του καρκίνου, των εκφυλιστικών παθήσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος, του διαβήτη, της υπερλιπιδαιμίας, των φλεγμονωδών παθήσεων και για την πρόληψη δημιουργίας αθηρωματικών πλακών και θρόμβων.
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
«Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών τύπου ελαιοκανθάλης και παραγωγής των αντίστοιχων φαρμακευτικών παρασκευασμάτων»
ΤΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ
Η αίτηση αφορά την κατοχύρωση της μεθόδου παραλαβής σε καθαρή μορφή ή σε μίγμα των βιοδραστικών διολικών μορφών των κυριότερων σεκοΐριδοείδικών φαινολών που υπάρχουν στο ελαιόλαδο και ορισμένων ισομερών μορφών τους ή παραγωγών τους, τα φαρμακευτικά παρασκευάσματα που τις περιέχουν και τις θεραπευτικές χρήσεις των παρασκευασμάτων αυτών. Η αίτηση αφορά το γνωστικό πεδίο της ιατρικής, φαρμακευτικής και επιστήμης τροφίμων.
ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ
Το ελαιόλαδο που προέρχεται από το είδος Olea europaea L και όλα τα υποείδη και καλλιεργητικές ποικιλίες αυτού περιέχει σεκοΐριδοειδή του τύπου I ή/και II
Όπου R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = CHO καιταταυτομερή αυτών.
Ειδικότερα, τα σεκοϊριδοειδή του τύπου I, η S-(E)-ελαιοκανθάλη (1) (R1 = R2 = Η, R3 = CHO), η 5-(E)-ελαιασίνη (2) (R1 = OH, R2 = Η, R3 = CHO), η R/S-(E)-ελευρωπαΐνοδιάλη (3a, b) (R1 = OH, R2 = COOCH3, R3 = CHO) και η R/S-(E)-λιγκστροδιάλη (4a, b) (R1 = H, R2 = COOCH3, R3 = CHO) αποτελούν τις κυριότερες φαινολικές ενώσεις που συναντώνται στις περισσότερες ποικιλίες ελαιολάδων σε συγκεντρώσεις που ποικίλουν από 0 ως 3000 mg/Kg ( Journal of Agricultural and Food Chemistry 2014, 62(3), 600-607, OLIVAE 2015, 122, 22-35). Οι ουσίες (3a,b) και (4a, b) βρίσκονται σε ισορροπία με τις ταυτομερείς διαλδεϋδικές μορφές 5-(E)-ελαιομισσιονάλη (3) και S-(E)-ελαιοκορωνάλη (4) ενώ ανάλογα με τις συνθήκες μπορεί να μετατραπούν στις μονοαλδεϋδικές μορφές (5a,b και 6a, b) του γενικού τύπου II, οι οποίες υπάρχουν στο ελαιόλαδο συνήθως σε μικρότερη συγκέντρωση.
Για όλα τα συστατικά (1-6) υπάρχουν δημοσιευμένες διάφορες μέθοδοι απομόνωσης από φυσικές πηγές ή μέθοδοι χημικής σύνθεσης και επίσης για όλες υπάρχει πλήθος δημοσιευμένων βιολογικών και φαρμακευτικών ιδιοτήτων (αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές, αντιδιαβητικές, νευροπροστατευτικές, αντιοξειδωτικές).
Οι εφευρέτες όμως γνωρίζουν από πειράματα που έχουν εκπονήσει ότι οι ουσίες αυτές δεν αποτελούν την πραγματική βιοδιαθέσιμη μορφή με την οποία επιτυγχάνεται η δράση τους. Στην πραγματικότητα, οι ουσίες (1-6) κατά την επαφή τους με τα ανθρώπινα βιολογικά υγρά αντιδρούν χημικά με το νερό με σχετικά αργό ρυθμό, διαφορετικό ανάλογα με την ουσία και σταδιακά μετατρέπονται στις δραστικές μορφές της S-(E)-ελαιοκανθαδιόλης (7), S-(E)-ελαιασινοδιόλης (8), 5S-(E)-ελαιομισσιοναδιόλης (9), 5S-(E)-ελαιοκορωναδιόλης (10) ελευρωπαίνοδιόλης (11) και λιγκστροδιόλης (12) οι οποίες εμφανίζουν αυξημένη δραστικότητα και πολύ αυξημένη υδατοδιαλυτότητα σε σχέση με τις ουσίες (1-6).
Επομένως είναι πολύ σημαντικό να αναπτυχθούν μέθοδοι που θα επιτρέπουν την παραγωγή των ουσιών (7-12) σε καθαρή μορφή ή μίγμα και φαρμακευτικών παρασκευασμάτων ή συμπληρωμάτων διατροφής ή καλλυντικών στα οποία θα υπάρχουν οι βιοδιαθέσιμες μορφές (7-12) μεμονωμένες ή σε μίγμα και δεν θα χρειάζεται να γίνει η ενεργοποίηση τους κατά την είσοδο στον ανθρώπινο οργανισμό. Παράλληλα είναι πολύ σημαντικό να βρεθούν και νέες μέθοδοι που θα οδηγούν στην παραγωγή των προϊόντων (1-6) ή μιγμάτων αυτών με υψηλότερη απόδοση σε σχέση με τις υπάρχουσες μεθόδους και χωρίς τη χρήση μεθόδων υγρής χρωματογραφίας για τον καθαρισμό τους.
Μέχρι σήμερα οι δομές των ουσιών (7, 8, 10, 11, 12) δεν έχουν ποτέ πλήρως χαρακτηριστεί σωστά φασματοσκοπικά ούτε έχει περιγράφει μέθοδος είτε εκλεκτικής παραγωγής τους είτε σε μορφή μίγματος με δυνατότητα βιομηχανικής αξιοποίησης. Τα φασματοσκοπικά στοιχεία της ουσίας (9) έχουν περιγράφει (J. Chem. Soc., Perkin trans. 1995, 1, 1519-1523) μετά από ενζυματική υδρόλυση καθαρής ελευρωπαϊνης ενώ η ουσία (9) έχει παραχθεί με πολύ μικρές αποδόσεις, σε μίγματα με άλλες ουσίες που δεν μπορούν να αξιοποιηθούν από εκχυλίσματα καρπών ελιάς (Food Res. Inti. 2000, 33, 475-485)
Πρέπει να αναφερθεί ότι υπάρχουν στη βιβλιογραφία αναφορές σχετικά με τη χρήση φυτών από είδη Phillyrea τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή των ισομερών S-(Z)-ελαιασινοδιόλης και 5-(Ζ) -ελαιοκανθαδιόλης με πολύ μικρές αποδόσεις, σε μίγματα με άλλες ουσίες που δεν μπορούν να αξιοποιηθούν (Phytochemistry Letters 2014, 8,163-170). Επίσης οι ισομερείς ουσίες S-(Z)-ελαιασινοδιόλη, S-(Z) -ελαιοκανθαδιόλη, 5S-(Z)-ελαιομισσιοναδιόλη, 55-(Ζ)-ελαιοκορωναδιόλη εμφανίζονται να παράγονται με πολύ μικρές αποδόσεις, σε μίγματα με άλλες ουσίες που δεν μπορούν να αξιοποιηθοΰν, κατά τη εκχύλιση ελαιολάδου με μίγμα μεθανόλης νερού. (J. Agric. Food Chem.2018, 66, 6053-6063.)
Είναι πολύ σημαντικό να σημειωθεί ότι οι ουσίες (1-6) διαθέτουν διάφορες χαρακτηριστικές ομάδες και ιδίως δυο αλδεϋδικές ομάδες που η κάθε μια από τις αλδεϋδικές ομάδες μπορεί να αντιδράσει με το νερό με διαφορετικό τρόπο και υπό διαφορετικές συνθήκες (pH, θερμοκρασία, χρόνος) και επομένως η συσχέτιση των συγκεκριμένων δομών (7-12) με συγκεκριμένες θεραπευτικές δράσεις δεν είναι προφανής αλλά έχει εφευρετικό χαρακτήρα.
Επίσης πρέπει να τονιστεί ότι υπάρχει μια γνωστή μέθοδος παραγωγής της ουσίας (1) που περιγράφεται στην αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας WO2018017967 και η οποία χρησιμοποιεί εκχύλιση ελαιολάδου με νερό. Στη μέθοδο αυτή αναφέρεται η παραγωγή υδατικού νανογαλακτώματος της ουσίας (1) και όχι αληθούς υδατικού διαλύματος της ουσίας (7) όπως περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση. Αυτό αποδεικνύεται με τη σχετική λήφη του φάσματος NMR σε δευτεριωμένο νερό (Σχήμα 1) όπου φαίνεται η σχεδόν πλήρης εξάλειψη της αλδεϋδομάδας από τη θέση 3. Αυτό το σημείο αποτελεί πολύ σημαντική διαφορά σε σχέση την διεθνή αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας WO2018017967 που χρησιμοποιεί παρόμοια διαδικασία με αυτή που αναφέρεται στην παρούσας αίτηση αλλά τελικά καταλήγει σε γαλάκτωμα της αλδεϋδικής μορφής της ελαιοκανθάλης (1) και όχι στη διολική μορφή (7).
Επίσης υπάρχει ευρεσιτεχνία FR2904312 (Α1)2008-02-01 κατά την οποία γίνεται εκχύλιση ελαιολάδου με μίγμα νερού/αλκοόλης, αλλά και πάλι δεν υπάρχει κανένα στοιχείο που να αφορά τις ουσίες (7-12), τη δράση τους και τη δυνατότητα φαρμακευτικής χρήσης του υδατικού διαλύματος που τις περιέχει.
Στην παρούσα εφεύρεση σημαντικό επίσης στοιχείο καινοτομίας είναι η χρήση πολυμερών υδρόφιλων αλκοολών που δεν αναμιγνύονται με το ελαιόλαδο, ως εκχυλιστικό μέσο. Οι προτεινόμενες αλκοόλες (πολυαιθυλενογλυκόλη με μέγεθος από PEG200 ως PEG400) είναι βιοσυμβατές και έχουν την ικανότητα να εκχυλίζουν πλήρως τις ουσίες στόχους με αναλογία έως και 1:100 (διαλύτης: ελαιόλαδο) σε αντίθεση πχ με το νερό που απαιτεί αναλογία 1:1. Η παρούσα μέθοδος προσφέρει το πλεονέκτημα ότι οι ουσίες εκχυλίζονται με ελάχιστη ποσότητα από ένα βιοσυμβατό και μη τοξικό διαλύτη ο οποίος στη συνέχεια μπορεί να αναμιχθεί με νερό και να αποδεσμεύσει τις διολικές μορφές (7-12) υπό τη μορφή αληθούς διαλύματος και ταυτόχρονα να ενσωματωθεί αυτούσιος σε διάφορες φαρμακευτικές μορφές.
Τα διαλύματα των ουσιών (13-18) σε πολυαιθυλενογλυκόλη με μέγεθος από PEG200 ως PEG400 σε αντίθεση με τα υδατικά διαλύματα ή διαλύματα απλών αλκοολών (π.χ. μεθανόλη) που έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για την εκχύλιση του ελαιολάδου εμφανίζουν πολύ μεγάλη σταθερότητα και επιτρέπουν την αξιοποίηση τους για παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων. Το στάδιο αυτό χαρακτηρίζεται από ιδιαίτερη καινοτομία σε σχέση με παλαιότερες μεθόδους εκχύλισης καθώς τα προκύπτοντα διαλύματα παραμένουν σταθερά από υδρόλυση, οξείδωση και πολυμερισμό για τουλάχιστον 12 μήνες. Επίσης πρέπει να τονιστεί ότι η χρήση μεθανόλης κατά την εκχύλιση του ελαιολάδου που έχει αναφερθεί στο παρελθόν (J. Agric. Food Chem.2018, 66, 6053-6063) καθιστά αδύνατη τη χρήση του προκύπτοντος διαλύματος για την παραγωγή φαρμακευτικών παρασκευασμάτων για ανθρώπινη χρήση λόγω της τοξικότητας της μεθανόλης.
Εναλλακτικά αντί για πολυαιθυλενογλυκόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αιθανόλη ή ισοπροπανόλη οι οποίες οδηγούν αντίστοιχα στις αιθυλικές ή ισοπροπυλικές ημιακετάλες των ουσιών (1-6), οι οποίες επίσης κατά την επαφή με νερό απελευθερώνουν τις διολικές μορφές
(7-12).
Παρατίθενται οι χημικοί τύποι των ουσιών που περιγράφονται στην παρούσα εφεύρεση:
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΡΟΤΙΜΩΜΕΝΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ
1. Αρχή μεθόδου παραλαβής των ουσιών S-{Ε)-ελαιοκανθαδιόλης (7), S-(Ε)-ελαιασινοδιόλης (8), 5S-(Ε)-ελαιομισσιοναδιόλης (9), 5S-(Ε)-ελαιοκορωναδιόλης (10), ελευρωπαΐνοδιόλης (11) και λιγκστροδιόλης (12) ή μίγματος οποιωνδήποτε εξ αυτών.
Οι εφευρέτες με πειράματα που πραγματοποίησαν ανακάλυψαν ότι οι ουσίες (1-6) που υπάρχουν σε διάφορες αναλογίες στο ελαιόλαδο υπό λιπόφιλη αλδεϋδική μορφή μπορούν να αντιδράσουν με υδρόφιλες πολυμερείς αλκοόλες μεσαίου μεγέθους, μη αναμίξιμες με το ελαιόλαδο και να μετατραπούν σε πολυαιθυλενογλυκολικές ημιακετάλες (13-18) οι οποίες μπορούν εκλεκτικά να εκχυλιστούν και να διαχωριστούν από τη στοιβάδα του ελαιολάδου. Σε επόμενο στάδιο οι πολυαιθυλενογλυκολικές ημιακετάλες μετά από ανάμιξη με νερό μπορούν να αποδώσουν τις διόλες (7-12).
Σύμφωνα με μία ενδεικτική προτιμώμενη εφαρμογή της εφευρέσεως, η μέθοδος παραλαβής συνίσταται από τα εξής στάδια:
1α. Ελαιόλαδο που προέρχεται από το είδος Olea europaea L και όλα τα υποείδη και καλλιεργητικές ποικιλίες αυτού που περιέχει τις ουσίες (1-6) αναμιγνύεται με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG 200 ή PEG400) και αναδεύεται έντονα για χρόνο από 5 λεπτά ως 24 ώρες με αναλογία 1 PEG : 1 ως 100 ελαιόλαδο. Το μίγμα αφήνεται να ηρεμήσει και διαχωρίζονται δυο φάσεις είτε βαρυτικά είτε με φυγοκέντρηση.
1β. Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στοιβάδα η οποία περιέχει τις ουσίες διαλυμένες υπό τη μορφή πολυαιθυλενογλυκολικής ημιακετάλης (13-18) και αν χρειαστεί διαυγάζεται με διήθηση, οπότε προκύπτει το διάλυμα Α1.
1γ. Το διάλυμα Α1 αραιώνεται με απιονισμένο και απεσταγμένο νερό με pH =<7 σε αναλογία ΡΕG:νερό = 1:1 ή 1:10 ή 1:20 ή 1:100 κτλ και οι ουσίες μετά από παρέλευση κατ' ελάχιστο 1 ώρας και κατά το μέγιστο 24 ωρών μετατρέπονται πλήρως σε ελαιοκανθαδιόλη, ελαιασινοδιόλη, ελαιομισσιοναδιόλη, ελαιοκορωναδιόλη, ελευρωπαίνοδιόλη και λιγκστροδιόλη. Τυχόν αδιάλυτα συστατικά απομακρύνονται με διήθηση, οπότε προκύπτει το διάλυμα Β.
1δ. Το διάλυμα Α1 ή Β μπορεί να χρησιμοποιηθεί για απευθείας χορήγηση στον άνθρωπο σαν συστατικό σε φαρμακευτικά προϊόντα ή συμπληρώματα διατροφής ή καλλυντικά με υδατικό φορέα: σιρόπια, διαλύματα, εναιωρήματα, ή σαν συστατικό σε ενέσιμα διαλύματα ή σαν συστατικό σε διαδερμικά χορηγούμενα προϊόντα (ενσωμάτωση σε κρέμες ή γέλες) ή σαν συστατικό σε εισπνεόμενα προϊόντα.
1ε. Το διάλυμα Α1 ή Β μπορεί σε κατάλληλη συγκέντρωση να χρησιμοποιηθεί για να παρασκευασθούν δισκία μετά από ανάμιξη με έκδοχα (πχ λακτόζη), ξήρανση με fluid bed και συμπίεση ή υπόθετα μετά από ανάμιξη με κατάλληλη βάση (υποθετόμαζα). Πρέπει να σημειωθεί ότι κατά την παρασκευή των δισκίων η χρήση κατάλληλου εκδόχου και η ρύθμιση των επιπέδων υγρασίας κατά την ξήρανση επιτρέπει στην ουσία να παραμένει στη διολική μορφή. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται από τη στιγμιαία διάλυση του δισκίου σε νερό που δεν θα συνέβαινε αν η ουσία ήταν στη λιπόφιλη αλδεϋδική μορφή.
1στ. Το διάλυμα Β διέρχεται από στήλη με ρητίνη προσρόφησης (πχ XAD4 ή XAD16), η ρητίνη εκπλένεται με οργανικό διαλύτη χαμηλού σημείου ζέσεως (<100 °C) αναμίξιμο με το νερό (πχ μεθανόλη, αιθανόλη ή ακετόνη) και το διάλυμα που παραλαμβάνεται συμπυκνώνεται με εξάτμιση υπό κενό παρέχοντας τις ουσίες (1-6) (προϊόν Γ).
Ειδική περίπτωση: Σε περίπτωση που το αρχικό ελαιόλαδο του σταδίου 1α είναι ειδικά επιλεγμένο ώστε να περιέχει μόνο μια από τις ουσίες (1) ή (2) ή (3) ή (4) ή (5) ή (6) και κανένα από τα υπόλοιπα φαινολικά παράγωγα, τότε η διαδικασία Ια οδηγεί στο στάδιο 1β όπου το διάλυμα Α1 περιέχει την ουσία διαλυμένη υπάτην αντίστοιχη μορφή πολυαιθυλενογλυκολικής ημιακετάλης (13) ή (14) ή (15) ή (16) ή (17) ή (18) και αντίστοιχα στο στάδιο 1γ το διάλυμα Β περιέχει την ουσία υπάτην διολική μορφή (7) ή (8) ή (9) ή (10) ή (11) ή (12). Κατ' αντιστοιχία το στάδιο 1στ παρέχει καθαρή την ουσία (1) ή (2) ή (3) ή (4) ή (5) ή (6).
Φαρμακευτικές ιδιότητες των ουσιών ελαιοκανθαδιόλη (7), ελαιασινοδιόλη (8), ελαιομισσιοναδιόλη (9), ελαιοκορωναδιόλη (10), ελευρωπαϊνοδιόλη (11) και λιγκστροδιόλη (12) ή μίγματος οποιωνδήποτε εξ αυτών.
1ζ. Το διάλυμα Α1 ή Β σε ισομοριακή συγκέντρωση 0.5 μΜ έδειξε ισχυρή αντιοξειδωτική δράση παρεμποδίζοντας την λιπιδική υπεροξείδωση κατά 50%.
1η. Μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης του διαλύματος Α1 ή Β έδειξε ότι το μίγμα ελαιοκανθαδιόλης (7), ελαιασινοδιόλης (8), ελαιομισσιοναδιόλης (9) ελαιοκορωναδιόλης (10) ελευρωπαϊνοδιόλης (11) και λιγκστροδιόλης (12) σε ισομοριακή συγκέντρωση 2.5 μΜ μπορούσε να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο το 50% των καρκινικών κυττάρων HeLa και MCF-7 και επομένως το διάλυμα Α1 ή Β και όσα φαρμακευτικά παρασκευάσματα προκόψουν από αυτά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του καρκίνου.
1θ. Το διάλυμα Α1 ή Β σε ισομοριακή συγκέντρωση 25 μΜ έδειξε αναστολή του ενζύμου COX-2 σε ποσοστό 60% και επομένως το διάλυμα Α1 ή Β και όσα φαρμακευτικά παρασκευάσματα προκόψουν από αυτά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία φλεγμονωδών παθήσεων.
1ι. Κατ' επέκταση με τις περιπτώσεις 1ζ-1θ, τα διαλύματα Α1 ή Β έχουν τις ίδιες θεραπευτικές ιδιότητες (νευροπροστατευτικές, αντιδιαβητικές, αντιθρομβωτικές) οι οποίες είναι γνωστές για τις ουσίες (1-6) καθώς σε όλες τις περιπτώσεις τουλάχιστον εν μέρει μετατρέπονται σε ελαιοκανθαδιόλη (7), ελαιασινοδιόλη (8), ελαιομισσιοναδιόλη (9), ελαιοκορωναδιόλη (10) ελευρωπαϊνοδιόλη (11) και λιγκστροδιόλη (12) στο υδατικό περιβάλλον στο οποίο πραγματοποιούνται τα πειράματα μέτρησης των βιολογικών τους δράσεων.
1ια. Το διάλυμα Α1 ή Β με περιεκτικότητα στις ουσίες (13-18) ή (7-12) από 10% ως 40% β/ο έδειξε ότι μπορούσε να σκοτώσει όλους τους μικροοργανισμούς στην επιφάνεια ενός στερεού υλικού δρώντας ως αποστειρωτικό.
Όλα τα παραπάνω φαρμακευτικά παρασκευάσματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν με αντικαρκινικές, καρδιοπροστατευτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιδιαβητικές και νευροπροστατευτικές ιδιότητες.
Παράδειγμα 1
Ελαιόλαδο (100 L) με περιεκτικότητα σε ελαιοκανθάλη, ελαιασίνη, ελαιομισσιονάλη, ελαιοκορωνάλη, άγλυκο ελευρωπάίνης και λιγκστροσίδη συνολικά 1g/Kg αναμιγνύεται με PEG200 (1 L) και αναδεύεται μηχανικά έντονα για 10 λεπτά. Το μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 1 ώρα και γίνεται βαρυτικά διαχωρισμός των δυο στιβάδων. Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στιβάδα και διηθείται για την απομάκρυνση αδιάλυτων ουσιών. Το διαυγές διάλυμα αραιώνεται με απιονισμένο και απεσταγμένο νερό με pH =<7 σε αναλογία PEG200 :νερό = 1:20 και οι ουσίες μετά από παρέλευση 24 ωρών μετατρέπονται σε ελαιοκανθαδιόλη, ελαιασινοδιόλη, ελαιομισσιοναδιόλη, ελαιοκορωναδιόλη, ελευρωπαϊνοδιόλη και λιγκστροδιόλη. Τυχόν αδιάλυτα συστατικά απομακρύνονται με διήθηση. Το τελικό διάλυμα έχει περιεκτικότητα σε ελαιοκανθαδιόλη, ελαιασινοδιόλη, ελαιομισσιοναδιόλη, ελαιοκορωναδιόλη, ελευρωπάϊνοδιόλη και λιγκστροδιόλη συνολικά 5g/Kg.
Παράδειγμα 2
Ελαιόλαδο (100 L) με περιεκτικότητα σε ελαιοκανθάλη lg/Kg, το οποίο δεν περιέχει τις άλλες φαινόλες 2-6, αναμιγνύεται με PEG200 (1 L) και αναδεύεται μηχανικά έντονα για 10 λεπτά. Το μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 1 ώρα και γίνεται βαρυτικά διαχωρισμός των δυο στιβάδων. Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στιβάδα και διηθείται για την απομάκρυνση αδιάλυτων ουσιών. Το διαυγές διάλυμα αραιώνεται με απεσταγμένο νερό σε αναλογία PEG200 :νερό = 1:10 και η ουσία μετά από παρέλευση 24 ωρών μετατρέπεται σε ελαιοκανθαδιόλη. Τυχόν αδιάλυτα συστατικά απομακρύνονται με διήθηση. Το τελικό διάλυμα έχει περιεκτικότητα σε ελαιοκανθαδιόλη 10g/L
Παράδειγμα 3
Το τελικό διάλυμα του παραδείγματος 2 (5 mL) αναμιγνύεται με κορεσμένο διάλυμα σάκχαρης (95 ml) και προκύπτει σιρόπι ελαιοκανθαδιόλης 50mg/100mL με αντιφλεγμονώδη δράση.
Παράδειγμα 4
Το πολυαθυλενογλυκολικό διάλυμα του παραδείγματος 1 (5 mL) αναμιγνύεται με νερό (95 ml) και προστίθεται υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (2 g). Η γέλη που προκύπτει έχει περιεκτικότητα σε ελαιοκανθαδιόλη, ελαιασινοδιόλη, ελαιομισσιοναδιόλη, ελαιοκορωναδιόλη, ελευρωπαΐνοδιόλη και λιγκστροδιόλη συνολικά 500 mg/100 mL και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τοπική εφαρμογή σε φλεγμονώδεις παθήσεις.
2. Αρχή μεθόδου παραλαβής 5-(Ε)-ελαιοκανθαδιόλης (7), S-(Ε)-ελαιασινοδιόλης (8), 5S-(E)-ελαιομισσιοναδιόλης (9), 5S-(Ε)-ελαιοκορωναδιόλης (10), ελευρωπαΐνοδιόλης (11) και λιγκστροδιόλης (12) ή μίγματος οποιωνδήποτε εξ αυτών σε υδατικό διάλυμα
Σύμφωνα με έτερη ενδεικτική π ροτιμώμενη εφαρμογή της εφευρέσεως, η μέθοδος παραλαβής συνίσταται από τα εξής στάδια:
2α. Ελαιόλαδο που περιέχει τις ουσίες (1-6) αναμιγνύεται με απιονισμένο και απεσταγμένο νερό με pH =<7και αναδεύεται έντονα για χρόνο από 5 λεπτά ως 24 ώρες με αναλογία 1 νερό : 1 ως 100 ελαιόλαδο. Το μίγμα αφήνεται να ηρεμήσει και διαχωρίζονται δυο φάσεις είτε βαρυτικά είτε με φυγοκέντρηση.
2β. Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στοιβάδα η οποία περιέχει τις ουσίες ελαιοκανθαδιόλη (7), ελαιασινοδιόλη (8), ελαιομισσιοναδιόλη (9), ελαιοκορωναδιόλη (10) ελευρωπαΐνοδιόλη (11) και λιγκστροδιόλη (12) διαλυμένες στο νερό. Τα αδιάλυτα συστατικά απομακρύνονται με διήθηση με φίλτρο κυτταρίνης και παράγεται το διάλυμα Α2.
2γ. Το διάλυμα Α2 συμπυκνώνεται με εξάτμιση υπό κενό μέχρι το σημείο κορεσμού στο οποίο το διάλυμα αρχίζει να αποκτά γαλακτώδη μορφή.
2δ. Αν η εξάτμιση από το στάδιο 2γ συνεχιστεί μέχρι πλήρους εξατμίσεως του νερού ή υποστεί λυοφιλοποίηση θα παραληφθεί μίγμα ελαιοκανθάλης, ελαιασίνης, ελαιομισσιονάλης, ελαιοκορωνάλης, άγλυκο ελευρωπαΐνης και λιγκστροσίδη (και των ισομερών μορφών τους) (προϊόν Δ).
2ε. Το διάλυμα Α2 ή το διάλυμα που προκύπτει από το στάδιο 2γ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για απευθείας χορήγηση στον άνθρωπο σαν συστατικό σε φαρμακευτικά προϊόντα ή συμπληρώματα διατροφής ή καλλυντικά με υδατικό φορέα: σιρόπια, διαλύματα, εναιωρήματα, ή σαν συστατικό σε ενέσιμα διαλύματα ή σαν συστατικό σε διαδερμικά χορηγού μένα προϊόντα (ενσωμάτωση σε κρέμες ή γέλες) ή σαν συστατικό σε εισπνεόμενα προϊόντα
2στ. Το διάλυμα από το στάδιο 2γ μπορεί σε κατάλληλη συγκέντρωση να χρησιμοποιηθεί για να παρασκευασθούν δισκία μετά από ανάμιξη με έκδοχα (πχ λακτόζη), ξήρανση με fluid bed και συμπίεση ή υπόθετα μετά από ανάμιξη με κατάλληλη βάση (υποθετόμαζα).
Όλα τα παραπάνω φαρμακευτικά παρασκευάσματα μπορούν κατ' αναλογία να χρησιμοποιηθούν με αντικαρκινικές, καρδιοπροστατευτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιδιαβητικές και νευ ροπροστατευτικές ιδιότητες.
Ειδική περίπτωση: Σε περίπτωση που το αρχικό ελαιόλαδο του σταδίου 2α είναι ειδικά επιλεγμένο ώστε να περιέχει μόνο μια από τις ουσίες (1) ή (2) ή (3) ή (4) ή (5) ή (6) και κανένα από τα υπόλοιπα φαινολικά παράγωγα, τότε η διαδικασία 2α οδηγεί στο στάδιο 2β όπου το υδατικό διάλυμα περιέχει την κάθε ουσία διαλυμένη υπό την αντίστοιχη διολική μορφή (7) ή (8) ή (9) ή (10) ή (11) ή (12) και αντίστοιχα στο στάδιο 2δ η εξάτμιση του διαλύματος οδηγεί στις ουσίες (1-6) με καθαρότητα >95%.
Ειδική επεξήγηση:
Πρέπει να τονιστεί ότι τα διαλύματα που λαμβάνονται στα προαναφερόμενα στάδια 2β και 2γ πρόκειται για αληθή διαλύματα των ουσιών (7-12) σε νερό και όχι για γαλακτώματα των αλδεϋδικών μορφών (1-6) εντός υδατικού περιβάλλοντος. Αυτό αποδεικνύεται με τη σχετική λήψη του φάσματος NMR σε δευτερωμένο νερό όπου φαίνεται η σχεδόν πλήρης εξάλειψη της αλδεϋδομάδας από τη θέση 3 των ουσιών (1-4). Αυτό το σημείο αποτελεί πολύ σημαντική διαφορά σε σχέση την διεθνή αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας W02018017967 που χρησιμοποιεί παρόμοια διαδικασία με αυτή που αναφέρεται στο τμήμα 5 της παρούσας αίτησης αλλά τελικά καταλήγει σε γαλάκτωμα της διαλδεϋδικής μορφής της ελαιοκανθάλης (1) και όχι στη διολική μορφή (7).
Με αναφορά στο Σχήμα 1 όπου παρουσιάζεται φάσμα<1>H-NMR ελαιοκανθαδιόλης (7) σε δευτερωμένο νερό, αποδεικνύεται ότι πρόκειται για αληθές διάλυμα της διολικής μορφής με μια μόνο αλδεϋδομάδα (που δεν έχει αντιδράσει με το νερό) και δεν πρόκειται για γαλάκτωμα της διαλδεϋδικής μορφής εντός του ύδατος, η οποία υπάρχει σε πολύ μικρό ποσοστό.
Παράδειγμα 5
Ελαιόλαδο (100 L) με περιεκτικότητα σε ελαιοκανθάλη, ελαιασίνη, ελαιομισσιονάλη, ελαιοκορωνάλη, άγλυκο ελευρωπάΐνης και λιγκστροσίδη συνολικά 1g/Kg αναμιγνύεται με απεσταγμένο και απιονισμένο νερό (100 L) με pΗ=<7,και αναδεύεται μηχανικά για 24 ώρες. Το μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 1 ώρα και γίνεται βαρυτικά διαχωρισμός των δυο στιβάδων. Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στιβάδα και διηθείται για την απομάκρυνση αδιάλυτων ουσιών. Το τελικό διάλυμα έχει περιεκτικότητα σε ελαιοκανθαδιόλη, ελαιασινοδιόλη, ελαιομισσιοναδιόλη, ελαιοκορωναδιόλη, ελευρωπαΐνοδιόλη και λιγκστροδιόλη συνολικά 500mg/L.
Παράδειγμα 6
Ελαιόλαδο (100 L) με περιεκτικότητα σε ελαιοκανθάλη 1g/Kg που δεν περιέχει τις ουσίες 2-6 αναμιγνύεται με απεσταγμένο και απιονισμένο νερό (100 L) και αναδεύεται μηχανικά για 24 ώρες. Το μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 24 ώρες και γίνεται βαρυτικά διαχωρισμός των δυο στιβάδων. Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στιβάδα και διηθείται για την απομάκρυνση αδιάλυτων ουσιών. Το τελικό διάλυμα έχει περιεκτικότητα σε ελαιοκανθαδιόλη 500 mg/L.
3. Αρχή μεθόδου παραλαβής της μονοαλδεϋδικής μορφής του κυκλικού άγλυκου ελευρωπάΐνης (5) και λιγκστροσίδη (6)
Σύμφωνα με προτιμώμενη εφαρμογή της εφευρέσεως, η μέθοδος συνίσταται στα κάτωθι στάδια:
3α. Αν το pH του υδατικού διαλύματος Α2 στο οποίο περιέχεται η ουσία ελαιομισσιοναδιόλη (9) ρυθμιστεί σε ελαφρά αλκαλικό (7,5-8) τότε κατά την εξάτμιση παραλαμβάνεται σε καθαρή μορφή η ουσία μονοαλδεϋδική μορφή του κυκλικού άγλυκου της ελευρωπάΐνης που υπάρχει σε δυο ισομερείς μορφές (5α, β). Για να απαλλαγεί από τυχόν ανόργανα υπολείμματα, το προϊόν της εξάτμισης από το τελευταίο στάδιο διαλύεται σε οργανικό διαλύτη (πχ διχλωρομεθάνιο ή οξικό αιθυλεστέρα), διηθείται και επανεξατμίζεται αποδίδοντας το προϊόν Ε.
3β. Αν το αρχικό διάλυμα Α2 αντί για ελαιομισσιοναδιόλη (9) περιέχει ελαιοκορωναδιόλη (10) τότε η παραπάνω διαδικασία οδηγεί σε καθαρή μονοαλδεϋδική μορφή του κυκλικού άγλυκου του λιγκστροσίδη που υπάρχει σε δυο ισομερείς μορφές (6α,β).
Παράδειγμα 7
Ελαιόλαδο (10 L) με περιεκτικότητα σε ελαιοκορωνάλη 1g/Kg που δεν περιέχει τις ουσίες (1-3,5,6) αναμιγνύεται με απεσταγμένο νερό (100 L) και αναδεύεται μηχανικά για 24 ώρες. Το μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 24 ώρες και γίνε Παραλαμβάνεται η βαρύτερη στιβάδα και διηθ Ρυθμίζεται το pH της υδατικής στιβάδας σε 7,6 κ διηθείται και παραλαμβάνεται διάλυμα μον λιγκστροσίδη. Το διάλυμα εξατμίζεται, το υπόλε ml), διηθείται και το διάλυμα επανεξατμίζετα κυκλικού άγλυκου του λιγκστροσίδη (6α,β) (7 g) ται βαρυτικά διαχωρισμός των δυο στιβάδων. είται για την απομάκρυνση αδιάλυτων ουσιών. αι το διάλυμα μένει υπό ανάδευση για 24 ώρες, οαλδεϋδικής μορφής του κυκλικού άγλυκου ιμμα επαναδιαλύεται σε διχλωρομεθάνιο (500 ι αποδίδοντας τη μονοαλδεϋδική μορφή του με καθαρότητα >95%.
Claims (13)
- Αξιώσεις: 1. Μέθοδος παραλαβής σεκοϊριδοειδών του τύπου I ή/και IIόπου R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = X1 ή Χ2 ή Χ3 ή Χ4 είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών κατά την οποία: Ελαιόλαδο από το είδος Olea europaea L και άλατα υποείδη και καλλιεργητικές ποικιλίες αυτού, που περιέχει σεκοιριδοειδή του τύπου I ή/και II με R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = CHO και τα ταυτομερή αυτών είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών, φέρεται σε επαφή με υδρόφιλο διαλυτικό μέσο μη αναμίξιμο με το ελαιόλαδο σε αναλογία από 1:1 ως 1:100 και αναδεύεται έντονα για χρόνο από 5 λεπτά ως 24 ώρες. Το μίγμα αφήνεται να ηρεμήσει, γίνεται διαχωρισμός δυο φάσεων είτε βαρυτικά είτε με φυγοκέντρηση, παραλαβή της βαρύτερης στοιβάδας, διαυγασμός του διαλύματος με διήθηση και παραλαβή διαλύματος (Α).
- 2. Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών σύμφωνα με την αξίωση 1, κατά την οποία το διαλυτικό μέσο που χρησιμοποιείται είναι πολυαιθυλενογλυκόλη με μέσο μοριακό βάρος από 200 ως 400 (PEG 200 ως PEG400) και αποδίδει διάλυμα (Α1), το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου I ή/και II με R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = X1, είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 3. Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών σύμφωνα με την αξίωση 1, κατά την οποία το διαλυτικό μέσο που χρησιμοποιείται είναι απιονισμένο και απεσταγμένο νερό και αποδίδει διάλυμα (Α2), το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου I ή/και ΙI με R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = Χ2, είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 4. Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών σύ μφωνα με την αξίωση 1, κατά την οποία το διαλυτικό μέσο που χρησιμοποιείται είναι αλειφατική αλκοόλη με αριθμό ατόμων άνθρακα C = 2 ή/και 3 και αποδίδει διάλυμα (A3) το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου I ή/και II με R1 = Η ή ΟΗ, R2 = Η ή COOCH3, R3 = Χ3 ή Χ4, είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 5. Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών σύμφωνα με την αξίωση 2, η οποία επιπλέον περιλαμβάνει τα εξής στάδια: Ανάμιξη του διαλύματος (Α1) με απιονισμένο και απεσταγμένο νερό με pH =<7 σε αναλογία PEG: νερό = 1:1 ή 1:10 ή 1:20 ή 1:100, ανάδευση για διάστημα από 1 ως 24 ώρες, απομάκρυνση των αδιάλυτων συστατικών με διήθηση και παραλαβή διαλύματος (Β), το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου I ή/και II με R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = Χ2, είτε μεμονωμένη η κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 6. Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου η οποία επιπλέον περιλαμβάνει τα εξής στάδια: Διέλευση του διαλύματος (Β) από στήλη με ρητίνη προσρόφησης (XAD), έκπλυση της ρητίνης με οργανικό διαλύτη χαμηλού σημείου ζέσεως (<100 °C) αναμίξιμο με το νερό (μεθανόλη, αιθανόλη ή ακετόνη), παραλαβή του διαλύματος και συμπύκνωση αυτού με εξάτμιση υπό κενό για την παραγωγή προϊόντος (Γ), το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου I ή/και II με R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = CHO και τα ταυτομερή αυτών, είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 7. Μέθοδος παραλαβής σεκοΐριδοειδών σύμφωνα με την αξίωση 3, η οποία επιπλέον περιλαμβάνει την εξάτμιση ή λυοφιλοποίηση του διαλύματος (Α2) για την παραγωγή προϊόντος (Δ), το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου I ή/και II με R1 = Η ή OH, R2 = COOCH3, R3 = CHO και τα ταυτομερή αυτών, είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 8. Μέθοδος παραλαβής σεκοϊριδοειδών σύμφωνα με την αξίωση 7, η οποία επυιλέον περιλαμβάνει τα εξής στάδια: Διάλυση του προϊόντος (Δ) σε νερό του οποίου ρυθμίζεται το pH σε τιμή 7,5-8 με χρήση βάσης (πχ NaHCO3), εξάτμιση του διαλύματος, επαναδιάλυση του υπολείμματος σε οργανικό διαλύτη (πχ διχλωρομεθόνιο ή οξικό αιθυλεστέρα), διήθηση, εξάτμιση και παραλαβή προϊόντος (Ε), το οποίο εμπεριέχει τις ουσίες του τύπου II με R1 = Η ή OH, R3 = CHO και τα ταυτομερή αυτών, είτε μεμονωμένη την κάθε μια ουσία είτε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
- 9. Σεκοΐριδοειδή του τύπου I ή/και IIόπου R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = X1 ή Χ3 ή Χ4
- 10. Σεκοΐριδοειδή του τύπου I ή/και II όπου R1 = Η ή OH, R2 = Η, R3 = Χ2
- 11. Χρήση των σεκοΐριδοειδών του τύπου I ή /και II όπου R1 = Η ή OH, R2 = Η ή COOCH3, R3 = X1 η Χ2 ή Χ3 ή Χ4 αναμεμιγμένα με κατάλληλα έκδοχα για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων ή συμπληρωμάτων διατροφής για χορήγηση είτε από το στόμα (σιρόπια, εναιωρήματα, διαλύματα) είτε διαδερμικά (κρέμες ή γέλες) ή ενέσιμα διαλύματα ή υπόθετα ή δισκία που παράγονται μετά από ξήρανση και συμπίεση.
- 12. Τα φαρμακευτικά παρασκευάσματα της αξίωσης 11 για χρήση στην θεραπεία του καρκίνου, των εκφυλιστικών παθήσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος, του διαβήτη, της υπερλιπιδαιμίας, των φλεγμονωδών παθήσεων και για την πρόληψη δημιουργίας αθηρωματικών πλακών και θρόμβων.
- 13. Χρήση των ουσιών που παραλαμβάνονται σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1-8 για την παρασκευή διαλυμάτων για την αποστείρωση στερεών υλικών.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100077A GR1010545B (el) | 2019-02-13 | 2019-02-13 | Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιοκανθαλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων |
| JP2021547339A JP7561131B2 (ja) | 2019-02-13 | 2020-02-11 | オレオカンタールタイプのセコイリドイドを得る方法、及びそれぞれの医薬製剤を製造する方法 |
| US17/430,547 US20220125869A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-02-11 | Method for obtaining oleocanthal type secoiridoids and for producing respective pharmaceutical preparations |
| EP20712402.5A EP3924081A2 (en) | 2019-02-13 | 2020-02-11 | Method for obtaining oleocanthal type secoiridoids and for producing respective pharmaceutical preparations |
| PCT/GR2020/000015 WO2020165614A2 (en) | 2019-02-13 | 2020-02-11 | Method for obtaining oleocanthal type secoiridoids and for producing respective pharmaceutical preparations |
| AU2020220865A AU2020220865A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-02-11 | Method for obtaining oleocanthal type secoiridoids and for producing respective pharmaceutical preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100077A GR1010545B (el) | 2019-02-13 | 2019-02-13 | Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιοκανθαλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20190100077A GR20190100077A (el) | 2020-09-16 |
| GR1010545B true GR1010545B (el) | 2023-09-25 |
Family
ID=67515024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100077A GR1010545B (el) | 2019-02-13 | 2019-02-13 | Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιοκανθαλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220125869A1 (el) |
| EP (1) | EP3924081A2 (el) |
| JP (1) | JP7561131B2 (el) |
| AU (1) | AU2020220865A1 (el) |
| GR (1) | GR1010545B (el) |
| WO (1) | WO2020165614A2 (el) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016156528A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Emulsions for parenteral administration |
| WO2018017967A1 (en) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Board of Supervisors for the University of Louisiana System | Oleocanthal isolation and cancer treatment |
| JP6351124B2 (ja) * | 2016-01-04 | 2018-07-04 | 小豆島ヘルシーランド株式会社 | オリーヴ果実エキス及びその製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) * | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| WO2017077134A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Institut D'investigació Biomèdica De Girona | Compounds for the treatment of cancer and/or cancer treatment resistance by inhibition of cancer stem cells |
| GR20190100075A (el) | 2019-02-13 | 2020-09-16 | Προκοπιος Παναγιωτη Μαγιατης | Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιασινης και ελαιομισσιοναλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων τους |
-
2019
- 2019-02-13 GR GR20190100077A patent/GR1010545B/el active IP Right Grant
-
2020
- 2020-02-11 US US17/430,547 patent/US20220125869A1/en active Pending
- 2020-02-11 AU AU2020220865A patent/AU2020220865A1/en active Pending
- 2020-02-11 EP EP20712402.5A patent/EP3924081A2/en active Pending
- 2020-02-11 WO PCT/GR2020/000015 patent/WO2020165614A2/en unknown
- 2020-02-11 JP JP2021547339A patent/JP7561131B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016156528A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Emulsions for parenteral administration |
| JP6351124B2 (ja) * | 2016-01-04 | 2018-07-04 | 小豆島ヘルシーランド株式会社 | オリーヴ果実エキス及びその製造方法 |
| WO2018017967A1 (en) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Board of Supervisors for the University of Louisiana System | Oleocanthal isolation and cancer treatment |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| XP021222812 * |
| XP055040704 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220125869A1 (en) | 2022-04-28 |
| WO2020165614A3 (en) | 2020-09-24 |
| WO2020165614A2 (en) | 2020-08-20 |
| WO2020165614A9 (en) | 2020-12-24 |
| EP3924081A2 (en) | 2021-12-22 |
| GR20190100077A (el) | 2020-09-16 |
| AU2020220865A1 (en) | 2021-09-23 |
| JP2022520600A (ja) | 2022-03-31 |
| JP7561131B2 (ja) | 2024-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2873449T3 (es) | Composición rica en hidroxitirosol a partir de agua de vegetación de aceitunas y método de uso del mismo | |
| JPH1149693A (ja) | ウルシ抽出物を含む抗癌剤組成物 | |
| JP2004518705A (ja) | 亜麻種子からセコイソラリシレシノールジグリコシド（ｓｄｇ）を単離精製する方法 | |
| JP6985139B2 (ja) | ボスウェリア属の植物に由来する抽出物、並びに関連する生成物及び使用 | |
| GR1010545B (el) | Μεθοδος παραλαβης σεκοϊριδοειδων τυπου ελαιοκανθαλης και παραγωγης των αντιστοιχων φαρμακευτικων παρασκευασματων | |
| ITMI941112A1 (it) | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono | |
| ES2951983T3 (es) | Método de obtención de secoiridoides de tipo oleaceína y oleomisional y de producción de preparados farmacéuticos respectivos | |
| JP4436055B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| JP4424921B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2008506684A (ja) | 「抗ガン性野生チョウセンニンジンの精製エキス調整法及びそのガン融合製剤」 | |
| RU2750730C1 (ru) | Способ выделения суммы таннинов, используемой для получения субстанции противоопухолевого препарата "Ханерол" из кипрея узколистного (иван-чая) (Chamaenerion angustifolium (L.)Scop.) | |
| EP0571520B1 (fr) | Utilisation en therapeutique de pycnogenols pour la preparation de medicaments a activite anti-inflammatoire | |
| JP2004256426A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH1036257A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| KR101584592B1 (ko) | 신규 사포닌 화합물, 이의 제조방법, 이를 유효성분으로 함유한 약학 조성물, 화장료 조성물 및 건강기능식품 조성물 | |
| RU2178709C2 (ru) | Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью | |
| RU2276991C1 (ru) | Тонизирующее и актопротекторное средство "серпистен" | |
| JP2022093893A (ja) | 抗アレルギー用組成物 | |
| JP2024126680A (ja) | Ａｍｐｋ活性化組成物 | |
| CA2184699A1 (fr) | Composition immunomodulatrice utile en particulier pour le traitement des infections provoquees par vih | |
| CA2157760A1 (fr) | Bistramides biologiquement actifs, leur obtention et leurs applications en therapeutique | |
| JPH11139965A (ja) | 抗腫瘍薬 | |
| OULED SALEM et al. | Phytochemical study of desert plant SalsolaVermiculata L. | |
| CH688022A5 (fr) | Médicament à activité anti-inflammatoire à base de pycnogénols. | |
| FR2702478A1 (fr) | Nouveaux dérivés de bistramides, leur obtention et leurs applications en thérapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20231010 |