JP2022520600A - オレオカンタールタイプのセコイリドイドを得る方法、及びそれぞれの医薬製剤を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者らは、自身が実施した実験に基づいて、オリーブオイル中に親油性アルデヒド形態で様々な濃度で存在する物質(1~6)を、オリーブオイルと混和しない中程度のサイズの親水性高分子アルコールと反応させて、ポリエチレングリコールヘミアセタール(13~18)へと変換でき、これをオリーブオイル層から選択的に抽出及び分離できることを発見した。次のステップでは、水と混合した後のポリエチレングリコールヘミアセタールは、ジオール(7~12)を提供できる。
1a. Olea europaea L並びにその全ての亜種及び栽培品種に由来する、物質(1~6)を含有するオリーブオイルを、ポリエチレングリコール(PEG200又はPEG400)と、PEG:オリーブオイル=1:1~100の比で混合して、5分~24時間の期間にわたって激しく撹拌する。混合物を静置し、重力又は遠心分離によって2つの相を分離させる。
1g. 0.5μMの等モル濃度の溶液A1又はBは、脂質過酸化を阻害することによって強力な抗酸化活性を示した。
オレオカンタール、オレアセイン、オレオミッショナル、オレオコロナール、オレウロペインアグリコン及びリグストロシドアグリコンを合計濃度1g/kgで含有するオリーブオイル(100L)を、PEG200(1L)と混合して10分間激しく撹拌する。この混合物を1時間静置し、2つの層を重力によって分離する。重い方の層を得てろ過し、不溶性の物質を除去する。清澄な溶液を、PEG200:水=1:20の比の、pH=<7の脱イオン蒸留水で希釈し、物質は24時間後にオレオカンタジオール、オレアセインジオール、オレオミッショナジオール、オレオコロナジオール、オレウロペインジオール、及びリグストロジオールに変換される。いずれの不溶性成分はろ過によって除去されている。最終的な溶液の、オレオカンタジオール、オレアセインジオール、オレオミッショナジオール、オレオコロナジオール、オレウロペインジオール及びリグストロジオールの合計含有量は、5g/kgである。
1g/Kgのオレオカンタールを含有し、他のフェノール2~6を含有しないオリーブオイル(100L)を、PEG200(1L)と混合して10分間激しく撹拌する。この混合物を1時間静置し、2つの層を重力によって分離する。重い方の層を除去してろ過し、不溶性の物質を除去する。清澄な溶液を、PEG200:水=1:10の比の蒸留水で希釈し、物質は24時間後にオレオカンタジオールへと変換される。いずれの不溶性成分はろ過によって除去されている。最終的な溶液のオレオカンタジオール含有量は10g/Lである。
実施例2の最終的な溶液(5mL)を、飽和糖溶液(95mL)と混合し、抗炎症活性を有する、50mg/100mLのオレオカンタジオールを含有するシロップを得る。
実施例1のポリエチレングリコール溶液(5mL)を水(95mL)と混合し、ヒドロキシプロピルセルロース(2g)を加える。得られたゲルの、オレオカンタジオール、オレアセインジオール、オレオミッショナジオール、オレオコロナジオール、オレウロペインジオール、及びリグストロジオールの合計含有量は、500mg/100mLであり、上記ゲルは炎症性疾患における局所的塗布に使用できる。
本発明の別の例示的な好ましい実施形態によると、この取得方法は、以下のステップを含む:
上述のステップ2b及び2cで得られた溶液は、水中での物質(7~12)の真の溶液であり、水性媒体中のアルデヒド形態(1~6)のエマルジョンではないことに留意されたい。これは、重水中の対応するNMRスペクトルによって証明されており、ここでは、物質(1~4)の3位からのアルデヒド基の略完全な排除を観察できる。この点は、本出願の実施例5で言及されているものと類似の手順を使用するものの、最終的にはジオール形態(7)ではなくジアルデヒド形態(1)のオレオカンタールのエマルジョンがもたらされる、非特許文献7(国際公開第2018017967号)との極めて大きな違いである。
オレオカンタール、オレアセイン、オレオミッショナル、オレオコロナール、オレウロペインアグリコン及びリグストロシドアグリコンの合計濃度が1g/Kgであるオリーブオイル(100L)をpH=<7の脱イオン蒸留水(100L)と混合し、24時間にわたって撹拌する。この混合物を1時間静置し、2つの層を重力によって分離する。重い方の層を得てろ過し、不溶性の物質を除去する。最終的な溶液の、オレオカンタジオール、オレアセインジオール、オレオミッショナジオール、オレオコロナジオール、オレウロペインジオール及びリグストロジオールの合計含有量は、500mg/Lである。
1g/Kgのオレオカンタールを含有し、他のフェノール2~6を含有しないオリーブオイル(100L)を、脱イオン蒸留水(100L)と混合して24時間にわたって機械的に撹拌する。この混合物を24時間静置し、2つの層を重力によって分離する。重い方の層を回収してろ過し、不溶性の物質を除去する。最終的な溶液のオレオカンタール含有量は500mg/Lである。
本発明のある好ましい実施形態によると、上記方法は以下のステップからなる:
1g/Kgのオレオコロナールを含有し、物質(1~3、5、6)のいずれも含有しないオリーブオイル(10L)を、蒸留水(100L)と混合して24時間にわたって機械的に撹拌する。この混合物を24時間静置し、2つの層を重力によって分離する。重い方の層を回収してろ過し、不溶性の物質を除去する。水性層のpHを7.6に調整し、溶液を24時間にわたって撹拌してろ過し、リグストロシドのモノアルデヒド環状アグリコンの溶液を得る。この溶液を気化させ、残渣をジクロロメタン(500mL)に再溶解させてろ過し、上記溶液を気化させて、リグストロシド環状アグリコン(6a、b)のモノアルデヒド形態(7g)を95%超の純度で得る。
Claims (10)
- タイプI及び/又はII:
前記方法において、
タイプI及び/又はII(ただしR1=H又はOHであり、R2=H又はCOOCH3であり、R3=CHOである)のセコイリドイド、及びその互変異性体を、個別の形態で又はいずれの組み合わせで含有する、Olea europaea L種並びにその全ての亜種及び栽培品種のオリーブオイルを、平均分子量200~400のポリエチレングリコール(PEG200~PEG400)を含む溶媒の群から選択される、オリーブオイルと混和しない親水性溶媒と、1:1~1:100である溶媒:オリーブオイルの比で接触させ、5分~24時間の期間にわたって激しく撹拌し、混合物を静置し、2つの相を重力又は遠心分離によって分離して、重い方の相を回収し、溶液をろ過によって清澄化して、溶液(A1)を得、ここで前記溶液(A1)は、式I及び/又はIIの物質(ただし、R1=H又はOHであり、R2=H又はCOOCH3であり、R3=X1である)を、個別に又はいずれの組み合わせで含有する、セコイリドイドを得る方法。 - 以下のステップ:
前記溶液(A1)を、pH=<7の脱イオン蒸留水と、1:1~1:100である溶媒:水の比で混合し、1~24時間の期間にわたって撹拌するステップ;
不溶性の成分をろ過によって除去するステップ;並びに
溶液(B)を回収するステップであって、前記溶液(B)は、式I及び/又はIIの前記物質(ただし、R1=H又はOHであり、R2=H又はCOOCH3であり、R3=CH(OH)2である)を、個別に又はいずれの組み合わせで含有する、ステップ
を更に含む、請求項1に記載のセコイリドイドを得る方法。 - 以下のステップ:
前記溶液(B)を、吸着樹脂を内包したカラムに通すステップ;
前記樹脂を、メタノール、エタノール、アセトニトリル、及びアセトンを含む溶媒の群から選択される、水と混和できる低沸点有機溶媒(<100℃)で洗浄するステップ;
溶液を回収するステップ;
前記溶液を減圧下で気化させることによって濃縮して、産物(C)を製造するステップであって、前記産物(C)は、式I及び/又はIIの前記物質(ただし、R1=H又はOHであり、R2=H又はCOOCH3であり、R3=CHOである)、並びにその互変異性体を、そのいずれの物質を個別に、又はいずれの組み合わせで含有する、ステップ
を更に含む、請求項2に記載のセコイリドイドを得る方法。 - 以下のステップ:
式Iの化合物(ただし、R1=H又はOHであり、R2=H又はCOOCH3であり、R3=CH(OH)2である)を個別に又はいずれの組み合わせで選択的に含有する前記溶液(B)において、NaHCO3を用いてpHを7.5~8に調整した後、前記溶液の水性部分を気化させ、残渣を非極性有機溶媒に再溶解させ、ろ過し、気化させて産物(E)を抽出するステップであって、前記産物(E)は、式IIの前記物質(ただし、R1=H又はOHであり、R3=CHO又はX1である)、及びその互変異性体を、個別に又はいずれの組み合わせで含有する、ステップ
を更に含む、請求項2に記載のセコイリドイドを得る方法。 - 癌、中枢神経系の変性疾患、糖尿病、高脂血症、炎症性疾患の治療において使用するための、並びにアテローム性動脈硬化症のプラーク及び血栓の形成を防止するための、請求項7に記載の医薬製剤。
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