FI104892B - Diasetyylirheinin valmistusmenetelmä - Google Patents
Diasetyylirheinin valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI104892B FI104892B FI922930A FI922930A FI104892B FI 104892 B FI104892 B FI 104892B FI 922930 A FI922930 A FI 922930A FI 922930 A FI922930 A FI 922930A FI 104892 B FI104892 B FI 104892B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- liquid
- diacetyl
- process according
- compounds
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 27
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 claims description 25
- -1 anthraquinone compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 8
- 150000008425 anthrones Chemical class 0.000 claims description 7
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004359 1,8-dihydroxyanthraquinones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 8
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 8
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 5
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 5
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 241000522641 Senna Species 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 3
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N Aloin Natural products O=C1c2c(O)cc(CO)cc2[C@H]([C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)c2c1c(O)ccc2 AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N aloin A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@H]1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N isobarbaloin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOANPUVWJFUIQP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diacetylanthracene-9,10-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=C(C(C)=O)C(C(=O)C)=CC=C3C(=O)C2=C1 FOANPUVWJFUIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTVVLRQDWBHPD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)[Rh] Chemical compound C(C)(=O)[Rh] RBTVVLRQDWBHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241001249696 Senna alexandrina Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- FGBWQDUVIQQXRW-UHFFFAOYSA-N diacetylmercury Chemical compound CC(=O)[Hg]C(C)=O FGBWQDUVIQQXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N dianthrone Natural products C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2C1=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate hydrate Chemical compound O.[Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000001413 spine osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
104892
Diasetyylirheinin valmistusmenetelmä - Framställningsförfarande av diacetyl-rhein.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä, jolla saadaan puhtaudeltaan 5 farmaseuttisesti käyttökelpoista diasetyylirheinia, jossa ei-toivottujen aloe-emodiinijohdosten jäännöspitoisuus on kokonaisuudessaan alle 20 ppm, tällä menetelmällä saatu diasetyylirhein ja tätä yhdistettä sisältävä farmaseuttinen seos.
10 Diasetyylirhein, jolla on kaava » „ ? CH3-C-Ö O 0-C-CH3
15 -OOH
O
on lääketieteellisesti aktiivinen yhdiste, jolla on antiartriittinen, anti-inflammato-rinen, antipyreettinen ja analgeettinen aktiviisuus. Diasetyylirheinia käytetään sen vuoksi artriittitautien hoidossa (vrt. esimerkiksi DE-A27 11 493 ja US-A-:v. 20 4,244,968).
φ « • · · • · « .·. : Diasetyylirhein voidaan valmistaa esimerkiksi asetyloimalla barbaloiini ja ha- : pettämällä saatu perasetyloitu barbaloiiini kromitrioksidilla. Diasetyylirhein • « voidaan lisäksi valmistaa asetyloimalla rhein, joka voidaan saada esimerkiksi 25 senna-rohdoksesta.
• * · • · · • · · Näillä menetelmillä saatu diasetyylirhein sisältää ei-toivottuja mukana kulkevia .·] ; aloe-emodiinijohdoksia, jotka ovat peräisin epätäydellisestä hapettamisesta • · · kromitrioksidilla tai jotka puuttuvat yhdessä senna-rohdosta uutettaessa. Näitä • · 30 mukana kulkevia aineita on mukana suhteellisen pieniä määriä, ja siten niiden : erottaminen on erittäin vaikeaa yleisesti tunnetuilla puhdistusmenetelmillä.
Lisäksi edellä mainituista menetelmistä ensimmäisessä on mukana kromijään-nöksiä, jotka on poistettava sopivalla tavalla.
2 104892
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on sen vuoksi tuoda esiin diasetyylirheinin valmistusmenetelmä, joka on yksinkertainen suorittaa ja joka antaa korkeita saantoja ja jossa diasetyylirheinia saadaan puhtaudeltaan farmaseuttisesti käyttökelpoisena niin, että ei-toivottujen aloe-emodiinijohdosten jäännöspitoi-5 suus on kokonaisuudessaan alle 20 ppm.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti tuodaan siten esiin diasetyylirheinin valmistusmenetelmä, jossa aloe-amodiinijohdoksia (so. aloe-emodiinia ja/tai sen johdoksia) sisältävään diasetyylirheiniin kohdistetaan neste/neste-jako polaari-10 sen orgaanisen liuottimen, joka on vain osittain veden kanssa sekoittuva, ja pH-arvoltaan 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä, ja diasetyylirhein otetaan talteen ja valinnaisesti kiteytetään uudelleen.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää aloe-emo-15 diinia sisältävää diasetyylirheinia. Tärkeitä diasetyylirheinin lähteitä ovat sen-nosideja sisältävä senna-rohdos sekä sennosideista saatu rhein-9-antroni-8-glukosidi.
Esillä olevan keksinnön eräs hyvänä pidetty suoritusmuoto on siten menetelmä . . 20 valmistaa diasetyylirheinia, joka ei oleellisesti sisällä aloe-emodiinijohdoksia, . : *. jossa menetelmässä • · · :*·.· a) aloe-emodiinikomponentteja sisältävä rhein-9-antroni-8-glukosidi hapete- • · taan vastaaviksi antrakinoniyhdisteiksi, 25 b) antrakinoniyhdisteiden 8-asemassa oleva glukoosiryhmä lohkaistaan pois happomediumissa, :T: c) saadut 1,8-dihydroksiantrakinoniyhdisteet asetyloidaan ja ♦ : d) saadun tuotteen neste/neste-jako suoritetaan polaarisen orgaanisen liuot- • · timen, joka on vain osittain sekoittuva veden kanssa, ja pH-arvoltaan . 30 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä ja diasetyylirhein otetaan talteen ja valinnaisesti • · · kiteytetään uudelleen.
3 104892
Toinen hyvänä pidetty esillä olevan keksinnön mukainen suoritusmuoto on menetelmä valmistaa diasetyylirheinia, joka ei oleellisesti sisällä aloe-emo-diinijohdoksia, jossa menetelmässä 5 a) sennosidiseos pelkistetään vastaaviksi antroniyhdisteiksi, b) saadut antroniyhdisteet hapetetaan vastaaviksi antrakinoni yhdisteiksi, c) antrakinoniyhdisteiden 8-asemassa oleva glukoosiryhmä lohkaistaan pois happomediumissa, d) saadut 1,8-dihydroksiantrakinoniyhdisteet asetyloidaan ja 10 e) saadun tuotteen neste/neste-jako suoritetaan polaarisen orgaanisen liuottimen, joka on vain osittain sekoittuva veden kanssa, ja pH-arvoltaan 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä ja asetyylirhein otetaan talteen ja valinnaisesti kiteytetään uudelleen.
15 Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisemmin esillä olevan keksinnön mukai sen menetelmän yksittäisiä vaiheita:
Sennosidiseoksen pelkistäminen vastaaviksi antroniyhdisteiksi ' * i < ·
« I
I < · : v. 20 Lähtöaineena käytetty sennosidiseos voidaan saada esimerkiksi sennarohdok- » · « · sesta. Sennarohdos muodostuu sennakasvin, esimerkiksi Intian sennan (Cas-• · · ' siä angustifolia) ja Egyptin sennan (Cassia acutifolia) kuivatuista lehdistä ja • « hedelmistä. Sennarohdos sisältää rheinin ja aloe-emodiinin diantroniglukoside- • ♦ ja. Kaikkein tärkeimpiä ovat sennosidit A, B, A1, C, D ja D1. Sennosidit vastaa-25 vat yleiskaavaa:
:T: CeH„Os-0 O OH
v **
^ JL10JL JL
CeH^Os-O O OH
: !·. 30 4 104892
Sennosidien A, B ja A1 tapauksessa R on COOH, ja sennosidien C, D ja D1 tapauksessa R on CH2OH. Sennosidit A, B ja A1 ja sennosidit C, D ja D1 ovat stereoisomeerejä ja eroavat toisistaan hiiliatomien 10 ja 10' konfiguraatioltaan.
5 Sennosidien saanti sennarohdoksesta on kuvattu esimerkiksi patenttijulkaisussa DE-A-32 00 131, joka mainitaan tässä yhteydessä kokonaisuudessaan viitteenä. Sen mukaisesti sennarohdos ensin uutetaan vesipitoisella metanolil-la. Metanolin täydellisen poistamisen jälkeen saatu konsentraatti sisältää sennosidit alkalimetallisuoloina, mieluummin kaliumsuoloina. Konsentraatti puh-10 distetaan neste/neste-uuttamalla alkoholeilla tai ketoneilla, esimerkiksi butan- 2-olilla tai butan-2-onilla, jotka ovat veteen osittain liukoisia (raffinaatti). Raffi-naatti tehdään happameksi pH-arvoon noin 1,5 - 2,0 ja sennosidit kiteytetään siemenkiteillä. Saatu puhdistamaton sennosidiseos voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän lähtömateriaalina. Puhdistamaton 15 sennosidiseos voidaan haluttaessa myös kiteyttää uudelleen.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän lähtömateriaalina voidaan vaihtoehtoisesti käyttää konsentraattia sekoitettuna alkoholin kanssa, joka on . · · . vain osittain veteen liukoinen, erityisesti butan-2-olin kanssa.
20 • · ; . Sennarohdoksen uuttamisen tapauksessa rohdosaineen suhde uuttamisainee- » seen on mieluummin 1:4 -1:15 ja erityisesti 1:4-1:10.
• · « · • · · • · · • · :T: Uuttaminen suoritetaan mieluummin puskurin, esimerkiksi trinatriumsitraatin, 25 glysiinin, natriumbikarbonaatin tai sakkaroosin läsnäollessa.
··· • · · • · ·
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä nämä lähtömateriaalit : pelkistetään niin, että saadaan rhein-9-antroni-8-glukosidi (R = COOH) ja aloe- • · •;: emodiini-9-antroni-8-glukosidi .30 (R = CH2OH), joilla on yleiskaava: « 5 104892 c6h11o6-o o oh UCQr 5 jossa R on COOH tai CH2OH.
Pelkistysaineisiin, joilla on sopiva pelkistysteho, kuuluvat stannokloridi, rikkidioksidi, alkalimetalliboorihydridit ja mieluummin aikaitmetalIiditioniitti, erityisesti natriumditioniitti. Pelkistysainetta käytetään suuri ylimäärä. Ditioniittia ja 10 erityisesti natriumditioniittia käytetään yleensä 1-4-kertainen painomäärä laskettuna lähtömateriaalissa olevien sennosidien pitoisuudesta.
Pelkistämisen suorittamista varten voi lähtömateriaali olla vesiliuoksessa tai -suspensiossa, ja pelkistysaine lisätään tähän kiinteässä muodossa tai veteen 15 liuotettuna. Mieluummin toimitaan kaksifaasisessa seoksessa lisäämällä tähän polaarista orgaanista liuotinta, joka enintään on osittain sekoittuva veden kanssa, erityisesti butan-2-olia.
Pelkistäminen suoritetaan mieluummin lämpötilassa 40 - 60°C ja erityisesti : v. 20 50 - 55°C:ssa ja pH-arvossa 7-9. Pelkistäminen suoritetaan mieluummin • · : *: ‘; useita kertoja ja erityisesti 2-10 kertaa.
* • « • · · • · · • ·
Muodostuneet 9-antroni-8-glukosidit saostetaan lisäämällä happoa, esimerkik- • · :T: si rikkihappoa, pH-arvoon 4 - 4,5. Lämpötilan tulisi tällöin olla enintään 40°C.
25 Kun antroniglukosidit saostetaan ja kun ne eristetään, esimerkiksi suodatta-:T: maila, toimitaan mieluummin typen alla, jotta vältettäisiin näiden yhdisteiden :.i*: säätelemätön hapettuminen.
• » • · f • · · • · • j··: Antronivhdisteiden hapettaminen antrakinonivhdisteiksi : !·. 30 • · · "!. j Saadut antroniyhdisteet hapetetaan seuraavaksi vastaaviksi antrakinoniyhdis- teiksi, joilla on yleiskaava: 6 104892
CeH^Oj-O O pH
o 5 jossa R on COOH tai CH2OH. Tähän tarkoitukseen sopivia hapettimia ovat esimerkiksi happi, peroksidiyhdisteet, kuten vetyperoksidi ja mangaani-, kromi-ja rautayhdisteet korkeissa hapetustiloissa. Suositellusti käytetään ferrisuolaa ja erityisesti ferrisulfaattia. On suotavaa toimia korotetussa lämpötilassa, mutta 10 alle 60°C:ssa. Tällä tavoin vältetään ei-toivottujen ja määrittelemättömien ha-pettumistuotteiden muodostuminen. Hapettamisen suorittamisen jälkeen antrakinoni-8-glukosidit eristetään tavalliseen tapaan.
Glukoosirvhmän lohkaiseminen 15
Antrakinoniyhdisteiden 8-asemassa oleva glukoosiryhmä lohkaistaan pois happamessa liuoksessa. Suositellusti toimitaan lämpötilassa noin 85 - 95°C. Saatu tuote eristetään tavalliseen tapaan.
« 4 « ·;'·*; 20 Sennosidien muuntaminen happamen hydrolyysin jälkeen suoraan rheiniksi saattamalla ne reagoimaan ferrikloridin kanssa, on tunnettua (kts. esimerkiksi DE-A-27 11 493). Saanto on kuitenkin tällöin vain noin 10 %, ja lisäksi muo-dostunut rhein on vaikea erottaa.
• · ··♦ • · · • · · 25 Sennosidien pelkistävä lohkaiseminen, muodostuneiden antroniyhdisteiden hapettaminen vastaaviksi antrakinoniyhdisteiksi ja antrakinoniyhdisteiden 8- v : asemassa sijaitsevan glukoosiryhmän poislohkaiseminen suoritetaan esillä ·*· : olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä erillisissä vaiheissa. Tällä tavoin • · · • · ·:·*: toimittaessa rheinia saadaan yllättäen 89 % saannolla. Lisäksi on mahdollista : X 30 suorittaa hapettaminen kohtuullisissa lämpötiloissa, jolloin vältetään ei-toivot-• « « tujen ja määrittelemättömien hapettumispisteiden muodostuminen. Reaktiota suoritettaessa voidaan lisäksi käytetty rautasuola ottaa talteen lähes kvantitatiivisesti ja käyttää uudelleen uudelleenhapettamisen jälkeen. Koska antroni- 7 104892 glukosideilla on suurempi liukoisuus veteen kuin kyseessä olevilla aglykoneil-la, hapettamisvaiheen ja hydrolyysivaiheen erottaminen sallii hapettamisen suorittamisen lievänä ympäristön lämpötilassa tai alle 60°C lämpötilassa, millä vältetään muutoin väistämätön määrittelemättömien sivutuotteiden muodostu-5 minen.
1.8-Dihvdroksiantrakinonivhdisteen asetvlointi
Saatujen 1,8-dihydroksiantrakinoniyhdisteiden asetylointi tapahtuu tavalliseen 10 tapaan. Asetylointi voidaan esimerkiksi suorittaa etikkahappoanhydridillä nat-riumasetaatin läsnäollessa tavalla, joka on kuvattu julkaisussa Arch. Pharm., 741. 607/1903. Asetylointi voi kuitenkin tapahtua myös muiden ammattimiehen tuntemien menetelmien avulla, esimerkiksi saattamalla reagoimaan asetyyliklo-ridin tai vastaavan kanssa.
15
Neste/neste-iako
Saadun tuotteen neste/neste-jako suoritetaan polaarisessa orgaanisessa ; liuottimessa, joka on enintään vain osittain sekoittuva veden kanssa, ja pH-
I I I
j v. 20 arvoltaan 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä. Sopiviin polaarisiin orgaanisiin liuottimiin
• I
kuuluvat C4-C5-alkanolit ja C1-C3-dialkyyliketonit, esimerkiksi butan-1 -oli, « butan-2-oli, isobutanoli ja butan-2-oni, joista jälkimmäinen on suositeltu liuotin.
• · • « • · · * ·* • · :T: Raskaimman faasin tilavuussuhde kevyempään faasiin on yleensä välillä 25 1.2 -2.1. Kevyempi faasi on diasetyyliantrakinoniyhdisteiden liuos polaarisesta*: sa orgaanisessa liuottimessa. Raskaampana faasina käytetään vesifaasia, :.t*: jonka pH on 6,5 - 7,5, joka on mieluummin säädetty puskurilla ja erityisesti asetaattipuskurilla.
« * * • · : ]·, 30 Neste/neste-uutto suoritetaan mieluummin vastavirtaan syöttämällä diasetyyli- « < « rheinia orgaaniseen faasiin 0,01 M konsentraatiossa.
t l 8 104892
Jaon jälkeen haluttu diasetyylirhein on raskaammassa faasissa. Se saostetaan tekemällä happameksi pH-arvoon noin 5,2 ja sen jälkeen otetaan talteen tavalliseen tapaan. Diasetyylirhein kiteytetään uudelleen alkalimetallisuolana ja mieluummin kaliumsuolana, joka suola sen jälkeen muunnetaan liukenematto-5 maksi vapaaksi hapoksi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää suoraa uudelleenki-teytystä etyyI i I aktaatista.
Tällä tavoin saatu diasetyylirhein ei oleellisesti sisällä aloe-emodiinia ja sen johdoksia. Näiden epäpuhtauksien pitoisuus on kuitenkin yhä noin 50 ppm 10 (määritettynä jäljemmissä esimerkeissä kuvatulla analyysimenetelmällä). Näiden epäpuhtauksien pitoisuutta voidaan edelleen alentaa, kun saatu diasetyylirhein kiteytetään uudelleen seuraavalla tavalla. Diasetyylirhein muunnetaan alkalimetallisuolaksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, joka on esimerkiksi alkalimetalliasetaatti ja mieluummin kaliumasetaatti. Emästä ja vesipitoista C,-15 C3-alkoholia, esimerkiksi 80-90-prosenttista etanolia on suositeltavaa käyttää yhtä suuret moolimäärät reaktiomediumina. Diasetyylirheinin alkalimetallisuo-lan annetaan kiteytyä kylmässä, minkä jälkeen se otetaan vesipitoiseen CrC3-alkoholiin ja saostetaan lisäämällä happoa pH-arvoon noin 3. Saostettu diasetyylirhein eristetään sen jälkeen tavalliseen tapaan ja jatkokäsitellään. Eräässä 20 muunnoksessa voidaan suora uudelleenkiteytys tehdä etyylilaktaatista.
: ' i Näin saatu tuote sisältää alle 20 ppm edellä mainittuja epäpuhtauksia. Tuote • · • · · '· " on lisäksi neulan muotoisina kiteinä, jotka sopivat erityisen hyvin galeeniseen • · * • · · *·* * formulaatioon.
25 « · · • · ·
Tuote voidaan kuivata tavalliseen tapaan. Ensin on suositeltavaa suorittaa ♦ ♦ · *\ * kuivaus tyhjössä suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi enintään • ♦ :Λ: 40°C:ssa, kunnes tuotteen vesipitoisuus on laskenut noin 3 %:iin tai alle. Tä- * * män jälkeen lämpötila voidaan nostaa 70-110°C:een.
: 30 ·:**: Esillä olevan keksinnön kohteena on myös esillä olevalla keksinnöllä saatavis sa oleva oleellisesti puhdas diasetyylirhein sekä tätä yhdistettä sisältävät farmaseuttiset seokset. Käyttöalat, annettava annostus ja sopivat annostusmuo- 9 104892 dot ovat tunnettuja esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa, joissa niitä on kuvattu: US-A-4,244,968, US-A-4,346,103, US-A-4,950,687 ja DE-A-27 11 493 sekä julkaisussa Exptl. Clin. Res., 6 (1), 53-64/1980.
5 Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 Lähtömateriaalina käytetyn sennosidiseoksen saanti 10
Kussakin tapauksessa laitetaan 40 kg sennarohdosta (sennosidipitoisuus noin 1,5 %) kahteen sarjaankytkettyyn perkloraattoriin, joiden tilavuus on 250 litraa ja jotka on peitetty reiällisellä teräslevyllä. Uuton liuottimena käytetään 70-pro-senttista metanolia, joka johdetaan ensimmäisessä perkolaattorissa olevaan 15 rohdosaineeseen. Ensimmäisessä perkolaattorissa muodostunut liuos johdetaan toisessa perkolaattorissa olevaan rohdosaineeseen. Liuottimen annetaan näin virrata vapaasti ensimmäisen perkolaattorin läpi. Kun uutetaan 40 g sennarohdosta, käytetään yhteensä 160 litraa liuotinta. Sen jälkeen, kun tämä • ·« :: tilavuus 70-prosenttista metanolia on johdettu näiden kahden perkolaattorin I « « : \: 20 läpi ja vastaava määrä perkolaattia on otettu talteen, perkolaattorin tyhjennys- * ·« : : : putki yhdistetään jälkiperkolaatin säiliöön ja perkolaattorien läpi johdetaan 9 9 9 9 9 vielä 60 litraa 70-prosenttista metanolia. Tämän jälkeen loput ensimmäisestä 9 9 9 perkolaattorista tulevasta vapaasta liuottimesta johdetaan toisen perkolaattorin • · · yläosaan ja jälkiperkolaattia otetaan talteen, kunnes määrä on 120 litraa. Tä-25 män jälkeen ensimmäinen perkolaattori tyhjennetään, täytetään uudelleen • · « ·*;!.* 40 kgrlla sennarohdosta ja rohdosaineen päälle pumpataan jälkiperkolaattia.
• · · 120 litraa tätä jälkiperkolaattia riittää peittämään perkolaattorissa olevan röh- • · dosaineen.
• « 9 : :': 30 Tämän jälkeen liuoksen lämpötila säädetään +30°C:een.
Tämä perkolaattori yhdistetään jo uutetun kanssa ja uutto suoritetaan edellä kuvatulla tavalla.
10 104892
Kutakin 40 kg rohdosainetta kohti saadaan 150 litraa perkolaattia, josta meta-noli poistetaan vakuumipyöröhaihduttimessa, joka on varustettu täytekappale-kolonnilla. Saadaan noin 30 litraa pohjatuotetta (konsentraattia), joka uutetaan 10-vaiheisessa sekoitin/laskeutin-laitteessa käyttämällä 40 litraa vedellä kyl-5 lästettyä butan-2-olia. Saadaan noin 38 - 40 litraa vesipitoista raffinaattia ja noin 30 - 32 litraa butan-2-oliuutetta.
t
Vesipitoinen raffinaatti tehdään samalla sekoittaen happameksi 93-prosentti-sella rikkihapolla 20 tunnin aikana käyttämällä happoa 1,6 tilavuus-% lasket-10 tuna happameksi tehtävän nesteen tilavuudesta. Happameksi tehdyn liuoksen pH-arvo on tällöin 1,5 - 2,0. Sitä sekoitetaan vielä 6 päivää, minkä jälkeen sakan annetaan laskeutua yön aikana, erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, kunnes pesuvesi on väritöntä, pestään metanolilla ja kuivataan ilmavirrassa ympäristön lämpötilassa. Saanto 40 kg:sta raaka-ainetta on 760 - 790 g 15 (kuiva-ainetta) puhdistamattomia sennosideja sennosidipitoisuuden ollessa 90 - 94 %. Saanto on siten noin 70 % raaka-aineessa olevasta sennosidin määrästä.
Vaihe a) i 20 Sennosidien pelkistäminen rhein-9-antroni-8-glukosidiksi • · · ♦ · **: 9,0 kg natriumditioniittia liuotetaan 100 litraan demineralisoitua vettä. Tähän ’· ” liuokseen mitataan sekoittaen saadut puhdistamattomat sennosidit, jotka sisäl- • · · • · · tävät noin 3,0 kg sennosideja A, A1 ja B. Homogeenista liuosta sekoitetaan 2 25 tuntia 55 - 58°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään 50 - 55°C:een. Tämän jälkeen « » * *·)/ saostetaan 96-98-painoprosenttisella rikkihapolla pH-arvossa 4,2. Saatua « · · *\ ’ suspensiota sekoitetaan vielä 1,5 tuntia enintään 25°C lämpötilassa ja sen • · jälkeen suodatetaan typpikaasun alla. Jäännös pestään 50 litralla deminerali-soitua vettä, joka on säädetty pH-arvoon 2 rikkihapolla. Sen jälkeen se peite-: 30 tään 10 litralla ferrisulfaattiliuosta (valmistus, kts. vaihe b).
104892 11
Vaihe b)
Hapettaminen rhein-8-alukosidiksi
Edellisestä vaiheesta saatu tuote suspendoidaan liuokseen, jossa on 184 litraa 5 demineralisoitua vettä ja 75,7 kg ferrisulfaattihydraattia (22 % Fe3+). Suspensio kuumennetaan 55 - 62°C:een ja hapetetaan 14 tuntia käyttämällä nopeasti pyörivää dispergointilaitetta. Kun hapettuminen on tapahtunut loppuun, rhein- 8-glukosidi erotetaan suodattamalla ja pestään 50 litralla demineralisoitua vettä, joka on säädetty pH-arvoon 2 rikkihapolla.
10
Vaihe c)
Hvdrolvvsi rheiniksi
Vaiheesta b) saatu kostea suodatusjäännös suspendoidaan 200 kg:aan 20-15 painoprosenttista rikkihappoa ja sekoitetaan 8 tuntia 88 - 92°C:ssa. Muodostunut rhein erotetaan suodattamalla ja se voidaan säilyttämistä varten kuivata 1 mbar tyhjössä 48 tunnin ajan 40°C:ssa tai se voidaan välittömästi käyttää kosteassa tilassa vaiheen d) asetylointiin.
20 Vaiheiden a) - c) kokonaissaanto on 89 % laskettuna vaiheessa a) käytetyistä ( < 1 ‘ ' sennosideista A, A1 ja B.
I i i ( I I ·
Vaihe d) • · · r • · ·
Asetvlointi diasetvvlirheiniksi ... 25 • · » *.*.*.* 6,5 kg vaiheesta c) saatua rheinia suspendoidaan 100 litraan etikkahappoan- • * * *. hydridiä 10 minuutiksi, sekoitetaan 2 kg:n kanssa kaliumasetaattia, kuumenne- • · taan 95°C:een samalla sekoittaen, sekoitetaan 0,65 kg kanssa aktiivihiiltä ja ‘ sekoitetaan 30 minuuttia 90 - 95°C:ssa. Aktiivihiili suodatetaan kuumasta liuok- 30 sesta ja suodos sekoitetaan 90°C:ssa 2,1 kg kanssa 96-98-painoprosenttista '"' · rikkihappoa. Tämän jälkeen jäähdytetään mahdollisimman nopeasti 20°C:een samalla sekoittaen ja saatu suspensio suodatetaan. Sulfaatti poistetaan jäännöksestä pesemällä demineralisoidulla vedellä. Saanto on 83 %.
12 104892
Vaihe e)
Vapaan ia asetvloidun aloe-emodiinin poistaminen
Osa aloe-emodiinista poistetaan vastavirtauuttamalla sykkivässä uuttopylvääs-5 sä, jossa on vähintään 15 teoreettista pohjaa. Raskaamman faasin tilavuus-suhde kevyempään faasiin on 1:1. Raskaana faasina käytetään 0,1-molaarista vesipitoista kaliumasetaattiliuosta, joka on kyllästetty butan-2-onilla. Puhdistettava diasetyylirhein liuotetaan 0,01-mooliseksi kevyempään faasiin, joka muodostuu vedellä kyllästetystä butan-2-onista. Diasetyylirhein saostetaan poistu-10 vasta raskaasta faasista käyttämällä 10-painoprosenttista rikkihappoa pH-arvossa 5,2. Sakka erotetaan suodattamalla ja siitä poistetaan sulfaatti pesemällä demineralisoidulla vedellä. Saanto 88 % laskettuna puhdistamattomasta, vaiheen d) diasetyylirheinista.
15 Vaihe f)
Uudelleenkitevttäminen. kuivaus ia jauhatus Vaihtoehto A
'··.* 7.5 kg vaiheesta e) saatua diasetyylirheinia (kuiva-ainetta) suspendoidaan : ·' 20 nopeasti sekoittaen 250 litraan 90-tilavuusprosenttista etanolia. Suspensio
« « I
* kuumennetaan 70°C:een ja sen jälkeen sen kanssa sekoitetaan 3,75 kg ka- ' j liumasetaattia. 0 - 2°C:een jäähdytettäessä kiteytyy sillä välin muodostuneesta kirkkaasta liuoksesta puhdasta diasetyylirheinin kaliumsuolaa. Kaliumsuola • · · erotetaan suodattamalla ja liuotetaan 800 litraan 48-tilavuusprosenttista ... 25 etanolia 20 - 30°C:ssa. Kirkas liuos säädetään 10-painoprosenttisella rikkiha- • · · polla pH-arvoon 3,0. Kiteytynyt diasetyylirhein erotetaan suodattamalla ja siitä • · · • · · *. poistetaan sulfaatti pesemällä demineralisoidulla vedellä.
• · • · · • · · • ·
Vaihtoehto B
L: 30 7,5 kg diasetyylirheinia suspendoidaan 275 litraan etyylilaktaattia, liuotetaan kuumentamalla, suodatetaan ja kiteytetään sekoittamalla 20 - 25°C:ssa. Kitey- 13 104892 tynyt diasetyylirhein erotetaan suodattamalla ja pestään demineralisoidulla vedellä.
Tuote kuivataan ensin tyhjössä 1 mbar paineessa ja 40°C:ssa 24 tunnin ajan.
5 Kun jäännösveden pitoisuus on laskenut alle 3 %, materiaali jauhetaan karkeasti ja kuivataan edelleen mbar tyhjössä ja 70°C:ssa 24 tuntia. Sen jälkeen se jauhetaan 0,5 mm seulontakokoon ja kuivataan jälleen 1 mbar tyhjössä ja 70°C:ssa liuotinjäämien poistamiseksi. Vaiheen f) saanto on 95 %.
10 Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistetaan kuitenkin seuraavin muutoksin:
Sennarohdosta uutettaessa käytetään trinatriumsitraattia niin, että 2,85 kg 15 trinatriumsitraattia lisätään 40 kg:aan rohdosainetta ennen liuottimen lisäämistä. Liuottimena käytetään tällöin 60°C:een kuumennettua 70-prosenttista metanolia. Metanoli poistetaan 11,4 litraksi, minkä jälkeen konsentraatti sekoitetaan noin 2 litran kanssa butan-2-olia.
«««
I I
I < « : # <’ 20 Sennahedelmän konsentraatin ja butan-2-olin seoksen pelkistäminen suorite- • · · ’ taan sen jälkeen 7 vaiheessa käyttämällä typpeä suojakaasuna. Pelkistysvai- • · · *; heen I jälkeen seostetaan puhdistamaton rhein-9-antroni-8-glukosidi. Pelkis- « · · tysvaiheiden II - VII tarkoituksena on poistaa osittain aloe-emodiinijohdokset.
• · · • · · ... 25 Nämä vaiheet suoritetaan ilman saostuksia. Puhdistetun rhein-9-antroni-8- • · · • · · glukosidin lopullinen saostaminen tapahtuu viimeisen pelkistysvaiheen jälkeen.
• « « • · • · · *· *j Pelkistvsvaihe I: • · % : 30 100 litraa sennahedelmän konsentraatin ja butan-2-olin seosta, joka sisältää *: : noin 4 kg sennosideja, laitetaan sekoitettuun säiliöön ja peitetään typellä.
Siihen lisätään peräkkäin ja samalla sekoittaen 6 litraa 20-painoprosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja tämän jälkeen 350 litraa vedellä kyllästettyä 14 104892 butan-2-olia (esimerkiksi vaiheesta II vastavirralla), minkä jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia. Panos kuumennetaan 42 -50°C:een, sekoitetaan 7 kg kanssa natriumditioniittia ja sen jälkeen sekoitetaan edelleen 45 minuuttia. pH-arvo pidetään arvossa 7,5 - 8 20-painoprosenttisella natriumhydroksidin vesiliuok-5 sella. Pelkistyspotentiaali (Ag/AgCI-elektrodia vasten) ylläpidetään tarvittaessa alle -630 mV.ssa lisäämällä natriumditioniittia. Jäähdytetään 30 - 35°C:een, minkä jälkeen seostetaan 1,5 tunnin kuluessa 10-painoprosenttisella rikkihapolla pH-arvoon alle 4. Saatua suspensiota sekoitetaan alle 25°C:ssa noin 10 tuntia hitaalla sekoitusnopeudella. Saatu sakka erotetaan suodattamalla. Sak-10 ka suspendoidaan 60 litraan 15-painoprosenttista butan-2-olia, sekoitetaan 30 minuuttia 50 -60°C:ssa ja sen jälkeen suodatetaan. Jäännös pestään 100 litralla demineralisoitua vettä. Rhein-9-antroni-8-glukosidin raakasaanto on yli 82 % laskettuna käytetystä sennosidista.
15 Pelkistvsvaihe 2: 3,3 kg vaiheesta I saatua puhdistamatonta rhein-9-antroni-8-glukosidia suspendoidaan seokseen, jossa on 42 litraa demineralisoitua vettä ja 7,4 litraa butan-2-olia. Suspensiosta tehdään liuos lisäämällä 2 litraa 20-painoprosent-20 tista natriumhydroksidivesiliuosta ja 9,9 kg trinatriumsitraattia, minkä jälkeen l I | '1 siihen sekoitetaan 3,3 kg natriumditioniittia ja 350 litraa vedellä kyllästettyä i i * butan-2-olia (esimerkiksi vastavirralla vaiheesta III). Panos kuumennetaan « « · '·./ 42 - 45°C:een. pH pidetään arvossa 8,5 - 9 20-painoprosenttisella natrium- • · · hydroksidin vesiliuoksella. Pelkistyspotentiaali (Ag/AgCI-elektrodia vasten) 25 ylläpidetään tarvittaessa alle -750 mV:ssa lisäämällä natriumtioniittia.
• · · • · t • · · • · · • · ·
Seisotetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen ylempi faasi poistetaan ja alempi faasi • · *· *· jatkokäsitellään edelleen vaiheessa III.
• · j.j I 30 Pelkistvsvaihe Hl:
Vaiheessa II kuvattu pelkistys toistetaan vaiheesta II saadulla alemmalla faasilla lisäämällä seuraavat kemikaalit: 15 104892 1,65 kg natriumditioniittia 0,8 litraa 20-painoprosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta 350 litraa vedellä kyllästettyä butan-2-olia (esimerkiksi vastavirralla vaiheesta IV) 5
Pelkistvsvaiheet IV-VH:
Vaiheessa II kuvattu pelkistys/uutto toistetaan kustakin edellisestä vaiheesta saadulla alemmalla faasilla lisäämällä seuraavat kemikaalit: 10 0,825 kg natriumditioniittia 0,4 litraa 20-painoprosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta 350 litraa vedellä kyllästettyä butan-2-olia (esimerkiksi vastavirralla seu-raavista vaiheista) 15
Vaiheessa VII erotettu alempi faasi jäähdytetään 30 - 35°C:een ja rhein-9-antroni-8-glukosidi saostetaan vaiheessa I kuvatulla tavalla. Saatu sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 200 litralla demineralisoitua vettä. Sen jälkeen ;' se peitetään 10 litralla ferrisulfaattiliuosta (valmistus, kts. vaihe b, esimerkki 1).
‘·: 20 « I · « · · | Rhein-9-antroni-8-glukosidi muunnetaan sen jälkeen diasetyylirheiniksi esimer- « · * kissä 1 kuvatulla tavalla.
• · · • · t • * ··· • · · • Farmakologiset tutkimukset 25 • · t , f · · ,*..e Diasetyylirheinin tehokkuus määritettiin oraalisen antamisen jälkeen kroonisen • » · / a tulehduksen malleilla. Käytettiin seuraavia koemalleja: puuvillapallosella aiheu- • · # *· *5 tettu granulooma rotilla ja kaniinien artroosi, joka indusoitiin antamalla vitamii nia A nivelensisäisesti.
30 « I < 16 104892 a) Puuvillapallosella aiheutettu granulooma rotilla
Nuorille, seksuaalisesti kypsille rotille (n = 10) annettiin päivittäin viiden päivän ajan 25, 50 tai 100 mg diasetyylirheinia/kg tai 5 mg indometasiinia/kg tai 5 100 mg asetyylisalisyylihappoa/kg. Mukana oli myös vain vedellä käsitelty kontrolliryhmä. Palloset siirrostettiin ensimmäisenä käsittelypäivänä. Kokeen lopussa valmistettujen granuloomien tuore- ja kuivapainot osoittivat pienenemisen olevan kontrolliryhmään verrattuna merkittävää ja selvästi annostuksesta riippuvaa. 100 mg diasetyylirhein/kg-annoksen vaikutus vastasi siten suurin 10 piirtein 5 mg indometasiiniannoksen tai 100 mg asetyylisalisyylihappoannok-sen vaikutusta. Kateenkorvan ja lisämunuaisten painot eivät muuttuneet käsittelyn aikana.
b) Vitamiinilla A aiheutettu artroosi 15
Artroosimainen nivelen muutos käynnistettiin kahdessa ryhmässä, joissa kussakin oli 10 kaniinia (valkoiset New Zeland-kaniinit), ruiskuttamalla kolme kertaa nivelensisäisesti 30.000 IU vitamiinia A 9 päivän kuluessa. 56 päivän kuluttua 10 eläintä käsiteltiin 3 mg: Ha diasetyylirhein/kg/päivä 8 viikon ajan.
; '.: 20 Makroskooppisesti ja mikroskooppisesti tunnistettavat nivelen muutokset olivat '· * hoitoryhmässä merkittävästi pienempiä kuin kontrolliryhmässä.
« «« ' i / Lisäksi verrattiin diasetyylirheinin parantavaa vaikutusta asetyylisalisyylihapon • · · vaikutukseen kumpaakin 7 kaniinilla. Näitä kaniineja oli esikäsitelty 6 päivää ... 25 vitamiinilla A kolme kertaa 10.000 IU annoksella ja pidetty 26 päivää käsittele- • · · mättöminä 8 viikon ajan, minkä jälkeen niille annettiin joko 5 mg diasetyylirhei- • · · nia/kg/päivä (koeryhmä) tai 15 mg asetyylisalisyylihappoa/kg/päivä (positiivi- • · nen kontrolliryhmä) tai niitä ei käsitelty (negatiivinen kontrolliryhmä). Kaikissa ’ : kolmessa ryhmässä esiintyi 24 päivää viimeisen vitamiini A-ruiskeen jälkeen : 30 verrattavissa olevia liikkumishäiriöitä takajalkojen laahaamisen muodossa.
':": Kliiniset merkit selvästä artroosista kasvoivat negatiivisessa kontrolliryhmässä seuraavan 8 viikon aikana. Nämä oireet paranivat merkittävästi koeryhmässä ja positiivisessa kontrolliryhmässä 8 viikon käsittelyn aikana.
17 104892
Mahan limakalvon muutokset 400 mg suuruinen diasetyylirhein/kg-annoksen tai liuotinannoksen yksi ainoa antamiskerta ei aiheuttanut rotassa mitään mahan limakalvon syöpymistä, kun 5 taas ipuprofeenin (200 mg/kg) tai indometasiinin (20 mg/kg) antamisen jälkeen havaittiin selviä limakalvon vaurioita pistemäisinä (halkaisija 1 mm)-suurina (halkaisija 3 mm) syöpyminen. Kaksi päivittäistä 100 mg diasetyylirhein/kg-annosta 3 päivän kuluessa ei myöskään käynnistänyt mitään limakalvon vauriota, kun taas vastaava 10 mg indometasiini/kg-annoksen käyttö aiheutti vau-10 rioita. Syöpymät olivat tällöin halkaisijaltaan 1 - 3 mm.
Toksikologia
Akuutti toksisuus LD^, oli oraalisen antamisen jälkeen 1,9 - 7,9 g/kg tutkitusta 15 lajista (rotta, hiiri, kissa) riippuen. Rotta osoittautui tällöin vähiten herkäksi. Parenteraalisen antamisen jälkeen (i.v. tai i.p.) LD^-arvot olivat näiden kolmen lajin tapauksessa 119 - 339 mg/kg.
« I I
Kliiniset tutkimukset I · 4 """“I““ • ‘·! 20 « I Λ II· \ \ 1. Diasetyylirheinin vaikutus lonkkaniveltulehdukseen ja polviniveltulehduk- • · · seen tutkittiin 95:llä (49/46) potilaalla kaksoissokkotutkimuksessa verrattuna « · « naprokseeniin ja myöhempään placebo-jälkihoitoon. Annettu annostus oli • · · 50 mg diasetyylirheinia kaksi kertaa päivässä tai 750 mg naprokseenia päiväs- t·..' 25 sä. Hoitoaika oli 60 päivää 7 päivän uloshuuhteluvaiheen jälkeen. Myöhempää • · » '•ym placebo-hoitoa jatkettiin yli 60 päivää.
• · · • · • · · ’ Testiparametrit olivat pisteitetyt kipu- ja liikeoireet, funktionaalinen rajoittumi nen ja yhteensopivuus.
i i 1 · aa : 30
Kummassakin käsittelyryhmässä (diasetyylirhein/naprokseeni) saatiin kaikkien testiparametrien suhteen tilastollisesti merkittävä parantuminen (vastaavasti P < 0,01 ja P < 0,05) verrattuna lähtöarvoihin. Käsittelyn katkaisemisen ja 18 104892 placebon myöhemmän antamisen jälkeen saatiin kuitenkin päivinä 90 ja 120 tilastollisesti merkittävä paremmuus (P < 0,01) spontaanin kivun ja aktiivisen ja passiivisen liikuntakivun suhteen verrattuna naprokseeniin/placeboon yhteensä. Tämä ero osoitettiin 5 % tasolla myös muuttuvalle yökivulle ja painekivulle 5 30 päivää diasetyylirheinin lopettamisen jälkeen.
2. Avoimessa kontrollitutkimuksessa tutkittiin diasetyylirheinin vaikutusta selkärangan ja polven osteoartroosia vastaan 70 potilaalla (35/35). Diasetyylirheinin annostus oli 100 mg päivässä. Hoitoaika oli 60 päivää ja tarkkailuaika 75 päi-10 vää. Testiparametrit olivat kipu ja liikkeen rajoittuminen. Parametrit arvioitiin pistejärjestelmällä.
Kontrolliryhmällä, johon kuului 35 potilasta, suoritettiin yksinomaan fysioterapeuttisia toimenpiteitä. Fysioterapiaa tehtiin myös ryhmässä, jossa annettiin 15 diasetyylirhein-hoitoa.
Kaikkien parametrien suhteen antoi tulosten arviointi tilastollisesti merkittävän paremmuuden hoitoryhmälle kontrolliryhmään verrattuna. Myös hoidon lopetta-misen jälkeen voitiin diasetyylirheinille osoittaa jatkuva terapeuttinen vaikutus 20 (jälkivaikutus).
• · • · · s, ; 3. Diasetyylirheinin vaikutusta tutkittiin paikallisen artroosin tapauksessa 20 .·. · potilaalla ristikkäisessä yksinkertaisessa sokkokokeessa napokseeniin verrat- • · · .·:·! tuna. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään: ensimmäisessä ryhmässä annettiin • · · 25 aluksi 50 mg diasetyylirheinia kaksi kertaa päivässä 20 päivän ajan. Sen jälkeen oli 3 päivän huuhtoutumisvaihe ja tämän jälkeen käsiteltiin vielä 250 mg:lla naprokseenia kaksi kertaa päivässä vielä 20 päivän ajan. Toisessa . ryhmässä järjestys oli vastakkainen. Hoitoaika oli yhteensä 43 päivää. Testi- • · · ’ parametereille, kivulle, puristuskivulle, passiiviselle liikekivulle, funktionaalisel- • · 30 le rajoittumiselle ja turvotukselle annettiin pisteet.
• ♦ * 19 104892
Tulosten arviointi osoitti diasetyylirhein-hoidon ylivoimaisuuden naprokseeni-hoitoon verrattuna. Mitään huomionarvoisia sivuvaikutuksia ei havaittu eikä myöskään muutoksia kliinisissä laboratorioparametreissä.
5 4. Diasetyylirheinin vaikutusta tutkittiin osteoartroosista kärsivällä 23 potilaalla (12/11) satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa käyttämällä "double dummy'-tekniikkaa (kompatibiliteettitutkimus). Diasetyylirheinin annostus oli 50 mg kaksi kertaa päivässä ja naprokseenin 250 mg kolme kertaa päivässä. Hoitoaika oli 4 viikkoa. Testiparametrit olivat esofagogastroduodenoskooppiset 10 havainnot ennen hoitoa ja sen jälkeen. Tutkimuksessa käytettiin vain potilaita, joilla oli normaaleja limakalvolöydöksiä tai lieviä limakalvon vaurioita (aste 1).
4 viikon kuluttua endoskooppiset havainnot osoittivat diasetyylirhein-ryhmässä yhdessä tapauksessa (10 %) 2. asteen limakalvon vaurioita. Naprokseenihoi-15 toryhmässä oli 5 potilaalla (50 %) 2., 3. ja 4. asteen limakalvovaurioita. Kaikissa tapauksissa mukana oli normaali löydös.
Aloe-emodiinin analyyttinen määrittäminen ««« 20 50 mg diasetyylirheinia liuotetaan 25,3 ml:aan 0,5M natriumhydroksidin vesiliu- \.1.e osta erotussuppilossa ja ravistellaan 10 minuuttia. Sen jälkeen siihen lisätään • · · : 74,6 ml liuosta, joka sisältää 0,5M glysiiniä ja 0,5M natriumkloridia. Tällöin • · · .·. · saadaan pH-arvoksi 0,5.
• · · • · • · · • · · • · · 25 Tämä liuos uutetaan kolme kertaa 25 mlrlla kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan kerran 10 mlrlla 0,5M puskuria, pH 9,5 (glysiini, natriumhydrok-sidi ja natriumkloridi) ja kerran 10 ml:lla 0,01 M rikkihappoa. Liuotin poistetaan orgaanisesta faasista ja jäännös liuotetaan 1 ml:aan metanolia.
* · ♦ • ·· • · « 1 < t 1 . 30 Standardiliuosta varten liuotetaan 2 mg aloe-emodiinia 20 ml:aan N,N-dimetyy- liasetamidia ja laimennetaan metanolilla 2 pg/ml konsentratioon, joka vastaa 40 ppm.
20 104892
Liuosten pitoisuudet tutkitaan HPLC:lla. HPLC-menetelmän lineaarisuus osoitettiin aloe-emodiinin standardiliuoksella välillä 0,11 pg/ml (vastaa 2,2 ppm) - 53,6 pg/ml (vastaa 1072 ppm). Pitoisuuden määrittäminen suoritettiin Merck HPLC column Lichrocart 250-4:lla, joka oli pakattu LiChrospher-100 RP-18:lla, 5 5 pm, 40°C:ssa, kun liikkuva faasi oli 1-prosenttinen etikkahappo metanolissa (v/v), 1-prosenttinen etikkahappo vedessä (v) ja asetonitriili suhteessa 49:46:5.
« · • » · • · • · · • · · « · • · • · · • · · « · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · · • · · 1 · • · · • · · • ·
Claims (15)
1. Menetelmä diasetyylirheinin saamiseksi, tunnettu siitä, että aloe-emodiini-komponentteja sisältävään diasetyylirheiniin kohdistetaan neste/neste-jako 5 polaarisen orgaanisen liuottimen, joka on vain osittain sekoittuva veden kanssa, ja pH-arvoltaan 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä ja diasetyylirhein otetaan talteen ja valinnaisesti kiteytetään uudelleen.
2. Menetelmä valmistaa diasetyylirheinia, joka ei oleellisesti sisällä aloe-emo-10 diinikomponentteja, tunnettu siitä, että menetelmässä a) aloe-emodiinikomponentteja sisältävä rhein-9-antroni-8-glukosidi hapetetaan vastaaviksi antrakinoniyhdisteiksi, b) antrakinoniyhdisteiden 8-asemassa oleva glukoosiryhmä lohkaistaan pois happomediumissa, 15 c) saadut 1,8-dihydroksiantrakinoniyhdisteet asetyloidaan ja d) saadun tuotteen neste/neste-jako suoritetaan polaarisen orgaanisen liuottimen, joka on vain osittain sekoittuva veden kanssa, ja pH-arvoltaan 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä ja diasetyylirhein otetaan talteen ja valinnaisesti kiteytetään uudelleen. 20 • · · • I .*·:·.
3. Menetelmä valmistaa diasetyylirheinia, joka ei oleellisesti sisällä aloe-emo- • · · .·. : diinikomponentteja, tunnettu siitä, että menetelmässä • · · • · a) sennosidiseos pelkistetään vastaaviksi antroniyhdisteiksi, • · b) saadut antroniyhdisteet hapetetaan vastaaviksi antrakinoniyhdisteiksi, 25 c) antrakinoniyhdisteiden 8-asemassa oleva glukoosiryhmä lohkaistaan pois :*·*: happomediumissa, d) saadut 1,8-dihydroksiantrakinoniyhdisteet asetyloidaan ja .·* ; e) saadun tuotteen neste/neste-jako suoritetaan polaarisen orgaanisen liuot- • · · timen, joka on vain osittain sekoittuva veden kanssa, ja pH-arvoltaan • « 30 6,5 - 7,5 vesifaasin välillä ja diasetyylirhein otetaan talteen ja valinnaisesti ; kiteytetään uudelleen. 104892
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neste/neste-jaossa käytetään polaarisena orgaanisena liuottimena butan-2-onia.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neste/neste-jaossa käytetään asetaatilla puskuroitua vesifäasia.
6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neste/neste-jako suoritetaan vastavirtaan. 10
7. Jonkin patenttivaatimuksen 2-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettimena käytetään ferrisuolaa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ferrisuola 15 on ferrisulfaatti.
9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sennosidi-seos voidaan saada uuttamalla sennarohto vesipitoisella metanolilla.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metanolil- :' ·'’: la uuttaminen suoritetaan puskurin läsnäollessa. • ♦
11. Jonkin patenttivaatimuksen 3-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään pelkistimenä alkalimetalliditioniittia. 25
• · « : 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistä- • · · : minen suoritetaan pH-arvossa 7-9. • · • · · • · · • ·
13. Jonkin patenttivaatimuksen 3-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, : 30 että pelkistäminen suoritetaan toistuvasti. Ill « « I 104892
14. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu diasetyylirhein kiteytetään uudelleen muuntamalla diasetyylir-hein alkalimetallisuolaksi, joka otetaan vesipitoiseen C-j ^-alkoholiin, ja diasetyylirhein saostetaan uudelleen lisäämällä happoa. 5
15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diasetyylirhein kiteytetään uudelleen etyylilaktaatista. I I « I < I I I 1 • I I « | < « « • « • · · • · · • · • · · - · · · • » I • · · • · · • · · • · t • · · « I · · • · · • · t • · « « * « • t < • « · • · · t 104892
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4120989A DE4120989C2 (de) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Verfahren zur Herstellung von Diacetylrhein |
| DE4120989 | 1991-06-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI922930A0 FI922930A0 (fi) | 1992-06-24 |
| FI922930A FI922930A (fi) | 1992-12-26 |
| FI104892B true FI104892B (fi) | 2000-04-28 |
Family
ID=6434717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922930A FI104892B (fi) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Diasetyylirheinin valmistusmenetelmä |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5391775A (fi) |
| EP (1) | EP0520414B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0825955B2 (fi) |
| AT (1) | ATE135341T1 (fi) |
| AU (1) | AU645208B2 (fi) |
| CA (1) | CA2072283C (fi) |
| CZ (1) | CZ194892A3 (fi) |
| DE (2) | DE4120989C2 (fi) |
| DK (1) | DK0520414T3 (fi) |
| ES (1) | ES2084877T3 (fi) |
| FI (1) | FI104892B (fi) |
| GR (1) | GR3019321T3 (fi) |
| HU (1) | HU220390B (fi) |
| IE (1) | IE72526B1 (fi) |
| PL (1) | PL168847B1 (fi) |
| RU (1) | RU2104996C1 (fi) |
| SK (1) | SK194892A3 (fi) |
| TW (1) | TW400333B (fi) |
| ZA (1) | ZA924644B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710260A (en) * | 1991-06-25 | 1998-01-20 | Madaus Ag | Method of extracting sennosides A, B and A1 |
| IT1264545B1 (it) * | 1993-07-30 | 1996-10-02 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione della diacereina |
| FI96692C (fi) * | 1993-12-17 | 1996-08-12 | Leiras Oy | Menetelmä sennosidien A ja B valmistamiseksi |
| CH689279A5 (fr) * | 1995-02-07 | 1999-01-29 | Steba Beheer Bv | Procédé de purification de la diacétylrhéine. |
| US5652265A (en) * | 1995-03-29 | 1997-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Production of rhein and rhein derivatives |
| WO2003000246A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Arakis Ltd. | The use of rhein and derivatives thereof in pain treatment |
| ITMI20022535A1 (it) * | 2002-11-29 | 2004-05-30 | Synteco Spa | Procedimento per la purificazione della diacereina. |
| MXPA03008622A (es) * | 2003-09-23 | 2005-03-30 | Interquim S A De C V | Metodo de purificacion de diacereina cruda por la via del tolueno. |
| BRPI0917627A2 (pt) * | 2008-12-09 | 2015-11-17 | Evultis Sa | "processo para produzir diacereína não genotóxica, diacereína não genotíxica, cápsulas e formulações farmacêuticas" |
| EP2218707A1 (en) | 2009-02-16 | 2010-08-18 | Evultis S.A. | Process for the preparation of non-genotoxic Diacetylrhein (Diacerein) |
| EP2196450A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-16 | Evultis S.A. | Process for the preparation of pure diacetylrhein (diacerein) |
| WO2011099834A2 (es) * | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Interquim, S.A. De C.V. | Procedimiento para la purificación de diacereina cruda vía sal de potasio/dimetil formamida |
| ITTO20110120A1 (it) | 2011-02-11 | 2012-08-12 | Icrom Spa | Un nuovo processo di purificazione per derivati antrachinonici |
| JP2015527322A (ja) * | 2012-07-10 | 2015-09-17 | ジョージア ステイト ユニバーシティ リサーチ ファンデーション， インコーポレイテッド | アントラキノン類似体ならびにその作製方法および使用方法 |
| CN105985242A (zh) * | 2015-01-27 | 2016-10-05 | 邵阳学院 | 双醋瑞因制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
| DE3200131A1 (de) * | 1982-01-05 | 1983-07-14 | Madaus & Co Dr | "verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge" |
| IT1189097B (it) * | 1986-05-02 | 1988-01-28 | Proter Spa | Sali di diacetilreina e loro impiego terapeutico nel trattamento dell'artrosi |
-
1991
- 1991-06-25 DE DE4120989A patent/DE4120989C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-24 HU HU9202108A patent/HU220390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 SK SK1948-92A patent/SK194892A3/sk unknown
- 1992-06-24 ZA ZA924644A patent/ZA924644B/xx unknown
- 1992-06-24 PL PL92295006A patent/PL168847B1/pl unknown
- 1992-06-24 AU AU18484/92A patent/AU645208B2/en not_active Expired
- 1992-06-24 DE DE59205646T patent/DE59205646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 ES ES92110652T patent/ES2084877T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 FI FI922930A patent/FI104892B/fi active
- 1992-06-24 RU SU5052409/04A patent/RU2104996C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 CZ CS921948A patent/CZ194892A3/cs unknown
- 1992-06-24 DK DK92110652.2T patent/DK0520414T3/da active
- 1992-06-24 EP EP92110652A patent/EP0520414B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 JP JP4165960A patent/JPH0825955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 AT AT92110652T patent/ATE135341T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 CA CA002072283A patent/CA2072283C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE922046A patent/IE72526B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 TW TW081109789A patent/TW400333B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-29 US US08/236,682 patent/US5391775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-02 US US08/333,202 patent/US6624192B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-14 GR GR960400633T patent/GR3019321T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05186394A (ja) | 1993-07-27 |
| FI922930A (fi) | 1992-12-26 |
| IE922046A1 (en) | 1992-12-30 |
| FI922930A0 (fi) | 1992-06-24 |
| GR3019321T3 (en) | 1996-06-30 |
| RU2104996C1 (ru) | 1998-02-20 |
| US6624192B1 (en) | 2003-09-23 |
| EP0520414A1 (de) | 1992-12-30 |
| DE4120989C2 (de) | 1995-07-27 |
| ES2084877T3 (es) | 1996-05-16 |
| EP0520414B1 (de) | 1996-03-13 |
| DK0520414T3 (da) | 1996-04-01 |
| HU9202108D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61263A (en) | 1992-12-28 |
| DE4120989A1 (de) | 1993-01-07 |
| AU1848492A (en) | 1993-03-11 |
| ATE135341T1 (de) | 1996-03-15 |
| IE72526B1 (en) | 1997-04-23 |
| HU220390B (hu) | 2002-01-28 |
| US5391775A (en) | 1995-02-21 |
| JPH0825955B2 (ja) | 1996-03-13 |
| PL295006A1 (en) | 1993-02-22 |
| ZA924644B (en) | 1993-03-31 |
| CZ194892A3 (en) | 1993-01-13 |
| AU645208B2 (en) | 1994-01-06 |
| CA2072283A1 (en) | 1992-12-26 |
| CA2072283C (en) | 2000-10-24 |
| SK194892A3 (en) | 1995-02-08 |
| DE59205646D1 (de) | 1996-04-18 |
| TW400333B (en) | 2000-08-01 |
| PL168847B1 (pl) | 1996-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104892B (fi) | Diasetyylirheinin valmistusmenetelmä | |
| CA2802154C (en) | A method for preparation of highly pure asiaticoside composition from centella asiatica and a method of use thereof | |
| SK9498A3 (en) | Use of calendula glycosides for the treatment of psoriasis | |
| US5393898A (en) | Method of preparing diacetyl rhein | |
| CA2334656C (en) | Method for preparing aloin by extraction | |
| FI104893B (fi) | Menetelmä diasetyylireiinin valmistamiseksi | |
| JP2705733B2 (ja) | センノシドａ，ｂおよびａ１を主成分とする混合物、その取得法及び該混合物を含有する緩下剤 | |
| JPH0128752B2 (fi) | ||
| WO2002069952A1 (fr) | Agents anti-inflammatoires contenant de nouveaux composes ou leurs derives | |
| BE879804A (fr) | Nouveaux derives indoliques pentacycliques, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |