TW400333B - Process for obtaining diacethlrhein - Google Patents
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Description
齡件 % 81109789 ft專利中請案中文说明書修正霣 氏自85乎1 Λ J Α7 Tr年ί 月ί a B7 修jl 經濟部中央樣準扃貞工消费合作社印It
五、發明説明(Γ ) 這些部份可溶於水中來純化該濃縮液(殘液)。再令此殘 液酸化至pH值約1 · 5至2 · 0,然後藉由放入晶種而 結晶析出番瀉苷類。可使用該製得之粗糙番瀉苷混合物做 爲如本發明之方法的起始物質。若需要的話,該粗糙番滴 苷混合物也可再結晶。 此外,該與僅能部份溶於水之醇,特別是丁 - 2 -醇 混合的濃縮液也可使用做爲如本發明之方法的起始物質。 在萃取番瀉葉藥物的情況中,藥物對萃取試劑的比例 較佳的是1 : 4至1 : 15而更隹者爲1 : 4至1 : 10 萃取最好是在緩衝劑,如棰檬酸三鈉、甘胺酸、碳 酸氫鈉或蔗糖存在下進行。 根據本發明之方法,這些起始物質可還原成如下通式 之大黃酸一 9 一葸酮—8-葡萄苷(R = COOH)及蘆 薈—大黃素—9—M酮_8 -葡萄苷(R = CH20H)
R 其中R表示COOH或CH2〇H。 具有逋當還原能力之還原劑包括氣化亞錫、二氧化硫 本纸張尺度逋用中國國家檬準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (#·先閲讀背面之注$¾¾寫本頁)
訂 A6 _B6_ 五、發明説明(1 ) 本發明僳顔於一種獲得藥學上可使用純度且其全部内 不想要之蘆薈殘留含量小於2 0 p pm之二乙醯基大黃酸 的方法,同時傜蘭於根據此方法所獲得之二乙醛基大黃酸 以及含有此化合物之藥學組成物。 如下化學式之二乙醯基大黃酸: (請先聞1!^面之注意事項再!^本頁) 0 0
鰹濟部中央標準居R工消费合作社印W 偽一種具有抗闋節炎、抗炎性、抗熱及止痛活力之醫藥一 活性化合物。所以,二乙醛基大黃酸被使用來治療關節炎 疾病(舉例之,參閲德國專利DE—A — 27 11 493號及美國專利US—A—4, 244, 968號) 0 舉例説明之,二乙醯基大黃酸可藉令塌巴苷乙醛化, 再令該所製得之過乙醯化塯巴苷與三氧化鉻行氣化反應而 製備。再者,二乙醯基大黃酸也可藉令大黃酸(舉例之, 可從番瀉葉藥物中製得)乙醛化而製備。 根據這些方法所製得之二乙酵基大黃酸含有不想要之 隨附的蘆薈-大黃素衍生物,其乃導源於與三氧化鉻不完 全的氧化作用或是在萃取番瀉葉藥物之情況下被共萃取的 。這些伴隨之物質是以相當小量存在,所以只可經由熟知 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -3 - 附件2(b): φ 1〇 ^年月曰 楠充 第81109789號専利申請案 補充資料㈠中文節譯本 民困86年10月呈 所附分析證明^(CerUficates of Analysis)可用以直接比較先前 技蓊所得産物與本發明方法所得産物。 此比較數據包含Procter公司(USP4244 9S8之申請人)之3批次産物分 析結果。此3批次産物於1988年12月及1990年1月製備.並代表先前技 蕕。辟於第一批次産物No.11159所含蘆蒼一大黄素的量,製造者 Procter公司未加以分析,僅附上1989年2月23日所得Certificate of
Analysis Ho.271/88之數據。因此,本案申請人再次分析第一批次産 物·並得知其含有1400ΡΡΒ蘆薈一大黃素,示於1990年9月26曰之 Certificate of Analysis Ho.PJA 90026。此分析係根據被接受之技 術和装置以及有效的方法加以進行的。
Procter公司分析第二及第三批次産物,測知第二批次産物(No. 11161)含2000PPB三乙酵基蘆薈一大黃素,示於1989年3月22日之 Certificate of Analysis No.4/89,及測知第三批次産物(No.11388 )含200 0ρρη三乙醯基蘆薈-大黃素和900ppb蘆薈一大黃素。 然而,經由分析本案方法製得之批次産物,測得本案方法製得二乙 醯基大黃酸卻幾乎不含蘆薈一大黃素,第一批次産物(No. Υ0 8501) 於1 9 94年3月28日加以檢測,第二枇次産物(No. Y0 8502)於1994年4 月5日加以檢測,结果於此二批次産物之蘆薈一大黃素之含量均低於 2ppm〇 · 根據所附數據知,先前技藝基於起始物料及所使用之製備方法之緣 故,使所裂得二乙醛基大黃酸含有相當置之致使逋傳突變之蘆薈-大 黃素衍生物。 A6 _ B6_ 五、發明説明(2 ) 之純化步驟非常困難地分離出。再者,在上文提及之第一 個方法的情況中,鉻殘留物會存在,且必須以適當之方法 除去。 所以,本發明之目標像提供一種可簡單進行並有高産 量以獲得二乙醛基大黃酸之方法,其中二乙醛基大黃酸被 製成藥學上可使用純度且其全部内不想要之蘆薈殘留含童 小於2 0 p p m。 因此,根據本發明僳提供一種獲得二乙醯基大黃酸之 方法,其中像令含有蘆薈一大黃素衍生物(亦即蘆薈一大 黃素及/或彼之衍生物)之二乙醯基大黃酸在一僅能與水 部份互溶的極性有機溶劑與一pH為6. 5至7. 5的水 性相之間進行液體-液體分配,再回收該二乙醛基大黃酸 ,且視情況需要使之再結晶。 在如本發明之方法中可使用含有蘆薈一大黃素之二乙 醛基大黃酸。二乙醯基大黃酸的重要來源是含有番瀉苷類 之番瀉葉藥物、以及從番瀉苷類中製得之大黃酸一9-Μ 酮一 8 —葡萄苷。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先ΜΙΜε面之注意事項再5^本頁) 所以,本發明中較佳的具體賁施例傜一種供製備幾乎 完全没有蘆薈-大黃素衍生物之二乙醛基大黃酸的方法, 其中 a) 令含有蘆薈一大黃素組份之大黃酸一9—Μ酮一8— 葡萄苷氧化成相對應之Μ酮化合物, b) 於酸介質中令該蒽醍化合物8-位置上之葡萄糖殘留 物裂解, 本紙張尺度適用中國困家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -4 - 400332 附件3 (b): 第81109789號専利申請栗補充資料(二)中文節譯本 民國86年10月圼
二乙酿基大黃酸(D A R) 蘆蕾一黄素含董與遣傅毒性/致使遺傅突變之可能性間 之關係。 DAR之遺傳毒性測試(根據現今OECD及EC基準 )係用於註冊登記所需進行預臨床研究之一部分。 所進行之測試包括在细胞和培養之哺乳動物细胞上之基 因突變分析以及活艘外和活體内之染色體變異測試。 所有遣傳毒性測試係先以含1300pprnSS爸—大黃素為雜 質(來自所使用之製備方法)之DAR,由於活體外測試 之结果有二者為陽性(positive),因此,以置蕾一大黃 素含最不超過66ppm之DAR重覆這些分析。 測試結果摘要於下表中。 A6 ___B6_ 五、發明説明(3 ) (請先閲g面之注意事項再場寫本頁) C)令該製得之1, 8—二羥基Μ餛乙醛化,以及 d)在一僅能與水部份互溶的極性有機溶劑與一pH為 6. 5至7. 5的水性相之間進行該所製得之産物的 液體一液體分配,再回收該二乙醛基大黃酸,且視情 況需要使之再結晶。 本發明的另一値較佳具體實施例傺一種供製備幾乎完 全沒有蘆薈一大黃素衍生物之二乙醯基大黃酸的方法,其 中 a) 令番瀉苷混合物還原成相對應之M_化合物, b) 令該所製得之Μ酮化合物氧化成相對應之Μ醌化合物 t c) 於酸介質中令該葸醌化合物8-位置上之葡萄糖殘留 物裂解, d) 令該製得之1, 8—二羥基Μ餛乙醯化,以及 e) 在一僅能與水部份互溶的極性有機溶劑與一pH為 6. 5至7. 5的水性相之間進行該所製得之産物的 液體一液體分配,再回收該二乙醯基大黃酸,且視情 況需要使之再結晶。 經濟部中央標準局員工消费合作社印髮 在下列中,該等如本發明之方法的値別步驟將更詳細 地解說: 合番瀉ΪΙ温合物環原成相對應之化合物 舉例之,該用做為起始物質之番瀉苷混合物可從番瀉 葉藥物中獲得。此番瀉葉藥物係由旃那番瀉樹例如印度番 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -5 - A6 B6 五、發明説明(4 ) 瀉樹(具窄葉的山扁豆屬)及埃及番瀉樹(具尖葉的山廇 豆屬)之晒乾葉子和果實所組成。此番瀉葉藥物包含大黃 酸及蘆薈一大黃素之雙Μ酮葡萄替。其中最重要的是番瀉 苷類A、B、Al、C、D及D1。這些番瀉苷類結構式 可相對於下列通式: (請先聞讀背面之注意事項再€衣頁)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 在番瀉苷Α、Β、及Α1的情況中,R代表COOH ,而在番瀉苷C、D及D1的情況下,R代表CH2〇H 。番瀉mA、 B及A1以及番瀉苷C、 D及D1都是立體 異構物並且藉由在碩原子10及10·上的組態而互相不 同。 舉例説明之,從番瀉葉藥品中獲得番瀉苷類已掲示於 德國專利DE-A-32 00 131號中,本文參考 此專利在此做一値完整的專利說明。據此,首先用水性甲 醇萃取番濃葉藥物。待完全除去甲醇後所殘留之濃縮液含 有鹼金屬鹽形式,較佳地是鉀鹽之番瀉苷類。經由液體一 液體萃取方式用醇類或酮,如丁一 2 —醇或丁一2—酮( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -6 - 齡件 % 81109789 ft專利中請案中文说明書修正霣 氏自85乎1 Λ J Α7 Tr年ί 月ί a B7 修jl 經濟部中央樣準扃貞工消费合作社印It
五、發明説明(Γ ) 這些部份可溶於水中來純化該濃縮液(殘液)。再令此殘 液酸化至pH值約1 · 5至2 · 0,然後藉由放入晶種而 結晶析出番瀉苷類。可使用該製得之粗糙番瀉苷混合物做 爲如本發明之方法的起始物質。若需要的話,該粗糙番滴 苷混合物也可再結晶。 此外,該與僅能部份溶於水之醇,特別是丁 - 2 -醇 混合的濃縮液也可使用做爲如本發明之方法的起始物質。 在萃取番瀉葉藥物的情況中,藥物對萃取試劑的比例 較佳的是1 : 4至1 : 15而更隹者爲1 : 4至1 : 10 萃取最好是在緩衝劑,如棰檬酸三鈉、甘胺酸、碳 酸氫鈉或蔗糖存在下進行。 根據本發明之方法,這些起始物質可還原成如下通式 之大黃酸一 9 一葸酮—8-葡萄苷(R = COOH)及蘆 薈—大黃素—9—M酮_8 -葡萄苷(R = CH20H)
R 其中R表示COOH或CH2〇H。 具有逋當還原能力之還原劑包括氣化亞錫、二氧化硫 本纸張尺度逋用中國國家檬準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (#·先閲讀背面之注$¾¾寫本頁)
訂 經濟部中央標準局WC工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(6 ) 、鹼金屬氫硼化物,而較佳地是鹸金屬連二亞硫酸鹽,尤 其是連二亞硫酸鈉。此還原劑是以相當過量來使用。一般 而言,連二亞硫酸鹽,尤其是連二亞硫酸鈉之使用僳為1 至4倍量,相對於起始物質中番瀉苷含量。 關於進行此還原反應,該起始物質可以水溶液中或懸 浮液存在。而該還原劑是以固體形態加入或溶解於水中。 較隹地僳藉由加入一頂多僅可與水部份互溶的極性有機溶 劑,特別是丁 _ 2 -醇而以兩-相混合物進行。 此還原反應較佳地是在4 ◦至6 ου溫度而更佳地是 在50至55¾以及pH為7至9下進行。此還原作用較 佳地是進行數次,更佳地是2到10次。 該所生成之9 一Μ酬_ 8 -葡萄苷會經由添加入酸, 如硫酸至pH值為4至4. 5而沈澱下來。藉此溫度最好 是不大於401C。在使該Μ酮葡萄替沈澱下來的情況中, 以及彼之離析例如經由過濾的情況中,較佳地是氮氣壓下 操作以避免這些化合物不能控制的氧化作用。 今Μ _化合物氩化成Η酲化合物 現在,令該所製得Μ醌化合物氣化成相對應之如下通 式的葸醌化合物: (請先面之注意事項再f本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210/ 297公釐) -g - A6 B6 五、發明説明(7 )
OH
R (請先聞f面之注项再f本頁) C6H11°5 - ° 其中R表示COOH或CH2〇H。適用於此用途之氧化 劑舉例之,包括氣氣、過氣化物如過氧化氫、及高氣化數 之鎂、鉻和鐵化合物。較佳地僳使用鐵鹽而更佳地是硫酸 鐵。較令人滿意地是在高溫但要低於6〇υ之溫度下進行 。藉此,不想要的或没有定義之氧化産物的形成就可避免 。待氧化反應完成後,以普通之方法離析該Μ醍-8-葡 十#·!· W甘。 合a萄糖殘留物裂μ 在酸性溶液中令該Μ醌化合物8_位置上之葡萄糖殘 留物裂解。較佳地傺在溫度約8 5至9 5*0下操作。以普 通之方法離析該所製得之産物。 已知可令番瀉替類在酸水解後藉由與氯化鐵反應而直 接轉化成大黃酸(參閲德國專利DE— Α — 27 11 經濟部中央標準局Rx消費合作社印製 493號)。然而,依此,産量只有約1〇%。再者,該 生成之大黃酸也很難分開。 在如本發明之方法的情況中,番瀉苷類之還原性分裂 、該所生成之Μ酮化合物的氣化成相對應之Μ醌化合物、 以及該葸醗化合物8 —位置上之葡萄糖殘留物的裂解,在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -9 " 經濟部中央標準局具工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(8 ) 每一情況中都是以分開之步驟進行。令人驚訝的是,以此 方式製得之大黃酸的産量為89%。再者,可行的是在適 度的溫度下進行氣化反應,如此不想要的且沒有定義的氣 化産物之形成就可避免。更甚者,當進行反應時,所用之 鐵鹽幾乎可定量地回收,並在還原一氧化後再次使用。在 與該等討論中苷之非糖部份比較時葸醌葡萄旮有較好的水 溶解度之基礎上,氧化步驟與水解步驟的分開正可以溫和 地進行在常溫下或低於6 Οΐ:溫度下的氣化反應,因此另 一方面不可避免之未定界副産物的形成即可避免。 令1 , 8 —二珲某Μ醞化合物乙醅化 以普通之方法令該所獲得之1, 8—二羥基葸醌化合 物之乙醛化作用發生。舉例說明之,乙醛化反應可以Arch· Pha fin, 2 4 1朋,第607頁/1 903年中所示 之方法在醋酸鈉存在下用醋酸酐來進行。然而,乙醛化作 用也可經由熟諳此藝者已知之其他方法,例如藉令與乙醯 氛或其類似物反應而發生。 液體-液體分配 該所獲得之産物的液體一液體分配像在頂多僅能與水 互溶的極性有機溶劑與pH為6. 5至7. 5的水性相中 進行。合適之極性有機溶劑包括C4_C5 -醇類及C/~ C3_二烷基酮,例如丁一 1 一醇、丁一 2 -醇、異丁醇 及丁一 2 —酮,而以後者較佳。 (請先面之注$項再塡寫本頁) -裝- 訂. 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297 «釐> -10 - A6 B6 五、發明説明(9 ) 較重相對較軽相的體積比一般是在1:2至2:1範 圍内。較軽相偽為該二乙醛基Μ醌化合物於極性有機溶劑 中之溶液。至於較重相,可使用的是最好已用缓衝劑(尤 其是用醋酸鹽缓衝劑)調整好pH為6. 5至7. 5的水 性相。 此液體一液體萃取令人滿意地偽以對流方式進行,藉 此該二乙醛基大黃酸是以約Ο. 01M濃度導入有機相中 〇 在分配後,該所要之二乙醛基大黃酸是存在於較重相 内。可經由酸化至pH值約5. 2而使之沈澱下來,然後 以普通方法回收,並再結晶成鹼金屬鹽,較佳地為鉀鹽, 再將該鹽轉化成不可溶之自由態酸。除此之外,也可使用 從乳酸乙酯中之直接再結晶。 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 (請先閱$面之注意事項再本頁) i裝- 以此方法所製得之二乙醯基大黃酸幾乎完全沒有蘆薈 一大黃素和彼之衍生物。依此這些雜質含量仍相當於約 50p pm (由下列實施例中所述之分析方法測得)。當 以如下方法令該製得之二乙醯基大黃酸再結晶,則可進一 步地減低這些雜質的含量。藉用合適之鹼處理而令二乙醯 基大黃酸轉化成鹼金屬鹽,合適的鹼例如鹼金屬酯酸鹽, 而較佳地為酯酸鉀。令人滿意的是使用等莫耳量的鹼和水 性(:;一(:3—醇,例如80至90%乙醇,做為反應介質 。令該二乙醛基大黃酸之鹼金屬鹽在冷卻中結晶,然後使 彼溶解於水性Ci—C3—醇中,並經由加入酸至pH值約 3時而使之沈澱。接著以普通方法離析出已沈澱的二乙醛 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -11 - 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(10) 基大黃酸並整理之。至於一値變化的直接再結晶可從乳酸 乙酯中進行。 該依此所獲得之産物含有小於2 0 p pm之上文提及 的雜質。再者;此産物將以針狀結晶形式存在,可待別適 合於蓋倫草藥配方。 此産物可以普通方法乾燥。最好是先在相當低的溫度 ,例如不多於40¾下於真空中進行乾燥,直到産物水含 量已減至約3%或更少。隨後,再將溫度昇到70至 1 1 0 t: 〇 本發明同時也是關於根據本發明所製得之幾乎完全純 的二乙醛基大黃酸,以及關於含有此化合物之藥學組成物 。用途之領域,服藥之劑量規定以及劑量的適當形式舉例 之,可從美國專利US—A—4, 244, 968號、 US-A-4, 346, 103 號、113-八一 4, 950, 687號和德國專利DE—A—27 11 4 9 3號,以及〇1:1183£乂?11.(^1111.1^3.,_2_^(1 月份),第53—64頁/1980年中掲示得知。 下列之實施例係供解說本發明之目的。 審掄例1 剪犋番瀉g混合物做為起始物質 在每一情況中,將40公斤番瀉葉藥物(番瀉苷含量 約1. 5%)放入於兩値連澳接連,體積250升並用一 多孔銷板覆蓋的滲濾器中。至於萃取用溶劑可使用7〇% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -12 ~ (請先H面之注項再本頁) —裝· 訂· 經濟部中央標準扃典工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(11) 甲醇,使其通過第一個滲濾器中之藥物。令在第一値滲滤 器中所形成之溶液通過放在於第二値滲濾器中之藥物。藉 此再讓該溶劑自由地流過第一個滲濾器中。 關於萃取40公斤的番瀉藥物,可使用全部為160 升之溶劑。待此體積之70%甲醇已經通過兩個滲濾器及 收集出當量之滲出液後,將滲濾器中變空的管子與後一滲 出液容器偶聯,並將額外60升的70%甲醇通過該等滲 濾器中。其後,將該來自於第一個滲濾器之其餘的自由出 入之溶劑通過於第二個滲濾器的較上面部份並收集此後一 滲出液直至等於120升為止。然後將第一個滲濾器騰空 ,再裝入40公斤番瀉葉藥物,並令此後-滲出液泵入該 藥物中,藉此該120升之後-滲出液已足夠能覆蓋住滲 濾器中之藥物。隨後,調整該溶液之溫度至+30¾。 此滲濾器僳與一値早先已被萃取的滲濾器連接,且此 萃取乃如上文所述般進行。 對於每一4◦公斤的藥物,可收集到150升滲出液 ,並於裝備著己填墊之柱的真空旋轉蒸發器内從此濾出液 中除去甲醇則可獲得約30升之底部産物(濃縮液),其 可藉使用40升以水飽和之丁一2—醇在具有10層數之 ►混合器♦澄清器中來萃取,而得到約3 8至4 0升水性殘 液及約3 0至3 2升丁一 2 —醇萃取液。 用9 3%硫酸並邊攪拌地使此水性殘液酸化達2 0小 時之久,依此則需用到1. 6體積%,相對於酸化的液體 體積。然後此酸化溶液之pH值為1 . 5至2. 0。再攪 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -13 - (請先聞讀背面之注意Ϋ項再f本頁) -丨裝· 訂· 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(12) 拌另外的6天,然後讓沈澱靜置過夜、過濾、用水清洗直 到洗液為無色、再用甲醇清洗並在常溫下以空氣對流乾燥 之。毎40公斤原料的産量為760至790克(乾的物 質)有著番瀉替含量90至94%之粗糙番瀉苷類。所以 ,此産量說明在原料中有約70%之量的番瀉苷。 步輥a ) 今番潦符澴原成太昔酸一 9 — M__ 8 —蘅萄益 將9.◦公斤連二亞硫酸鈉溶解於100升之去離子 水中。邊攪拌地令該所製得之含有約3.◦公斤番瀉苷 A,AL及B的粗糙番瀉苷類計量流入此溶液中。在55 至58¾下攪拌此均勻溶液2小時,然後冷卻至50至 5 5 t:。接著在p Η 4 . 2下以9 6至9 8重量%硫酸進 行沈澱作用。在最大溫度2 51C下攪拌該所得之懸浮液另 外的1. 5小時,然後在氮氣壓下過濾。用50升已以硫 酸調整pH為2之去離子水清洗該殘留物。隨後,用10 升硫酸鐵溶液覆蓋著(製備參考步驟b)。 步驟b 氬化成大薈酸一8-¾萄益 將來自於前述步驟之産物懸浮於一含有184升去離 子水與75. 5公斤硫酸鐵水合物(22%Fe〃)之 溶液中。加熱此懸浮液到55至62*0,並使用快速蓮轉 的泡罩使其氣化達14小時。當氧化完成時,過濾出大黃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) _ 14 一 (請先閲面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂. 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明(13) 酸一 8 —葡萄替並以5 0升已用硫酸諏整p Η至2的去離 子水清洗。 步睡c 水解成大莆酸 將來自於步驟b)之潮濕的過濾殘留物懸浮於200 公斤之20重量%硫酸中,並在88至92¾下攪拌8小 時。過濾出該所生成之大黃酸,然後在4〇t:下並於1毫 巴真空中乾燥48小時以供貯存,或是以潮濕狀態立即地 使用於步驟d)之乙醯化反應上。 步驟a)至c)的總産量為89%,相對於步驟a) 所用之該等番瀉苷A、 A1及B。 步圈S d ) 乙醯化以獲得二乙轆基大菅酴 將取自於步驟c)之6. 5公斤大黃酸懸浮於100 升醋酸酐逹10分鐘,再與2kg醋酸鉀混合,並邊攪拌 地加熱至951C,與0. 65公斤活性碩混合並在90至 9 5*C下攪拌3 0分鐘。由熱溶液中過濾掉活性碩,然後 在90¾下令該濾出液與2.1公斤96至98重量%硫 酸混合。隨後,邊攪拌並儘速地冷卻至20¾,再過濾該 所得之懸浮液。用去離子水清洗該殘留物至沒有硫酸鹽。 産量為8 3 %。 (請先聞*^面之注意事項再f本頁) ▼—裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -15 - 經濟部中央標準局R工消费合作社印紫 A6 B6_ 五、發明説明(14) 步賺e ) 去除自由態及乙醯化之蘆蕾一大薈麦 在一具有至少15個理論板之脈動萃取柱上經由對流 举取以除去蘆薈一大黃素部份。較寧相對較輕相之體積比 為1 : 1。至於重相,可使用0. 1莫耳已用丁一 2 —酮 飽和之水性醋酸鉀溶液。在由水-飽和之丁一 2 —酮所組 成的較軽相中,溶解入0. 01莫耳欲純化之二乙醯基大 黃酸。從重相中令該二乙醛基大黃酸沈澱,並藉使用1 0 重量%pH5. 2之硫酸使二乙酵基大黃酸洩出。過濾出 沈澱物並用去離子水清洗至没有硫酸鹽産量88%,相對 於從步驟d)中所用之粗糖二乙醛基大黃酸。 步趙f )
再结晶.乾炫及研磨 祭化A 藉由快速攪拌,將取自於步驟e)之7. 5公斤二乙 醒基大黃酸(相對於乾的物質)懸浮於250升之90體 積%乙醇中。加熱此懸浮液至70Ό,然後再與3. 75 公斤醋酸鉀混合。一旦冷卻至0至2C時,純的二乙醯基 大黃酸之鉀鹽會從同時間形成之澄清溶液中結晶析出。過 減出該鉀鹽並在2 0至3 〇υ下使之溶解於8 0 0升48 體積%乙醇中。用10重量5硫酸調整此澄清溶液至pH 3. 0。過濾出該結晶析出之二乙醛基大黃酸,並用去離 子水清洗至没有硫酸鹽。 (請先聞iJMc面之注意事項再蜞寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐〉 -16 - A6 B6 .五、發明説明(15) (請先面之注項再場寫本頁>
戀朴 B 將7. 5公斤二乙醛基大黃酸懸浮於275升之經由 加熱而變成溶液之乳酸乙酯中,在20至2 5t:下一邊攪 拌並過濾自結晶析出。濾出該結晶之二乙醛化大黃酸並用 去離子水清洗。 首先,在1毫巴及40¾下於24小時内真空乾燥該 産物。當殘留之水含量已減少至低於3%時,令此物質粗 粒地粉碎,並在1毫巴真空及7 0 〇下進一步地乾燥2 4 小時。隨後,研磨至篩大小為0. 5公釐,並再次地在1 毫巴真空及7 01C下乾燥以除去溶劑殘留物。來自於步驟 f)之産量為95%。 奮旃例2 以下列的變更重複如實施例1所述之方法:
經濟部中央標準局R工消費合作社印W 在萃取番瀉葉藥物的情況中僳使用檸樺酸三鈉,並在 加入溶劑之前將2. 85公斤檸樣酸三鈉加入於40公斤 量之藥物中。至於溶劑,依此使用加熱至601C之70% 甲醇。在除去甲醇至1 1 . 4升體積後,令該濃縮液與約 2升丁一 2 —醇混合。 然後在以氮氣做為保護性氣體下以7個步驟進行該番 瀉果實濃縮液/丁-2—醇混合物的還原反應。待還氧步 步驟I後接著令粗槌之大黃酸-9_葸醌_8_葡萄苷沈 澱。還原步驟I至W則提供了部份去除蘆薈-大黃素衍生 物。進行這些步驟時没有沈澱。在最後之還原步驟後才會 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公货) ~ 17 ~ A6 ___B6_ 五、發明説明(16) (請先Μ**:面之注$項再f本頁) 發生已純化之大黃酸一9一Μ醌一8—葡萄替的最終沈澱 〇 潭原步嫌I : 經濟部中央螵準局貝工消費合作社印繫 將100升番瀉果實濃縮液/丁一 2 —醇混合物(含 有約4公斤番瀉苜類)放入一攪拌器容器内,並用氪氣覆 蓋。攪拌之時,將6升之20重量%氫氣化鈉水溶液及隨 後350升水一飽和之丁_2 —醇(例如經由對流而取自 於步驟I)連缠地加入,接著攪拌15分鐘。加熱此批次 至42 — 50*0,與7公斤連二亞硫酸鈉混合,其後再進 一步攪拌45分鐘。用20重量%氫氧化鈉水溶液維持 ‘pH值在7. 5至8。若需要的話可藉由添加連二亞硫酸 鈉來維持還原能力(相對於Ag/AgCi2電極)在低於 —630mV之值下。冷卻至30至35它之後,用10 重童%硫酸在1 . 5小時内調pH<4以進行沈澱。在 <25t:下並以缓慢的攪拌速度攪拌該所形成之懸浮液約 1 0小時。濾出該形成之沈澱物。令此沈澱物懸浮於60 升之1 5重量%丁_2 —醇中,在50至601C下攪拌 30分鐘;隨後再過濾。以100升去離子水清洗該殘留 物。大黃酸_9 一Μ酮一 8—葡萄苷之粗産童大於82% ,相對於所用之番瀉苷。 箱鹿步撖I : 將來自於步驟I之3. 3公斤粗槌的大黃酸一9一葸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 一18 _ A6 B6 五、發明説明(17) 酮葡萄替懸浮於42升去離子水與7.4升丁一2_醇之 混合物中。用2升之20重量%氫氣化鈉水溶液及9. 9 公斤檸樣酸三鈉使此懸浮液變成溶液,其後再與3. 3公 升連二亞硫酸鈉及3 5 0升水一飽和丁一 2 —醇(例如藉 由對流而取自於步驟M)混合。加熱此批次到42至45 *0。以20重量%氫氧化鈉水溶液使pH值維持在8. 5 至9。若需要的話可藉由添加連亞硫酸鈉而使還原能力( 相對於Ag/AgC5電極)維持在低於一750mV之 值下。 靜置30分鐘後,除去較上面之相,且於步驟Π中進 一步處理較下面之相。 滑原步驟I : 伴隨著加入下列化學品重複步驟ϋ中所述之還原反應 來處理取自於步驟I之較下面的相: 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (請先聞1^面之注意事項再f本頁) i裝- 1.65公斤連二亞硫酸鲂 0. 8升 2◦重量%氫氧化鈉水溶液 350升水一飽和之丁一 2 —醇(亦即藉由對 流取自於步驟IV ) 漠展步驟IV — νπ : 隨著加入下列之化學品,重複步驟I中所述之還原/ 萃取方法來處理取自於毎一個緊接著前步驟的較下面相 本紙張尺度適用中0國家標準(CNS)肀4规格(210 X 297公釐) _ 1Q - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明(18) 0.825公斤連二亞硫酸納 0.4升 20重量%氫氧化納水溶液 350升水一飽之丁一 2 —醇(亦即藉由對流 取自於接著之步驟) 令步驟W中分離出之較下面相冷卻至3 0到3 5Ό, 並如步驟I所述沈澱出大黃酸一 9 一Μ酮一 8 —葡萄苷。 濾出該所形成之沈澱物,並用200升去離子水清洗。隨 後,用1 0升硫酸鐵溶液覆蓋住(製備參閲步驟Β,實施 例1 ) 〇 然後如實施例1中所述,令該大黃酸一9一葸酮一8 一葡萄苷轉化成二乙醯基大黃酸。 _理學上的研究 二乙醛基之有效性可在口服方式服藥後由慢性炎症模 型中測量。可使用下列之實驗模型:鼠中之棉花粒狀内芽 腫和經由關節内服用維生素Α所誘發之兔子中的關節病。 a )鼠中夕棉花粒狀内芽腫 給年青之性成熟鼠(n = 10)每天服用25、50 或1 0 0毫克二乙醯基大黃酸/公斤或是5毫克消炎痛藥 /公斤或是1 0 0毫克乙醯基水揚酸/公斤共5天。而對 照組僅使用水來治療。在第一天的治療時就植入九粒。在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) ~ 20 ~ (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •丨裝· 訂 A6 B6_ 五、發明説明(19) 實驗最後所製備之新鮮乾燥重量的内芽腫與對照組比較時 顯現了顯著且清晰的視劑量而減少。依此100毫克二乙 醛基大黃酸/公斤的作用相當於約5毫克消炎痛藥或 100毫克乙醯基水楊酸的作用。在治療期間胸腺和腎上 腺之重量並没有改變。 b )維生素A開節病 藉由在9天期間内3次關節内注射30, 0 00 1 U 維生素A而使各有10隻兔子的兩組引發似一開節病的關 節變化。56天後,10隻用3毫克二乙醯基大黃酸/公 斤/天治療8天。與對照組比較時,在治療組中巨觀及撤 觀上可辨別之關節變化有顯著地減低。 經濟部中央標準局具工消費合作社印焚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 進一步地,在7隻兔子毎一隻上將二乙醯基大黃酸的 治療作用與乙醯基水楊酸比較,這7隻兔子用3次 10, 0001U維生素A預先一治療6天並有一26天 期的免治療間隔達8週後,服用5毫克二乙醛基大黃酸/ 公斤/天(實驗組)或15毫克乙醯基水楊酸/公斤/天 (正對照組)或依然未治療(負對照組)。在所有3組中 ,在最後維生素A注射後24天,比較發生在後腿拖拉形 式的蓮動障礙。在負對照組中接下去的8週期間内,明顯 的關節病之臨床徽象增加。在實驗組及正對照組中,8週 的治療期間内這些徽狀顯著地改善。 胃黏膜的礬化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -91 - A6 B6 五、發明説明(20) 然而,單一服用400毫克二乙醯基大黃酸/公斤或 該溶劑並不會在鼠中引起任何胃黏膜的糜爛;但在服用依 布普芬(ibuprofen ) (2 0 0毫克/公斤)或消炎痛 藥(20毫克/公斤)後卻發現明顯的黏膜受損從點狀形 式(1公釐直徑)至較大(3公釐直徑)糜爛。在3天期 間内毎日兩次服用1 0 0毫克二乙醛基大黃酸/公斤也不 會引發任何黏膜受損,然而相對應使用10毫克消炎痛藥 /公斤確實還是會有直徑1至3公釐的糜爛。 羞物璺 視所研究之物種(鼠、老鼠、貓)而定,急性毒性 LD 5。是口服施藥1. 9至7. 9克/公斤。依此證明 了鼠最不敏感。在非經腸方式施藥(i . v.或i . P. )後,在這些物種的情況下LD5。值乃從1 19至 3 3 9毫克/公斤。 臨床診杳 1. 在95 (49/46)位病人中以對奈普生(naproxen ) 及隨後安慰劑之後治療的雙閉塞 ( double-bh incl )研究方式診査二乙醯基大黃酸在髋關節病及膝關節 病中之作用。施藥劑量為每日二次5 0毫克二乙醯基大黃 酸或毎日750毫克奈普生。在7天的沖失階段後,治療 期間為6 0天。隨後再以安慰劑治療延伸6 0天。 試驗參數是根據裂縫等级、機能限制及配合度的疼痛 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) i裝· 訂· 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 本纸張尺度適用中B國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -22 - 經濟部中央螵準局员工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(21 ) 和蓮動擞狀。 在此兩個治療組(二乙醛基大黃酸/奈普生)中,相 開於所有試驗參數並與最初值比較時可確定有一統計上有 意義的改善等级(値自為Ρ<0· 0 1和P<0. 05) 。然而,在不連缠的治療及隨後的安慰劑施藥後,在90 天及120天上,相關於自發性疼痛和活動及被動之蓮動 疼痛時,與奈普生/安慰劑組合比較時顯現了統計上有意 義之優越性(P<0. 0 1)。在5%程度上,於不連鑕 服用二乙醛基大黃酸後,此差異也可證明有變量之夜間疼 痛和壓力疼痛。 2. 在70位病人(3 5 / 35)中以伴隨著對照組的 開放蓮轉(open running )研究方式診査二乙醒基大黃 酸對脊柱骨關節病和膝骨關節病的作用。施藥劑量為每曰 100毫克二乙醯基大黃酸。治療期間為60天而觀察期 間為7 5天。試驗參數為疼痛及蓮動限制。這些參數像根 據等级条統來評估。 對照組包括有3 5位正進行唯一的物理療法測量之病 況的病人。在二乙醯基大黃酸治療組中也進行物理療法。 相關於所有參數,評估結果顯示了相對於對照組,治 療組有統計上有意義之優越性。同時,在不連缠的治療後 ,對於二乙醯基大黃酸組而言可確定有連缠的治療效果( 突出效應)(hang-over effect )。 3. 在20位局部性關節病之病人的病況中以對奈普生 之單閉塞(single blind )交叉研究方式診査二乙醯基 冬紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) ~ 23 ~ 先閲f面之注意事項再場寫本頁> i裝‘ 訂· A6 B6 五、發明説明(22) 大黃酸的作用。將病人分成兩組:第一組中,最先是毎曰 兩次服用50毫克二乙醯基大黃酸共20天。隨後,接著 有3天沖失階段並進一步地每日兩次以2 5 0毫克奈普生 治療另外的2 0天。第二組中,使用相反的程序。治療期 間總共43天。根據等级条統測置疼痛、壓迫疼痛、被動 之運動疼痛、機能限制及腫脹等試驗參數。 與用奈普生治療比較時,評估結果顯現了用二乙醯基 大黃酸治療之優越性。並且沒有觀察到值得注目的旁效果 ,同時該臨床實驗室參數也沒有改變。 4. 在23患有骨關節病之病人(1 2/1 1)中藉使 用、、雙假人模型技巧"(、' double dummy technigue") (配合度研究)以無規則雙閉塞研究方式診査二乙醯基大 黃酸之作用。施藥劑量為每日兩次5 0毫克二乙醛基大黃 酸及每日三次250毫克奈普生。治療期間為4週。試驗 參數是治療前與治療後的食管胃十二指腸鏡檢法之發現物 〇 在此研究中僅用具有正常黏膜發現物或輕微黏膜損害 (级數1 )的病人。 4週後,在二乙醛基大黃酸組的病況之一(10%) 中,内腔鏡檢法之發現物顯示有级數2之黏膜損害;然而 ,在奈普生治療中5位病人(50%)顯現有级數2、3 和4的黏膜損害。在所有病況中都存在著正常處理過程之 發現物。 i裝. 訂. ▼良· 經濟部中央標準局S工消费合作社印繫 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)甲4规格(210 X 2OT公釐) _ 24 - 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(23) 蘆蒈一大薈袤之分析測畺 在一分液漏斗中,將50毫克二乙醛基大黃酸溶解於 25. 3毫升之0. 5M氫氧化鈉水溶液中並搖晃10分 鐘。隨後,將74. 6毫升含有0. 5M甘氨酸及0. 5 Μ氛化納之溶液加入,藉此可得到p Η值為9 . 5。 用25毫升氣仿萃取此溶液3次。用10毫升◦. 5 Μ之ΡΗ9. 5的緩衝劑(甘氛酸、氫氧化鈉和氣化鈉) 萃取該組合起來之有機層一次,再用10毫升Ο. 01Μ 硫酸萃取一次。從該有機層中除去溶劑並將此殘留物溶解 於1毫升甲醇中。 關於標準溶液,是將2毫克蘆薈一大黃素溶解於20 毫升Ν, Ν—二甲基乙醯胺中,並用甲醇稀釋至濃度為2 撤克/毫升,相當於40 ppm。 藉由HPLC檢査這些溶液的含量。線性HPLC方 法記明了蘆薈一大黃素標準溶液在◦. 1 1徹克/毫升( 相當於2. 2ppm)到53. 6微克/毫升(相當於 1 0 7 2 p pm)範圍内。經由填裝Lichrospher — 10 0 RP — 18, 之 Merck Η P L C 柱 L i c- hrocart 250-4,在40t!下使用比例為 49 :46 :5之1%醋酸之甲醇溶液(v/v)、1%醋酸水溶液 (v/v)及乙腈的流動相測量該含量。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 25 - 附件2(b): φ 1〇 ^年月曰 楠充 第81109789號専利申請案 補充資料㈠中文節譯本 民困86年10月呈 所附分析證明^(CerUficates of Analysis)可用以直接比較先前 技蓊所得産物與本發明方法所得産物。 此比較數據包含Procter公司(USP4244 9S8之申請人)之3批次産物分 析結果。此3批次産物於1988年12月及1990年1月製備.並代表先前技 蕕。辟於第一批次産物No.11159所含蘆蒼一大黄素的量,製造者 Procter公司未加以分析,僅附上1989年2月23日所得Certificate of
Analysis Ho.271/88之數據。因此,本案申請人再次分析第一批次産 物·並得知其含有1400ΡΡΒ蘆薈一大黃素,示於1990年9月26曰之 Certificate of Analysis Ho.PJA 90026。此分析係根據被接受之技 術和装置以及有效的方法加以進行的。
Procter公司分析第二及第三批次産物,測知第二批次産物(No. 11161)含2000PPB三乙酵基蘆薈一大黃素,示於1989年3月22日之 Certificate of Analysis No.4/89,及測知第三批次産物(No.11388 )含200 0ρρη三乙醯基蘆薈-大黃素和900ppb蘆薈一大黃素。 然而,經由分析本案方法製得之批次産物,測得本案方法製得二乙 醯基大黃酸卻幾乎不含蘆薈一大黃素,第一批次産物(No. Υ0 8501) 於1 9 94年3月28日加以檢測,第二枇次産物(No. Y0 8502)於1994年4 月5日加以檢測,结果於此二批次産物之蘆薈一大黃素之含量均低於 2ppm〇 · 根據所附數據知,先前技藝基於起始物料及所使用之製備方法之緣 故,使所裂得二乙醛基大黃酸含有相當置之致使逋傳突變之蘆薈-大 黃素衍生物。 400332 附件3 (b): 第81109789號専利申請栗補充資料(二)中文節譯本 民國86年10月圼
二乙酿基大黃酸(D A R) 蘆蕾一黄素含董與遣傅毒性/致使遺傅突變之可能性間 之關係。 DAR之遺傳毒性測試(根據現今OECD及EC基準 )係用於註冊登記所需進行預臨床研究之一部分。 所進行之測試包括在细胞和培養之哺乳動物细胞上之基 因突變分析以及活艘外和活體内之染色體變異測試。 所有遣傳毒性測試係先以含1300pprnSS爸—大黃素為雜 質(來自所使用之製備方法)之DAR,由於活體外測試 之结果有二者為陽性(positive),因此,以置蕾一大黃 素含最不超過66ppm之DAR重覆這些分析。 測試結果摘要於下表中。
--:,.- I ο I 'n -ΕΙ1Γ5 坻Ψ (asnoB)Tsvlv βίΕ-uou 0X0 I Is®·: + d>ul-uou 1ΦΕ .«E-uou laE 纓e]t!i*:i^!l(l®i®3§)®VI> SE< 玄is®.na« + + uva Εαα aop
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Claims (1)
- Γ 'ΈΓ 本 400ό^2 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範囷 附件1 (a ):第8 1 1 0 9 7 8 9號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國年7月修正 88. 1 ·—種供製備幾乎完全沒有蘆薈-大黃素組份(低 0 P pm蘆薈一大黃素組份)之二乙醯基大黃酸的方 法,其中 a )令含有蘆薈—大黃素組份之大黃酸-9 —葸酮-8 — 葡萄苷氧化成下式之相對應Μ醌化合物,經濟部中央梂準扃負工消背合作社印装 R 其中R示COOH或CH2OH, b )於酸介質中令該Μ醌化合物8 -位置上之葡萄糖殘留 物裂解, c )令該製得之1,8 —二羥基蒽餛乙醯化,以及 d )在一僅能與水部份互溶的極性有機溶劑(其係選自 C<t — C5-烷醇及(^一 C3_二烷基酮)與一p Η爲 6.5至7.5的緩衝水性相之間進行該所製得之產 物的液體一液體分配,再從緩衝水性相回收該二乙醯 基大黃酸,且視情況需要使之再結晶。 2 . —種供製備幾乎完全沒有蘆薈-大黃素組份(低 於2 0 P Pm蘆薈一大黃素組份)之二乙醯基大黃酸的方 表紙張尺度逋用一 »«家#準(CNS >A4洗格(210x297公羞) "" _ 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)Γ 'ΈΓ 本 400ό^2 Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範囷 附件1 (a ):第8 1 1 0 9 7 8 9號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國年7月修正 88. 1 ·—種供製備幾乎完全沒有蘆薈-大黃素組份(低 0 P pm蘆薈一大黃素組份)之二乙醯基大黃酸的方 法,其中 a )令含有蘆薈—大黃素組份之大黃酸-9 —葸酮-8 — 葡萄苷氧化成下式之相對應Μ醌化合物,經濟部中央梂準扃負工消背合作社印装 R 其中R示COOH或CH2OH, b )於酸介質中令該Μ醌化合物8 -位置上之葡萄糖殘留 物裂解, c )令該製得之1,8 —二羥基蒽餛乙醯化,以及 d )在一僅能與水部份互溶的極性有機溶劑(其係選自 C<t — C5-烷醇及(^一 C3_二烷基酮)與一p Η爲 6.5至7.5的緩衝水性相之間進行該所製得之產 物的液體一液體分配,再從緩衝水性相回收該二乙醯 基大黃酸,且視情況需要使之再結晶。 2 . —種供製備幾乎完全沒有蘆薈-大黃素組份(低 於2 0 P Pm蘆薈一大黃素組份)之二乙醯基大黃酸的方 表紙張尺度逋用一 »«家#準(CNS >A4洗格(210x297公羞) "" _ 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)A8 B8 CS D8 40033S 、申請專利範国 法,其中 a)令番瀉苷混合物還原成下式之相對應蒽酮化合物 C6H11°5 ~ 0 0 0H其中R示COOH或CH2OH, b)令所製得之慈酮化合物氧化成相對應之葸餛化合物 Ο 0H η C6HU°5R (請先H讀背面之注意Ϋ項再填窝本頁) ,裝. •Ί訂 i 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印笨 丁 其中R示COOH或CH20H, c )於酸介質中令該Μ醌化合物8 -位置上之葡萄糖殘留 物裂解, d)令所製得之1 ,8 —二羥基蒽醌乙醯化,以及 e )在一僅能與水部份互溶的極性有機溶劑(其係選自 C·* 一 C5 —院醇及Ci — C3_二院基嗣)與一pH爲 6.5至7.5的緩衝水性相之間進行該所製得之產 物的液體-液體分配,再從緩衝水性相回收該二乙醯 基大黃酸,且視情況需要使之再結晶* ... 3 .如申請專利範圍第1或2項之方法,其中係使用 2 一酮做爲極性有機溶劑以供液體-液體分配用。 4 .如申請專利範圏第1或2項之方法’其中係使用 本纸浪Xjfc遍家揉準(CNS ) A4«鼻(210X297公釐) 2 A8 B8 C8 D8 400333 六、申請專利範圍 醋酸鹽緩衝之水性相以供液體-液體分配用· 5.如申請專利範圔第1或2項之方法,其中液體— 液體分配係以逆流方式進行· 6 .如申請專利範圍第1或2項之方法,其中係使用 鐵鹽做爲氧化劑。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法,其中該鐵鹽爲硫 酸鐵。 8 .如申請專利範困第2項之方法,其中該番清替混 合物可藉用水性甲醇萃取番瀉_薬物而製得。 9 .如申請專利範圍第8項之方法,其中甲醇萃取係 在一緩衝劑存在下進行,而該緩衝劑爲檸檬酸鹽、甘胺酸 、碳酸氫鹽或蔗糖· 1 0 .如申請專利範圍第2項之方法,其中在步驟a )中係使用鹼金靥連二亞硫酸鹽做爲還原劑。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之方法,其中還原反 應係在pH從7至9下進行。 12·如申請專利範圍第2項之方法,其中還原反應 是重複地進行。 1 3 .如申請專利範圍第1或2項之方法,其中係藉 由令二乙醯基大黃酸轉化成可溶解於水性C a - C3—醇中 之鹸金靥鹽,然後經由加入酸令該二乙醢基大黃酸沈澱下 來以再結晶該製得之二乙醢基大黃酸。 1 4 ·如申請專利範圍第1或2項之方法,其中該二 乙醯基大黃酸係從乳酸乙酯中再結晶。 本纸張尺度逍用中困國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) n n n n n n n n * i I I n n Γ--1---- ---- 洚 » i . vt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局只工消费合作社印装
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