WO1999055657A1 - Nouveaux composes extraits d'huile vegetale utilisables dans l'industrie pharmaceutique et cosmetique, notamment pour l'inhibition de la croissance cellulaire - Google Patents

Nouveaux composes extraits d'huile vegetale utilisables dans l'industrie pharmaceutique et cosmetique, notamment pour l'inhibition de la croissance cellulaire Download PDF

Info

Publication number
WO1999055657A1
WO1999055657A1 PCT/FR1999/001028 FR9901028W WO9955657A1 WO 1999055657 A1 WO1999055657 A1 WO 1999055657A1 FR 9901028 W FR9901028 W FR 9901028W WO 9955657 A1 WO9955657 A1 WO 9955657A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
fraction
radical
compound according
intended
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/001028
Other languages
English (en)
Inventor
Elizabeth Meriaux
Alain Rancurel
Georges Bernard Guillou
Original Assignee
Laboratoires Pharmascience
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Pharmascience filed Critical Laboratoires Pharmascience
Priority to AU35263/99A priority Critical patent/AU3526399A/en
Publication of WO1999055657A1 publication Critical patent/WO1999055657A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/58—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/003—Esters of saturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to new compounds which can be used more particularly in the pharmaceutical and cosmetic industries and which in particular have an action of inhibiting cell growth useful, in particular, in the treatment of inflammations and cancers.
  • the present invention relates to compounds as described above of formula:
  • R ' is H or the acyl radical of a carboxylic acid Ri - C - OH; O
  • R is a hydrocarbon chain comprising from 13 to 21 carbon atoms, preferably 15 or 17 carbon atoms, and which may contain from 1 to 4 ethylenic and / or acetylenic unsaturations.
  • R ' is H or a radical R 1 - C where R 1 is an alkyl radical in C 1 to C 6 , preferably the radical o methyl
  • compositions can be used alone or in combination, in particular in the oily fractions containing them, to produce pharmaceutical compositions, as well as cosmetic compositions, in general these compositions will preferably be used topically, but it is possible to provide systemic applications, especially oral
  • the compounds according to the invention can also, in certain cases, be used as a food supplement
  • compositions according to the present invention are more particularly useful for the production of medicaments intended to inhibit cell proliferation and, taking into account the analyzes which have been made, they will be more particularly usable as an agent intervening in the inflammatory process and also in the treatment of cancers and non-cancerous pathologies linked to cell proliferation, such as the treatment of certain types of adenoma such as prostatic adenoma
  • the compounds according to the present invention can also be used as an antiviral agent. These compounds can be used either in pure form, for example in synthetic form, but also in the form of a mixture or even in the form of an oily fraction or of concentrate still contained in the original oil, in particular avocado oil.
  • the present invention also relates to oily fractions rich in at least one of the compounds mentioned above.
  • the compounds according to the present invention can be obtained by different routes, either synthetic or hemi-synthetic, but are preferably obtained by extraction More particularly, the compounds according to the present invention are obtained by a process in which they are extracted from a vegetable oil by any suitable process, in particular by extraction, for example using a solvent, by pressing, by chromatography, and / or by molecular distillation.
  • the vegetable oil or the oily concentrate can be obtained by any known process, in particular by extraction using a solvent and / or by pressure.
  • the extraction using a solvent can be carried out by any suitable solvent, alcohol such as EtOH, MeOH, BuOH, alkane such as hexane, chlorinated solvent, CH 2 C1 or CHC1, ether or ester such as AcOEt or their mixtures.
  • the processing conditions are below 80 ° C for 8 hours, that is to say that temperatures below 80 ° C are preferably used for less than 8 hours.
  • conditions “below 80 ° C. for 8 hours” is intended to denote conditions in which the cyclization does not take place or little, for example less than 10% of cyclized product. This does not mean that the temperature is necessarily lower than 80 ° C, indeed, it is possible to use temperatures of 100 ° C or more but only a few minutes or tens of minutes, on the contrary temperatures of 80 ° C or less than more than 8 hours, 24 hours for example, can lead to cyclization.
  • the different fractions are treated so that there remains water, of the order of a few percent, in fact when the product is dehydrated, the cyclization begins.
  • the compounds according to the invention are preferably extracted from avocado oil.
  • the avocados are cut into strips a few millimeters thick and dried at a temperature below 85 ° C., preferably in a thin layer at 70-80 ° C., the residual humidity after drying being close to 5%.
  • the dried avocados are ground and the oil is extracted by pressure, filtered and dried at 70 ° C under 0.5 mm of mercury or under equivalent conditions.
  • the dried oil is fractionated by molecular distillation at 240 ° C under 10 "' mm of mercury to obtain a distillate which represents 5 to 10% of the oil.
  • This extract is enriched to 30-40% in compounds according to It is possible to vary the distillation conditions, provided that a fraction which represents 5 to 10%> of the original oil is obtained.
  • a preparative liquid chromatography is carried out on the silica column using the preceding fractions, with the mobile phase, for example, hexane-isopropanol (90:10).
  • the compounds can be used in admixture without isolation.
  • compositions of the invention can be used both for curative and preventive purposes, as main therapy or as adjunct therapy.
  • the compounds according to the present invention and the fractions which contain them can also be used as a nutritional supplement.
  • the compounds according to the present invention can also be used as precursors of furan derivatives. Indeed, by heating at a temperature above 80 ° C for an extended time, in particular more than 8 hours, in particular 24 hours, or at temperatures above 100 ° C for a few hours, of these compounds or of the fractions which contain, we get the derivatives corresponding furanics, which are also useful in the pharmaceutical and cosmetic industry.
  • the invention therefore also relates to processes in which, during one of the process steps, before extraction or after, the precursors or a fraction containing them are heated under conditions above 80 ° C. for 8 hours, preferably it is heated for a few hours at 100 ° C or more.
  • the invention also relates to the fractions thus obtained, in particular the oily fraction containing furan derivatives.
  • the furan derivatives of avocado oil have been described in particular in Farines, M. et al., 1995, J. of Am. Oil Chem. Soc. 72, 473.
  • the compositions according to the invention are advantageously intended for topical application.
  • the invention also relates to the use of the new compounds described above or of an oily fraction rich in compounds such as that described above, for the production of a medicament intended to inhibit cell proliferation.
  • this use is characterized in that the medicament thus produced is intended to inhibit cell proliferation, preferably non-tumor.
  • the invention thus makes it possible, within the framework of a treatment for non-tumor (hyper) proliferative pathologies, the production of a medicament for the treatment of certain ichthyoses (lamellar ichthyosis, congenital ichthyosiform non-oily erythroderma) of rubella pityriasis, keratoderma palmoplantar (congenital, acquired: eczema, psoriasis, etc.), epidermal harmatomas, porokeratoses, psoriasis, seborrheic warts (or seborrheic keratoses), keratoacanthoma, squamous cell carcinomas, warts, condylomas, and also lichen treatment of neavi, melanomas, lentigines, senile or actinic lentigos, and for the treatment of keloids, histiocytofibroma,
  • the invention also makes it possible, within the framework of a treatment of non-tumor inflammatory pathologies but involving cell proliferation, the realization of a drug for the treatment of Rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) osteoporosis, osteoarthritis, multiple sclerosis, inflammatory peripheral neuropathies, nephritis and other kidney diseases, periodontitis , gingivitis, liver diseases such as fibrosis, cirrhosis, etc. and atherosclerosis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • the molecular mass of the products Pi corresponds in all cases to a crude formula R-C9H ⁇ 0 4 Si, that is to say if one disregards the trimethylsilyl group, to alcohols RC 6 H9 ⁇ .
  • the molecular mass of the product P 2 corresponds to a crude formula C 7 H 54 0 3 Si 2 , which corresponds by ignoring the trimethylsilylated groups with alcohol C ⁇ H 3 g0.
  • the proton NMR spectra systematically present for all the Pi compounds a singlet (3 protons) at around 2 ppm representing the acetate methyl group, a doublet doubled at around 3.95 and 4 ppm for each of the two protons in 1 , a massive around 4.20, attributable to the proton in 2 coupled with the two hydrogen atoms in 1 and the two hydrogen atoms in 3.
  • a doublet at around 2.50 ppm for P 1 A 4 and P ⁇ A 7 or 2.65 ppm for PiAe and P1A9 is attributable to all of the two protons at 3.
  • 300 to 500 mg of fresh avocado pulp frozen with liquid nitrogen and crushed or the weight of dried pulp obtained from approximately 400 mg of fresh pulp are ground in a mortar, agitated with 10 ml of MeOH-CHCl ( 1: 1) then centrifuged. The pellet is taken up in the same volume of solvent. The whole is stirred and then centrifuged. The organic phases are combined, evaporated under a stream of nitrogen at room temperature. The residue is extracted twice with CHC1 and dried over Na 2 S0. The solution is filtered on a Gelman ACRO LC 13 filter (0.45 ⁇ m), washed with 1.5 ml of CHC1 3 and evaporated under a stream of nitrogen at room temperature.
  • the avocados are cut into strips a few millimeters thick and dried in thin layers at 70-80 ° C; the residual humidity after drying is close to 5%
  • the dried avocados are crushed The oil is extracted by pressure, filtered and dried at 70 ° C under 0.5 mm of mercury
  • the dried oil is fractionated by molecular distillation at 240 ° C under 10 '3 mm of mercury
  • the distillate 5 to 10% of the oil, is an extract enriched (30 to 40%) with compounds according to the present invention 10
  • preparation D corresponds to the unsaponifiables of avocado
  • preparation E co espond to fraction H, that is to say the fraction in which the majority of the compounds according to the present invention have been cyc furanic form
  • preparation J corresponds to the mixture of Pi type products, as for preparation K it corresponds to product P 2 Cell culture
  • the cells used are human fibroblasts from foreskin of young children. They were obtained by the technique of explants and cultivated in DMEN (Dulbecco's Modified Eagle Medium) supplemented with 10% fetal calf serum (S VF). kept in an oven at 5% C0 2 , 37 ° C, and the medium is changed every three days Study of cell proliferation

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I), dans laquelle: R' est H ou le radical acyle d'un acide carboxylique (a); R est une chaîne hydrocarbonée de 13 à 21 atomes de carbone et pouvant comporter de 1 à 4 insaturations éthyléniques ou acétyléniques.

Description

NOUVEAUX COMPOSES EXTRAITS D'HUILE VEGETALE UTILISABLES DANS L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ET COSMETIQUE. NOTAMMENT POUR L'INHIBITION DE LA CROISSANCE CELLULAIRE
La présente invention concerne de nouveaux composés utilisables plus particulièrement dans l'industrie pharmaceutique et en cosmétique et qui présentent notamment une action d'inhibition de la croissance cellulaire utile, en particulier, dans le traitement des inflammations et des cancers.
Plus particulièrement, on a pu mettre en évidence dans certaines huiles végétales, notamment dans l'huile d'avocat, la présence de composés qui présentent des propriétés marquées d'inhibition de la prolifération cellulaire.
La présente invention concerne des composés tels que décrits précédemment de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R' est H ou le radical acyle d'un acide carboxylique Ri - C - OH ; O
R est une chaîne hydrocarbonée comprenant de 13 à 21 atomes de carbone, de préférence 15 ou 17 atomes de carbone, et pouvant comporter de 1 à 4 insaturations éthyléniques et/ou acétyléniques.
Parmi ces composés, il faut plus particulièrement mentionner les composés dans lesquels le radical R est choisi parmi :
Figure imgf000004_0001
I!
< 3 E < Les références correspondant aux composés de la fraction PI et au composé de la fraction P2, les indices additionnels sont ceux qui figurent dans la présente description.
Ces composés étant de préférence choisis parmi ceux pour lesquels R' est H ou un radical Ri - C où Ri est un radical alkyle en Ci à C6, de préférence le radical o méthyle
Ces composés peuvent être utilisés seuls ou en combinaison, notamment dans les fractions huileuses les contenant, pour réaliser des compositions pharmaceutiques, de même que des compositions cosmétiques, de façon générale ces compositions seront de préférence utilisées par voie topique, mais il est possible de prévoir des applications par voie systémique, notamment par voie orale
Les composés selon l'invention peuvent également, dans certains cas, être utilisés à titre de complément alimentaire
Les compositions selon la présente invention sont plus particulièrement utiles pour la réalisation de médicaments destinés à inhiber la prolifération cellulaire et, compte tenu des analyses qui ont été faites, elles seront plus particulièrement utilisables comme agent intervenant dans le processus inflammatoire et également dans le traitement des cancers et des pathologies non cancéreuses liées à une prolifération cellulaire, tel que le traitement de certains types d'adénome comme l'adénome prostatique
Les composés selon la présente invention peuvent également être utilisables comme agent anti-viraux. Ces composés peuvent être utilisés soit sous forme pure, par exemple sous forme synthétique, mais également sous forme de mélange ou même sous forme de fraction huileuse ou de concentrât encore contenu dans l'huile d'origine, notamment l'huile d'avocat.
C'est pourquoi la présente invention concerne également des fractions huileuses riches en au moins l'un des composés mentionnés précédemment
Les composés selon la présente invention peuvent être obtenus par différentes voies, soit synthétiques, soit hémisynthétiques, mais sont, de préférence, obtenus par extraction Plus particulièrement, les composés selon la présente invention sont obtenus par un procédé dans lequel on les extrait à partir d'une huile végétale par tout procédé approprié, notamment par extraction, par exemple à l'aide d'un solvant, par pressage, par chromatographie, et/ou par distillation moléculaire. L'huile végétale ou le concentrât huileux peuvent être obtenus par tout procédé connu, notamment par extraction à l'aide d'un solvant et/ou par pression. L'extraction à l'aide d'un solvant peut être réalisée par tout solvant approprié, alcool tel que EtOH, MeOH, BuOH, alcane tel que l'hexane, solvant chloré, CH2C1 ou CHC1 , éther ou ester tel que AcOEt ou leurs mélanges. De façon générale, les conditions de traitement sont inférieures à 80°C pendant 8 heures, c'est-à-dire que l'on utilise de préférence des températures inférieures à 80°C pendant moins de 8 heures. Il faut comprendre que par des conditions "inférieures à 80°C pendant 8 heures", on entend désigner des conditions dans lesquelles la cyclisation ne s'effectue pas ou peu, par exemple moins de 10% de produit cyclisé. Ceci ne signifie pas que la température est nécessairement inférieure à 80°C, en effet, il est possible d'utiliser des températures de 100°C ou plus mais seulement quelques minutes ou dizaines de minutes, au contraire des températures de 80°C ou moins sur plus de 8 heures, 24 heures par exemple, peuvent conduire a une cyclisation. De préférence, on traite les différentes fractions de façon qu'il demeure de l'eau, de l'ordre de quelques pourcents, en effet lorsque le produit est déshydraté, la cyclisation commence. Les composés selon l'invention sont, de préférence extraits à partir d'huile d'avocat.
Dans un mode de préparation préféré des composés selon la présente invention, les avocats sont coupés en lamelles de quelques millimètres d'épaisseur et séchés à une température inférieure à 85°C, de préférence en couche mince à 70-80°C, l'humidité résiduelle après séchage étant voisine de 5%.
Les avocats secs sont broyés et l'huile est extraite par pression, filtrée et séchée à 70°C sous 0,5 mm de mercure ou dans des conditions équivalentes. L'huile séchée est fractionnée par distillation moléculaire à 240°C sous 10"' mm de mercure afin d'obtenir un distillât qui représente de 5 à 10% de l'huile. Cet extrait est enrichi à 30-40% en composés selon la présente invention. Il est possible de faire varier les conditions de distillation, dans la mesure où l'on obtient une fraction qui représente 5 à 10%> de l'huile d'origine. Il est également possible d'obtenir les composés selon la présente inventions par une extraction à l'aide d'un solvant à froid, c'est-à-dire à une température de l'ordre de 15 à 25°C par exemple. En choisissant les solvants, on peut obtenir des concentrats très riches en composés directement à partir de la pulpe du fruit mais on peut également utiliser plusieurs extractions successives.
Afin d'isoler les composés, on réalise, à partir des fractions précédentes, une chromatographie liquide préparative sur colonne de silice avec comme phase mobile, par exemple, l'hexane-isopropanol (90: 10).
Pour la plupart des applications, les composés peuvent être utilisés en mélange sans qu'un isolement soit réalisé.
Les essais qui ont été réalisés sur les composés selon la présente invention, dont on trouvera certains résultats dans les exemples, montrent que certains des composés selon la présente invention inhibent la prolifération cellulaire, par exemple des fibroblastes dermiques humains, à des concentrations de 100 μg/ml dans les expériences réalisées mais que certains d'entre eux inhibent près de 50% de la prolifération des mêmes fibroblastes à des concentrations beaucoup plus faibles, de l'ordre de 10 μg/ml. Par contre les mêmes composés sont sans effet sur la biosynthèse du collagène de type 1 qui constitue la principale macromolécule matricielle produite par les fibroblastes, il semble, compte tenu de l'analyse de l'ensemble des résultats, que les produits en question ou les fractions qui les contiennent ne modifient pas la biosynthèse de la matrice extracellulaire.
Des essais réalisés sur cellule CCL39 montrent des résultats similaires sur les trois tests suivants : • prolifération cellulaire induite par KGF " prolifération cellulaire induite par b-FGF 1 prolifération cellulaire induite par E-GF
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées aussi bien à titre curatif que préventif, comme thérapie principale ou comme thérapie d'appoint. Les composés selon la présente invention et les fractions qui les contiennent peuvent également être utilisés à titre de complément nutritionnel.
Les composés selon la présente invention peuvent également être utilisés comme précurseurs de dérivés furaniques. En effet, par chauffage à une température supérieure à 80°C pendant un temps prolongé, notamment plus de 8 heures, en particulier 24 heures, ou à des températures supérieures à 100°C pendant quelques heures, de ces composés ou des fractions qui les contiennent, on obtient les dérivés furaniques correspondants, lesquels sont également utiles dans l'industrie pharmaceutique et cosmétique.
Les remarques faites précédemment pour le couple 80°C/8 heures dans la préparation des produits selon l'invention est également valable dans le cas de la cyclisation. Il s'agit dans ce cas d'un couple température et durée de chauffage qui fournit plus de 10% de cyclisation, de préférence plus de 50%.
L'invention concerne donc également les procédés dans lesquels, durant l'une des étapes du procédé, avant l'extraction ou après, on chauffe les précurseurs ou une fraction qui les contient dans des conditions supérieures à 80°C pendant 8 heures, de préférence on chauffe durant quelques heures à 100°C ou plus.
L'invention concerne également les fractions ainsi obtenues, notamment la fraction huileuse contenant des dérivés furaniques. Les dérivés furaniques de l'huile d'avocat ont été décrits notamment dans Farines, M. et al., 1995, J. of Am. Oil Chem. Soc. 72, 473. En particulier, les compositions selon l'invention sont avantageusement destinées à une application topique.
Enfin, l'invention a également pour objet l'utilisation des nouveaux composés décrits ci-dessus ou d'une fraction huileuse riche en composés telle que celle décrite ci-dessus, pour la réalisation d'un médicament destiné à inhiber la prolifération cellulaire.
Plus particulièrement, cette utilisation se caractérise en ce que le médicament ainsi réalisé est destiné à inhiber la prolifération cellulaire, de préférence non tumorale.
L'invention permet ainsi, dans le cadre d'un traitement de pathologies (hyper)prolifératives non tumorales, la réalisation d'un médicament pour le traitement de certaines ichtyoses (ichtyose lamellaire, érythrodermie congénitale ichtyosiforme non huileuse) du pityriasis rubrapilaire, des kératodermies palmoplantaires (congénitales, acquises : eczéma, psoriasis etc) des harmatomes épidermiques, des porokératoses, psoriasis, des verrues séborrhéiques (ou kératoses séborrhéiques), de kératoacanthome, de carcinomes spinocellulaires, des verrues, de condylomes, et encore de lichen plan, pour le traitement des neavi, des mélanomes, des lentigines, des lentigos séniles ou actiniques, et pour le traitement des chéloïdes, d'histiocytofibrome, de fibromatoses, de sarcomes cutanés et de sclérodermie.
L'invention permet en outre, dans le cadre d'un traitement de pathologies inflammatoires non tumorales mais impliquant une prolifération cellulaire, la réalisation d'un médicament pour le traitement de la polyarthrite Rhumatoide, du Lupus érythémateux disséminé (SLE) de l'ostéoporose, de l'arthrose, de la sclérose en plaque, des neuropathies périphériques inflammatoires, des néphrites et autres affections rénales, des parodontites, des gingivites, des hépatopathies à type de fibrose, cirrhose, etc et de l'athérosclérose
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après EXEMPLE 1 Méthodes d'extraction, de séparation et d'isolement des composés 100 g de pulpe fraîche sont broyés 2 mn au mixer en présence de 200 ml
EtOH La solution, filtrée sur Buchner et concentrée sous vide au 1/4 du volume de départ, est appelée concentrât A Le culot est repris par 150 ml EtOAc-MeOH (30 70) Après filtration, lavage par 50 ml MeOH et concentration sous vide à 1/4 du volume de départ on obtient le concentrât B Chacun des concentrats A et B est extrait par 2 fois 50 ml CH2C1 Les solutions de CH2C12 sont séchées au Na2S0 , puis évaporées Deux extraits Al et Bl sont obtenus Ces deux extraits sont réunis, repris par 2 volumes d'hexane et purifiés sur terre décolorante "nevergreen" Après évaporation, le résidu, dissous dans un minimum de CHC13, est placé au sommet d'une colonne de silice de marque "Amicon" 20-45 μm (20 x 300 mm) et élue par 500 ml CHC13 puis 250 ml CHCl -MeOH (98.2) Des fractions sont collectées par volume de 60 ml Les fractions 4 et 5 contiennent le produit 1 (Pi), les fractions 8, 9 et 10 le produit 2 (P2) Ces produits ont été séparés par HPLC préparative sur colonne Partisil OD S2 Le produit 1 donne 4 pics pincipaux, le produit 2 donne 1 pic principal Identification des produits La structure chimique des molécules correspondant aux pics principaux ainsi isolées a été déterminée par spectrophotométrie infrarouge, RMN du proton et GC/SM en ionisation chimique (CHU) L'analyse des spectres infrarouge de tous les composés étudiés met en évidence la présence d'une vibration de valence O-H vers 3400 cm" due à une fonction hydroxyle et l'existence d'un groupement important méthylène -CH - entre 2840 et 2940 cm"1. Les composés Pi présentent une vibration de valence C=0 à 1740 cm"1 spécifique des esters et C-0 à 1240 cm"1 spécifique des esters d'acide à chaîne courte type acétate P1A4, PιA7 et P A possèdent une vibration C=0 à 1715 cm"1 des cétones acycliques PiAό et P1A9 ont une vibration C=0 à 1670 cm"1 fortement déplacée par une insaturation en α PιA7, P A7 et P1A9 ont une vibration H-C=éthylénique à 3020 cm"1 Pi A4 a un spectre caractéristique d'un produit saturé. Les analyses GC/SM effectuées sur les dérivés triméthylsilylés des fonctions alcools ont permis de déterminer les masses moléculaires et les formules brutes de chaque composé. La masse moléculaire des produits Pi correspond dans tous les cas à une formule brute R-C9Hπ04Si, c'est-à-dire si l'on fait abstraction du groupe triméthylsilyle, à des alcools R-C6H9θ . La masse moléculaire du produit P2 correspond à une formule brute C 7H5403Si2, ce qui correspond en faisant abstraction des groupes triméthylsilylés à l'alcool C ιH3g0 . Les spectres RMN du proton présentent systémétiquement pour tous les composés Pi un singulet (3 protons) aux environs de 2 ppm représentant le groupe méthyle de l'acétate, un doublet dédoublé à environ 3,95 et 4 ppm pour chacun des deux protons en 1, un massif vers 4,20, attribuable au proton en 2 couplés avec les deux atomes d'hydrogène en 1 et les deux atomes d'hydrogène en 3. Un doublet à environ 2,50 ppm pour P1A4 et PιA7 ou 2,65 ppm pour PiAe et P1A9 (effet de la double liaison en 5-6) est attribuable à l'ensemble des deux protons en 3. Un triplet vers 2,35 (2 protons) est attribuable aux deux atomes d'hydrogène en 5, couplés avec les protons en 6, pour les composés Pi A4 et PιA . Ce signal du groupe méthylène n'est pas observé pour PiAc et P1A9 qui présentent, par contre, un proton éthylénique en 5 vers 6 ppm sous forme d'un doublet. Les composés P]A7 et P1A9, avec deux insaturations sur la chaîne aliphatique, présentent un déplacement chimique des protons éthyléniques en 12, 13 et 15, 16 (4 FLm) compris entre 5, 1 et 5,3 ppm. EXEMPLE 2 Composés furaniques a) Méthode d'extraction des lipides totaux
300 à 500 mg de pulpe fraîche d'avocat congelée à l'azote liquide et broyée ou le poids de pulpe séchée obtenue à partir d'environ 400 mg de pulpe fraîche, sont broyés au mortier, agités avec 10 ml de MeOH-CHCl (1 : 1) puis centrifugés. Le culot est repris par le même volume de solvant. L'ensemble est agité puis centrifugé. Les phases organiques sont réunies, évaporées sous courant d'azote à température ambiante. Le résidu est extrait deux fois au CHC1 et séché sur Na2S0 . La solution est filtrée sur filtre Gelman ACRO LC 13 (0,45 μm), lavée par 1,5 ml de CHC13 et évaporée sous courant d'azote à température ambiante.
Sur 6 avocats différents, 2 fragments de pulpe ont été prélevés. L'un a directement été soumis à l'extraction précédente, on obtient une huile de pulpe fraîche. L'autre a été séché en étuve 24 heures à 80°C avant d'être soumis à l'extraction précédente. Dans l'huile de pulpe sèche, on trouve peu de composés selon l'invention, les composés sont presqu'entièrement cyclisés sous forme furanique, de 50 à 170 mg pour 100 g de pulpe fraîche de départ, alors que l'huile de pulpe fraîche est riche en composés selon l'invention et contient peu de dérivés furaniques, de 0 à 10 mg pour 100 g de pulpe fraîche b) Méthode d'extraction selon gradient de polarité progressive
9 g de pulpe fraîche broyée sont extraits par 4 fois 15 ml de n-hexane Le culot cellulaire est repris par 4 fois 15 ml de CHC1 , 4 fois 15 ml d'éther éthylique puis par 3 fois 15 ml des solvants suivants EtOAc, n-BuOH, H20 Les 6 phases organiques sont récupérées et évaporées
Après évaporation des solvants sous pression réduite, chacun des extraits a été placé en étuve à 80°C pendant 24 heures puis purifié en vue de l'analyse qualitative des dérivés furaniques Elle a révélé la présence des composés furaniques dans les phases "acétate d'éthyle" et "butanoliques" Une nouvelle extraction sur pulpe fraîche à l'acétate d'éthyle, concentrée sous courant d'azote, a été analysée par chromatographie sur couche mince en 2 dimensions Une première migration de l'extrait a été effectuée dans l'éther éthylique révélant deux spots de Rf différents Puis la couche mince a été placée en etuve, 24 heures à 80°C, avant d'être soumise à la deuxième migration dans l'heptane, système de développement des composés furaniques La révélation a alors montre que les deux spots précédents avaient donné naissance aux composés furaniques au cours du passage de la couche mince en étuve Les deux spots correspondant aux composés selon l'invention se sont transformés sous l'effet du traitement thermique EXEMPLE 3 Méthode de préparation d'une fraction riche en composés selon l'invention
Les avocats sont coupés en lamelles de quelques millimètres d'épaisseur et séchés en couches minces à 70-80°C ; l'humidité résiduelle après séchage est voisine de 5 %
Les avocats secs sont broyés L'huile est extraite par pression, filtrée et séchée à 70°C sous 0,5 mm de mercure
L'huile séchée est fractionnée par distillation moléculaire à 240°C sous 10'3 mm de mercure
Le distillât, 5 à 10% de l'huile, est un extrait enrichi (30 à 40%) en composés selon la présente invention 10
Une chromatographie liquide preparative sur colonne de silice, avec comme phase mobile hexane-isopropanol (90 10) permet d'isoler un mélange purifie des produits selon l'invention (1,5 a 5 g) EXEMPLE 4 Mesure de l'activité d'inhibition de la prolifération cellulaire des composés selon l'invention
Dans ce qui va suivre, la préparation D correspond aux insaponifiables d'avocat, la préparation E co espond a la fraction H, c'est-a-dire la fraction dans laquelle la majorité des composes selon la présente invention ont ete cyc sees sous forme furanique, la préparation J correspond au mélange de produits de type Pi, quant a la préparation K elle correspond au produit P2 Culture de cellules
Les cellules utilisées sont des fibroblastes humains issus de prépuce de jeunes enfants Ils ont ete obtenus par la technique d'expiants et cultives dans du DMEN (Dulbecco's Modified Eagle Médium) additionne de 10% de sérum de veau fœtal (S VF) Les cultures sont maintenues dans une etuve a 5% de C02, 37°C, et le milieu est change tous les trois jours Etude de la prolifération cellulaire
La prolifération cellulaire a ete mesurée par incorporation de thymidine tπtiee Les fibroblastes ont ete ensemences dans des boîtes de 24 puits de 2 cm2 a la densité de 20 000 cellules/puits dans du DMEN+ 10% S VF (1 ml) 24 heures après l'ensemencement, les cultures ont ete incubées avec les préparations d'avocat D, E J et K (solubilisées au préalable dans de l'ethanol absolu), aux concentrations de 0,5, 1, 10 et 100 μg/ml (selon les expériences) Des cultures contrôles parallèles ont ete incubées en absence ou présence d'ethanol (aux dilutions utilisées dans les séries traitées par les solutions d'extraits d'avocat) 20 heures après, de la [3H]-thymιdιne a ete ajoutée aux cultures sous un faible volume a raison de 1 μCi/ml Un volume identique de [3H]- thymidine a ete ajoute a des cultures contrôles n'ayant reçu aucun traitement Dans toutes les expériences, chaque test a ete réalise sur 4 puits identiques A la fin de l'incubation, le milieu a ete élimine et la couche cellulaire πncee deux fois par du PBS afin d'éliminer la radioactivité libre Ensuite, les cellules ont reçu 1 ml d'acide tπchloroacetique (TCA) a 5% froid Apres 30 minutes a 4°C, le TCA a ete élimine et les tapis cellulaires laves trois fois avec du TCA 5% 500 %1 de soude 0,1 N ont ete ajoutes afin de solubiliser les protéines et les plaques multi-puits 1 1
placées à 50°C pendant 1 heure. Après homogénéisation par pipettage, 400 μl du lysat ont été comptés en scintillation liquide.
Résultats
Quatre expériences ont été réalisées et les résultats de trois d'entre elles sont présentés au tableau 1 où on a exprimé l'incorporation de thymidine, donc la prolifération cellulaire en pourcentage de chaque contrôle respectif Les substances D et E inhibent la prolifération des fibroblastes dermiques humains pour des concentrations de 100 μg/ml, les autres concentrations utilisées ne modifiant pas ce paramètre Les substances J et K aux concentrations de 10 μg/ml inhibent d'au moins 50% la prolifération des fibroblastes dermiques, et cet effet est d'autant plus marque que l'on augmente la concentration de substance, jusqu'à arrêt total de la prolifération (100 μg/ml)
L'ensemble de ces résultats montre que les substances D et E sont des inhibiteurs plus modérés de la prolifération des fibroblastes dermiques que les substances J et K.
Des essais complémentaires effectués sur la biosynthèse du collagène montrent que les compositions selon la présente invention n'ont pas d'action claire sur la synthèse du collagène

Claims

12
REVENDICATIONS
1) Composé de formule
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
R est H ou le radical acyle d'un acide carboxylique Ri - C - OH ; o
R est une chaîne hydrocarbonée de 13 à 21 atomes de carbone et pouvant comporter de
1 à 4 insaturations éthyléniques ou acétyléniques
2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que que le radical R est une chaîne hydrocarbonée ayant 15 ou 17 atomes de carbone. 3) Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le radical R est choisi parmi :
PI A4 R =
19 un o\
-4
PI A6 R =
Figure imgf000015_0001
12 13 15 1
P1 A7 R =
1 1 14 17 21
12 13 15 16
PI A9 R =
Figure imgf000015_0002
On peut également citer le composé P2 A7 :
OH O
Figure imgf000015_0003
o
H
o
00
14
4) Compose selon l'une des revendications 1 a 3, caractérise en ce que le radical R' est H ou un radical Ri -C ou Ri est un radical alkyle en Ci a Ce
O 5) Compose selon l'une des revendications 1 a 4, caiacteπse en ce que le radical R' est H ou CH3 -C
O
6) Procède de préparation d'un compose selon l'une des revendications 1 a 5, caractérise en ce qu'on l'extrait a partir d'une huile végétale
7) Procède selon la revendication 6, caractérise en ce que le compose est extrait a partir de l'huile d'avocat
8) Procède selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérise en ce que le compose est extrait a partir d'une huile ou d'un concentrât huileux obtenu par extraction de pulpe de fruit a l'aide d'un solvant ou par pression
9) Procède selon la revendication 8, caractérise en ce que le solvant d'extraction est un alcane, un alcool, un solvant chlore, un ether, un ester ou leurs mélanges
10) Procède selon la revendication 9, caractérise en ce que le solvant est choisi parmi l'hexane, MeOH, EtOH, BuOH, CHC13 CHC12 et AcOEt
1 1) Procède selon l'une des revendications 6 a 10, caractérise en ce qu'il est conduit dans des conditions inférieures a 80°C pendant 8 heures
12) Procède selon l'une des revendications 6 a 10, caractérise en ce que l'extraction comporte au moins une étape de distillation moléculaire de l'huile végétale 13) Procède selon l'une des revendications 6 a 12, caractérise en ce que le compose est issu d'un concentrât huileux par extraction à l'aide d'une phase hexane- îsopropanol
14) Procède selon l'une des revendications 6 à 13, caractérise en ce que l'huile est extraite a partir d'avocat sèche a une température inférieure a 80°C 15) Fraction huileuse riche en compose selon l'une des revendications 1 a
4, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par la mise en œuvre du procède selon l'une des revendications 6 à 14 15
16) Dérivé furanique obtenu par chauffage d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou une fraction le contenant selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on chauffe ledit composé ou ladite fraction à une température supérieure à 80°C, notamment supérieure à 100°C. 5 17) Fraction riche en dérivé furanique selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par chauffage d'une fraction huileuse selon la revendication 15 à une température supérieure à 80°C.
18) Fraction selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisée en ce que les dérivés furaniques sont obtenus par chauffage, dans des conditions supérieures à
] 0 80°C pendant 8 heures, des avocats.
19) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou une fraction selon l'une des revendications 15 à 18.
20) Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de 15 principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou une fraction selon l'une des revendications 15 à 18.
21 ) Composition selon l'une des revendications 19 ou 20, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique.
22) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou une 20 fraction selon la revendications 15 pour la réalisation de médicaments destinés à inhiber la prolifération cellulaire.
23) Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que l'on réalise des médicaments destinés à inhiber la prolifération cellulaire non tumorale.
24) Utilisation selon la revendication 22 ou 23, caractérisée en ce qu'il 25 s'agit de médicaments destinés au traitement des pathologies prolifératives non tumorales choisies parmi les ichtyoses lamellaires, les érythrodermies congénitales ichtyosiformes non huileuses, le pityrisasis rubrapilaire, les kératodermies palmoplantaires (congénitales ou acquises), les hamartomes épidermiques, les porokératoses, les psoriasis, les verrues séborrhéiques (ou kératoses séborrhéiques), les 30 kératoacanthomes, les carcinomes spinocellulaires, les verrues, les condylomes, les lichens plans, les naevi, les mélanomes, les lentigines, les lentigos séniles ou actiniques, les chéloïdes, les histiocytofibromes, les fibromatoses, les sarcomes cutanés et/ou les sclérodermies.
25) Utilisation selon la revendication 22 ou 23, caractérisée en ce qu'il 35 s'agit de médicaments destinés au traitement des pathologies inflammatoires non 16
tumorales, prolifératives, choisies parmi la polyarthrite Rhumatoide, le Lupus érythémateux disséminé (SLE), l'osteoporose, l'arthrose, la sclérose en plaque, les neuropathies périphériques inflammatoires, les néphrites, les parodontites, les gingivites, les hépatopathies à type de fibrose, cirrhose, et l'athérosclérose. 26) Utilisation selon la revendication 22 ou 23, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter le processus inflammatoire.
27) Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du cancer.
28) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la réalisation de médicaments antiviraux.
PCT/FR1999/001028 1998-04-29 1999-04-29 Nouveaux composes extraits d'huile vegetale utilisables dans l'industrie pharmaceutique et cosmetique, notamment pour l'inhibition de la croissance cellulaire WO1999055657A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU35263/99A AU3526399A (en) 1998-04-29 1999-04-29 Novel compounds extracted from vegetable oil useful in pharmaceutics and cosmetics, in particular for inhibiting cell growth

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805384A FR2778181B1 (fr) 1998-04-29 1998-04-29 Nouveaux composes extraits d'huile vegetale utilisables dans l'industrie pharmaceutique et cosmetique,notamment pour l'inhibition de la croissance cellulaire
FR98/05384 1998-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999055657A1 true WO1999055657A1 (fr) 1999-11-04

Family

ID=9525815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1999/001028 WO1999055657A1 (fr) 1998-04-29 1999-04-29 Nouveaux composes extraits d'huile vegetale utilisables dans l'industrie pharmaceutique et cosmetique, notamment pour l'inhibition de la croissance cellulaire

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU3526399A (fr)
FR (1) FR2778181B1 (fr)
WO (1) WO1999055657A1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8709453B2 (en) 2004-06-21 2014-04-29 Daniel S. Cap Cosmetic product including vegetable oil blend
WO2019050340A3 (fr) * 2017-09-08 2019-05-02 동국제약 주식회사 Composition pharmaceutique contenant une fraction d'huile d'avocat en tant que principe actif pour la prévention ou le traitement d'une perte auditive

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2798591B1 (fr) 1999-09-22 2001-10-26 Pharmascience Lab Utilisation d'un produit d'huile vegetale pour augmenter la synthese des lipides cutanes en cosmetique, pharmacie ou dermatologie et en tant qu'additif alimentaire
FR2886849A1 (fr) * 2005-09-23 2006-12-15 Chanel Parfums Beaute Soc Par Procede de fractionnement de matiere vegetale

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678614A1 (fr) * 1991-07-03 1993-01-08 Pharmascience Lab Compose presentant une activite en tant qu'inhibiteur de la collagenase et medicament le contenant.
WO1995022969A1 (fr) * 1994-02-28 1995-08-31 The University Of Queensland Procede de traitement du cancer et procede d'inhibition de la lactation chez des mammiferes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678614A1 (fr) * 1991-07-03 1993-01-08 Pharmascience Lab Compose presentant une activite en tant qu'inhibiteur de la collagenase et medicament le contenant.
WO1995022969A1 (fr) * 1994-02-28 1995-08-31 The University Of Queensland Procede de traitement du cancer et procede d'inhibition de la lactation chez des mammiferes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOPINATH K W ET AL: "Polyacetylenic compounds. 237. Polyynes from Alphonsea ventricosa Hook F. and Th", TETRAHEDRON (TETRAB);76; VOL.32 (6); PP.737-40, Reg. Res. Lab.;Assam; India, XP002090296 *
KASHMAN Y ET AL: "New compounds from avocado pear", TETRAHEDRON (TETRAB);69; VOL.25 (18); PP.4617-31, Tel-Aviv Univ.;Tel-Aviv; Israel, XP002090295 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8709453B2 (en) 2004-06-21 2014-04-29 Daniel S. Cap Cosmetic product including vegetable oil blend
WO2019050340A3 (fr) * 2017-09-08 2019-05-02 동국제약 주식회사 Composition pharmaceutique contenant une fraction d'huile d'avocat en tant que principe actif pour la prévention ou le traitement d'une perte auditive
US11273194B2 (en) 2017-09-08 2022-03-15 Dong Kook Pharm Co., Ltd Pharmaceutical composition containing avocado oil fraction as active ingredient for prevention or treatment of hearing loss

Also Published As

Publication number Publication date
FR2778181B1 (fr) 2002-05-03
AU3526399A (en) 1999-11-16
FR2778181A1 (fr) 1999-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0862547B1 (fr) Produits extraits d&#39;une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique
EP0576420B1 (fr) Nouveau derive de l&#39;acide cafeique, l&#39;oraposide, composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique le contenant
EP0690904B1 (fr) Matieres insaponifiables d&#39;origine vegetale et compositions cosmetiques les contenant
EP0983259A1 (fr) Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
FR2698791A1 (fr) Nouveaux extraits de cucurbita sp., procédé pour leur préparation et médicaments et cosmétiques les contenant.
CN114907202A (zh) 花椒活性提取物、花椒多酚及其组合物的制备和应用
FR3026011B1 (fr) Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d&#39;obtention et son utilisation dermocosmetique pharmaceutique
WO1999055657A1 (fr) Nouveaux composes extraits d&#39;huile vegetale utilisables dans l&#39;industrie pharmaceutique et cosmetique, notamment pour l&#39;inhibition de la croissance cellulaire
US20030185921A1 (en) Compounds and compositions derived from olives and methods of use thereof
RU2240304C2 (ru) Производные гиперфорина, их использование и препараты, содержащие эти производные
JPH0899891A (ja) 皮膚外用剤
WO2006089881A1 (fr) Utilisation de derives de phenanthrenes en tant qu&#39;agents anti-inflammatoires, procede de synthese et produits intermediaires
JP6485836B2 (ja) イグサ由来シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
EP2440551B1 (fr) Mono esters et bis esters d&#39;acide gras insature sur l&#39;acide ascorbique et leurs utilisations cosmetiques
KR20000007648A (ko) !보골지 추출물 및/또는 바쿠치올을 유효성분으로 하는 시클로옥시게나제-2 저해제 및 보골지추출물 및/또는 바쿠치올을 함유하는 항염증 화장료
FR3049864A1 (fr) Extrait vegetal issu d&#39;une plante du genre aerva, composition le contenant et utilisation dudit extrait vegetal
JP5675034B2 (ja) デイジーから得られる中性脂質吸収抑制剤及びサポニン化合物並びにその用途
EP0679087A1 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant un extrait de vismia.
WO2004080379A2 (fr) Extrait de pangium edule et lignanes utilisables comme inhibiteur de cathepsines ou ayant une action anti-necrotique
KR20010098012A (ko) 감태로부터 분리된 신규 물질, 이의 추출 및 정제방법, 및항산화제로 사용하는 용도
KR20010098018A (ko) 감태로부터 분리된 신규 물질, 이의 추출 및 정제방법, 및항산화제로 사용하는 용도
FR2775686A1 (fr) Exploitation industrielle et commerciale des lipides cuticulaires de la baie de raisin en pharmacologie et cosmetologie
KR101232993B1 (ko) 관중으로부터 얻은 지방산 생합성 효소 저해용플로르글루시놀계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는암 및 비만 예방과 치료용 조성물
EP0363230A2 (fr) Utilisation d&#39;acétogénines en thérapeutique en tant que substances antiparasitaires
JP2005068013A (ja) キンポウゲ科クロタネソウ属植物のアルコール抽出物とその用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase