WO2004080379A2 - Extrait de pangium edule et lignanes utilisables comme inhibiteur de cathepsines ou ayant une action anti-necrotique - Google Patents

Extrait de pangium edule et lignanes utilisables comme inhibiteur de cathepsines ou ayant une action anti-necrotique Download PDF

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    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole

Definitions

  • the present invention relates to the discovery of new agents and extracts of Pangium edule having an anti-necrotic and / or cathepsin inhibiting action and their applications, in particular in the pharmaceutical field and in the food industry.
  • Lignans or neolignans as they are described in particular in the Lignans document. Chemical, biological and clinical properties.
  • DC Ayres and JD Loike. Cambridge University Press. 1990 are compounds whose backbone results from the establishment of a bond between the ⁇ carbons of the side chains of two units derived from 1-phenylpropane (8-8 ′ bond).
  • Neolignans are also condensation products of phenylpropanic units but the variable bond involves at most only one ⁇ carbon (8-3 ', 8-1', 3-3 ', 8-O-4' bonds , etc.).
  • lignans which are incorrectly called “oligomers” and which result from the condensation of two to five phenylpropane units and finally norlignans, almost all of which are described in the document cited above, which have a C 1 skeleton.
  • lignan will denote both the true lignans and the related compounds mentioned above. Certain lignans have already been described as inhibitors of enzymes, in particular of PMC phosphodiesterase, in particular matairesinol or else as specific inhibitors of PAF, in particular Kadsurenone (2).
  • the extracts of Pangium edule advantageously from seeds and the products of general formula I, have an anti-necrotic and / or cathepsin-inhibiting action.
  • the present invention therefore relates to an extract of Pangium edule, advantageously from seeds.
  • this extract is an extract from part of seeds (shell or pulp)
  • this extract is a crude or purified extract. Even more advantageously, this extract is an organic or water-soluble extract. Even more advantageously, this extract is a dry extract.
  • this extract is obtained by extraction with a polar solvent, advantageously chosen from the group consisting of alcohol, advantageously ethanol, water and their mixtures in all proportions.
  • a polar solvent advantageously chosen from the group consisting of alcohol, advantageously ethanol, water and their mixtures in all proportions.
  • this extract is purified by dissolving in a polar solvent, advantageously water, followed by an extraction with an organic solvent, advantageously diethyl ether.
  • the present invention also relates to compounds of formula I:
  • R 5 being a phenyl group substituted by 1 or 3 identical or different group (s) chosen from hydroxy and methoxy groups; - either a group
  • R ⁇ represents:
  • R 5 being a phenyl group substituted by 1 or 3 identical or different group (s) chosen from hydroxy and methoxy groups;
  • R represents a group -CH 2 OH
  • R 3 or R ⁇ independently represents a group
  • R 3 or R ⁇ groups represents a hydrogen atom and that the R 3 and Rs groups do not simultaneously represent a hydrogen atom.
  • P represents a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • Compounds I are optically active and can exist in the form of racemates, pure enantiomers or mixtures of enantiomers, which are all part of the invention. They can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the compound of formula I is chosen from the following compounds:
  • the present invention also relates to the use of fractions rich in lignans, in particular the alcoholic fractions obtained from Pangium edule, for example the fractions isolated from the hulls of Pangium edule seeds useful as cathepsin inhibitors and or anti-necrotic medicament .
  • the present invention also relates to a medicament comprising a compound of general formula I according to the present invention or an extract of Pangium edule according to the present invention.
  • the medicament according to the present invention has an anti-necrotic action.
  • this medicament is intended to inhibit cathepsins, advantageously cathepsins B and L.
  • Cathepsins are proteases which are involved in a number of physiological mechanisms in humans, notably in cancer and the formation of metastases, Alzheimer's disease and inflammatory phenomena, rheumatoid arthritis, muscular dystrophy, osteoarthritis. These cathepsins also intervene in tissue necrosis which can occur either under the action of oxygen deprivation or under the action of toxins.
  • the products and extracts according to the present invention can be used in the treatment of certain chronic wounds or ulcers but also in purified form in strokes, infarctions, similarly they can be used for the protection of the liver against the toxic effects of alcohol and in the treatment of cancers, in particular in the inhibition of metastases, Alzheimer's disease and inflammatory phenomena, rheumatoid arthritis, muscular dystrophy, osteoarthritis.
  • cathepsins B are involved in rheumatoid arthritis, muscular dystrophy, osteoarthritis, the treatment of cancers, in particular in the inhibition of metastases (overexpressed in cancer cells).
  • this medicament is intended for the treatment of cancers, in particular the inhibition of metastases, the hepatic protection against toxins such as alcohol, the treatment of certain chronic wounds or ulcers, in strokes, infarctions, in the treatment of Alzheimer's disease and inflammatory phenomena, rheumatoid arthritis, muscular dystrophy or arthritis.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula I according to the present invention or of isoamericanol A of the following formula
  • the present invention also relates to the use of an extract of Pangium edule according to the present invention or of a compound of formula II: (II) in which • A represents:
  • R 5 being a phenyl group substituted by 1 or 3 identical or different group (s) chosen from hydroxy and methoxy groups; - either a group
  • R 5 being a phenyl group substituted by 1 or 3 identical or different group (s) chosen from hydroxy and methoxy groups;
  • R 2 represents a group -CH2OH
  • R and R 6 represent independently a group
  • J represents a hydrogen atom or a hydroxy group for the treatment of human or animal organs for the purposes of transport or preservation, for example in the case of transplantation, and / or for the preservation of agro-food products containing proteins .
  • the present invention also relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising an extract of Pangium edule according to the present invention or a compound of formula I according to the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • composition for combating aging of the skin, advantageously in the form of an anti-aging cream.
  • compositions for the treatment of cancers in particular the inhibition of metastases and the hepatic protection against toxins containing as active principle a compound of formula I according to the present invention or an extract of Pangium edule according to the present invention
  • composition intended for the preservation of agro-food products containing proteins this composition containing at least one compound of formula II according to the present invention or an extract of Pangium edule according to the present invention;
  • the compounds of formula II according to the present invention or the extract of Pangium edule according to the present invention according to the present invention can be used in cosmetology to fight against aging and also to preserve preparations which contain proteins.
  • Example 1 The dry extract obtained in Example 1 is placed in solution in 900 ml of distilled water and this aqueous solution is extracted three times in a row against the current with 700 ml of diethyl ether in a separatory funnel. 1. organic phase
  • the aqueous phase is recovered which is evaporated under reduced pressure in order to remove the ether, then lyophilized. 21.1 g of a water-soluble dry extract are obtained.
  • a column of silica gel (Merck 60 A °) 5 cm in diameter and 35 cm long is produced in a dichloromethane / methanol 95/5 (v / v) mixture.
  • the organic residue from organic phases according to Example 2 is taken up in 4 ml of dichloromethane and eluted with a dichloromethane / methanol mixture 95/5 (v / v).
  • Fractions 1 and 2 are eluted with this solvent.
  • Fractions 3, 4 and 5 are then eluted with the 90/10 solvent (v / v).
  • fraction 1 contains two distinct components while the other fractions correspond to pure products.
  • Fraction 1 is chromatographed on a preparative plate (Analtech ref. 02013,
  • fraction 1 migrate at Rf 0.39 and Rf 0.50. They are removed from the plate by scraping and extraction of the silica with dichloromethane. Fractions 1.1 and 1.2 are obtained.
  • EXAMPLE 5 PREPARATION OF A CRUDE EXTRACT OF EDULATED PANGIUM SEEDS.
  • 500 g of seed pulp are obtained by breaking seeds and by manually removing the pulp into small pieces which are deposited in 5 l of a 50% ethanolic solution.
  • the heterogeneous mixture is brought to reflux of the solvent for 45 minutes, then sieved over 100 microns at room temperature. This extraction operation is repeated 3 times. The extracting solutions are combined and then evaporated under reduced pressure to yield 14.7 g of dry extract.
  • Lysosomal enzymes cathepsins in particular
  • a food chain is then put in place and leads to total putrefaction.
  • This putrefaction is accompanied by the release of amines responsible for the characteristic odors.
  • the degradation of the tissues gives a yellowish and "soft" appearance to the tissue.
  • Pieces of fish (saithe / 350 to 390 mg) are incubated at 37 ° C for 48 h with or without the test products (25 to 40 mg). After 48 hours, a qualitative analysis of the odor is carried out. The most active products are those which preserve an odor close to that of fresh fish.
  • Cathepsins are cellular proteases widely distributed in different cell compartments and in tissues and across species. These proteases are involved in the breakdown of proteins during pathological processes such as necrosis, inflammation, etc., and degenerative diseases such as Alzheimer's disease and cancers. These proteases are also released during invasive processes such as wounds. Finally, we find them very involved in the first stages of the putrefaction process where they release amino acids and micronutrients which are metabolized by the bacteria responsible for the later stages of putrefaction.
  • the test consists in reacting cathepsin B and cathepsin L on an artificial substrate, Z-Phe-Arg-7-amido-4-methylcoumarin hydrochloride. The enzyme releases methyl coumarin which is measured by fluorescence.
  • Reaction volume 87 ⁇ l buffer: 340 nM sodium acetate; 60 mM acetic acid; 8 mM DTT; 4 mM EDTA, pH 6.8. 3 ⁇ l of substrate (0.6 ⁇ M final)

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Abstract

La présente invention concerne les extraits de Pangium edule, avantageusement de graines, et les lignanes de formule I. Elle concerne également leur utilisation en tant que médicament inhibiteur de cathepsines ou ayant une action anti-nécrotique.

Description

EXTRAIT DE PANGIUM EDULE ET LIGNANES UTILISABLES COMME INHIBITEUR DE CATHEPSINES OU AYANT UNE ACTION ANTI- NECROTIQUE
La présente invention concerne la mise en évidence de nouveaux agents et extraits de Pangium edule ayant une action anti-nécrotique et/ou inhibitrice de cathepsines et leurs applications, notamment dans le domaine pharmaceutique et dans le domaine agroalimentaire. Les lignanes ou les néolignanes tels qu'ils sont décrits notamment dans le document Lignans. Chemical, biological and clinical properties. D.C. Ayres and J.D. Loike. Cambridge University Press. 1990 sont des composés dont le squelette résulte de l'établissement d'une liaison entre les carbones β des chaînes latérales de deux unités dérivées du 1-phénylpropane (liaison 8-8'). Les néolignanes sont également des produits de condensation d'unités phenylpropaniques mais la liaison variable n'implique au maximum qu'un seul carbone β (liaisons 8-3', 8-1 ', 3-3', 8-O-4', etc.). On distingue également d'autres lignanes qui sont improprement appelés "oligomères" et qui résultent de la condensation de deux à cinq unités phenylpropaniques et enfin des norlignanes presque tous décrits dans le document cité précédement qui ont un squelette en C1 . On assimile également aux lignanes hybrides des produits dont la structure est apparentée aux lignanes.
Dans ce qui suit, on désignera par le terme "lignane" aussi bien les lignanes vrais que les composés apparentés mentionnés précédemment. Certains lignanes sont déjà décrits comme des inhibiteurs d'enzymes, en particulier de la phosphodiestérase de la PMC, notamment le matairésinol ou bien comme inhibiteurs spécifiques du PAF, notamment la Kadsurénone (2).
Or le demandeur a découvert de façon surprenante que les extraits de Pangium edule, avantageusement de graines et les produits de formule générale I, avait une action anti- nécrotique et /ou inhibitrice des cathepsines.
La présente invention concerne donc un extrait de Pangium edule, avantageusement de graines.
De façon avantageuse cet extrait est un extrait de partie de graines (coque ou pulpe) De façon avantageuse cet extrait est un extrait brut ou purifié. De façon encore plus avantageuse, cet extrait est un extrait organique ou hydrosoluble. De façon encore plus avantageuse, cet extrait est un extrait sec.
Dans un mode de réalisation avantageux, cet extrait est obtenu par extraction avec un solvant polaire, avantageusement choisi dans le groupe constitué par l'alcool, avantageusement de l'éthanol, l'eau et leurs mélanges en toutes proportions.
Dans un autre mode de réalisation, cet extrait est purifié par mise en solution dans un solvant polaire, avantageusement de l'eau, suivi d'une extraction avec un solvant organique, avantageusement l'éther diéthylique.
La présente invention concerne également des composés de formule I :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle • A représente: - soit un groupe
Figure imgf000003_0002
où Ri représente
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
Figure imgf000003_0003
ou un groupe
Figure imgf000004_0001
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy; - soit un groupe
Figure imgf000004_0002
où R\ représente:
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
Figure imgf000004_0003
ou un groupe
Figure imgf000005_0001
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
• R représente un groupe -CH2OH;
• R3 ou RÔ représente indépendamment l'un de l'autre un groupe
Figure imgf000005_0002
ou
Figure imgf000005_0003
ou un atome d'hydrogène à la condition que l'un au moins des groupes R3 ou Rβ représente un atome d'hydrogène et que les groupes R3 et Rs ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène.
• P représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
Les composés I sont optiquement actifs et peuvent exister sous forme de racemates, d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, qui font tous partie de l'invention. Ils peuvent être utilisés sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation avantageux, le composé de formule I est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
La présente invention concerne également l'utilisation de fractions riches en lignanes, notamment les fractions alcooliques obtenues à partir de Pangium edule, par exemple les fractions isolées à partir des coques de graines de Pangium edule utiles comme inhibiteurs des cathepsines et ou médicament anti-nécrotique.
La présente invention concerne également un médicament comprenant un composé de formule générale I selon la présente invention ou un extrait de Pangium edule selon la présente invention.
Dans un mode de réalisation avantageux, le médicament selon la présente invention a une action anti-nécrotique.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, ce médicament est destiné à inhiber les cathepsines, avantageusement les cathepsines B et L.
Les cathepsines sont des protéases qui interviennent dans un certain nombre de mécanismes physiologiques chez l'homme, notamment dans le cancer et la formation des métastases, la maladie d'Alzheimer et les phénomènes inflammatoires, l' arthrite rhumatoïde, la dystrophie musculaire, l'arthrose. Ces cathepsines interviennent également dans les nécroses tissulaires qui peuvent survenir soit sous l'action de privation d'oxygène ou sous l'action de toxiques. Ainsi, les produits et extraits selon la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement de certaines plaies chroniques ou d'ulcères mais également sous forme purifiée dans les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus, de même ils peuvent être utilisés pour la protection du foie contre les effets toxiques de l'alcool et dans le traitement des cancers, notamment dans rinhibition des métastases, la maladie d'Alzheimer et les phénomènes inflammatoires, rarthrite rhumatoïde, la dystrophie musculaire, rarthrose. Avantageusement les cathepsines B interviennent dans l'arthrite rhumatoïde, la dystrophie musculaire, l'arthrose, le traitement des cancers, notamment dans l'inhibition des métastases (surexprimées dans les cellules cancéreuses).
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, ce médicament est destiné au traitement des cancers, notamment l'inhibition des métastases, la protection hépatique contre les toxiques tels que l'alcool, le traitement de certaines plaies chroniques ou d'ulcères, dans les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus, au traitement de la maladie d'Alzheimer et des phénomènes inflammatoires, de arthrite rhumatoïde, de la dystrophie musculaire ou de rarthrose.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I selon la présente invention ou de isoamericanol A de formule suivante
Figure imgf000008_0001
ou d'un extrait de Pangium edule selon la présente invention dans la préparation d'un médicament et ou d'une composition cosmétique destiné à inhiber les cathepsines, avantageusement B ou L, et/ou ayant une action anti-nécrotique et/ou au traitement des cancers, notamment l'inhibition des métastases la protection hépatique contre les toxiques tels que l'alcool, le traitement de certaines plaies chroniques ou d'ulcères, dans les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus, au traitement de la maladie d'Alzheimer et des phénomènes inflammatoires, de l'arthrite rhumatoïde, de la dystrophie musculaire ou de l'arthrose.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un extrait de Pangium edule selon la présente invention ou d'un composé de formule II :
Figure imgf000009_0001
(II) dans laquelle • A représente:
- soit un groupe
Figure imgf000009_0002
où Ri représente
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
Figure imgf000009_0003
ou un groupe
Figure imgf000010_0001
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy; - soit un groupe
Figure imgf000010_0002
où Ri représente:
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
ou un groupe
Figure imgf000010_0003
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
• R2 représente un groupe -CH2OH;
• R etR6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe
Figure imgf000010_0004
ou
Figure imgf000011_0001
ou un atome d'hydrogène à la condition que l'un au moins des groupes R3 ou R_ représente un atome d'hydrogène et que les groupes R3 et Rβ ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, et
• J représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy pour le traitement des organes humains ou animaux aux fins de transport ou de conservation, par exemple dans le cas de transplantation, et/ou pour la préservation des produits agro-alimentaires contenant des protéines.
La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un extrait de Pangium edule selon la présente invention ou un composé de formule I selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Elle concerne en outre l'utilisation de cette composition pour luter contre le vieillissement de la peau, avantageusement sous la forme d'une crème anti-âge.
Ainsi, la présente invention concerne les compositions suivantes :
- composition pharmaceutique pour le traitement des cancers, notamment l'inhibition des métastases et la protection hépatique contre les toxiques contenant à titre de principe actif un composé de formule I selon la présente invention ou un extrait de Pangium edule selon la présente invention; - composition destinée au traitement des organes humains ou animaux aux fins de transport ou de conservation contenant au moins un composé de formule II selon la présente invention ou un extrait de Pangium edule selon la présente invention;
- composition destinée à la préservation des produits agro-alimentaires contenant des protéines, cette composition contenant au moins un composé de formule II selon la présente invention ou un extrait de Pangium edule selon la présente invention;
Enfin, les composés de formule II selon la présente invention ou l'extrait de Pangium edule selon la présente invention selon la présente invention peuvent être utilisés en cosmétologie pour lutter contre le vieillissement et également pour conserver des préparations qui contiennent des protéines.
Les exemples ci-après sont donnés à titre indicatif et non limitatif et permettront de mieux comprendre la présente invention.
EXEMPLE 1 : PREPARATION D'UN EXTRAIT BRUT DE COQUES DE GRAINES DE PANGIUM EDULE
740 g de coques sont coupées en petits morceaux (afin d'augmenter la surface de contact) que l'on dépose dans 7,4 1 d'une solution éthanolique à 50%. Le mélange hétérogène est porté au reflux du solvant pendant 45 minutes, puis tamisé sur 100 microns à température ambiante. Cette opération d'extraction est répétée 3 fois. Les solutions extractives sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour conduire à 27,63 g d'extrait sec.
EXEMPLE 2. PREPARATION D'UN EXTRAIT PARTIELLEMENT PURIFIE
DE COQUES DE GRAINES DE PANGIUM EDULE
L'extrait sec obtenu dans l'exemple 1 est placé en solution dans 900 mL d'eau distillée et cette solution aqueuse est extraite trois fois de suite à contre courant par 700 mL d'éther diéthylique dans une ampoule à décanter. 1. phase organique
Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous vide. On obtient 6,50 grammes d'un solide orange soluble dans l'éther éthylique.
2. Phase aqueuse - extrait hydrosoluble
On récupère la phase aqueuse qui est évaporée sous pression réduite afin d'éliminer l'éther, puis lyophilisée. On obtient 21,1g d'un extrait sec hydrosoluble.
EXEMPLE 3 : SEPARATION DES LIGNANES
On réalise une colonne de gel de silice (Merck 60 A°) de 5 cm de diamètre et 35 cm de long dans un mélange dichlorométhane - methanol 95/5 (v/v). Le résidu organique issu des phases organiques selon l'exemple 2 est repris par 4 mL de dichlorométhane et élue par un mélange dichlorométhane - methanol 95/5 (v/v).
Les fractions 1 et 2 sont éluées avec ce solvant. On élue ensuite les fractions 3, 4 et 5 par le solvant 90/10 (v/v).
Les cinq fractions sont analysées en HPLC sur une colomie ODS2 5μm 3X250 mm en présence d'un solvant selon le gradient A = eau - acide acétique 1%, B = acétonitrile - acide acétique 1% avec 95% de A à 25% de A en 45 min. La détection est réalisée en
UV 240 nm.
On constate que la fraction 1 contient deux composants distincts alors que les autres fractions correspondent à des produits purs.
La fraction 1 est chromatographiée sur plaque préparative (Analtech réf. 02013,
20X20 cm, épaisseur 1 mm) avec le solvant acétate d'éthyle - dichlorométhane 80/20
(v/v). Les deux composants de la fraction 1 migrent au Rf 0,39 et Rf 0,50. Ils sont prélevés sur la plaque par grattage et extraction de la silice par le dichlorométhane. On obtient les fractions 1.1 et 1.2.
EXEMPLE 4 : CARACTERISATION ET IDENTIFICATION DES FRACTIONS ELUEES Fraction 1.1 :
4-[3-hydroxyméthyl-7-(3-hydroxy-propényl)-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-yl]-2- méthoxy-phénol.
On a obtenu .19,5 mg d'une poudre beige, soit 0,3 % de rendement.
Figure imgf000013_0001
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : 6,97 (IH, d, H2'), 6,91 (IH, dd, 8Hz et 2Hz, H6'), 6,89 (2H, m, H5., H5), 6,76 (IH, m,
H6), 6,61 (IH, d, 8Hz, Hα), 6,42 (IH, d, 16Hz, Hα), 6,19 (IH, dt, 16Hz, Hp'), 4,17 (IH, dd, Hγ), H, dd, H2), 4,07 (IH, dt, Hγ'), 4,04 (IH, m, Hβ), 3,79 (3H, s, OCH3).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) :
149,3 (C3), 145,0 (C35), 144,5 (C4', Cl '), 137,1 (C4), 131,3 (Cα')5 128,5 (Cl), 128,1
(Cβ'), 120,9 (C6'), 117,9 (C5')5 117,3 (C5), 115,6 (C2'), 105,9 (C2), 104,3 (C6), 78,1
(Cβ), 76,1 (Cα), 63,7 (Cγ'), 60,1 (Cγ), 56,2 (OCH3).
Spectrométrie de Masse :
APCI : C19H20O6
344 (M+), 711 (2M+Na).
Fraction 1.2 :
4-[3-hydroxyméthyl-7-(3-hydroxy-propényl)-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-yl]-2,6- diméthoxy-phénol.
On a obtenu 26 mg d'une poudre beige, soit 0,4 % de rendement.
Figure imgf000014_0001
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) :
6,97 (IH, d, H2.), 6,91 (IH, dd, 8Hz et 2Hz, H6.)5 6,89 (IH, dd, H5.), 6,72 (IH, dd, 8Hz, H6-H2), 6,48 (IH, d, 8Hz, Hα*), 6,42 (IH, d, 16Hz, Hα), 6,19 (IH, dt, 16Hz, Hβ),
4,17 (IH, dd, Hγ), 4,07 (IH, dt, Hr'), 4,04 (IH, m, Hβ), 3,85 (6H, s, OCH3).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) :
149,3 (C3), 149,1 (C5), 145,0 (C3')5 144,5 (C4'5 Cl '), 137,1 (C4), 131,3 (Cα'), 128,5
(Cl), 128,1 (Cβ'), 120,9 (C6'), 117,9 (C5'), 115,6 (C2'), 105,9 (C6, C2), 78,l(Cβ), 76,1 (C„), 63,7 (C/), 60,1 (Cγ), 56,8 (OCH3).
Spectrométrie de Masse :
APCI : C20H22O7 374 (M+), 771 (2M+Na). Fraction 2 :
Américanin D
On a obtenu 130 mg d'une poudre beige, soit 2 % de rendement.
Point de fusion : 195 °C.
Figure imgf000015_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) :
9,58 (IH, s, CHO), 7,50 (IH, d, 16Hz, Hβ'), 6,80-7,75 (5H, massif, H aromatique),
6,44 (IH, dd, 16Hz, Hα), 4,50 (IH, m, Hα), 3,55 (4H, m, CH2OH), 2,91 (IH, m, Hβ).
RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) :
193,5 (Cy')5 154,5 (Cp5), 149.2 (C4'), 145,20 (C4, C3), 141.0 (C3'), 132,90 (C55), 129,6 (Cl), 127,4 (Cl'), 125,9 (Cα'), 117,1 (C2')5 116,1 (C6\ C6), 113,8 (C2), 115,87
(C5), 53,8 (Cβ), 86,65 (Cα), 62,87 (Cγ).
Spectrométrie de masse :
APCI : C18H16O6
328 (M1"), 679 (2M+Na) Fraction 3 :
Américanin B
On a obtenu 110 mg d'une poudre beige claire, soit 1,70 % de rendement.
Point de fusion : 257-261 °C.
Figure imgf000016_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) :
9,54 (IH, s, CHO), 7,55 (IH, d, 16Hz, Hβ'), 6,60-7,40 (9H, massif, H aromatique),
6,58 (IH, dd, 8Hz et 16Hz, Hα'), 5,98 (2H, m, Hβ, Hβ"), 4,10 (2H, m, Hα, Hα"), 3,55
(4H, m, CH2OH).
RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) :
194,6 (Cγ'), 153,78 (Cβ'), 145,68 (C4', C4", C2"), 145,95 (C4), 145,51 (C3', C3),
132,96 (Cα'), 129,64 (Cl), 127,94 (Cl', Cl"), 123,53 (C65), 120,31 (C6), 119,00
(C6"), 117,22 (C5')5 116,68 (C5, C2', C2), 115,87 (C5"), 114,95 (C2"), 78,2
(CpCp"), 77,65 (Cα, Cα"), 61,87 (Cγ, Cγ").
Spectrométrie de Masse :
Figure imgf000016_0002
492 (M1").
Fraction 4 :
Isoaméricanol A :
On a obtenu 795 mg d'une poudre jaune claire, soit 12,35 % de rendement.
Point de fusion : 159-160 °C.
Figure imgf000016_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) :
6,96 (d, IH, 2Hz, H2'), 6,93 (dd, IH, 8Hz et 2Hz, H6.), 6,87 (d, IH, 8Hz, H7>), 6,70
(dd, IH, 8Hz et 2Hz, H6), 6,42 (d, IH, 16Hz, H7), 6,20 (dt, IH, 16Hz et 5Hz, H8>), 4,81
(d, IH, H2), 4,07 (t, IH, H9'), 4,03 (m, IH, H8), 3,51 - 3,32 (dd, 2H, 12,3Hz et 5Hz,
H9).
Spectrométrie de Masse :
APCI : C18Hι8O6
330 (M+), 683 (2M+Na).
Fraction 5 :
On a obtenu 455 mg d'une poudre jaune claire, soit 7 % de rendement.
Il y a une ambiguïté sur la position du cycle furannique, ce qui explique les deux hypothèses de structure :
4-{3-hydroxymethyl-6-[3-hydroxymethyl-6-(3-hydroxy-propenyl)-2,3-dihydro- benzofuran-2-yl] 2,3-dihydro-benzo [l,4]dioxin-2-yl}-benzene-l,2-diol.
Figure imgf000017_0001
hypothèse A
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) :
7,0-6,60 (9H, massif, H aromatique), 6,59 (IH, m, Hα'), 6,19 (IH, m, Hp'), 4,79 (IH, dt, Hα"), 4,62 (IH, m, Hα,), 4,12 (IH, m, Hγ), 4,07 (IH, dd, Hγ' ), 4,05 (IH, m, Hp"),
3,71 (IH, m, Hβ), 3,52 (IH, m, (IH, d, Hγ").
RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) :
146,41 (C4'), 145,83 (C4'), 145,13 (C3"), 144,83 (C3), 144,5 (C3'), 144,0 (C4),
131,32 (Cα), 129,84 (C6"), 129,54 (Cβ), 129,4 (Cl), 121,78 (C6')3120,42 (C6), 118,87 (Cl'), 117,25 (C5'), 116,35 (C2'), 116,24 (C2), 115,79 (C5), 115,64 (C2"), 115,55 (C5"), 87,39 (Cα), 77,58 (Cp-), 77,20 (Cα»), 62,06 (Cγ, Cγ»), 59,8 (Cα-), 55,37 (Cp).
4-{3-hydroxyméthyl-[3-hydroxyméthyl-7-(3-hydroxy-propényl)-2,3-dihydro-benzo [l,4]dioxin-2-yl-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl}-benzène-l,2-diol.
Figure imgf000018_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,0-6,60 (9H, massif, H aromatique), 6,59 (IH, m, Hα), 6,19 (IH, m, Hp.), 4,79 (IH, m, Hα), 4,62 (IH, dt, Hα"), 4,12 (IH, m, Hγ»), 4,07 (IH, dd, H ), 4,05 (IH, m, Hβ), 3,71 (IH, m, Hp»), 3,52 (IH, m, (IH, d, Hγ).
EXEMPLE 5 : PREPARATION D'UN EXTRAIT BRUT DE GRAINES DE PANGIUM EDULE.
900 g de graines sont coupés en petits morceaux et pulvérisés grossièrement dans un broyeur à couteaux (afin d'augmenter la surface de contact) que l'on dépose dans 10 1 d'une solution éthanolique à 50 %. Le mélange hétérogène est porté au reflux du solvant pendant 60 minutes, puis tamisé sur 100 microns à température ambiante. Cette opération d'extraction est répétée 3 fois. Les solutions extractives sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour conduire à 34,6g d'extrait sec. EXEMPLE 6 : PREPARATION D'UN EXTRAIT BRUT DE PULPE DE GRAINES DE PANGIUM EDULE
500 g de pulpe de graines sont obtenus en cassant des graines et en en prélevant la pulpe manuellement en petits morceaux que l'on dépose dans 5 1 d'une solution éthanolique à 50 %.
Le mélange hétérogène est porté au reflux du solvant pendant 45 minutes, puis tamisé sur 100 microns à température ambiante. Cette opération d'extraction est répétée 3 fois. Les solutions extractives sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour conduire à 14,7g d'extrait sec.
EXEMPLE 7 : ESSAIS SUR LA CONSERVATION DU POISSON DES
DIFFERENTES MOLECULES EXTRAITES DE PANGIUM EDULE ET DES DIFFERENTS EXTRAITS
Le processus de putréfaction des aliments fait intervenir deux grandes phases. Les enzymes lysosomiales (cathepsines en particuliers) sont libérées dans les tissus dès la mort cellulaire et digèrent progressivement les protéines structurales. Cette digestion aboutit à la création d'un environnement propice à la croissance des bactéries endogènes (présence de substrats, température et degré d'oxygène). Une chaîne trophique est alors mise en place et aboutit à la putréfaction totale. Cette putréfaction s'accompagne de libération d'aminés responsable des odeurs caractéristiques. La dégradation des tissus donne un aspect jaunâtre et « mou » au tissu. Des morceaux de poisson (lieu noir chair / 350 à 390 mg) sont incubés à 37°C pendant 48 h en présence ou non des produits à tester (25 à 40 mg). Après 48h, une analyse qualitative de l'odeur est réalisée. Les produits les plus actifs sont ceux qui préservent une odeur proche de celle du poisson frais.
On constate une action conservatrice très forte pour les extraits préparés selon les exemples 1, 5, et 6 et pour les extraits issus des phases organiques ou hydrosolubles selon l'exemple 2
En ce qui concerne les composés issus des phases organiques de l'exemple 2 et caractérisés selon l'exemple 4, les résultats sont exprimés du produit qui conserve le plus l'odeur initiale du poisson à celui qui n'a pas d'effet (=témoin) Fraction 5 = fraction 2 (Américanin D) = fraction 3 (Américanin B) > fraction 1.2 = fraction 4 ( IsoAmericanol A) > Fraction 1.1 >Témoin. Ainsi, les fractions 5, 2 et 3 sont les produits les plus actifs.
EXEMPLE 7 : ESSAI SUR LES CATHEPSINES
Les cathepsines sont des protéases cellulaires largement répandues dans les différents compartiments cellulaires et dans les tissus et au travers des espèces. Ces protéases sont impliquées dans la dégradation des protéines lors de processus pathologiques comme les nécroses, inflammation, etc., et les maladies dégénératives comme la maladie d'Alzheimer et les cancers. Ces protéases sont de plus libérées lors de processus invasifs comme les blessures. On les retrouve enfin très impliquées dans les premières étapes des processus de putréfaction où elles libèrent des aminoacides et des micronutriments qui sont métabolisés par les bactéries responsables des étapes ultérieures de la putréfaction. Le test consiste à faire réagir la cathepsine B et la cathepsine L sur un substrat artificiel, le chlorhydrate de Z-Phe-Arg-7-amido-4-méthylcoumarine. L'enzyme libère la méthyl - coumarine qui est dosée par fluorescence.
Dans ce test, on a évalué l'effet inhibiteur des molécules extraites de Pangium edule et de trois lignanes disponibles dans le commerce, l'Eusiderine, le Matairésinol et le Secoisolariciresinol 3.1 Mode opératoire :
Les produits utilisés sont disponibles commercialement auprès des sociétés suivantes : Sigma/Aldrich : Sodium Acétate (S7670) ; Acetic Acid glacial (A0808) ; EDTA (ED). Acros : DTT (165680050). Calbiochem : Cathepsin B Human Liver (219362) substrat : Z-Phe-Arg-7-amido-4-Methylcoumarin,hydrochlorid (03-32-1501) cathepsin inhibitor I (219415). Thermolabsystem: plaques 96 puits (9502867) fluoroscan Ascent FL. Fluka BiochemiKa: Secoisolariciresinol (60372) ; Matairésinol (40043)
Volume réactionnel : 87 μl tampon : 340 nM d'acétate de sodium; 60 mM d'acide acétique ; 8 mM DTT ; 4 mM EDTA, pH6,8. 3 μl de substrat (0,6 μM final)
10 μl d' enzyme (72,27.10'4 μg /μl) A ce volume réactionnel sont rajoutés 2 μM d'inhibiteur spécifique ou 10 μg/ml des produits à tester. Incubation/mesure : plaques 96 puits ; 37°C ; 30 mesures toutes les 30 secondes ; excitation 355 nm et émission 460 nm. Les valeurs obtenues sont comparées au témoin (cinétique enzymatique sans inhibiteur) et exprimées en pourcentage d'inhibition.
3.2 Résultats :
Les résultats sont exprimés selon deux critères : l'inhibition de la vitesse initiale (pente) et l'inliibition de l'hydrolyse maximale du substrat (plateau)
Cathepsine B :
Inhibiteur spécifique : 31 % (plateau ) 44,5 % (pente)
IsoAmericanol A : 17 % (plateau) 26,1 % (pente)
Fraction 6 : 24,6% (plateau ) 30,2 % (pente) Américanin D : 11,9 % (plateau) 2,1 % (pente)
Fraction 5 : 18 % (plateau) 28,5 % (pente)
Fraction 4 : 5 % (plateau) 32,5 % (pente)
Américanin B : 13,4 % (plateau) 26,2 % (pente)
Secoisolariciresinol : 15,7 % (plateau), 21,1 % (pente) Matairésinol : 10 % (plateau) 4,1 % (pente)
Eusidérine A : 11.6 % (plateau) 8,8 % (pente)
Cathepsine L
Inhibiteur spécifique : 77 % (plateau ) 71,4% (pente)
IsoAmericanol A : 5 % (plateau) 5,8 % (pente) Fraction 6 : 9,1% (plateau ) pente (0 %)
Américanin D : 17,7 % (plateau) 4,8 % (pente)
Fraction 5 : 14,2 % (plateau) 4,8 % (pente)
Fraction 4 : 11,7 % (plateau) 1,7 % (pente)
Américanin B : 0 % (plateau) 22,9 % (pente) Secoisolariciresinol : 1,9 % (plateau), 2,5 % (pente)
Matairésinol : 7,1 % (plateau) 10 % (pente)
Eusidérine A : 15,8 % (plateau) 18,2 % (pente)
3.3 Conclusions
On constate que les différents lignanes ont des efficacités très variables selon la cathepsine considérée. Les lignanes du commerce ont des efficacités comparables à certains lignanes extraits de Pangium edule.

Claims

REVENDICATIONS
1. Extrait brut de Pangium edule, avantageusement de graines.
2. Extrait purifié de Pangium edule, avantageusement de graines.
3. Composés de formule I :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle • A représente:
- soit un groupe
Figure imgf000022_0002
où Ri représente
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
Figure imgf000022_0003
ou un groupe
Figure imgf000023_0001
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy; - soit un groupe
Figure imgf000023_0002
où Ri représente:
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
Figure imgf000023_0003
ou un groupe
Figure imgf000024_0001
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
• R représente un groupe -CH2OH;
• R3 ou RÔ représente indépendamment l'un de l'autre un groupe
Figure imgf000024_0002
ou
Figure imgf000024_0003
ou un atome d'hydrogène à la condition que l'un au moins des groupes R3 ou Re représente un atome d'hydrogène et que les groupes R3 et Re ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène.
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
5. Médicament comprenant un composé ou extrait selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avantageusement anti-nécrotique.
6. Médicament selon la revendication 5 destiné à inhiber les cathepsines et/ou au traitement des cancers, notamment l'inhibition des métastases, la protection hépatique contre les toxiques tels que l'alcool, au traitement de certaines plaies chroniques ou d'ulcères, dans les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus, au traitement de la maladie d'Alzheimer et des phénomènes inflammatoires, de l'arthrite rhumatoïde, de la dystrophie musculaire ou de l'arthrose.
7. Utilisation d'un extrait selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou d'un composé de formule II suivante :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle • A représente:
- soit un groupe
Figure imgf000026_0003
où Ri représente un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy; ou un groupe
ou un groupe
Figure imgf000027_0001
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy; - soit un groupe
Figure imgf000027_0002
où Ri représente:
- un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy;
- ou un groupe
ou un groupe
Figure imgf000027_0003
R5 étant un groupe phényle substitué par 1 ou 3 groupe(s) identique(s) ou différent(s) choisi(s) parmi les groupes hydroxy et méthoxy; • R2 représente un groupe -CH2OH; R3 etR6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe
ou
Figure imgf000028_0001
ou un atome d'hydrogène à la condition que l'un au moins des groupes R3 ou Rβ représente un atome d'hydrogène et que les groupes R3 et Rβ ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. et • R_ι représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. pour le traitement des organes humains ou animaux aux fins de transport ou de conservation et/ou pour la préservation des produits agro-alimentaires contenant des protéines.
8. Utilisation d'un extrait selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou d'un composé selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4 ou de l'isoaméricanol
A pour la préparation d'un médicament ou d'une composition cosmétique destinés à inhiber les cathepsines et/ou ayant une action anti-nécrotique et/ou au traitement des cancers, notamment l'inhibition des métastases, la protection hépatique contre les toxiques tels que l'alcool, au traitement de certaines plaies chroniques ou d'ulcères, dans les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus, au traitement de la maladie d'Alzheimer et des phénomènes inflammatoires, de l'arthrite rhumatoïde, de la dystrophie musculaire ou de l'arthrose.
9. Composition cosmétique comprenant un extrait ou un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un excipient cosmétiquement acceptable.
10. Utilisation d'une composition selon la revendication 9 pour luter contre le vieillissement de la peau.
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122 Ep: pct application non-entry in european phase