HU220390B - Eljárás diacetil-rein kinyerésére és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás diacetil-rein kinyerésére és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220390B HU220390B HU9202108A HU9202108A HU220390B HU 220390 B HU220390 B HU 220390B HU 9202108 A HU9202108 A HU 9202108A HU 9202108 A HU9202108 A HU 9202108A HU 220390 B HU220390 B HU 220390B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- june
- priority
- diacetylrein
- liquid
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 (acetoxy) -9,10-dihydro-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008425 anthrones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004359 1,8-dihydroxyanthraquinones Chemical class 0.000 claims description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 claims description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 9
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001249696 Senna alexandrina Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 5
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 5
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N Aloin Natural products O=C1c2c(O)cc(CO)cc2[C@H]([C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)c2c1c(O)ccc2 AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N aloin A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@H]1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N isobarbaloin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- FOANPUVWJFUIQP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diacetylanthracene-9,10-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=C(C(C)=O)C(C(=O)C)=CC=C3C(=O)C2=C1 FOANPUVWJFUIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate hydrate Chemical compound O.[Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Description
A találmány tárgyát gyógyászatilag alkalmazható tisztaságú, a nemkívánatos maradék aloe-emodin-származékokat összesen kevesebb mint 20 ppm (ppm-milliomodrész) mennyiségben tartalmazó diacetil-rein előállítására szolgáló eljárás és a diacetil-reint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi.
Az (I) általános képletű diacetil-rein - 4,5-bisz(acetoxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracén-karbonsav gyógyászatilag hatékony, arthritisellenes, gyulladásellenes, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású vegyület. A diacetil-reint ezért az arthritises megbetegedések kezelésére használják (lásd például a DE-A 27 11 493 számú és US-A 4 244 968 számú leírásokat).
A diacetil-reint előállíthatjuk például a barbaloin acetilezésével és az így kapott peracetilezett barbaloin króm-trioxiddal való oxidálásával. A diacetil-rein előállítható továbbá például a szennadrogból nyerhető rein acetilezésével.
Az ezen eljárásokkal nyert diacetil-rein nemkívánatos aloe-emodin-származékokat is tartalmaz, amelyek a króm-trioxiddal végzett tökéletlen oxidáció eredményeként, vagy a szennadrog extrakciója esetén azért vannak jelen, mert a reinnel együtt extrahálódnak. Ezek a kisérő anyagok viszonylag kis mennyiségben vannak jelen, és ezért a jól ismert tisztítási eljárásokkal csak nagy nehézségek árán választhatók el. Ezenfelül a fent említett eljárások közül az első esetében krómmaradványok vannak jelen, amelyeket megfelelő módon el kell távolítani.
Ezért a találmány tárgyát a diacetil-rein előállítására szolgáló olyan eljárás képezi, amely könnyen kivitelezhető, magas kitermelést biztosít és amelynek során a diacetil-reint gyógyászatilag használható tisztaságban nyerjük, a nemkívánatos maradék aloe-emodin-származékoknak összesen kevesebb mint 20 ppm mennyiségével.
A találmány szerint tehát aloe-emodin-származékoktól gyakorlatilag mentes diacetil-reint úgy állítunk elő, hogy al) (i) aloe-emodin-komponenseket tartalmazó rein-9antron-8-glükozidot a megfelelő antrakinonvegyületekké oxidálunk;
(ii) az antrakinonvegyületek 8-helyzetű glükozilcsoportját lehasítjuk, (iii) a kapott 1,8-dihidroxi-antrakinon-vegyületeket acetilezzük és (iv) a kapott terméket egy vízzel csak korlátozottan elegyedő, poláris, szerves oldószer és 6,5-7,5 pHértékű vizes fázis közötti folyadék-folyadék megosztásos extrahálásnak vetjük alá, a diacetil-reint kinyerjük és kívánt esetben átkristályosítjuk vagy a2) aloe-emodin-származékokat (azaz aloe-emodint és/vagy származékait) tartalmazó diacetil-reint vízzel csak korlátozottan elegyedő, poláris, szerves oldószer és 6,5-7,5 pH-értékű vizes fázis között folyadék-folyadék megosztásnak vetjük alá és a diacetil-reint kinyerjük és kívánt esetben átkristályosítjuk.
A találmány szerinti a2) eljárásban aloe-emodint tartalmazó diacetil-reint használunk. A diacetil-rein jelentős forrásai a szennadrogban található szennozidok, valamint a szennozidokból nyerhető rein-9-antron-glükozid.
A találmány előnyös megvalósítási módja szerint aloe-emodin-származékoktól gyakorlatilag mentes diacetil-reint úgy állítunk elő, hogy (i’) szennozidelegyet a megfelelő antronvegyületekké redukálunk, (ii’) az így kapott antronvegyületeket a megfelelő antrakinonszármazékokká oxidáljuk, (iii’) az így nyert vegyületek 8-helyzetű glükozilcsoportját savas közegben lehasítjuk, (ív’) a kapott 1,8-dihidroxi-antrakinon-származékokat acetilezzük, és (ν’) a kapott terméket egy vízzel csak korlátoltan elegyedő poláros szerves oldószer és 6,5 és 7,5 közötti pH-jú vizes fázis közötti folyadék-folyadék megoszlásos extrahálással tisztítjuk, és a diacetil-reint kinyerjük és kívánt esetben átkristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárás egyes műveleteit a következőkben részletesen ismertetjük.
A kiindulási anyagként használt szennozidelegy nyerhető például a szennadrogból. A szennadrog a szennanövény, így az indiai szenna (Cassia angustifolia) és az egyiptomi szenna (Cassia acutifolia) szárított leveleiből és gyümölcséből áll. A szennadrog a rein és aloeemodin diantron-glükozidáit tartalmazza. A legfontosabbak az A, B, Al, C, D és Dl szennozidok. A szennozidok szerkezetét a (II) általános képlet szemléleti. Az A, B és Al szennozidok esetében R karboxicsoportot jelent, míg a C, D és Dl szennozidok esetében R jelentése hidroximetil-csoport. Az A, B és Al, valamint a C, D és Dl szennozidok sztereoizomerek és egymástól a 10 és 10’ helyzetű szénatom konfigurációjában különböznek.
A szennozidoknak a szennadrogból való kinyerését például a DE-A 32 00131 számú leírás ismerteti.
Eszerint a szennadrogot először vizes metanollal extrahálják. A metanol teljes eltávolítása után maradó koncentrátum a szennozidokat káliumsó formájában tartalmazza. A koncentrátumot vízzel részben elegyedő alkoholokkal vagy ketonokkal végzett folyadék-folyadék extrakcióval tisztítják. így raffinátumot kapnak, amelyet körülbelül 1,5 és 2,0 közötti pH-értékre savanyítják, és a szennozidokat beoltással kristályosítják. Az így kapott nyersszennozidelegy kiindulási anyagként felhasználható a találmány szerinti eljárásnál. Kívánságra a nyersszennozidelegy át is kristályosítható.
(i') művelet
A találmány szerinti eljárásnál ezeket a kiindulási anyagokat redukáljuk, és így a (III) általános képletű rein-antron-8-glükozidot (R=karboxicsoport) és aloeemodin-antron-8-glükozidot (R=hidroxi-metil-csoport) kapjuk.
A megfelelő redukálóképességű redukálószerek közül megemlítjük az ón(II)-kloridot, kén-dioxidot, alkálifém-[tetrahidridoborát(III)]-okat és előnyösen az alkálifém-ditionitokat, különösen a nátrium-ditionitot. A redukálószert nagy feleslegben használjuk. Általában a ditionitot, és különösen a nátrium-ditionitot, a kiindulási anyag szennozidtartalmára vonatkoztatott 1-4-szeres tömegmennyiségben használjuk.
HU 220 390 Bl
A redukció véghezviteléhez a kiindulási anyag jelen lehet vizes oldatban vagy szuszpenzióban és a redukálószert ehhez adjuk szilárd formában vagy vízben oldva. Szennagyümölcs primer extraktum (vizes koncentrátum) használata esetén kétfázisú rendszerben is lehet dolgozni úgy, hogy vízzel legfeljebb részben elegyedő poláros szerves oldószert, különösen szek-butil-alkoholt adunk hozzá.
A redukciót előnyösen 40 °C és 60 °C közötti, különösen 50 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szennozidok kiindulási oldatának vagy szuszpenziójának pH-értékét 5,0 és 5,6 közé állítjuk be.
A képződött 9-antron-8-glükozidokat savnak, például kénsavnak, 4 és 4,5 közötti pH-ig való adásával csapjuk ki. A hőmérséklet eközben előnyösen ne legyen magasabb 40 °C-nál. Az antron-glükozidok kicsapásának és az abból való izolálásnak, például szűréssel történő izolálásnak, esetében előnyös nitrogénatmoszférában dolgozni, hogy elkerüljük ezeknek a vegyületeknek a nem szabályozott oxidálódását.
(i) és (ii') műveletek:
Az így kapott antronszármazékokat most a megfelelő (IV) általános képletű antrakinonszármazékokká, ahol R jelentése karboxi- vagy hidroxi-metil-csoport, oxidáljuk. Az e célra alkalmas oxidálószerek közül megemlítjük például az elemi oxigént, peroxidvegyületeket, így a hidrogén-peroxidot, továbbá magas oxidációs fokozatú mangán-, króm- és vasvegyületeket. Előnyös vas(HI)sót, különösen vas(III)-szulfátot alkalmazni. Előnyös magasabb hőmérsékleten, de 60 °C alatt dolgozni. A nemkívánatos és rosszul definiált oxidációs termékek képződését így elkerülhetjük. Az oxidáció befejezése után az antrakinon-8-glükozidokat a szokásos módon izoláljuk.
(ii) és (iii) műveletek:
Az antrakinonszármazékok 8-helyzetű glükozilcsoportját savas közegben lehasltjuk. Előnyös körülbelül 85 °C és 95 °C közötti hőmérsékleten dolgozni. A kapott terméket a szokásos módon izoláljuk.
Ismeretes a szennozidok savas hidrolízis utáni, vas(III)-kloridos reakcióval végzett közvetlen átalakítása reinné (lásd például a DE-A 27 11 493 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratot). A kitermelés azonban ezzel a módszenei csupán körülbelül 10%, és ráadásul a képződött reint nehéz kinyerni a reakcióelegyből.
A jelen találmány szerinti eljárás esetében a szennozidok reduktív hasítása, a képződött antronszármazékok oxidációja a megfelelő antrakinonszármazékokká és az antrakinonszármazékok 8-helyzetű glükozilcsoportjának lehasítása minden egyes esetben külön lépésekben történik. A reint ilyen módon meglepetésszerűen 89%-os kitermeléssel kapjuk. Lehetséges továbbá az oxidációt alacsony hőmérsékleteken végezni úgy, hogy a nemkívánatos és rosszul definiált oxidációs termékek képződése elkerülhető. Továbbá, a reakció végzésénél az alkalmazott vassót csaknem kvantitative vissza lehet nyerni, és az újra történő oxidációja után újból felhasználható. Az oxidációs és hidrolitikus lépés elválasztása, az antron-glükozidoknak a szóban forgó a glükonoknál nagyobb vízoldékonysága folytán, lehetővé teszi az oxidációnak szobahőmérsékleten vagy 60 °C alatti hőmérsékleten való enyhe körülmények közötti elvégzését, és így a rosszul definiált melléktermékek egyébként elkerülhetetlen képződésének elkerülését.
(iii) és (iv) műveletek:
A kapott 1,8-dihidroxi-antrakinon-származékok acetilezése a szokásos módon történik. így például az acetilezést elvégezhetjük az Arch. Pharm., 241, 607 (1903) alatt leírt módon ecetsavanhidriddel nátrium-acetát jelenlétében. Az acetilezés azonban történhet a szakember számára ismert más módszerekkel is, így acetil-kloriddal vagy ahhoz hasonló vegyületekkel végzett reakcióval.
(iv) és (ν’) műveletek:
A kapott termék folyadék-folyadék megoszlásos tisztítását egy vízzel legfeljebb részben elegyedő, poláros szerves oldószerből és egy 6,5 és 7,5 közötti pH-jú vizes fázisból álló rendszerben végezzük. A megfelelő poláros szerves oldószerek közül megemlítjük a 4-5 szénatomos alkanolokat és az 1 -3 szénatomos dialkil-ketonokat, így az 1-butanolt, szek-butil-alkoholt, izobutil-alkoholt és az etil-metil-ketont, amelyek közül előnyös az utóbbi.
A nehezebb és könnyebb fázis térfogataránya általában 1:2 és 2:1 között van. A könnyebb fázist a diacetil-antrakinon-származékoknak a poláros szerves oldószerben való oldata képezi. Nehezebb fázisként 6,5 és
7,5 közötti pH-jú vizes fázist használunk, amelynek pH-ját előnyösen egy pufferral, különösen acetát-pufferral állítjuk be.
A folyadék-folyadék extrakciót előnyösen ellenáramban hajtjuk végre, amikor is a diacetil-reint így körülbelül 0,01 mólos koncentrációban visszük be a szerves fázisba.
A megoszlásos tisztítás után a kívánt diacetil-rein a nehezebb fázisban van jelen. Ebből körülbelül 5,2 pHra való savanyítással csapjuk ki, majd a kinyerést a szokásos módon végezzük.
Az ezzel a módszerrel kapott diacetil-rein lényegileg mentes az aloe-emodintól és annak származékaitól. Ezeknek a szennyezéseknek a mennyisége így még körülbelül 50 ppm, amit a következő példáknál leírt analitikai eljárással állapítunk meg. E szennyezések mennyisége tovább csökkenthető, ha a kapott diacetil-reint az alábbi módon átkristályosítjuk. A diacetil-reint megfelelő bázissal alkálifémsóvá alakítjuk át. Ehhez alkalmas bázis lehet például egy alkálifém-acetát, előnyösen kálium-acetát. Előnyös reakcióközegként ekvimolekuláris mennyiségű bázist és egy vizes 1-3 szénatomos alkoholt, így 80-90%-os etanolt használni. A diacetilrein alkálifémsóját hidegen hagyjuk kristályosodni, majd vizes 1-3 szénatomos alkoholban oldjuk, és sav hozzáadásával körülbelül 3-as pH-ra savanyítva kicsapjuk. Az így kicsapott diacetil-reint ezután a szokásos módon izoláljuk és feldolgozzuk.
Az így kapott termék 20 ppm-nél kevesebbet tartalmaz a fent említett szennyezésekből, és tű alakú kristályokban van jelen, amelyek különösen alkalmasak galenikus készítmények céljaira.
A termék a szokásos módon szárítható. Előnyös a szárítást kezdetben vákuumban, viszonylag alacsony,
HU 220 390 Bl így 40 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten végezni, amíg a termék víztartalma körülbelül 3 tömeg%-ra, vagy az alá csökkent. Ezután emelhetjük a hőmérsékletet 70 °C és 110 °C közé.
A jelen találmány tárgyát képezik a találmány szerint nyerhető, lényegében tiszta diacetil-reint gyógyászati készítmények előállítása is. Az alkalmazási területek, az alkalmazandó adagolás és az adagolás megfelelő formái ismertek például az US-A 4 244 968, US-A 4 346 103, US-A 4 950 687 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból és a DE-A 27 11 493 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból, valamint a Drugs Exptl. Clin. Rés., 6 (11), 53-64 (1980)-ban leírtakból.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
A kiindulási anyagként használt szennozidelegy kinyerése
Minden esetben 40 kg szennadrogot viszünk át, sorba kötött, 250 liter térfogatú és perforált acéllemezzel fedett perkolátorba. Az extrakció oldószereként 70%os metanolt használunk, amelyet az első perkolátorban lévő droghoz adunk. A perkolátor alján szűrővászonnal fedett fenéklemez van elhelyezve. Az ezen lemez alatt elhelyezett ürítőcsap segítségével az oldatot a második perkolátorban lévő droghoz vezetjük. Az oldószer így szabadon folyhat az első perkolátoron keresztül. Egy szifon segítségével az oldószert így az első perkolátor ürítőcsapjától a második perkolátorhoz vezetjük. Az oldat áramlási sebességét az első perkolátor ürítőcsapjának segítségével szabályozzuk. A második perkolátoron az elfolyást úgy szabályozzuk, hogy benne az oldószer olyan magasságig legyen, hogy a perforált acéllemezre 0,7 kg/dm2 nyomással nehezedjen.
kg szennadrog extrakciójához összesen 160 liter oldószert használunk. Miután ez a térfogat 70%-os metanol áthaladt a két perkolátoron, és felfogtuk a megfelelő mennyiségű perkolátumot, a perkolátor ürítőcsövét egy utóperkolátor-tartályhoz kapcsoljuk és további 60 liter 70%-os metanolt vezetünk át a perkolátorokon. Ezekután a hátralévő szabad oldószert az első perkolátorból a második perkolátor felső részébe vezetjük és szedjük az utóperkolátumot, amíg annak mennyisége eléri a 120 litert. Ezután kiürítjük az első perkolátort, ismét megtöltjük 40 kg szennadroggal és az utóperkolátumot a drogra vezetjük. A 120 liternyi utóperkolátum így elegendő a perkolátorban lévő drog lefedéséhez.
Ezután az elfolyó csővezetéket összekötjük egy szivattyúval és egy hőcserélővel, majd onnan a perkolátor fedelével, és az oldatot így cirkuláltatjuk, amíg annak hőmérséklete eléri a 30 °C-t. Ezután egy éjszakán át állni hagyjuk.
Következő nap ezt a perkolátort összekötjük azzal, amelyet előzőleg extraháltunk és az extrakciót a fent leírtak szerint elvégezzük.
Minden 40 kg-nyi drogból 150 liter perkolátumot gyűjtünk, amelyből metanolt töltött oszloppal ellátott forgó vákuumbepárlóban távolítjuk el. Körülbelül 30 liter fenékterméket (koncentrátumot) kapunk, amelyet 10 fokozatú keverő-ülepítő készülékben extrahálunk, 40 liter vízzel telített szek-butil-alkoholt használva. így körülbelül 38-40 liter vizes raffmátumot és körülbelül 30-32 liter szek-butil-alkoholos extraktumot kapunk.
A vizes raffmátumot keverés közben 20 óra alatt megsavanyítjuk a savanyítandó folyadék térfogatára vonatkoztatott 1,6 térfogat% 93%-os kénsavval. A megsavanyított oldat pH-értéke ekkor 1,5 és 2,0 között van. Ezután további 6 napig keveijük, majd a csapadékot egy éjszakán át ülepítjük, leszűtjük, mossuk vízzel, amíg a mosóvíz színtelen nem lesz, majd mossuk metanollal és szobahőmérsékletű levegőáramban szárítjuk. 40 kg nyersanyagból 760-790 g (szárazanyagban) nyersszennozidot kapunk, amelynek szennozidtartalma 90-94%. így a kitermelés a nyersanyagban lévő szennozidmennyiségnek körülbelül 70%-a.
a) A szennozidok redukciója rein-9-antron-8-glükoziddá
9,0 kg nátrium-ditionitot oldunk 100 liter ionmentesített vízben. Ezt az oldatot keverés közben a 3,0 kg szennozid A, Al és B-t tartalmazó, az előzőekben kapott nyersszennozidhoz mérjük. A homogén oldatot 2 órán keresztül 55 °C és 58 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 50 °C és 55 °C közé. Ezután 96-98 tömeg%-os kénsavval 4,2 pH-ra savanyítva kicsapást végzünk. Az így kapott szuszpenziót további
1,5 órán át keverjük 25 °C maximális hőmérsékleten, majd nitrogénatmoszférában leszűrjük. A maradékot mossuk 50 liter, kénsavval 2 pH-ra állított ionmentesített vízzel. Ezután 10 liter vas(III)-szulfát oldatot (készítését lásd a b) lépésnél) öntünk rá.
b) Oxidálás rein-8-glükoziddá
Az a) lépés termékét 75,5 kg vas(III)-szulfát-hidrát [22% vas(III)-ion] 184 liter ionmentesített vízzel készített oldatában szuszpendáljuk. A szuszpenziót 55 °C és 62 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, és gyorsjáratú diszpergáló használatával 14 órán át oxidáljuk. Az oxidáció teljessé válása után a rein-8-glükozidot leszűijük, és mossuk 50 liter, kénsavval 2 pH-ra állított ionmentesített vízzel.
c) Hidrolízis reinné
A b) lépés nedves szűrési maradékát szuszpendáljuk 200 kg 20 tömeg%-os kénsavoldatban és 88 °C és 92 °C közötti hőmérsékleten 8 órán keresztül keverjük. A képződött reint leszűijük, és tárolás céljából megszárítjuk 1 χ 102 Pa nyomású vákuumban 40 °C-on 48 órán át végzett szárítással, vagy nedves állapotban azonnal felhasználhatjuk a d) lépésben végzett acetilezéshez.
Az a)-c) lépések bruttó kitermelése 89% az a) lépésben felhasznált szennozid A, Al és B-ra vonatkoztatva.
d) Acetilezés diacetil-reinné
A c) lépésben kapott 6,5 kg reint 10 perc alatt 100 liter ecetsavanhidridben szuszpenzáljuk, majd 2 kg kálium-acetátot elegyítünk hozzá, és keverés közben 95 °C-ra melegítjük, 0,65 kg aktív szenet adunk hozzá, és 90 °C és 95 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az aktív szenet kiszűrjük a forró oldatból, és a szűrletet 90 °C hőmérsékleten 2,1 kg 96-98 tömeg%os kénsavval elegyítjük. Ezután keverés közben, ami4
HU 220 390 Β1 lyen gyorsan csak lehetséges, lehűtjük 20 °C-ra, és a keletkező szuszpenziót leszűrjük. A maradékot ionmentesített vízzel szulfátmentesre mossuk. Kitermelés 83%.
e) A szabad és acetilezett aloe-emodin eltávolítása
Az aloe-emodint legalább 15 elméleti tányérszámú pulzáló extrakciós oszlopon végzett ellenáramú extrakcióval távolítjuk el. A nehezebb fázis térfogataránya a könnyebb fázishoz 1:1. Nehezebb fázisként etil-metilketonnal telített 0,1 mólos vizes kálium-acetát oldatot használunk. A tisztítandó diacetil-reint a vízzel telített etil-metil-ketonból álló könnyebb fázisban oldjuk 0,01 mólos töménységben. Az elfolyó nehezebb fázisból a diacetil-reint 10 tömeg%-os kénsavoldattal 5,2 pH-ra való savanyítással kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és ionmentesített vízzel szulfátmentesre mossuk. Kitermelés 88% a d) lépésben kapott nyers diacetil-reinre vonatkoztatva.
f) Átkristályosítás, szárítás és őrlés
A) Az e) lépésben kapott szárazanyagban számolt
7,5 kg diacetil-reint 375 liter 90 térfogat%-os etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 70 °C-ra melegítjük, majd 3,75 kg kálium-acetátot adunk hozzá. 0 °C és 2 °C közé hűtve a képződött tiszta diacetil-rein káliumsó kristályosodik ki a tiszta oldatból. A káliumsót leszűrjük és 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten oldjuk 800 liter 48 térfogat%-os etanolban. A tiszta oldatot 10 tömeg%-os kénsavoldattal 3,0 pH-ra állítjuk. A kikristályosodó diacetil-reint leszűrjük, és ionmentesített vízzel szulfátmentesre mossuk.
B) 7,5 kg diacetil-reint 275 liter etil-acetátban szuszpendálunk, melegítéssel feloldjuk, szűrjük és keverés közben 20-25 °C-on kristályosítjuk. A kikristályosodott diacetil-reint kiszűrjük és ionmentesített vízzel mossuk.
A terméket először 40 °C hőmérsékleten, vákuumban (102 Pa=l m bar) 24 órán át szárítjuk. Amikor a maradék víztartalom 3% alá csökkent, az anyagot durván megaprítjuk, és utána további 24 órán át szárítjuk 70 °C hőmérsékleten és 102 Pa-os vákuumban. Ezután 0,5 mm szitaméretűre őröljük, és újból szárítjuk 70 °C hőmérsékleten és 102 Pa-os vákuumban az oldószermaradványok eltávolítása céljából. Kitermelés 95%.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el a következő módosításokkal :
A szennadrog extrahálásához trinátrium-citrátot alkalmazunk oly módon, hogy az oldószer hozzáadása előtt minden 40 kg drogra számítva 2,85 kg trinátriumcitrátot adunk hozzá. Oldószerként 60 °C-ra melegített 70 térfogat%-os metanolt alkalmazunk. A metanol eltávolításával kapott 11,4 liter koncentrátumhoz 2 liter 2butanolt adunk.
A szennagyümölcs-koncentrátum és 2-butanol elegyének redukálását 7 lépésben nitrogén-védőgáz alatt végezzük. Az I redukciós lépés után történik a nyers rein9-antron-8-glükozid leválasztása. A II—VII. redukciós lépések az aloe-emodin-származékok részleges eltávolítására szolgálnak. Ezeket a lépéseket leválasztás nélkül végezzük. A tisztított rein-9-antron-8-glükozid leválasztását az utolsó redukciós lépés után hajtjuk végre.
I. redukciós lépés
Körülbelül 4 kg szennozidot tartalmazó 100 liter szennagyümölcs és 2-butanol elegyet keverős tartályba töltünk és nitrogéngáz alá helyezzük. Keverés közben hozzáadunk 6 liter 20 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldatot, majd 350 liter, vízzel telített 2-butanolt (például a II: lépésből) és 15 percig keveqük. Az elegyet 42-50 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 7 kg nátriumditionitot, majd még 45 percig keverjük. A pH-értéket 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-8 értéken tarjuk. Szükség esetén a redukciós potenciált (Ag/AgCl elektróda) nátrium-ditionit hozzáadásával -630 mV alatt tartjuk. 3-35 °C-ra történő lehűtés után 10 tömeg%-os kénsavval 4 pH-érték alatt 1,5 órán belül lecsapást végzünk. A kapott szuszpenziót alacsony keverési sebességgel 25 °C alatt 10 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük. A csapadékot 60 liter 15 tömeg%-os 2-butanolban szuszpendáljuk, 30 percig 50-60 °C-on keverjük, majd szűrjük. A maradékot ionmentesített vízzel mossuk. A felhasznált szennozidokra vonatkoztatva a rein-9-antron-8-glükozid nyers kitermelése 82% felett van.
II. redukciós lépés
Az I. lépésben kapott 3,3 kg nyers rein-9-antron-8glükozidot 42 liter ionmentesített víz és 7,4 liter 2butanol elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót 2 liter 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 9,9 kg trinátrium-citráttal oldatba visszük, majd hozzáadunk 3,3 kg nátium-ditionitot és 350 liter, vízzel telített 2butanolt (például a III. lépésből). Az elegyet 42-45 °Cra melegítjük, és pH-értékét 20 tömeg%-os nátriumhidroxid-oldattal 8,5 és 9 között tartjuk. Szükséges esetben a redukciós potenciált (Ag/AgCl elektróda) nátrimditionit hozzáadásával -750 mV alatt tartjuk.
perces állás után a felső fázist eltávolítjuk és az alsó fázist használjuk a III. lépésben.
III. redukciós lépés
AII. lépésben kapott alsó fázist a II. lépés szerint redukáljuk és extraháljuk a következő reagensek alkalmazásával :
1,65 kg nátrium-ditionit,
0,8 liter, 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat,
350 liter, vízzel telített 2-butanol (például a IV. lépésből).
IV-VII. redukciós lépések
Az egyes lépésekben kapott alsó fázisokat a II. lépés szerint redukáljuk és extraháljuk a következő reagensek alkalmazásával:
0,825 kg nátrium-ditionit,
0,4 liter, 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat,
350 liter, vízzel telített 2-butanol (például a következő lépésből).
A VII. lépésben elválasztott alsó fázist 30-35 °C-ra lehűtjük és a rein-9-antron-8-glükozidot az 1. lépésben leírt módon leválasztjuk. A képződött csapadékot kiszűqük és 100 liter ionmentesített vízzel mossuk. Ezután 10 liter vas(lll)-szulfát-oldatot [1. példa, b) pont] rétegzünk rá.
A rein-9-antron-8-glükozidot az 1. példában leírt módon diacetil-reinné alakítjuk.
HU 220 390 Β1
Az aloe-emodin analitikai meghatározása mg diacetil-reint oldunk választótölcsérben lévő 25,3 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatban, és 10 percig rázzuk Ezután 74,6 ml olyan oldatot adunk hozzá, amely 0,5 M glicint és 0,5 M nátrium-kloridot tartalmaz. így 9,5 pH-értéket kapunk.
Ezt az oldatot háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist egyszer 10 ml 0,5 M 9,5 pH-jú pufferral (glicin, nátrium-hidroxid és nátrium-klorid) és egyszer 10 ml 0,01 M kénsavoldattal extraháljuk. A szerves fázis oldószerét lepároljuk, és a maradékot oldjuk 1 ml metanolban.
Standardoldat céljaira 2 mg aloe-emodint oldunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, és metanollal 2 μ g/ml koncentrációra hígítjuk, ami megfelel 40 ppm-nek.
Az oldatokat nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel vizsgáljuk. A HPLC módszer linearitását kimutatjuk aloe-emodin standardoldattal a (2,2 ppm-nek megfelelő) 0,11 pg/ml-től (1072 ppmnek megfelelő) 53,6 pg/ml-ig terjedő tartományban. Az oldatok mennyiségi meghatározását 5 pg részecskeméretű LiChrospher-100 RP-18 töltetű Merck Lichrocart 250-4 HPLC oszlopon, 40 °C hőmérsékleten végezzük, 1 térfogat/térfogat% ecetsavat tartalmazó metanol, 1 térfogat/térfogat ecetsavat tartalmazó víz és acetonitril 49:46:5 térfogatarányú elegyéből álló mozgó fázissal.
Az 1. példában kapott diacetil-rein 7 ppm szabad és acetilezett aloe-emodint tartalmaz.
A diacetil-rein olvadáspontja 241-244 °C.
Farmakológiai vizsgálatok
A diacetil-rein hatásosságát krónikus gyulladásos modelleken perorális alkalmazással határozzuk meg. A következő kísérleti modelleket használjuk: patkányok gyapotpehely (pellet) beültetésével kiváltott granulomáját és nyulak A-vitaminnak ízületen belüli alkalmazásával előidézett arthrosisát.
a) Patkányok gyapotpehely beültetésével kiváltott granulomája
Fiatal, nemileg érett patkányoknak (n=10) 5 napig napi 25, 50 vagy 100 mg diacetil-rein/kg-ot, vagy 5 mg indometacin/kg-ot, vagy 1000 mg acetil-szalicilsav/kgot adunk. Csupán vízzel kezelt kontrollcsoportot is használunk. A pelyhek beültetését a kezelés első napján végezzük el. A kísérlet végén kipreparált friss granulómák száraz tömege a kontrollcsoporthoz képest lényeges és világos adagfüggő csökkenést mutat. 100 mg diacetilrein/kg hatása megfelel körülbelül 5 mg indometacin vagy 100 mg acetil-szalicilsav hatásának. A csecsemőmirigy és a mellékvese tömege nem változik a kezelés folyamán.
b) A-vitamin-arthrosis
Arthrosisszerű ízületi változást indítunk meg két, egyenként 10 új-zélandi nyúlból álló csoportnál három 30 000 Nemzetközi Egység A-vitamin-injekciónak nap alatti intraartikuláris adásával. 56 nappal később állatot kezelünk 8 héten át napi 3 mg diacetilrein/kg adaggal. A kontrollcsoporttal összehasonlítva, a makroszkóposán és mikroszkóposán felismerhető ízületi változások a kezelt csoportnál lényegesen csökkentek.
A diacetil-rein gyógyító hatását összehasonlítjuk továbbá az acetil-szalicilsavéval 7 nyúlból álló csoporton, amely állatok 10 000 Nemzetközi Egység A-vitaminnak háromszori adásával végzett 6 napos előkezelés és 26 napos kezelésmentes időszak után 8 hétig vagy napi 5 mg diacetil-rein/kg-ot kapnak (kísérleti csoport), vagy napi 15 mg acetil-szalicilsav/kg-ot (pozitív kontrollcsoport), vagy nem kapnak kezelést (negatív kontrollcsoport). Mindhárom csoportnál 24 nappal az utolsó A-vitamin-injekció után a hátsó lábak vonszolásában megnyilvánuló összehasonlítható mozgászavarok mutatkoznak. A negatív kontrollcsoportnál az ezt követő 8 hét folyamán a nyilvánvaló arthrosis klinikai jelei erősödnek. A kísérleti csoportnál és a pozitív kontrollcsoportnál ezek a tünetek lényegesen javulnak a kezelés 8 hete folyamán.
Gyomornyálkahártya-elváltozások
Míg 400 mg diacetil-rein/kg vagy az oldószer egyszeri alkalmazása patkány gyomornyálkahártyáján nem okoz semmi kimaródást, addig az ibuprofen (200 mg/kg) vagy indometacin (20 mg/kg) alkalmazása után az 1 mm átmérőjű pontszerűtől a 3 mm átmérőjű nagyobb kimaródásokig teijedő formában jelentkező jól kivehető nyálkahártya-károsodások észlelhetők. 100 mg diacetilrein/kg 3 napig tartó napi kétszeri alkalmazása szintén nem mutat semmi nyálkahártya-károsodást, míg az ennek megfelelő 10 mg indometacin/kg alkalmazása kétségtelenül mutat, és a kimaródások ez esetben 1 és 3 mm közötti átmérőjűek.
Toxikológia
Az LD50 akut toxicitás, a vizsgált állatfajtól (patkány, egér, macska) függően, perorális alkalmazásnál 1,9 és 7,9 g/kg. A patkány mutatkozik a legkevésbé érzékenynek. Parenterális (intravénás vagy intraperitoneális) alkalmazásnál az LD50 ennek az állatfajnak az esetében 119 és 339 mg/kg között van.
Klinikai vizsgálatok
1. A diacetil-rein hatását coxarthrosisban és gonarthrosisban 95 betegnél (49/46) tanulmányozzuk kettős vak kísérletben naproxennel és az azt követő placebo utókezeléssel szemben. Az alkalmazott adagolás naponta kétszer 50 mg diacetil-rein vagy naponta egyszer 750 mg naproxen. A kezelés időtartama 7 napos átöblítési szakasz után 60 nap. Az ezt követő placebokezelés 60 napig tart.
A tesztparaméterek egy pontskála szerinti fájdalom- és mozgástünetek, funkcionális korlátozottság és kompatibilitás.
Mindkét kezelési csoportban (diacetil-rein/naproxen) valamennyi tesztparamétert figyelembe véve statisztikusan jelentős (P<0,01, illetve P<0,05) javulás állapítható meg a kezdeti értékekhez képest. A kezelés megszakítása és az azt követő placeboalkalmazás után azonban a 90. és 120. napon a spontán fájdalom és aktív és passzív mozgás okozta fájdalom paramétereinek tekintetében statisztikusan jelentősen (P<0,01) jobbnak mutatkozik a naproxen/placebo kezelésben részesült csoportnál. Az 5%-os szinten ezt a különbséget igazolja a változó éjszakai fájdalom és nyomásérzékenység 30 nappal a diacetilrein adagolásának megszakítása után.
HU 220 390 Β1
2. Nyitott folyamatos kísérletben kontrollal együtt tanulmányozzuk a diacetil-rein hatását a gerincoszlop és a térd osteoarthrosisával szemben 70 betegnél (35/35). Az alkalmazott adag napi 100 mg diacetil-rein. A kezelési időszak 60 nap és a megfigyelés ideje 75 nap. A tesztparaméterek a fájdalom és a mozgáskorlátozás. A paramétereket egy pontrendszer szerint értékeljük ki.
A kontrollcsoport 35 betegből áll, akiknek az esetében kizárólag fizikoterápiás intézkedéseket teszünk. Fizikoterápiát a diacetil-reinnel kezelt csoportnál is végzünk.
Az eredmények valamennyi paraméter figyelembevételével történő kiértékelése a kezelt csoportnak a kontrollcsoporttal szembeni statisztikusan jelentős javulását mutatja. A kezelés megszakítása után a diacetilreinnel kezelt csoportnál folytatódó terápiás hatás (megmaradó hatás) is megállapítható.
3. A diacetil-rein hatását vizsgáljuk lokalizált arthrosis esetében 20 betegnél egyszeri vakot alkalmazó keresztkísérlet (single blind crossover study) során naproxennel szemben. A betegeket két csoportba osztjuk. Az első csoportnál kezdetben naponta kétszer 50 mg diacetil-reint alkalmazunk 20 napig. Ezt követi egy háromnapos kiürülési fázis, majd további kezelés napi kétszeri 250 mg naproxennek 20 napig tartó adásával. A másik csoportnál a fordított sorrendet alkalmazzuk. A kezelés összesen 43 napig tart. A fájdalom, a nyomásérzékenység, a passzív mozgásra bekövetkező fájdalom, a funkció korlátozása és a duzzanat tesztparamétereket egy pontrendszer alapján határozzuk meg.
Az eredmények kiértékelése mutatja a diacetil-reinnel végzett kezelés nagyobb hatásosságát a naproxenes kezeléssel szemben. Említésre méltó mellékhatások nem észlelhetők, és ugyancsak nem észlelhetők a klinikai laboratóriumi paraméterek változásai sem.
4. A diacetil-rein hatását 23 osteoarthrosisos betegnél (12/11) vizsgáljuk találomra választott kettős vak tanulmány során a „kettős vak technikát” „double dummy technique” (kompatibilitási tanulmányt) használva. Az alkalmazott adagolás napi kétszeri 50 mg diacetil-rein és napi háromszori 250 mg naproxen. A kezelés időtartama 4 hét. A tesztparamétereket a terápia előtti és utáni oesophagogastroduodenoszkópiás leletek képezik. A kísérletek céljaira csak olyan betegeket választunk, akiknek nyálkahártyalelete normális, vagy csak csekély nyálkahártyasérülése (1. fokozat) van.
hét elteltével az endoszkópiás leletek a diacetilreinnel kezelt csoportnál egy esetben (10%) mutatnak
2. fokozatú nyálkahártyasérülést, míg a naproxennel kezelt csoportnál 5 betegnél (50%) mutatnak 2., 3 vagy 4. fokozatú nyálkahártyasérülést. Minden esetben normális felszívódási lelet állapítható meg.
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás aloe-emodin-komponensektől gyakorlatilag mentes diacetil-rein - 4,5-bisz(acetoxi)-9,10-dihidro-2-antracén-karbonsav - kinyerésére, azzal jellemezve, hogy al) (i) aloe-emodin-komponenseket tartalmazó rein-9antron-8-glükozidot a megfelelő antrakinonvegyületekké oxidálunk;(ii) az antrakinonvegyületek 8-helyzetű glükozilcsoportját lehasítjuk, (iii) a kapott 1,8-dihidroxi-antrakinon-vegyületeket acetilezzük és (iv) a kapott terméket vízzel csak korlátozottan elegyedő, poláris, szerves oldószer és 6,5-7,5 pH-értékű vizes fázis közötti folyadék-folyadék megosztásos extrahálásnak vetjük alá, a diacetil-reint kinyerjük és kívánt esetben átkristályosítjuk, vagy a2) aloe-emodin-komponenseket tartalmazó diacetilreint vízzel csak részlegesen elegyedő, poláris, szerves oldószer és 6,5-7,5 pH-értékű vizes fázis között folyadék-folyadék megosztásos extrahálásnak vetjük alá és a diacetil-reint kinyerjük és kívánt esetben átkristályosítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 06. 24.)
- 2. Eljárás aloe-emodin-komponensektől gyakorlatilag mentes diacetil-rein kinyerésére, azzal jellemezve, hogy (i’) szennozidelegyet a megfelelő antronvegyületekké redukálunk, (ii’) az így kapott antronvegyületeket a megfelelő antrakinonszármazékokká oxidáljuk, (iii’) az így nyert vegyületek 8-helyzetű glükozilcsoportját savas közegben lehasítjuk, (iv’) a kapott 1,8-dihidroxi-antrakinon-származékokat acetilezzük, és (ν’) a kapott terméket vízzel csak korlátoltan elegyedő poláros szerves oldószer és 6,5 és 7,5 közötti pH-jü vizes fázis közötti folyadék-folyadék megoszlásos extrahálással tisztítjuk, és a diacetilreint kinyerjük és kívánt esetben átkristályosítjuk. (Elsőbbsége; 1991.06.25.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti al) (iv) vagy a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyadék-folyadék megosztásos extraháláshoz poláris szerves oldószerként 2-butanont használunk. (Elsőbbsége: 1992. 06. 24).
- 4. Az 1. igénypont szerinti al) (iv) vagy a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyadék-folyadék megosztásos extraháláshoz acetáttal pufferolt vizes fázist használunk. (Elsőbbsége: 1992.06.24.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti al) (iv) vagy a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyadék-folyadék megosztásos extrahálást ellenáramban végezzük. (Elsőbbsége; 1992. 06. 24.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti al) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) műveletben oxidálószerként egy vas(III)sót, előnyösen vas(III)-szulfátot használunk. (Elsőbbsége: 1992. 06. 24.)
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szennadrogból vizes metanollal, előnyösen puffer jelenlétében extrahált szennozidelegyet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991.06.25.)
- 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i’) műveletben redukálószerként alkálifém-ditionitot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 25.)HU 220 390 Β1
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i’) műveletben 7 és 9 pH-érték között redukálunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 25.)
- 10. A 2., 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (?) műveletben ismételt redukálást végzünk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 25.)
- 11. Az 1. igénypont szerinti al) (iv) vagy a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a diacetil-reint alkálifém sójává történő átalakítással, ennek vizes, 1-3 szénatomos alkoholban való oldásával és a diacetil-reinnek savval történő leválasztásával kristályosítjuk át. (Elsőbbsége: 1992. 06. 24.)
- 12. Az 1. szerinti al) (iv) vagy a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a diacetil-reint etil-acetátból kristályosítjuk át. (Elsőbbsége: 1992. 06. 24.)
- 13. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ν’) műveletben a folyadék-folyadék megosztásos extraháláshoz poláris, szerves oldószerként 2-butanont használunk. (Elsőbbsége : 1991.06. 25).
- 14. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ν’) műveletben acetáttal pufferolt vizes fázist használunk. (Elsőbbsége: 1991.06. 25.)
- 15. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ν’) műveletben ellenáramú extrahálást végzünk. (Elsőbbsége: 1991.06.25.)
- 16. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ii’) műveletben vas(III)sóval, előnyösen vas(III)-szulfáttal oxidálunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 25).
- 17. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diacetil-reint alkálifém sójává történő átalakítással, ennek vizes, 1-3 szénatomos alkoholban való oldásával és a diacetil-reinnek savval történő leválasztásával kristályosítjuk át. (Elsőbbsége: 1991. 06. 25.)
- 18. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diacetil-reint etil-acetátból kristályosítjuk át. (Elsőbbsége: 1991.06.25.)
- 19. Eljárás hatóanyagként gyakorlatilag aloe-emodin-komponensektől mentes diacetil-reint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992.06.24.)
- 20. Eljárás hatóanyagként gyakorlatilag aloe-emodin-komponensektől mentes diacetil-reint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.06.25.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4120989A DE4120989C2 (de) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Verfahren zur Herstellung von Diacetylrhein |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202108D0 HU9202108D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61263A HUT61263A (en) | 1992-12-28 |
| HU220390B true HU220390B (hu) | 2002-01-28 |
Family
ID=6434717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202108A HU220390B (hu) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Eljárás diacetil-rein kinyerésére és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5391775A (hu) |
| EP (1) | EP0520414B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0825955B2 (hu) |
| AT (1) | ATE135341T1 (hu) |
| AU (1) | AU645208B2 (hu) |
| CA (1) | CA2072283C (hu) |
| CZ (1) | CZ194892A3 (hu) |
| DE (2) | DE4120989C2 (hu) |
| DK (1) | DK0520414T3 (hu) |
| ES (1) | ES2084877T3 (hu) |
| FI (1) | FI104892B (hu) |
| GR (1) | GR3019321T3 (hu) |
| HU (1) | HU220390B (hu) |
| IE (1) | IE72526B1 (hu) |
| PL (1) | PL168847B1 (hu) |
| RU (1) | RU2104996C1 (hu) |
| SK (1) | SK194892A3 (hu) |
| TW (1) | TW400333B (hu) |
| ZA (1) | ZA924644B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710260A (en) * | 1991-06-25 | 1998-01-20 | Madaus Ag | Method of extracting sennosides A, B and A1 |
| IT1264545B1 (it) * | 1993-07-30 | 1996-10-02 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione della diacereina |
| FI96692C (fi) * | 1993-12-17 | 1996-08-12 | Leiras Oy | Menetelmä sennosidien A ja B valmistamiseksi |
| CH689279A5 (fr) * | 1995-02-07 | 1999-01-29 | Steba Beheer Bv | Procédé de purification de la diacétylrhéine. |
| US5652265A (en) * | 1995-03-29 | 1997-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Production of rhein and rhein derivatives |
| WO2003000246A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Arakis Ltd. | The use of rhein and derivatives thereof in pain treatment |
| ITMI20022535A1 (it) * | 2002-11-29 | 2004-05-30 | Synteco Spa | Procedimento per la purificazione della diacereina. |
| MXPA03008622A (es) * | 2003-09-23 | 2005-03-30 | Interquim S A De C V | Metodo de purificacion de diacereina cruda por la via del tolueno. |
| EP2196450A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-16 | Evultis S.A. | Process for the preparation of pure diacetylrhein (diacerein) |
| EP2364287B1 (en) * | 2008-12-09 | 2014-04-02 | Evultis S.A. | Process for the preparation of non-genotoxic diacetylrhein (diacerein) and formulations comprising non-genotoxic diacetylrhein |
| EP2218707A1 (en) | 2009-02-16 | 2010-08-18 | Evultis S.A. | Process for the preparation of non-genotoxic Diacetylrhein (Diacerein) |
| WO2011099834A2 (es) * | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Interquim, S.A. De C.V. | Procedimiento para la purificación de diacereina cruda vía sal de potasio/dimetil formamida |
| ITTO20110120A1 (it) | 2011-02-11 | 2012-08-12 | Icrom Spa | Un nuovo processo di purificazione per derivati antrachinonici |
| AU2013290277B2 (en) * | 2012-07-10 | 2016-07-21 | Children's Healthcare Of Atlanta, Inc. | Anthraquinone analogs and methods of making and using thereof |
| CN105985242A (zh) * | 2015-01-27 | 2016-10-05 | 邵阳学院 | 双醋瑞因制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
| DE3200131A1 (de) * | 1982-01-05 | 1983-07-14 | Madaus & Co Dr | "verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge" |
| IT1189097B (it) * | 1986-05-02 | 1988-01-28 | Proter Spa | Sali di diacetilreina e loro impiego terapeutico nel trattamento dell'artrosi |
-
1991
- 1991-06-25 DE DE4120989A patent/DE4120989C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-24 ES ES92110652T patent/ES2084877T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 AU AU18484/92A patent/AU645208B2/en not_active Expired
- 1992-06-24 AT AT92110652T patent/ATE135341T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 DK DK92110652.2T patent/DK0520414T3/da active
- 1992-06-24 CZ CS921948A patent/CZ194892A3/cs unknown
- 1992-06-24 ZA ZA924644A patent/ZA924644B/xx unknown
- 1992-06-24 JP JP4165960A patent/JPH0825955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 EP EP92110652A patent/EP0520414B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 RU SU5052409/04A patent/RU2104996C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 HU HU9202108A patent/HU220390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 PL PL92295006A patent/PL168847B1/pl unknown
- 1992-06-24 SK SK1948-92A patent/SK194892A3/sk unknown
- 1992-06-24 DE DE59205646T patent/DE59205646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 FI FI922930A patent/FI104892B/fi active
- 1992-06-25 CA CA002072283A patent/CA2072283C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE922046A patent/IE72526B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 TW TW081109789A patent/TW400333B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-29 US US08/236,682 patent/US5391775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-02 US US08/333,202 patent/US6624192B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-14 GR GR960400633T patent/GR3019321T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE922046A1 (en) | 1992-12-30 |
| JPH0825955B2 (ja) | 1996-03-13 |
| DE4120989C2 (de) | 1995-07-27 |
| EP0520414A1 (de) | 1992-12-30 |
| DE59205646D1 (de) | 1996-04-18 |
| EP0520414B1 (de) | 1996-03-13 |
| PL168847B1 (pl) | 1996-04-30 |
| PL295006A1 (en) | 1993-02-22 |
| FI922930A0 (fi) | 1992-06-24 |
| ATE135341T1 (de) | 1996-03-15 |
| TW400333B (en) | 2000-08-01 |
| CA2072283C (en) | 2000-10-24 |
| JPH05186394A (ja) | 1993-07-27 |
| AU1848492A (en) | 1993-03-11 |
| US5391775A (en) | 1995-02-21 |
| ES2084877T3 (es) | 1996-05-16 |
| FI104892B (fi) | 2000-04-28 |
| FI922930A (fi) | 1992-12-26 |
| SK194892A3 (en) | 1995-02-08 |
| CA2072283A1 (en) | 1992-12-26 |
| DK0520414T3 (da) | 1996-04-01 |
| GR3019321T3 (en) | 1996-06-30 |
| DE4120989A1 (de) | 1993-01-07 |
| HU9202108D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61263A (en) | 1992-12-28 |
| CZ194892A3 (en) | 1993-01-13 |
| IE72526B1 (en) | 1997-04-23 |
| RU2104996C1 (ru) | 1998-02-20 |
| AU645208B2 (en) | 1994-01-06 |
| US6624192B1 (en) | 2003-09-23 |
| ZA924644B (en) | 1993-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220390B (hu) | Eljárás diacetil-rein kinyerésére és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0716093B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| KR20110089333A (ko) | 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 | |
| GB2142623A (en) | 3-(3-hydroxybutoxy)-1-butanol and its method of preparation | |
| US5393898A (en) | Method of preparing diacetyl rhein | |
| JPH08504830A (ja) | スピロスタニルグリコシド結晶質一水塩 | |
| JP2948161B2 (ja) | ジアセチルレインからなる関節炎治療剤 | |
| CZ20004775A3 (en) | Process for preparing aloin by extraction | |
| KR20010052637A (ko) | 하이퍼포린 유도체, 그의 용도 및 그를 함유한 제제 | |
| JP2705733B2 (ja) | センノシドａ，ｂおよびａ１を主成分とする混合物、その取得法及び該混合物を含有する緩下剤 | |
| EP0292400A1 (fr) | Dérivés du Spiro (4,5) décane, leur procédé de préparation et les compositons pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0826063B2 (ja) | ポモール酸及びオレアノール酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |