FR2889520A1 - Procede de preparation de l'iriflophenone et utilisation en tant qu'agent antioxydant et antiradicalaire dans des compositions alimentaires, cosmetiques et pharmaceutiques le contenant - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation de l'iriflophénone ou 2, 4, 6, 4'-tetrahydroxybenzophénone, caractérisé en ce qu'il est réalisé en deux étapes successives,- la première consistant en la formation du dérivé tetraméthoxylé de l'iriflophénone par une acylation de Friedel et Craft par la réaction du chlorure d'anisoyle sur du triméthoxybenzène en présence d'un acide de Lewis,- la deuxième consistant en la formation de l'iriflophénone par déprotection du dérivé tetraméthoxylé par l'ajout de trihalogénure métallique ou métalloïdique.La présente invention concerne également l'utilisation de l'iriflophénone dans des compositions alimentaires, pharmaceutiques et/ou cosmétiques.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE L'IRIFLOPHENONE ET UTILISATIONS
EN TANT QU'AGENT ANTIOXYDANT ET ANTIRADICALAIRE DANS DES COMPOSITIONS ALIMENTAIRES, COSMETIQUES ET PHARMACEUTIQUES
LE CONTENANT
La présente invention concerne un procédé de préparation de l'iriflophénone ou 2,4,6,4'- tétrahydroxybenzophénone et les utilisations de cette molécule dans des compositions alimentaires, pharmaceutiques et/ou cosmétiques.
De nombreuses substances naturelles d'origine végétale possèdent des propriétés antioxydantes et/ou antiradicalaires, et sont ainsi utilisables dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques dans le but de lutter contre les désordres causés par l'oxygène.
En effet, l'oxygène, essentiel pour les formes de vie aérobies, est également connu pour former des métabolites appelés radicaux libres qui sont particulièrement toxiques.
Chez les individus sains, la production des radicaux libres est en permanence contrebalancée par les systèmes antioxydants naturels.
Par contre, le dysfonctionnement de ces processus entre la production et l'élimination des espèces radicalaires de l'oxygène ( ERO ) dû par exemple à l'âge conduit au syndrome appelé stress oxydatif .
C'est ainsi que les ERO sont connus pour être impliqués dans de nombreux désordres cellulaires et dans le développement de maladies parmi lesquelles les pathologies cardiovasculaires, l'athérosclérose, la cataracte, les inflammations chroniques ou les maladies neurovégétatives telles que les maladies de Parkinson ou d'Alzeimer.
Pour se débarrasser des effets délétères des ERO et se protéger contre leurs conséquences nocives, le corps humain a besoin du secours des antioxydants.
De manière générale, les antioxydants ne constituent pas une famille chimique à proprement parler. On les définit plutôt en raison de leur pouvoir d'inactivation des radicaux libres avec un point commun, à savoir leur capacité à donner un électron à un radical.
De nombreuses substances participent à cette action destinée à lutter contre ce stress oxydatif. En particulier, les substances polyphénoliques que l'on trouve dans les plantes sont particulièrement efficaces. C'est ainsi que des études épidémiologiques montrent que des régimes riches en fruits et légumes (donc riches en produits polyphénoliques) peuvent prévenir certaines maladies chez lesquelles les radicaux libres sont impliqués.
En général, les composés polyphénoliques sont difficiles à purifier et à synthétiser et ce sont des extraits plus ou moins complexes qui sont souvent utilisés, par exemple le pycnogénol de l'écorce du pin maritime, les extraits du marc de raisin ou de feuilles de Ginkgo biloba utilisés en pharmacie et cosmétique ou comme complément alimentaire.
Dans ces conditions, il est difficile d'avoir une composition identique d'une préparation à l'autre et il existe une certaine imprécision dans les différentes proportions entre les principes actifs.
Les inventeurs ont découvert, ce qui fait l'objet de la présente invention, au cours des travaux sur l'iris que le rhizome renfermait, outre des iridals comme décrit dans la demande de brevet FR 9603892 sur des compositions de triterpènes à activité anticancéreux, une substance déjà identifiée sous le nom d'iriflophénone ou 2,4,6,4'tétrahydroxybenzophénone. L'étude de cette substance a montré de manière surprenante qu'elle possède des propriétés antioxydantes et antiradicalaires de grande valeur. Ils se sont dès lors attachés à mettre au point un 5 procédé de préparation et de synthèse de ladite molécule qui soit simple, industriellement transposable et qui présente un rendement optimal.
L'iriflophénone est une substance pure qui peut être obtenue à partir d'extrait végétal ou encore par synthèse.
Dans le cadre de l'extraction à partir de substance végétale, le mode opératoire est décrit ci-après.
L'extraction est réalisée par l'alcool à 95% sur des rhizomes d'iris ( Iris germanica L.) préalablement broyés et séchés.
Après dessiccation, l'extrait sec est repris par l'eau et soumis à une extraction liquide/liquide avec de l'éther.
La phase éthérée, concentrée, est soumise à une chromatographie sur colonne de silice type flash qui 20 permet de recueillir des fractions enrichies.
L'iriflophénone ainsi extraite se présente sous forme cristallisée de couleur jaune clair.
L'extraction du composé de l'iris donne lieu à des rendements extrêmement médiocres dégrevant ainsi toute 25 exploitation (moins de 0,5 %).
Cette substance a été isolée sous forme libre chez différentes espèces du genre Iris: - Iris florentina L. (ARISAWA et al, Chem. Pharm. Bull, 1973, 21, 2323,-2328).
- Iris germanica L. (DAR et KALLA Phytochemistry, 1974, 13, 2894) -Iris potaninii Mazim. (PUREV et al., Chem. Pharm. Bull, 2002, 50, 1367-1369) 15 Il est également possible de synthétiser artificiellement cette molécule.
Une synthèse chimique a été décrite par RACON et al (Phytochemistry 2001, 57, 553-557) et est semblable à 5 celle décrite précédemment par NISHIKAWA et ROBINSON (J.
Chem. Soc, 1922, 839-843). Celle ci donne lieu à un rendement final inférieur à 5%. Le procédé de synthèse est basé sur la réaction suivante: Phloroglucinol Il s'agit d'une réaction en une seule étape à partir de composés commerciaux mais qui reste très difficile à réaliser: la réaction doit être effectuée en milieu complètement anhydre et sous atmosphère inerte d'azote ou d'argon. L'une des difficultés de la mise en oeuvre de cette synthèse provient du fait que l'ajout d'un solide est toujours délicat. Le solvant utilisé est de l'éther anhydre fraîchement distillé. Ce solvant, particulièrement volatile et inflammable est généralement exclu des synthèses industrielles.
La réaction a lieu à 4 C et est saturée avec une solution concentrée de HC1 gazeux préalablement préparée en additionnant de l'HCl concentré sur de l'acide sulfurique concentré. Après 24 h d'agitation à 4 C, le surnageant éthéré est décanté de l'huile qui s'est formée et qui s'est déposée au fond du contenant. Cette huile est dissoute dans de l'eau chaude et la solution est portée 24h à reflux de l'eau. Après refroidissement et filtration
OH
4-hydroxybenzonitrile
OH
ZnC12 poudre 4 C, barbotage HC1 gazeux/H2SO4 OH O
OH + N u
C
la 2,4,6,4'-tétrahydroxybenzophénone est obtenu avec un rendement de 4,8% sous forme de cristaux blancs. Cette réaction présente de plus l'inconvénient de laisser subsister du parahydroxybenzonitrile en grande quantité et non complètement hydrolysé par le milieu aqueux et qui a un comportement très proche de celui du produit d'arrivée au niveau chromatographique et chimique (Même Rf en CCM et Même Rt en HPLC). De plus ce composé est toxique et contamine le produit d'arrivée que l'on ne peut obtenir pur à 99%.
Les inventeurs ont donc mis au point un procédé de synthèse de l'iriflophénone ou 2,4,6,4'-tétrahydroxybenzophénone qui pallie les inconvénients mentionnés ci-avant.
L'invention concerne donc un procédé de préparation de l'iriflophénone ou 2, 4, 6, 4'-tetrahydroxybenzophénone, caractérisé en ce qu'il est réalisé en deux étapes successives, - la première consistant en la formation du dérivé tetraméthoxylé de l'iriflophénone par une acylation de Friedel et Craft par la réaction du chlorure d'anisoyle sur du triméthoxybenzène en présence d'un acide de Lewis, - la deuxième consistant en la formation de l'iriflophénone par déprotection du dérivé tetramethoxylé par l'ajout de trihalogénure métallique ou métalloïdique.
De manière efficace et dans un souci d'adaptabilité industrielle, la première étape du procédé selon l'invention est réalisée en quasi absence de solvant.
De préférence, le solvant est choisi parmi les solvants chlorés comme le dichlorométhane ou le chloroforme.
On utilisera avantageusement du dichlorométhane.
De manière encore plus efficace, la première étape du procédé selon l'invention est réalisée en l'absence totale de solvant.
De préférence, la première étape du procédé selon 5 l'invention comprend les étapes suivantes: - fusion du triméthoxybenzène à une température comprise entre 45 et 65 C bornes incluses, préférentiellement 51 c et maintien à cette température, - addition du chlorure d'anisoyle, - ajout de l'acide de Lewis très sec fraction par fraction sous vive agitation, précipitation du dérivé tetraméthoxylé de l'iriflophénone par traitement avec une solution aqueuse acide à température ambiante sous vive agitation, et - filtration et récupération du dérivé tetraméthoxylé.
Préférentiellement, l'acide de Lewis est un trihalogénure métallique ou métalloidique ajouté à raison de 1 à 2 équivalents.
Dans ce cadre, on utilisera de préférence du trichlorure d'aluminium à raison de 1,2 équivalents Plus préférentiellement le trihalogénure de la deuxième étape est du trichlorure d'aluminium En variante, le trihalogénure de la deuxième étape 25 est du tribromure de bore.
La deuxième étape du procédé selon l'invention comprend avantageusement les étapes suivantes: - dissolution sous argon du dérivé tetraméthoxylé dans un solvant chloré comme le dichlorométhane ou le 30 chloroforme, refroidissement du milieu réactionnel ainsi formé à une température comprise entre - 50 C et - 80 C, bornes incluses, notamment -78 C, 20 ajout goutte à goutte d'une solution de tribromure de bore, -mise sous agitation à température ambiante pendant 10 à 20 heures, notamment de 12 à 15 heures, - addition d'eau, et - purification de manière à obtenir l'iriflophénone pure.
De manière optimale, la purification est obtenue soit par filtration, évaporation des phases aqueuses et 10 recristallisation de l'évaporat, soit par chromatographie sur colonne de gel de silice, soit par HPLC.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'iriflophénone en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte ou sous forme de complément alimentaire.
Une telle composition selon l'invention pourra être administrée par voie topique, orale ou injectable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de l'iriflophénone à des doses de 0,5 à 500 mg selon l'indication thérapeutique.
La présente invention concerne en outre l'utilisation de l'iriflophénone pour fabriquer un médicament antioxydant pour neutraliser les radicaux libres pour le traitement de maladies neurovégétatives, comme les maladies de Parkinson et/ou d'Alzeimer, les maladies psychiatriques, des pathologies cardiovasculaires, l'athérosclérose, la cataracte, la dégénérescence maculaire, les inflammations chroniques, le diabète, l'asthme, le lupus, les gingivites, les rhumatismes et/ou les troubles de la fertilité.
La présente invention concerne de plus l'utilisation de l'iriflophénone pour fabriquer un médicament pour la prévention des cancers.
La présente invention concerne également l'utilisation de l'iriflophénone pour l'élimination des radicaux libres, en tant qu'agent antioxydant, ou encore en tant qu'agent réducteur.
Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions cosmétiques caractérisées en ce qu'elles 10 comprennent de l'iriflophénone.
Une composition cosmétique selon l'invention se caractérise en ce que l'iriflophénone est présent dans un véhicule cosmétiquement acceptable à raison de 0,05 à 10 L'invention vise également l'utilisation de l'iriflophénone pour fabriquer un produit cosmétique antioxydant neutralisant les radicaux libres pour le traitement des signes du vieillissement et entrant dans des compositions anti-âges et anti-rides.
L'invention vise également des compositions alimentaires pour être humain ou animal comprenant une quantité efficace d'iriflophénone.
Dans ce cadre, une composition alimentaire selon l'invention peut comprendre de l'iriflophénone à raison de 25 0,05 à 5 %.
L'invention vise également l'utilisation de l'iriflophénone pour fabriquer des compositions alimentaires et/ou des compléments alimentaires pour être humain ou animal L'invention vise enfin des compositions alimentaires pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant de l'iriflophénone sous forme conjuguée.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description faite ci après. 20
Le procédé selon l'invention se déroule en deux étapes, la première est décrite ci-dessous.
OCH3 1 -ALCl3 2 - H2O/ HCl H300 2 OCH3 OCH3 3 Rdt=99% Cl Friedel et Craft + H3CO OCH3 H3CO 1 Cette étape fait appel à une réaction de synthèse classique (acylation de Friedel et Craft) mais peut se dérouler sans solvant (ou dans un minimum de solvant comme le DCM).
Cette réaction est instantanée.
Le rendement de cette réaction sera d'autant plus appréciable que l'on ajoute les réactifs dans un ordre bien déterminé : - le triméthoxybenzène 1 est fondu à 51 C (Point de 15 fusion) et maintenu à cette température; le chlorure d'anisoyle 2 est ensuite ajouté au mélange, et - enfin l'acide de Lewis, généralement AlCl3 (1,2 éq), très sec est ajouté fraction par fraction sous une vive agitation afin de minimiser la prise en masse.
Dans ces conditions, une atmosphère inerte n'est pas indispensable.
A la fin de l'addition de AlC13r la réaction est complète (réaction spontanée).
Le traitement à température ambiante avec une solution aqueuse acide (par exemple HC1), sous agitation vive pendant 1 heure fait précipiter le produit 3 qu'il suffit alors de filtrer. L'excès d'A1C13 est transformé lors de cette étape en Al(OH)3 (Hydrate d'aluminium) facilement éliminable dans l'eau acide.
La deuxième étape a été réalisée selon deux méthodes différentes décrites dans la littérature: déprotection des éthers méthyliques soit avec A1C13 (INABA et al, J. Org. Chem, 1987, 152, 2958-2960) soit avec BBr3 (FUNA et al, J. Biol. Chem, 2002, 277, 4628-4635).
Les deux opérations ont été réalisées. Le résultat en terme de rendement est plus probant avec BBr3, mais il s'agit d'un réactif plus toxique.
Le composé 3 est dissous sous argon dans du dichlorométhane et porté à 78 C à l'aide d'un bain d'azote liquide et d'éthanol.
La solution commerciale de BBr3 dans du dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte. A la fin de l'addition le mélange réactionnel remonte à température ambiante et est laissé sous agitation une nuit. La réaction est arrêtée par ajout progressif d'eau afin d'éliminer l'excès de BBr3. Un solide comportant majoritairement le dérivé diméthoxylé est filtré et les deux phases sont évaporées. Le résidu est recristallisé dans de l'eau. Trois recristallisations sont nécessaires pour obtenir la 2,4,6, 4'tétrahydroxybenzophénone 4 pure.
Les chromatogrammes réalisés sur les produits obtenus montrent que les composés sont effectivement séparables, car ils ont tous des Rt différents.
Avec 2 équivalents de BBr3 par groupement -O-CH3 on obtient comme décrit ci-dessous: 1 - BBr3 à -78 C puis une nuit à Temp. Amb.
HO OH OH
4 + 2 produits monoprotégés et 1 diprotégé (positions pour l'instant inconnues)
OH O
S
H3CO OCH3 3 2 - Recristallisation OCH3 H2O Avec trois équivalents de BBr3 l'hydrolyse des méthoxy est privilégiée mais le composé di-protégé est toujours présent à environ 26%.
L'explication de cette déprotection non totale a été donnée par LOCKSLEY et MURRAY (J. Chem.Soc 1970, 392) selon le dessin ci-dessous le BBr3 complexerait de façon favorable les OH accessibles. Dans le cas décrit cidessous le rendement optimum en composé complètement déméthoxylé est de 60%.
La réaction de déprotection par A1C13 est beaucoup plus longue pour un résultat partiel: le produit de départ 3 est toujours présent après 4 jours de réaction. La mise en uvre de cette étape dans ce cadre a nécessité 4 équivalents de A1C13 par groupement -0-CH3 et 4 jours d'agitation dont deux jours à reflux pour accélérer la réaction. La publication concernant ce protocole (INABA et al, J.Org.Chem 1987, 52, 2958-2960) décrit un mode opératoire avec 38 équivalents de A1C13 par groupement -0-CH3 et un rendement final de 60% en 14h de réaction. Dans ces conditions le AlC13 reste obligatoirement en suspension et éliminer une telle quantité pose industriellement un problème.
Les analyses RMN, Masse, LC-MS prouvent la pureté du produit 4 évaluée à 99%.
Le composé extrait a été identifié par RMN du H, du C et par RX et donne lieu à la structure suivante et dénommée la 2,4,6,4'tétrahydroxybenzophénone ou iriflophénone.
OH O
OH
A titre de comparaison, les caractéristiques de 5 l'iriflophénone extraite du rhizome d'iris sont les suivantes Masse ESI: M+=247.1, [M+ CH3CN]+= 288.1 RMN du H (200MHz, CD30D) 8 3.34 (4H, brs, OH), 4.32 (2H, s, 2H en méta), 5.25 (2H, d, J=8.9Hz, H en ortho du 10 C=O), 6.05 (2H d, H en ortho du OH) ; système AA'BB' d'un aromatique paradisubstitué La structure est déterminée par RX (représentation ORTEP).
Un exemple de synthèse de l'iriflophénone ou la 15 2,4,6, 4'tétrahydoxybenzophénone par le procédé selon l'invention est donné ci après: Le triméthoxybenzène 1 (1.5g, 8.92 mmoles) est fondu à 60 C sous agitation magnétique. On ajoute ensuite, goutte à goutte, le chlorure d'anisoyle 2 (1,52g, 1.2 mL, 8.92 mmoles) et enfin, fraction par fraction, l'AiCl3 (1.3g, 9.75 mmoles). Le mélange prend en masse et on laisse refroidir le milieu réactionnel. On ajoute ensuite une solution d'HCl diluée (50m1, 1M) et on laisse agiter jusqu'à la suspension complète des résidus solides. Le solide orange devient alors une poudre rosée. On prend bien soin de broyer les amalgames restants afin de libérer l'A1C13 en excès piégé dans le solide. Le solide est filtré et rincé plusieurs fois avec une solution 1M d'HCl. Le solide est séché et pesé : Rendement = 99% Rf = 0.52 (Et2O/Petroleum ether: 8/2) Masse ESI: M+=303.1, [2M+ H]+ = 605.2.
Rt =11.2min (HPLC Gradient 0-100% CH3CN/TFA l /oo) 1H RMN: (400MHz, CDC13) 8 3.7 (6H, s, 2xCH3 en para), 3.8 (6H, s, 2xCH3 en ortho), 6.1 (2H, s, méta), 6.8 (2H, d, AA'BB'), 7.8 (2H, d, AA'BB').
Le composé 3 (2.78g, 9.2 mmoles) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (50 ml). La solution est refroidie à -78 C sous argon à l'aide d'un bain d'éthanol refroidi à l'azote liquide. Le BBr3 en solution dans du dichlorométhane anhydre (0.11 moles, 112 mL) est ajouté goutte à goutte à -78 C.
A la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante.
La solution est refroidie à 0 C dans un bain de glace et de l'eau est ajoutée goutte à goutte afin de dégrader sous agitation le BBr3 en excès (3 équivalents). Un précipité se forme entre les deux phases. Le mélange est filtré (ce précipité contient essentiellement les composés monoprotégés et le diprotégé).
Les deux phases sont évaporées et le résidu solide est recristallisé dans l'eau.
Trois recristallisations successives dans l'eau permettent d'obtenir le composé 4 avec 45% de rendement final et d'éviter une chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les caractéristiques de l'iriflophénone synthétisée sont les suivantes: Absorption UV-visible: L'iriflophénone est solubilisée dans le méthanol: c = 0,0277 mg/ml L'absorbance est mesurée de 800 nm à 195 nm, il n'y a absolument pas d'absorbance dans la région visible (>320 nm).
On note deux bandes principales d'absorption en UV Lambda max = 308 nm Abs=1,29, E=46570 Lambda max = 209 nm abs = 2,33, E= 84115 La deuxième bande a un léger épaulement à 225 nm (abs = 1,45).
Entre les deux bandes, l'absorption ne revient pas à 0: lambda min = 250nm abs min = 0,28.
Enfin à 195 nm (limites de l'appareil utilisé) l'absorption chute: Asb=1 à 200nm.
Masse ESI: M+=247.1, [M+ CH3CN]+= 288.1 Rt (CH3CN/H20 TFA 1%o) : 7.902 min Rf (DCM/MeOH (9/1) : 0.29 1H RMN: (200MHz, CD30D) 6 3.34 (4H, brs, OH) , 4.22 (2H, s, 2H en méta), 5.12 (2H, d, J=9 Hz, H en ortho du C=O), 5.94 (2H, d, H en ortho du OH) ; système AA'BB' d'un aromatique para disubstitué.
13C RMN: (200MHz, CD30D) 6 95.8 (C-3/5), 106.7 (C-1), 15 115.4 (C-3'/5'), 132.8 (C-2'/6'), 133.3 (C-1'), 162.1 (C-4'), 162.7 (C-2/6), 164.4 (C-4), 198.9 (C-7).
Analyses élémentaires: formule brute: C13H1005 Calculé : C: 63.15% ; H: 4. 04% ; 0: 32.8% Expérimental sur un appareil Eager 300: C: 63.08 20 % ; H. 4.06 % ; 0: 32.86 Les caractéristiques des produits secondaires obtenus sont les suivantes 2 Produits monométhoxylés LC/ Masse ESI M+= 261.2 1 Rt =8.5min - Rdt (HPLC) = 12% 2 - Rt= 8. 9min - Rdt (HPLC) = 17 % Rf (DCM/MeOH (9/1) : 0.51 Produit di méthoxylé LC/ Masse ESI M+= 275.2 Rt= 9. 7 min; Rdt = 26% Les caractéristiques du produit décrit et obtenu par la synthèse selon le protocole de RACON et al Phytochemistry 2001, 57, 553557) sont les suivantes: 1H RMN (300MHz, acétone d6) 6 5.99 (2H, s, H-3/5) , 6.86 (2H,d, J=8.7 Hz, H3'/5'), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz, H2'/6'), 9.14 (2H, brs, OH-4/4'), 10.22 (2H, brs, OH-2/6). 10 30
13C RMN (75,5MHz, acétone- d6) : 8 96.9 (C-3/5), 106.6 (C-1), 116.1 (C3'/5'), 133.4 (C-2'/6'), 134.4 (C-1'), 162.8 (C-4'), 164.2 (C-2/6), 164.5 (C-4'), 165.8 (C-4), 199.1 (C-7).
La stabilité de l'iriflophénone a été étudiée de la manière suivante l'échantillon d'iriflophénone est laissé à température et pression ambiante et à la lumière. Des prélèvements sont réalisés à 24 heures, 3 jours, 7 jours, 15 jours, 1 mois et 1 mois et demi.
Après dissolution de l'échantillon dans un mélange eau/acétonitrile, des analyses HPLC sont effectuées dans les mêmes conditions que celles mentionnées ci-avant (HPLC Gradient 0-100 % CH3CN/H20 TFA 1%0) les temps de rétention sont inchangés. Il n'y a pas d'apparition d'autre produit 15 sur le tracé chromatographique (sensibilité 2 %). Seule la couleur de l'échantillon change un peu: du blanc-jaune très pâle à l'origine, l'échantillon s'assombrit légèrement dans les tons beige clair.
Des LC-MS (Liquid Chromatography - Mass Spectrometry) 20 ont aussi été effectuées et on ne note pas de changement de masse moléculaire du composé.
Les propriétés antioxydantes et antiradicalaires de l'iriflophénone synthétisée selon la présente invention ont été mises en évidence selon les tests suivants Trois tests ont été utilisés: - la mesure du pouvoir réducteur - la mesure de l'activité antiradicalaire.
- la mesure de l'activité antioxydante ou test ORAC (Oxygen-Radical Absorbing Capacitiy) Ces trois tests sont étalonnés par rapport à des molécules antioxydantes de référence, comme les vitamines C et E. En ce qui concerne la mesure du pouvoir réducteur, il s'agit d'évaluer la capacité de l'iriflophénone à réduire 10 l'ion Cu++ en ion Cu+. Un réactif, la néocuproine permet de complexer l'ion Cu+ formé et de le doser par spectrophotométrie à 454 nm. L'étude est réalisée en triplicata et l'on compare l'activité du produit testé à celle d'une molécule de référence, l'acide ascorbique (vitamine C).
En ce qui concerne la mesure de l'activité antiradicalaire, il s'agit de déterminer la capacité de l'iriflophénone à neutraliser un radical, le DPPH (2,2- Diphényl-l-picrylhydrazyl). L'étude est réalisée en triplicata pour cinq concentrations du produit testé sur plaques de chromatographie sur couche mince. Selon sa capacité, la substance décolore plus ou moins le DPPH et on détermine la concentration en iriflophénone qui provoque la diminution de 50% du DPPH initial: dose efficace 50%=DE 50%. Le pouvoir antiradicalaire (PAR) est calculé comme étant l'inverse de la DE 50% : 1/DE 50%.Les résultats sont comparés à ceux de la vitamine E (tocophérol).
En ce qui concerne la mesure de l'activité antioxydante, le principe de la méthode est la mesure de la destruction d'une substance, la fluorescéine, qui possède la propriété de fluorescer.
Sous l'action des radicaux libres introduits dans le milieu réactionnel (sous forme de 2,2'-azobis (2- amidinopropane) dihydrochloride ou 2,2'azobis (2-methylpropionamide) dihydrochloride), la fluorescence est détruite. Lorsqu'un capteur de radicaux libres, tel que l'iriflophénone, est incorporé dans le milieu, les radicaux libres sont captés et la fluorescence persiste donnant ainsi une idée précise du pouvoir antioxydant de la substance.
La technique de quantification est basée sur la mesure cinétique de l'aire sous la courbe qui combine le temps et le pourcentage d'inhibition de l'action antiradicalaire de l'iriflophénone.
La référence externe utilisée est le Trolox, un dérivé hydrosoluble de l'alpha-tocophérol avec lequel les résultats sont comparés et qui sert de mode d'expression relative des résultats (mesure en duplicata).
Les résultats sont exprimés en micromoles Trolox Equivalent (TE) par gramme.
Les résultats des tests décrits ci dessus sont 10 rassemblés dans le tableau ci après Pouvoir Pouvoir Pouvoir réducteur * antiradicalaire** antioxydant*** Iriflophénone 93,8 % 32 naturelle Iriflophénone 91,3 % 33, 3 22.400 de synthèse Vitamine C 100 % 3.000 Vitamine E 4,5 2.000 * en d'activité par rapport à la vitamine C ** ou PAR = 1/DE 50%, DE 50% est la concentration en 15 iriflophénone qui provoque la diminution de 50 % du DPPH initial.
*** en micromoles Trolox Equivalent (TE) par gramme.
La présente invention propose donc un protocole original et efficace de synthèse d'une substance, l'iriflophénone, biosynthétisée par certaines plantes dont l'iris et qui possède de puissantes propriétés antiradicalaires et antioxydantes comme indiqué dans le tableau ci-dessus.
Compte tenu de la puissance de son activité antioxydante (plus de 10 fois supérieure à celle de la vitamine E ou tocophérol) et de ses propriétés physicochimiques (absorbance en UV, stabilité), cette molécule peut trouver des applications très intéressantes et innovantes dans des compositions alimentaires, cosmétiques et pharmaceutiques.
En particulier, les propriétés antioxydantes et antiradicalaires de l'iriflophénone peuvent lui conférer un intérêt dans le cadre de la conservation alimentaire, notamment pour la préservation des acides gras.
L'iriflophénone est facilement utilisable afin de protéger les cellules et les tissus humains de l'influence des radicaux accélérant le vieillissement de la peau et d'autres tissus ou cellules par des dérivés oxygénés réactifs et des rayons UV. Ce composé peut être employé dans les préparations alimentaires, cosmétiques et pharmaceutiques.
Cette substance peut également trouver une application comme modulateur du P-gp impliqué dans le processus de résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie.
Claims (1)
19 REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de l'iriflophénone ou 2, 4, 6, 4'tetrahydroxybenzophénone, caractérisé en ce qu'il est réalisé en deux étapes successives, - la première consistant en la formation du dérivé tetraméthoxylé de l'iriflophénone par une acylation de Friedel et Craft par la réaction du chlorure d'anisoyle sur du triméthoxybenzène en présence d'un acide de Lewis, - la deuxième consistant en la formation de l'iriflophénone par déprotection du dérivé tetraméthoxylé par l'ajout de trihalogénure métallique ou métalloïdique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est réalisée en quasi absence de solvant.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les solvants chlorés comme le dichlorométhane ou le chloroforme.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est réalisée en absence totale de solvant.
5. Procédé selon l'une, quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la première étape comprend les étapes suivantes: -fusion du triméthoxybenzène à une température comprise entre 45 et 65 C bornes incluses, préférentiellement 51 C, et maintien à cette température, addition du chlorure d'anisoyle, - ajout de l'acide de Lewis, très sec, fraction par fraction sous vive agitation, -précipitation du dérivé tetraméthoxylé de l'iriflophénone par traitement avec une solution aqueuse acide à température ambiante sous vive agitation, et - filtration et récupération du dérivé 5 tetraméthoxylé.
6. Procédé selon l'une, quelconque, des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est un halogénure métallique ou métalloïdique ajouté 10 à raison de 1 à 2 équivalents.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le trihalogénure est la trichlorure d'aluminium ajouté à raison de 1,2 équivalents.
8. Procédé selon l'une, quelconque, des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le trihalogénure de la deuxième étape est du trichlorure d'aluminium 9. Procédé selon l'une, quelconque, des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le trihalogénure de la deuxième étape est du tribromure de bore.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la deuxième étape comprend les étapes suivantes: - dissolution sous atmosphère inerte, et plus particulièrement sous argon, du dérivé tetraméthoxylé dans un solvant chloré comme le dichlorométhane ou le chloroforme, refroidissement du milieu réactionnel ainsi formé à une température comprise entre -50 C et -80 C bornes incluses, notamment -78 C, - ajout goutte à goutte d'une solution de tribromure de bore, - mise sous agitation à température ambiante pendant 10 à 20 heures, notamment 12 à 15 heures, - addition d'eau, et - purification de manière à obtenir l'iriflophénone pure.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la purification est obtenue soit par filtration, évaporation des phases aqueuses et recristallisation de l'évaporat, soit par chromatographie sur colonne de gel de silice, soit par HPLC.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend de plus une étape de mise en association de l'iriflophénone avec un véhicule pharmaceutiquement inerte pour fabriquer une composition pharmaceutique: - pour neutraliser les radicaux libres pour le traitement des maladies neurovégétatives comme les maladies de Parkinson et/ou d'Alzeimer, les maladies psychiatriques, les pathologies cardiovasculaires, l'athérosclérose, la cataracte, la dégénérescence maculaire, les inflammations chroniques, le diabète, l'asthme, le lupus, les gingivites, les rhumatismes et/ou les troubles de la fertilité, - pour la prévention des cancers, - pour l'élimination des radicaux libres, - en tant qu'agent antioxydant, ou - en tant qu'agent réducteur.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'iriflophénone est associé au véhicule à des doses de 0,5 à 500 mg selon l'indication thérapeutique.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend de plus une étape de mise en association de l'iriflophénone avec un véhicule cosmétiquement acceptable à raison de 0, 05 à 10 %, pour fabriquer un produit cosmétique antioxydant neutralisant les radicaux libres pour le traitement des signes du vieillissement et entrant dans des compositions anti-âges et anti-rides.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend de plus une étape de fabrication de compositions alimentaires et/ou de compléments alimentaires pour être humain ou animal comprenant une quantité efficace d'iriflophénone à raison de 0,05 à 5 16. Composition telle qu'obtenue par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, possédant notamment des propriétés anti-radicaux libres.
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| WO2009081141A1 (fr) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | University Of Sheffield | Composés de benzophénone |
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